Məlumat

Skelet əzələsinin daralmasında ACh sarkolemmanın nikotinik iontrop reseptorlarına bağlandıqdan sonra nə baş verir?

Skelet əzələsinin daralmasında ACh sarkolemmanın nikotinik iontrop reseptorlarına bağlandıqdan sonra nə baş verir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Bağlanmış ACh bağlanmaz və sonra asetilkolinaza ilə hidroliz olunur?


Sinir-əzələ qovşağında sərbəst buraxılan asetilkolin asetilkolinesteraza fermenti tərəfindən davamlı olaraq asetata və kolinə parçalanır. Kolin, asetilkolini bərpa etmək üçün bir daha kolin daşıyıcıları vasitəsilə neyron tərəfindən qəbul edilir. Bu proses bir neyron stimullaşdırıldıqca davam edir.

Mənbə: Vikepediya


Sinir-əzələ qovşağı (NMJ): Məməlilərin inkişafı

AChR aqreqasiyası

AChR-lər hüceyrə membranının müstəvisində hərəkətli bir formada mövcud ola bilər. Yetişməmiş qurbağanın əzələ prekursor hüceyrələrinin yetişdirilməsi vəziyyətində, bu cür mobil AChR-lər motor aksonları ilə təmasda toplanır və bu sinirin əzələ hüceyrəsində AChR-lərin yığılmasına səbəb olduğunu göstərir. Bir çox dəlil göstərir ki, bu, AChR aqreqasiyasını tetikleyen motor aksonları tərəfindən hazırlanmış və onlardan ayrılan bir protein, aqrindir. Aqrin funksiyası əzələdə aşağı axın siqnal kaskadlarını tetikleyen əzələ spesifik kinazının (MuSK) aktivləşməsi ilə əlaqələndirilir. Aqrinlə bağlı AChR aqreqasiyası prosesində ikinci əsas oyunçu 43 kDa protein rapsindir. Rapsyn AChR-ləri plazma membranı və membran skeletinin komponentləri ilə əlaqələndirir. Rapsin olmadıqda AChR-lərin yığılması baş vermir.

AChR-lərin öz-özünə birləşə biləcəyinə və uyğun substratlarda yetkin NMJ-lərdəkinə bənzər klasterlər yarada biləcəyinə dair çoxlu sübutlar var. Bəzi son tədqiqatlar göstərdi ki, bəzi növlərdə və əzələlərdə sinir-əzələ təması qurulmazdan əvvəl ehtimal olunan NMJ bölgəsində AChR klasterləri əmələ gəlir. Bu hallarda sinir-əzələ təmasları ehtimal olunan postsinaptik yerlərdə seçici şəkildə yarana bilər. Balansda belə görünür ki, əzələ lifinin səthi AChR çoxluqlarının əmələ gəlməsinə xas bir tendensiyaya malik olsa da, sinirdən ayrılan aqrin ya qruplaşmaya səbəb ola bilər. de novo və ya əvvəlcədən mövcud klasterləri sabitləşdirin.


Nikotinik reseptorların müsbət və mənfi modulyasiyası

V Xülasə

AChR-lər insan orqanizmində, o cümlədən sinir sistemi və qeyri-neyron toxumalarında çox mühüm fizioloji funksiyalara malikdir. AChR-lərin funksiyası ekzogen və endogen molekullar, o cümlədən agonistlər, rəqabətli və NCA-lar və müsbət və mənfi modulyatorlar tərəfindən modulyasiya edilə bilər. Struktur və funksional tədqiqatlar, agonist tərəfindən induksiya olunan qapaq prosesində hüceyrədənkənar-transmembran interfeysinin əhəmiyyətini vurğulayır. Bu prosesin modulyasiyası terapevtik dərmanların inkişafı üçün qapı açır. Məsələn, PAM və ya NAM tək və ya xüsusi agonistlərlə birlikdə demans, dəri və immunoloji ilə əlaqəli xəstəliklər, narkomaniya və xərçəng də daxil olmaqla AChR-ləri əhatə edən bir neçə xəstəliyin müalicəsi üçün istifadə edilə bilər.


Nörotransmitterlər

Asetilkolin, tez-tez ACh kimi qısaldılır, motor neyronları tərəfindən buraxılan və motorun son lövhəsindəki reseptorlara bağlanan bir neyrotransmitterdir. İnsan fiziologiyasında son dərəcə vacib kiçik molekuldur. Sinaptik yarığın neyron tərəfində, adətən, istənilən vaxt ekzositozlanmağı gözləyən 300.000 vezikül var və hər bir veziküldə 10.000-ə qədər asetilkolin molekulu var.

ACh neyron hüceyrə orqanında asetil koenzim A (CoA) ilə xolin molekulunun reaksiyası nəticəsində əmələ gəlir. Qablaşdırıldıqdan, daşındıqdan və buraxıldıqdan sonra motorun son lövhəsindəki asetilkolin reseptoruna bağlanır, asetilkolinesteraza (AChE) fermenti tərəfindən sinaptik yarıqda asetata (və sirkə turşusuna) və kolinə parçalanır. Kolin təkrar neyrona qaytarılır. AChE sinaptik yarıqda yerləşir, ACh-ni parçalayır ki, ACh reseptorlarına bağlı qalmasın, bu da əzələ daralmasına normal nəzarəti dayandırır. Bəzi hallarda qeyri-kafi miqdarda ACh normal əzələ daralmasına mane olur və əzələ zəifliyinə səbəb olur.

Botulinum toksini ACh-nin sinaptik yarığa salınmasının qarşısını alır. ACh-nin motorun son lövhəsindəki reseptorlarına bağlanmaması ilə heç bir fəaliyyət potensialı yaranmır və əzələ daralması baş verə bilməz. Botulinum toksini tərəfindən istehsal olunur Clostridium botulinum, bakteriya bəzən düzgün olmayan konservləşdirilmiş qidalarda tapılır. Çox az miqdarda qəbulu botulizmə səbəb ola bilər ki, bu da tənəffüs üçün lazım olanlar da daxil olmaqla skelet əzələlərinin iflicinə görə ölümə səbəb ola bilər.


İçindəkilər

Kvantal ötürülmə Edit

Da, də sinir-əzələ qovşağı presinaptik motor aksonları hüceyrə membranından və ya əzələ lifinin sarkolemmasından 30 nanometr məsafədə kəsilir. Qovşağındakı sarkolemmanın sinaptik yarığa baxan səthinin sahəsini artıran postjunctional qıvrımlar adlanan invaginasiyalar var. [3] Bu postjunctional qıvrımlar 10,000 reseptor/mikrometr 2 sıxlığında nikotinik asetilkolin reseptorları (nAChRs) ilə örtülmüş motorun son lövhəsini təşkil edir. [4] Presinaptik aksonlar sarkolemmanın post-qovşaq qıvrımlarına doğru uzanan terminal butonlar (və ya presinaptik terminallar) adlanan qabarıqlıqlarla bitir. Qurbağada hər motor sinir terminalında orta diametri 0,05 mikrometr olan təxminən 300.000 vezikül var. Veziküllərdə asetilkolin var. Bu veziküllərin bəziləri sinir qişasına yaxın aktiv zonalarda yerləşən əlli qruplara toplanır. Aktiv zonalar bir-birindən təxminən 1 mikrometr məsafədədir. Sinir sonu və son lövhə arasındakı 30 nanometrlik yarıq distrofin və rapsin struktur zülalları tərəfindən yerində saxlanılan 2600 ferment molekulu/mikrometr 2 sıxlığında asetilkolinesteraza (AChE) şəbəkəsindən ibarətdir. Sinir-əzələ qovşağının inkişafında iştirak edən siqnal zülalı olan MuSK reseptor tirozin kinaz proteini də mövcuddur ki, bu da rapsin tərəfindən yerində saxlanılır. [3]

Təxminən hər saniyədə bir istirahət qovşağında təsadüfi olaraq sinaptik veziküllərdən biri SNARE zülallarının vasitəçiliyi ilə presinaptik neyronun hüceyrə membranı ilə birləşir. Fusion vezikülün tərkibindəki 7000-10.000 asetilkolin molekulunun sinaptik yarığa boşaldılması ilə nəticələnir, bu proses ekzositoz kimi tanınır. [5] Nəticədə, ekzositoz kvant adlanan paketlərdə asetilkolin buraxır. Asetilkolin kvantı asetilkolinesteraza şəbəkəsi vasitəsilə yayılır, burada yüksək yerli ötürücü konsentrasiyası onun yolunda olan fermentin bütün bağlanma yerlərini tutur. Son lövhəyə çatan asetilkolin aktivləşir

2000 asetilkolin reseptoru, natrium ionlarının son lövhəyə keçməsinə imkan verən ion kanallarını açır və bu,

0,5 mV miniatür endplate potensialı (MEPP) kimi tanınır. Asetilkolin reseptorlardan sərbəst buraxıldıqda, asetilkolinesteraza bağlı ACh-ni məhv edir, bu da təqribən vaxt aparır.

0,16 ms və buna görə də reseptorlardan ayrılan ACh-ni məhv etmək mümkündür.

Motor siniri stimullaşdırıldıqda, sinir impulsunun motor sinir terminallarına gəlməsi ilə son lövhənin ilk reaksiyası arasında yalnız 0,5-0,8 ms gecikmə olur [6] Presinaptik neyronda motor sinirinin fəaliyyət potensialının gəlməsi. terminal gərginliyə bağlı kalsium kanallarını açır və Ca 2+ ionları hüceyrədənkənar mayedən presinaptik neyronun sitozoluna axır. Ca 2+-ın bu axını ekzositozla asetilkolin kvantlarını buraxmaq üçün bir neçə yüz neyrotransmitter tərkibli vezikülün SNARE zülalları vasitəsilə presinaptik neyronun hüceyrə membranı ilə birləşməsinə səbəb olur. Sərbəst buraxılan asetilkolin tərəfindən son lövhənin depolarizasiyasına endplate potensialı (EPP) deyilir. EPP, ACh motorun son lövhəsində nikotinik asetilkolin reseptorlarını (nAChR) bağladıqda və natrium ionlarının axınına səbəb olduqda həyata keçirilir. Natrium ionlarının bu axını EPP (depolarizasiya) yaradır və gərginliyə bağlı natrium kanalları vasitəsilə T-borucuqları (eninə borular) vasitəsilə sarkolemma boyunca və əzələ lifinə daxil olan fəaliyyət potensialını tetikler. [7] T-borucuqları boyunca fəaliyyət potensialının keçirilməsi sarkoplazmatik retikulumda Ca 2+ buraxma kanalları ilə mexaniki olaraq birləşən gərginliyə bağlı Ca 2+ kanallarının açılmasını stimullaşdırır. [8] Ca 2+ daha sonra sarkoplazmatik retikulumdan miofibrillərə yayılır ki, daralmanı stimullaşdırsın. Beləliklə, endplate potensialı əzələ daralmasına səbəb olan əzələ lifində fəaliyyət potensialının qurulmasından məsuldur. Sinirdən əzələyə ötürülmə o qədər sürətlidir ki, asetilkolin hər kvantı millimolyar konsentrasiyalarda son lövhəyə çatır, aşağı yaxınlığı olan reseptorla birləşmək üçün kifayət qədər yüksəkdir və bu da bağlı ötürücüyü sürətlə buraxır. [ sitat lazımdır ]

Asetilkolin reseptorları Edit

Asetilkolin pəhriz kolin və asetil-KoA-dan (ACoA) sintez edilən bir nörotransmitterdir və onurğalılarda, eləcə də bəzi onurğasız heyvanlarda əzələ toxumasının stimullaşdırılmasında iştirak edir. Onurğalılarda skelet əzələlərinin sinir-əzələ qovşağında tapılan asetilkolin reseptorunun alt növü ligand-qapılı ion kanalı olan nikotinik asetilkolin reseptorudur (nAChR). Bu reseptorun hər bir alt bölməsində sistein qalığından, ardınca 13 amin turşusu qalığından və başqa bir sistein qalığından ibarət xarakterik "cys-loop" var. İki sistein qalığı, asetilkolin və digər ligandları bağlaya bilən "cys-loop" reseptoru ilə nəticələnən disulfid əlaqəsi yaradır. Bu cys-loop reseptorları yalnız eukariotlarda olur, lakin prokaryotlar oxşar xüsusiyyətlərə malik ACh reseptorlarına malikdirlər. [4] Bütün növlər xolinergik sinir-əzələ birləşməsindən istifadə etmir, məsələn. xərçəngkimilər və meyvə milçəkləri qlutamaterjik sinir-əzələ birləşməsinə malikdir. [3]

Skelet sinir-əzələ qovşağındakı AChR-lər iki α, bir β, bir ɛ və bir δ alt bölməsindən ibarət heteropentamerlər əmələ gətirir. [9] Tək bir ACh liqandı ACh reseptorunun α subunitlərindən birinə bağlandıqda, ikinci AChR α alt bölməsi ilə interfeysdə konformasiya dəyişikliyinə səbəb olur. Bu konformasiya dəyişikliyi ikinci α alt bölməsinin ikinci ACh liqandına yaxınlığının artması ilə nəticələnir. Buna görə də AChR-lər bu kooperativ bağlanma səbəbindən siqmoidal dissosiasiya əyrisi nümayiş etdirirlər. [4] Tək bağlı liqandla aktiv olmayan, ara reseptor strukturunun olması ACh-ni sinapsda saxlayır, əks halda xolinesterazın hidrolizi və ya diffuziya ilə itirilə bilər. Bu ACh liqandlarının sinapsda qalması uzun müddətli postsinaptik reaksiyaya səbəb ola bilər. [10]

Sinir-əzələ birləşməsinin inkişafı həm motor neyronunun terminalından, həm də əzələ hüceyrəsinin mərkəzi bölgəsindən siqnal tələb edir. İnkişaf zamanı əzələ hüceyrələri asetilkolin reseptorları (AChRs) istehsal edir və onları prepatterning adlanan prosesdə mərkəzi bölgələrdə ifadə edirlər. Heparin proteoqlikanı olan Aqrin və MuSK kinazının miyositin mərkəzi bölgələrində AChR yığılmasını sabitləşdirməyə kömək etdiyi düşünülür. MuSK bir reseptor tirozin kinazdır, yəni fosfat molekullarını tirozinlər kimi öz bölgələrinə və sitoplazmadakı digər hədəflərə bağlayaraq hüceyrə siqnalını induksiya edir. [11] MuSK ligand aqrini ilə aktivləşdirildikdən sonra asetilkolin reseptorlarının "klasterləşməsinə" səbəb olmaq üçün "Dok-7" və "rapsin" adlı iki zülal vasitəsilə siqnal verir. [12] İnkişaf edən motor neyronları ilə ACh-nin sərbəst buraxılması əzələ hüceyrəsində inkişaf edən sinir-əzələ birləşməsinin lokalizasiyasını və sabitləşməsini müsbət şəkildə gücləndirən postsinaptik potensial yaradır. [13]

Bu tapıntılar qismən siçanların "nokaut" tədqiqatları ilə nümayiş etdirildi. Aqrin və ya MuSK çatışmazlığı olan siçanlarda sinir-əzələ qovşağı əmələ gəlmir. Bundan əlavə, Dok-7 çatışmazlığı olan siçanlar nə asetilkolin reseptor qrupları, nə də sinir-əzələ sinapsları yaratmadı. [14]

Sinir-əzələ birləşmələrinin inkişafı daha çox gəmiricilər kimi model orqanizmlərdə öyrənilir. Bundan əlavə, 2015-ci ildə insan embrion kök hüceyrələrindən və somatik əzələ kök hüceyrələrindən istifadə edərək in vitro şəraitində bütün insan sinir-əzələ qovşağı yaradılmışdır. [15] Bu modeldə presinaptik motor neyronları optogenetika ilə aktivləşdirilir və buna cavab olaraq sinaptik bağlı əzələ lifləri işığın stimullaşdırılması ilə bükülür.

José del Castillo və Bernard Katz sinir-əzələ qovşağında nikotinik asetilkolin reseptorlarının (nAChRs) yerini və sıxlığını təyin etmək üçün ionoforezdən istifadə etdilər. Bu texnika ilə əzələ lifinin motor son plitəsinin içərisinə mikroelektrod yerləşdirilib və sinaptik yarıqdakı son lövhənin önünə birbaşa asetilkolin (ACh) ilə doldurulmuş mikropipet yerləşdirilib. Mikropipetin ucuna müsbət gərginlik tətbiq olundu və bu, müsbət yüklü ACh molekullarının partlamasına səbəb oldu və pipetdən sərbəst buraxıldı. Bu liqandlar sinaptik yarığı təmsil edən boşluğa axdı və AChR-lərə bağlandı. Hüceyrədaxili mikroelektrod ACh-nin nikotinik (ionotrop) reseptorlara bağlanmasına cavab olaraq motorun son lövhəsinin depolarizasiyasının amplitüdünü izləyirdi. Katz və del Castillo göstərdilər ki, depolarizasiyanın amplitudası (həyəcanlı postsinaptik potensial) ACh ionlarını buraxan mikropipetin son lövhəyə yaxınlığından asılıdır. Mikropipet motorun son lövhəsindən nə qədər uzaq olarsa, əzələ lifində depolarizasiya bir o qədər kiçik idi. Bu, tədqiqatçılara nikotinik reseptorların yüksək sıxlıqda motorun son lövhəsində lokallaşdırıldığını müəyyən etməyə imkan verdi. [3] [4]

Sinir-əzələ qovşağında asetilkolin reseptorlarının yerini təyin etmək üçün toksinlərdən də istifadə olunur. α-Bunqarotoksin Bungarus multicinctus ilan növündə tapılan toksindir, ACh antaqonisti kimi çıxış edir və AChR-lərə dönməz şəkildə bağlanır. Horseradish peroksidaza (HRP) kimi analiz edilə bilən fermentləri və ya yaşıl flüoresan zülal (GFP) kimi flüoresan zülalları α-bungarotoksinə birləşdirməklə AChR-ləri vizuallaşdırmaq və kəmiyyətini təyin etmək olar. [3]


Skelet əzələsinin rahatlaması

Skelet əzələ liflərini və nəhayət, skelet əzələsini rahatlaşdıran motor neyrondan başlayır, o, kimyəvi siqnalı ACh-ni NMJ-də sinapsa buraxmağı dayandırır. Əzələ lifi repolarizasiyaya uğrayacaq, bu da Ca++ buraxıldığı SR-də qapıları bağlayır. ATP ilə idarə olunan nasoslar Ca++-nı sarkoplazmadan geri SR-yə köçürür. Bu, nazik filamentlərdə aktin bağlayan yerlərin "yenidən qorunması" ilə nəticələnir. İncə və qalın filamentlər arasında çarpaz körpülər yaratmaq qabiliyyəti olmadan əzələ lifi gərginliyini itirir və rahatlaşır.


İçindəkilər

Molekulyar kütləsi 290 kDa olan nikotin reseptorları [10] mərkəzi məsamə ətrafında simmetrik şəkildə düzülmüş beş alt hissədən ibarətdir. [3] Hər bir alt bölmə həm N-, həm də C-terminusları hüceyrədənkənar olaraq yerləşən dörd transmembran domenindən ibarətdir. GABA ilə oxşarlıqlara malikdirlərA reseptorlar, qlisin reseptorları və tip 3 serotonin reseptorları (bütün ionotrop reseptorlardır) və ya imza Cys-loop zülalları. [11]

Onurğalılarda nikotinik reseptorlar əsas ifadə yerlərindən asılı olaraq iki alt növə bölünür: əzələ tipli nikotinik reseptorlar və neyron tipli nikotin reseptorları. Sinir-əzələ qovşağında tapılan əzələ tipli reseptorlarda reseptorlar ya α-dan ibarət embrion formasıdır.1, β1, γ və δ alt bölmələri 2:1:1:1 nisbətində ((α1)2β1γδ) və ya α-dan ibarət böyüklər forması1, β1, δ və ε alt vahidləri 2:1:1:1 nisbətində ((α)1)2β1δε). [3] [4] [5] [12] Neyron alt tipləri on iki müxtəlif nikotinik reseptor alt bölməsinin müxtəlif homomerik (bütün bir növ alt bölmə) və ya heteromerik (ən azı bir α və bir β) birləşməsidir: α2−α10 və β2−β4. Neyron alt tiplərinə misal olaraq bunlar daxildir: (α4)3(b2)2, (α4)2(b2)3, (α3)2(b4)3, α4α6β3(b2)2, (α7)5, və bir çox başqaları. Həm əzələ tipli, həm də neyron tipli reseptorlarda, xüsusilə hidrofobik bölgələrdə alt bölmələr bir-birinə çox oxşardır. [ sitat lazımdır ]

Bir sıra elektron mikroskopiya və rentgen kristalloqrafiyası tədqiqatları əzələ və neyron nAChR-lər və onların bağlanma sahələri üçün çox yüksək dəqiqlikli struktur məlumatı təmin etmişdir. [10] [13] [14] [15]

Bütün liqand-qapılı ion kanallarında olduğu kimi, nAChR kanalının məsamələrinin açılması kimyəvi xəbərçinin bağlanmasını tələb edir. Liqand, agonist və ya ötürücü kimi reseptorları bağlayan molekullara istinad etmək üçün bir neçə fərqli termindən istifadə olunur. Endogen agonist asetilkolin kimi, nAChR-nin agonistlərinə nikotin, epibatidin və xolin daxildir. Reseptoru bloklayan nikotinik antaqonistlərə mekamilamin, dihidro-β-eritrodin və heksametonium daxildir. [ sitat lazımdır ]

Əzələ tipli nAChR-lərdə asetilkolin bağlama yerləri α və ya ε və ya δ alt bölmələrinin interfeysində yerləşir. Neyron nAChR-lərdə bağlanma yeri α və β alt bölməsinin interfeysində və ya α vəziyyətində iki α alt bölməsi arasında yerləşir.7 reseptorlar. Bağlama yeri N terminalının yaxınlığında hüceyrədənkənar domendə yerləşir. [4] [16] Aqonist sahəyə bağlandıqda, bütün mövcud alt bölmələr konformasiya dəyişikliyinə məruz qalır və kanal açılır [17] və diametri təxminən 0,65 nm olan məsamə açılır. [4]

Nikotinik AChR müxtəlif bir-birinə çevrilə bilən konformasiya vəziyyətlərində mövcud ola bilər. Bir agonistin bağlanması açıq və desensibilizasiya vəziyyətini sabitləşdirir. Normal fizioloji şəraitdə reseptorun açılması üçün tam olaraq iki ACh molekulu lazımdır. [18] Kanalın açılması müsbət yüklü ionların onun üzərində hərəkət etməsinə imkan verir, xüsusən də natrium hüceyrəyə daxil olur və kalium çıxır. Müsbət yüklü ionların xalis axını içəridədir.

nAChR qeyri-selektiv kation kanalıdır, yəni bir neçə müxtəlif müsbət yüklü ionlar keçə bilər. [3] Na + və K + keçiricidir, bəzi subunit birləşmələri Ca 2+ üçün də keçiricidir. [4] [19] [20] Kanalların məsamələrindən keçdiyi natrium və kaliumun miqdarı (keçiricilikləri) 50-110 pS arasında dəyişir, keçiricilik isə xüsusi alt bölmənin tərkibindən və həmçinin keçirici iondan asılıdır. [21]

Bir çox neyron nAChR digər nörotransmitterlərin sərbəst buraxılmasına təsir göstərə bilər. [5] Kanal adətən sürətlə açılır və agonist yayılana qədər açıq qalmağa meyllidir, bu adətən təxminən 1 millisaniyə çəkir. [4] Bununla belə, AChR-lər heç bir liqand bağlanmadan kortəbii olaraq aça bilər və ya bağlanmış liqandlarla kortəbii bağlana bilər və kanaldakı mutasiyalar hər iki hadisənin baş vermə ehtimalını dəyişə bilər. [22] [17] Buna görə də, ACh bağlanması məsamələrin açılması ehtimalını dəyişir və bu, daha çox ACh bağlandıqca artır.

nAChR ilan zəhəri α-neyrotoksinlərinin hər hansı birinə bağlandıqda ACh-ni bağlaya bilmir. Bu α-neyrotoksinlər skelet əzələlərinin və neyronların nAChR-lərinə sıx və qeyri-kovalent şəkildə antaqonist şəkildə bağlanır və bununla da postsinaptik membranda ACh-nin təsirini maneə törədir, ion axınına mane olur və iflic və ölümə səbəb olur. nAChR-də ilan zəhəri neyrotoksinləri üçün iki bağlayıcı yer var. Normal rejim dinamikasından istifadə edən son tədqiqatlar [23] həm ilan toksinlərinin, həm də ACh-nin nAChR-lərə bağlanma mexanizmlərinin təbiətini proqnozlaşdırmağa kömək etsə də, bu sahələrin bağlanma təsirinin dinamikasının aşkarlanması istiqamətində irəliləyiş çətin olmuşdur. Bu tədqiqatlar göstərdi ki, ACh bağlanması nəticəsində yaranan bükülmə kimi hərəkət məsamələrin açılmasından məsuldur və bir və ya iki molekul α-bungarotoksin (və ya digər uzun zəncirli α-neyrotoksin) bu hərəkəti dayandırmaq üçün kifayətdir. Toksinlər qonşu reseptor alt bölmələrini bir-birinə bağlayır, bükülməni və buna görə də açılış hərəkətini maneə törədir. [24]

Nikotin reseptorlarının aktivləşdirilməsi iki əsas mexanizm vasitəsilə neyronların vəziyyətini dəyişdirir. Bir tərəfdən, kationların hərəkəti plazma membranının depolarizasiyasına səbəb olur (bu, neyronlarda həyəcanverici postsinaptik potensialla nəticələnir) gərginliyə bağlı ion kanallarının aktivləşməsinə səbəb olur. Digər tərəfdən, kalsiumun daxil olması birbaşa və ya dolayı yolla müxtəlif hüceyrədaxili kaskadlara təsir göstərir. Bu, məsələn, bəzi genlərin fəaliyyətinin tənzimlənməsinə və ya neyrotransmitterlərin sərbəst buraxılmasına gətirib çıxarır. [ sitat lazımdır ]

Reseptorların desensitizasiyası Redaktə edin

Reseptorların liqandla bağlı desensitizasiyası ilk dəfə nikotinik asetilkolin reseptorunda Katz və Thesleff tərəfindən səciyyələndirilmişdir. [25]

Bir stimula uzun müddət və ya təkrar məruz qalma çox vaxt bu reseptorun bir stimula qarşı həssaslığının azalması ilə nəticələnir, buna desensitizasiya deyilir. nAChR funksiyası ikinci messencerdən asılı protein kinazaların aktivləşdirilməsi ilə fosforlaşma [26] ilə modulyasiya edilə bilər. PKA [25] və PKC, [27], həmçinin tirozin kinazların [28] nAChR-ni fosforilləşdirdiyi və onun desensitizasiyası ilə nəticələndiyi göstərilmişdir. Məlumat verilmişdir ki, reseptorun agonistlə uzun müddət məruz qalmasından sonra, agonist özü reseptorda agonist tərəfindən induksiya edilən konformasiya dəyişikliyinə səbəb olur və nəticədə reseptor desensitizasiyası baş verir. [29]

Müsbət allosterik modulyatorun, məsələn, PNU-120,596-nın iştirakı ilə agonist bağlandıqda, həssaslaşdırılmamış reseptorlar uzun müddət açıq vəziyyətə qayıda bilər. [30] Həmçinin, spesifik şaperon molekullarının bu reseptorlara tənzimləyici təsir göstərdiyini göstərən dəlillər var. [31]

Nikotinik reseptorların alt bölmələri multigen ailəsinə aiddir (insanlarda 16 üzv) və alt bölmələrin birləşmələrinin yığılması nəticəsində çoxlu sayda müxtəlif reseptorlar əmələ gəlir (ətraflı məlumat üçün Ligand-Gated Ion Channel verilənlər bazasına baxın). Çox dəyişkən kinetik, elektrofizioloji və farmakoloji xassələrə malik olan bu reseptorlar nikotinə çox fərqli təsirli konsentrasiyalarda fərqli reaksiya verirlər. Bu funksional müxtəliflik onlara neyrotransmissiyanın iki əsas növündə iştirak etməyə imkan verir. Klassik sinaptik ötürülmə (tel ötürülməsi) dərhal qonşu reseptorlara təsir edən yüksək konsentrasiyalı neyrotransmitterin sərbəst buraxılmasını əhatə edir. Bunun əksinə olaraq, parakrin ötürülməsi (həcm ötürülməsi) akson terminalları tərəfindən buraxılan neyrotransmitterləri əhatə edir, daha sonra onlar uzaqda ola biləcək reseptorlarına çatana qədər hüceyrədənkənar mühit vasitəsilə yayılır. [32] Nikotinik reseptorlar müxtəlif sinaptik yerlərdə də tapıla bilər, məsələn, əzələ nikotinik reseptoru həmişə postsinaptik fəaliyyət göstərir. Reseptorun neyron formaları həm post-sinaptik (klassik neyrotransmissiyada iştirak edir), həm də sinaptikdən əvvəl [33] tapıla bilər, burada onlar çoxsaylı neyrotransmitterlərin buraxılmasına təsir göstərə bilər.

17 onurğalı nAChR alt bölməsi müəyyən edilmişdir ki, bunlar əzələ tipli və neyron tipli alt bölmələrə bölünür. Bununla belə, α olmasına baxmayaraq8 alt vahid/gen toyuq kimi quş növlərində mövcuddur, insan və ya məməli növlərində yoxdur. [34]

nAChR alt bölmələri zülal ardıcıllığında oxşarlıqlara əsasən 4 alt ailəyə (I-IV) bölünür. [35] Bundan əlavə, III alt ailə daha da 3 növə bölünmüşdür.

  • α genləri: CHRNA1 (əzələ), CHRNA2 (neyron), CHRNA3, CHRNA4, CHRNA5, CHRNA6, CHRNA7, CHRNA8, CHRNA9, CHRNA10
  • β genləri: CHRNB1 (əzələ), CHRNB2 (neyron), CHRNB3, CHRNB4
  • Digər genlər: CHRND (delta), CHRNE (epsilon), CHRNG (qamma)

Neyron nAChR-lər α-dan ibarət subunitlər ailəsindən yığılmış pentamerik strukturları meydana gətirən transmembran zülallardır.210 və β24. [36] Bu alt bölmələr 1980-ci illərin ortalarından 1990-cı illərin əvvəllərinə qədər, çoxsaylı nAChR alt bölmələri üçün cDNT-lərin siçovul və toyuq beyinlərindən klonlaşdırıldığı zaman, neyron nAChR alt bölmələrini kodlayan on bir müxtəlif genin (toyuqlarda on iki) müəyyən edilməsinə səbəb olan zaman kəşf edilmişdir. Müəyyən edilmiş subunit genləri α adlandırıldı2–α108 yalnız toyuqlarda rast gəlinir) və β2–β4. [37] Həmçinin aşkar edilmişdir ki, müxtəlif alt vahid birləşmələri asetilkolin və nikotin tərəfindən aktivləşdirilə bilən funksional nAChR-lər yarada bilər və alt bölmələrin müxtəlif kombinasiyaları müxtəlif funksional və farmakoloji xüsusiyyətlərə malik nAChR-lərin alt növlərini yaradır. [38] Tək ifadə edildikdə, α7, α8, α9, və α10 funksional reseptorlar meydana gətirə bilirlər, lakin digər α alt bölmələri funksional reseptorları meydana gətirmək üçün β alt bölmələrinin olmasını tələb edir. [36] Məməlilərdə nAchR alt vahidlərinin 17 gen tərəfindən kodlandığı aşkar edilmişdir və bunlardan α-alt bölmələri kodlayan doqquz gen və üç kodlaşdıran β-alt bölməsi beyində ifadə edilmişdir. β2 subunit tərkibli nAChRs (β2nAChRs) və α7nAChR-lər beyində geniş şəkildə ifadə edilir, digər nAChR alt bölmələri isə daha məhdud ifadəyə malikdir. [39] nAChR-lərin pentamerik yığılması epitelial və əzələ pentamerlərinin böyük ölçüdə fərqləndiyi insan ağciyəri kimi müxtəlif hüceyrə tiplərində istehsal olunan alt bölmələrə tabedir. [40]

CHRNA5/A3/B4 Redaktə edin

Mühüm bir nAchR gen çoxluğu (CHRNA5/A3/B4) α-nı kodlayan genləri ehtiva edir.5, α 3 və β4 alt bölmələr. Genetik tədqiqatlar nikotin asılılığı, ağciyər xərçəngi, xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyi, alkoqolizm və periferik arterial xəstəliklər üçün risk faktorları kimi bu üç nAChR genini kodlayan xromosom lokusunda tək nukleotid polimorfizmlərini (SNP) müəyyən etmişdir. [36] [41] CHRNA5/A3/B4 nAChR subunit genləri 15q24-25-ci xromosom bölgəsində sıx klasterdə tapılır. Bu lokus tərəfindən kodlanan nAChR alt bölmələri periferik sinir sistemində (PNS) və digər əsas mərkəzi sinir sisteminin (MSS) yerlərində ifadə olunan üstünlük təşkil edən nikotinik reseptor alt tiplərini təşkil edir, məsələn, medial habenula, limbik ön beyin və ara beyin arasındakı bir quruluşdur. xolinergik dövrə yolları. [36] CHRNA5/A3/B4 genlərinin sonrakı tədqiqi göstərdi ki, “neyron” nAChR genləri iltihab kimi müxtəlif fundamental proseslərdə iştirak etdikləri qeyri-neyron hüceyrələrdə də ifadə olunur. [42] CHRNA5/A3/B4 genləri bir çox hüceyrə tiplərində birgə ifadə olunur və üç genin promotor bölgələrinin transkripsiya fəaliyyəti eyni transkripsiya faktorlarının çoxu ilə tənzimlənir, bu da onların qruplaşmasının gen ifadəsinə nəzarəti əks etdirə biləcəyini nümayiş etdirir. . [36]

CHRNA6/CHRNB3 Redaktə edin

CHRNB3 və CHRNA6 da 8p11-də yerləşən gen klasterində qruplaşdırılıb. [41] Çoxsaylı tədqiqatlar CHRNB3-CHRNA6-da SNPS-nin nikotin asılılığı və siqaret çəkmə davranışı ilə əlaqəli olduğunu göstərdi, məsələn, CHRNB3-də iki SNP, rs6474413 və rs10958726. [41] Bu bölgədəki genetik variasiya həmçinin kokain və alkoqol istehlakı da daxil olmaqla sui-istifadə edən narkotiklərdən istifadəyə təsir göstərir. [43] Tərkibində α olan nikotinik reseptorlar6 və ya β3 beyin bölgələrində, xüsusən də ventral tegmental sahədə və substantia nigrada ifadə olunan alt bölmələr, dopamin ifrazındakı roluna görə narkotik davranışları üçün vacibdir. [44] Bu genlərdəki genetik variasiya sui-istifadə dərmanlarına qarşı həssaslığı müxtəlif yollarla, o cümlədən zülalın amin turşusu strukturunu dəyişdirə bilər və ya transkripsiya və tərcümə tənzimlənməsində dəyişikliklərə səbəb ola bilər. [43]

CHRNA4/CHRNB2 Redaktə edin

Digər yaxşı öyrənilmiş nAChR genlərinə Autosomal Dominant Gecə Frontal Lob Epilepsiyası (ADNFLE) genləri kimi əlaqəli olan CHRNA4 və CHRNB2 daxildir. [41] [45] Bu nAChR alt bölmələrinin hər ikisi beyində mövcuddur və bu iki alt bölmədə mutasiyaların baş verməsi ümumiləşdirilmiş epilepsiya növünə səbəb olur. Nümunələrə gecə tutmaları və psixiatrik pozğunluqlarla bağlı olan CHRNA4 daxiletmə mutasiyası 776ins3 və təkcə epilepsiya deyil, həm də öyrənmə və yaddaşda çatışmazlıqlar kimi çox spesifik koqnitiv çatışmazlıqlara səbəb olan CHRNB2 mutasiyası I312M daxildir. [45] [46] Bu iki gen arasında təbii olaraq meydana gələn genetik variasiya var və tək nukleotid polimorfizmlərinin (SNP) təhlili və digər gen modifikasiyaları CHRNA4 genində CHRNB2 geninə nisbətən daha yüksək variasiya göstərir ki, bu da nAChR β2, CHRNB2 tərəfindən kodlanan zülal, α-dan daha çox alt vahidlə əlaqələndirilir.4. CHRNA2 də gecə frontal lob nöbetləri üçün üçüncü namizəd kimi bildirilmişdir. [41] [45]

CHRNA7 Redaktə edin

Bir sıra tədqiqatlar CHRNA7 ilə psixiatrik pozğunluqların endofenotipləri və nikotin asılılığı arasında əlaqə olduğunu bildirərək, α-nın əhəmiyyətli klinik əhəmiyyətinə töhfə verdi.7 və bununla bağlı araşdırmalar aparılır. [45] CHRNA7 şizofreniya ilə əlaqəli olduğu düşünülən ilk genlərdən biri idi. Tədqiqatlar şizofreniya ilə əlaqəli genlərin transkripsiya fəaliyyətini azaldan bir neçə CHRNA7 promotor polimorfizmini müəyyən etdi ki, bu da şizofreniya xəstələrinin beynində a7 nAChR-lərin azalmış səviyyələrinin tapılmasına uyğundur. [45] Hər iki nAChR alt növü, α4β2 və α7, şizofreniya xəstələrinin ölüm sonrası araşdırmalarında əhəmiyyətli dərəcədə azaldığı təsbit edilmişdir. [47] Bundan əlavə, şizofreniya xəstələrində siqaret çəkmə nisbətləri əhəmiyyətli dərəcədə yüksəkdir və bu, siqaret çəkən nikotinin özünü müalicənin bir forması ola biləcəyini göstərir. [48]


Xolinergik toksiklik və kişi reproduktiv sistemi

Nikotinik asetilkolin reseptorları

Nikotinik asetilkolin reseptorları (nAChR) məməlilərin spermasında olur (Kumar və Meizel, 2005). Bu multimerik transmembran liqand-qapılı kation kanalının sperma akrozom reaksiyasında iştirak etdiyi nümayiş etdirilmişdir. Yumurtanın xarici membranında bir qlikoprotein bağlandıqdan sonra, nAChR və digər kanallar vasitəsilə kalsium axını sperma membranında dəyişiklikləri tetikler, nəticədə yumurta membranlarına nüfuz etməyə və mayalanmaya imkan verən proteazların akrozomdan sərbəst buraxılması ilə nəticələnir (Son və Meizel, 2003). nAChR-lər həmçinin seminifer borularda (Palmero) germ hüceyrələrini fərqləndirməkdə tapılır. və b., 1999). Əvvəlki sübutlar, sperma flagella boyunca nAChR molekullarının flagellar döyülməsinin sinxronizasiyasında və tənzimlənməsində və buna görə də sperma hərəkətliliyində iştirak edə biləcəyini göstərir (Dwivedi və Long, 1989). Maraqlıdır ki, əzələ və neyron hüceyrələrində nAChR ilə əlaqəli olduğu bilinən əlavə molekullar spermada da tapılır (Kumar və Meizel, 2005), bu toxumalar üçün təsvir edilən nAChR təsirinin modulyasiyasının onun funksiyası üçün də uyğun ola biləcəyini göstərir. sperma hüceyrələri. Bu yaxınlarda, zəhərli toksinlərə bənzərliyi ilə müəyyən edilmiş yeni kəşf edilmiş testis zülalları, reseptorun fəaliyyətini modulyasiya etmək potensialına malik olan nAChR bağlayan zülallar kimi müəyyən edilmişdir ki, bu da bu kanalın funksiyası üzərində əlavə tənzimləmə səviyyəsini təklif edir (Kaplan və b., 2007 Levitin və b., 2008). nAChRs həmçinin Leydig hüceyrə funksiyasının tənzimlənməsində iştirak edir. Onların ifadəsi Leydig hüceyrələrinin diferensiasiyası və yetkinləşməsindən sonra yüksəlir (Ge və b., 2005) və həm asetilkolin, həm də nikotinin zənginləşdirilmiş Leydig hüceyrə kulturalarından testosteron ifrazını azaltdığı göstərilmişdir ( Favaretto ) və b., 1993 ).


ASETİLXOLİN RESEPTORLARI ilə İDARƏ EDİLƏN İON FLUXUNUN KİNETİK MEXANİZMİ: MEMBRAN VEZİKULLARINDA ASETİLXOLİN İNDUKSIYON EDİLMİŞ AXININ AXINI QUENCH KINETİK ÖLÇÜLƏRİ

George P. Hess,. Hitoşi Aoshima, Bioelektrikliyin Molekulyar Aspektləri, 1980

ÖZET

Asetilkolin reseptoru ilə idarə olunan transmembran ion axınının asetilkolin konsentrasiyasından asılılığı membran vezikülləri və söndürmə axını texnikasından istifadə edərək msn vaxt bölgəsində ölçüldü. Dörd ölçmə aparıldı: (1) transmembran ion axını, (2) reseptorun təsirsizləşmə sürəti, (3) bərpa sürəti və (4) “aktivləşdirilmiş” reseptorun vasitəçiliyi ilə ion axını.

Karbamilkolinin səbəb olduğu ion axınının hesablanması üçün əvvəllər təklif edilmiş ligandların bağlanması və ionların köçürülməsi proseslərinə aid olan minimum model, həmçinin asetilkolin tərəfindən törədilən axını da hesablaya bilər. The integrated rate equation, based on the model, predicts the time dependence of the ion flux over the 160-fold concentration range of acetylcholine investigated.

The receptor-controlled ion flux exhibits simple kinetics, and this has permitted the use of simple analytical expressions for the dependence on acetylcholine concentration of the various constants of the minimum mechanism. The evaluation of the constants, and methods for the separation of vesicles which contain functional receptors from those which do not, have led to the determination of the specific reaction rate, J ¯ , of the acetylcholine receptor-controlled translocation of inorganic ions. J ¯ = 3 × 10 7 M −1 sec −1 . The value for J ¯ allows one to calculate the number of ions translocated per receptor per msec, ∼6 × 10 3 . A value of 1 × 10 7 ions translocated per receptor site per unit time has also been determined by analysis of acetylcholine-induced noise in cells. Therefore it becomes possible to integrate the results obtained in two types of measurement of receptor function: chemical kinetics, which establishes the relationship between the ligand binding and ion translocation processes, and noise analysis, which measures elementary steps in the formation of receptor-formed ion channels.


Synthesis of Acetylcholine | Nervous System | Heyvanlar

After reading this article we will learn about the synthesis of Acetylcholine (Ach).

Acetylcholine (Ach) is the neurotransmitter at parasympathetic neuro-effector junctions, all autonomic ganglia, adrenal medulla, somatic neuromuscular junctions, and CNS. Synthesis, Storage and Release of Ach: Ach is synthesized in the cholinergic nerve endings.

After a reaction among acetate, coenzyme A and ATP, acetyl CoA is formed within the mitochondria and released into the cytoplasm. Choline enters into the axoplasm by active transport through the axonal membrane.

Choline acetyltransferase or choline acetylase, which is present in the axonal terminal, helps in acetylation of choline with acetyl CoA to form Ach. The transport of choline from the extracellular fluid into neuron is directly proportional to the concentration of extracellular Na + and is inhibited by hemicholinium.

After synthesis, Ach is transported into the synaptic vesicles where it is stored till an action potential (AP) renders its release into the synaptic cleft by exocytosis. Vesamicol inhibits this transport and release systems.

When an action potential arrives at the motor or cholinergic nerve terminal, depo­larization of the area opens the voltage-gated Ca 2+ channels on the axonal membrane, through which Ca 2+ enters into the axoplasm and helps in fusion of vesicles with axonal membrane, resulting in extrution of a larger quantity of Ach.

The release of Ach can be inhibited by excess Mg 2+ , botulinus toxin, or procaine. Black widow spider venom’ causes release of excessive amounts of Ach followed by blockade of release.

Action and destruction of Ach:

To elicit a response, Ach binds with the available cholinergic receptors on the postsynaptic membrane. There are mainly two types of cholinergic receptors-nicotinic and muscarinic. These are again having subtypes like nicotinic Nm (on skeletal muscle cell) and Nn (neuronal) and muscarinic M1, M2, M3, M4 and M5 reseptorlar.

Nicotinic receptors are ligand-gated ion channels, having 5 subunits (α, α1,β, γ and δ) surrounding the internal channel. Ach binds with α subunits of the receptor which leads to conformational change (opening of the channel) in receptor protein to form a pore in its axis. Na + enters inside the cell through this channel and cause depolarization and excitation (contraction of skeletal muscle, firing of postganglionic neurons, or secretion of catecholamine from adrenal medulla).

M1 receptors (neuronal) are excitatory in nature and found mainly in autonomic ganglia (produce late EPSP), CNS and gastric glands (for histamine and acid secre­tion). M2 receptors (cardiac) exert inhibitory effects and predominate in heart (cause decrease in heart rate and force of contraction), and also on the presynaptic mem­branes of peripheral and central neurons (decrease NE release).

M3 receptors produce excitatory responses and mainly present in smooth muscles (for contraction of bron­chial, GIT, uterine, and eye smooth muscles and relaxation of vascular smooth mus­cles) and glands (stimulate secretion of salivary, bronchial, lacrimal and sweat glands). M4 receptors are also appeared to be found in smooth muscles and salivary glands. All five subtypes of muscarinic receptors are also located in CNS.

The basic functions of muscarinic receptors are mediated by the membrane bound G-proteins. M1, M3 and M5 receptors activate a G-protein (G q/11) which in term stimulates membrane bound phospholipase C (enzyme) activity resulting in hydrolysis of membranous phospholipids to form inositol triphosphate (IP3) və diasilqliserol (DAG).

IP3 causes release of Ca 2+ from the endoplasmic reticulum into cytosol and Ca 2+ mediated responses are thus produced (as contraction of smooth muscle and secretion of glands). DAG activates protein kinase C and Ca 2+ for further response.

M3 receptors, located on endothelial cells of blood vessels, stimulate nitric oxide (NO) (previously recognised as Endothelium dependent relaxing factor (EDRF)) release from the cells. NO then diffuses to the vascular smooth muscle to cause relaxation by stimulating cytosolic guanylyl cyclase enzyme.

M2 and M4 receptors interact with distinct group of G-proteins (Gi and Go) to inhibit the adenylyl cyclase, to activate receptor operated K + channels (in heart), and to suppress the activity of voltage-gated Ca 2+ channels in some cells. The former two effects are responsible for the negative chronotropic and ionotropic Reponses of Ach in the heart.

After release from the pre-junctional membrane (before or after binding with the receptors), Ach is rapidly hydrolysed by the enzyme cholinesterase to acetate and choline. Choline is reentered into the nerve endings and used for the synthesis of Ach.

Mainly two types of cholinesterases exist in the body:

(i) Aceylcholinesterase (AChE) or true cholinesterase and

(ii) Butyrylcholinesterase (BuChE) or Pseudo cholinesterase.

The former enzyme is distributed to all cholinergic junctions, RBC-and gray matter. The rate of ACh hydrolysis by AChE is very fast. It can also hydrolyse methacholine. Physotigmine has more selectivity for this enzyme. BuChE, present in plasma, liver, intestine and white matter, can slowly hydrolyse ACh but not methacholine. It is more selectively inhibited by organophosphorous Compounds.


Videoya baxın: Sümük və əzələ sistemi 1VIII sinif (Oktyabr 2022).