Məlumat

11.4F: Antimikrob peptidlər - Biologiya

11.4F: Antimikrob peptidlər - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Antimikrob peptidlər fitri immun cavabın təkamüllə qorunan komponentidir və həyatın bütün sinifləri arasında rast gəlinir.

Öyrənmə Məqsədləri

  • Antimikrob peptidlərin ev sahibinin müdafiəsində rolunu təsvir edin

Əsas Nöqtələr

  • Antimikrob peptidlər amin turşularının tərkibinə və quruluşuna görə alt qruplara bölünən unikal və müxtəlif molekullar qrupudur.
  • Antimikrob peptidlərin bakteriyaları öldürdüyü fəaliyyət üsulları müxtəlifdir və membranları pozmaq, maddələr mübadiləsinə müdaxilə etmək və sitoplazmik komponentləri hədəfə almaq daxildir.
  • Antimikrobiyal peptidlərin infeksiyanın təmizlənməsində iştirak edə bilən bir sıra immunomodulyator funksiyaları olduğu sübut edilmişdir.

Əsas Şərtlər

  • antimikrobiyal peptid: Antimikrob peptidlər (həmçinin ev sahibi müdafiə peptidləri adlanır) fitri immun cavabın təkamül yolu ilə qorunan komponentidir və həyatın bütün sinifləri arasında rast gəlinir.
  • anadangəlmə immun: Qeyri-spesifik immun sistemi və ilk müdafiə xətti kimi də tanınan anadangəlmə immun sistemi, ev sahibini qeyri-spesifik şəkildə digər orqanizmlər tərəfindən infeksiyadan müdafiə edən hüceyrələr və mexanizmlərdən ibarətdir. Bu o deməkdir ki, anadangəlmə sistemin hüceyrələri patogenləri ümumi şəkildə tanıyır və onlara cavab verir, lakin adaptiv immun sistemindən fərqli olaraq, ev sahibinə uzunmüddətli və ya qoruyucu toxunulmazlıq vermir.
  • molekullar: Molekul kovalent kimyəvi bağlarla bir yerdə saxlanılan iki və ya daha çox atomdan ibarət elektrik cəhətdən neytral qrupdur. Molekullar ionlardan elektrik yükünün olmaması ilə fərqlənirlər. Bununla belə, kvant fizikası, üzvi kimya və biokimyada molekul termini çox vaxt daha az ciddi şəkildə istifadə olunur, eyni zamanda poliatomik ionlara da tətbiq edilir.

Antimikrob peptidlər (həmçinin ev sahibi müdafiə peptidləri adlanır) fitri immun cavabın təkamül yolu ilə qorunan komponentidir və həyatın bütün sinifləri arasında rast gəlinir. Antimikrobiyal peptidlər üçün hədəfləri təmsil edə bilən prokaryotik və eukaryotik hüceyrələr arasında əsas fərqlər mövcuddur. Bu peptidlər yeni terapevtik agentlər kimi potensial nümayiş etdirən güclü, geniş spektrli antibiotiklərdir. Antimikrob peptidlərin qram-mənfi və qram-müsbət bakteriyaları (ənənəvi antibiotiklərə davamlı suşlar daxil olmaqla), mikobakteriyaları (o cümlədən Mycobacterium tuberculosis), zərflənmiş virusları, göbələkləri və hətta transformasiya olunmuş və ya xərçəng hüceyrələrini öldürdüyü nümayiş etdirilmişdir. Ənənəvi antibiotiklərin əksəriyyətindən fərqli olaraq, antimikrob peptidlərin immunomodulyator kimi fəaliyyət göstərərək immuniteti gücləndirmək qabiliyyətinə malik olduğu görünür.

Antimikrob peptidlər amin turşularının tərkibinə və quruluşuna görə alt qruplara bölünən unikal və müxtəlif molekullar qrupudur. Antimikrobiyal peptidlər ümumiyyətlə 12 ilə 50 arasında amin turşusundan ibarətdir. Bu peptidlərə arginin, lizin və ya asidik mühitlərdə histidin tərəfindən təmin edilən iki və ya daha çox müsbət yüklü qalıqlar və hidrofobik qalıqların böyük bir hissəsi (ümumiyyətlə >50%) daxildir. Bu molekulların ikinci dərəcəli strukturları 4 mövzunu izləyir, o cümlədən:

Müxtəlif AMP-lər: Bunlar müxtəlif antimikrob peptid strukturlarıdır.

  1. α-spiral
  2. 2 və ya daha çox disulfid bağının olması səbəbindən β-zəncirli
  3. Tək disulfid bağının mövcudluğuna və/və ya peptid zəncirinin siklləşməsinə görə β-saç sancağı və ya ilmə
  4. Genişləndirilmiş

Bu peptidlərin çoxu sərbəst məhlulda struktursuzdur və bioloji membranlara bölündükdən sonra son konfiqurasiyasına qatlanır. Bu, bir tərəfi boyunca düzülmüş hidrofilik amin turşusu qalıqlarını və spiral molekulun əks tərəfi boyunca düzülmüş hidrofobik amin turşusu qalıqlarını ehtiva edir. Antimikrob peptidlərin bu amfipatikliyi membranın lipid qatının bölünməsinə imkan verir. Membranlarla birləşmə qabiliyyəti antimikrob peptidlərin qəti xüsusiyyətidir, baxmayaraq ki, membranın keçiriciliyi lazım deyil. Bu peptidlər membran keçiriciliyindən tutmuş bir sıra sitoplazmik hədəflərə təsir edənə qədər müxtəlif antimikrobiyal fəaliyyətlərə malikdir.

Antimikrob peptidlərin bakteriyaları öldürdüyü fəaliyyət üsulları müxtəlifdir və membranları pozmaq, maddələr mübadiləsinə müdaxilə etmək və sitoplazmik komponentləri hədəfə almaq daxildir. Peptid və hədəf orqanizm arasında ilkin təmas elektrostatikdir, çünki əksər bakterial səthlər anion və ya hidrofobikdir, məsələn, Piscidin antimikrob peptidindəki kimi. Onların amin turşusu tərkibi, amfipatikliyi, kation yükü və ölçüsü onlara “barrel-stave”, “xalça” və ya “toroidal-məsamə” mexanizmləri ilə məsamələr yaratmaq üçün membran ikiqatlarına yapışmağa və daxil olmağa imkan verir. Alternativ olaraq, hüceyrə həyatı üçün vacib olan hüceyrədaxili molekulları bağlamaq üçün hüceyrəyə nüfuz edə bilərlər. Hüceyrədaxili bağlanma modellərinə hüceyrə divarının sintezinin inhibəsi, sitoplazmatik membranın dəyişdirilməsi, autolizinin aktivləşdirilməsi, DNT, RNT və zülal sintezinin inhibəsi və müəyyən fermentlərin inhibəsi daxildir. Lakin bir çox hallarda qətlin dəqiq mexanizmi məlum deyil. Bu cür mexanizmlərin öyrənilməsi üçün ortaya çıxan bir üsul ikili polarizasiya interferometriyasıdır. Bir çox ənənəvi antibiotiklərdən fərqli olaraq, bu peptidlər bakteriostatik (bakteriyaların böyüməsini maneə törədən) əvəzinə bakteriosid (bakteriyaları öldürür) kimi görünür. Ümumiyyətlə, bu peptidlərin antimikrobiyal fəaliyyəti bakteriyaların böyüməsini maneə törədən dərmanın ən aşağı konsentrasiyası olan minimal inhibitor konsentrasiyanın (MIC) ölçülməsi ilə müəyyən edilir.

Bakteriyaları birbaşa öldürməklə yanaşı, onların infeksiyanın təmizlənməsində iştirak edə biləcək bir sıra immunomodulyator funksiyaları, o cümlədən:

  • Ev sahibi gen ifadəsini dəyişdirin
  • Kemokinlər kimi fəaliyyət göstərir və/yaxud kemokin istehsalını stimullaşdırır,
  • Lipopolisaxaridlərin səbəb olduğu iltihab əleyhinə sitokin istehsalını maneə törədir
  • Yaraların sağalmasını təşviq edin
  • Dendritik hüceyrələrin və adaptiv immun cavab hüceyrələrinin cavablarını modullaşdırın

Heyvan modelləri göstərir ki, ev sahibi müdafiə peptidləri infeksiyanın həm qarşısının alınması, həm də təmizlənməsi üçün çox vacibdir. Görünür, ilkin olaraq təcrid olunmuş və “antikrob peptidlər” adlandırılan bir çox peptidlərin in vivo daha əhəmiyyətli alternativ funksiyalara malik olduğu göstərilmişdir (məsələn, hepcidin).

Antimikrob peptid aktivliyinin mexanizmlərini müəyyən etmək üçün bir neçə üsuldan istifadə edilmişdir. Xüsusilə, bərk dövlət NMR tədqiqatları antimikrobiyal peptidlər tərəfindən membranın pozulmasının atom səviyyəsində həlledici izahını təmin etmişdir.


Çoxhüceyrəli orqanizmlərin antimikrob peptidləri

Çoxhüceyrəli orqanizmlər, əsasən, mikroblarla ahəngdar şəkildə yaşayırlar. Heyvanın gözünün buynuz qişası demək olar ki, həmişə infeksiya əlamətlərindən azaddır. Böcək limfositlər və antikorlar olmadan inkişaf edir. Bitki toxumu torpaq mikroblarının ortasında uğurla cücərir. Bu necə həyata keçirilir? Həm heyvanlar, həm də bitkilər güclü, geniş spektrli antimikrobiyal peptidlərə malikdirlər və onlardan bakteriya, göbələklər, viruslar və protozoa da daxil olmaqla geniş spektrli mikrobları dəf etmək üçün istifadə edirlər. Onlar hansı növ molekullardır? Heyvanlar onları müdafiə etmək üçün necə istifadə edirlər? Yeni antibiotiklərə ehtiyacımız daha da aktuallaşdıqca, bu molekulların bizə öyrətdiyi dizayn prinsiplərinə əsaslanaraq, infeksiya əleyhinə dərmanlar hazırlaya bilərikmi?


Epinecidin-1, Pseudomonas aeruginosa Sepsisin Siçan Modelində Terapevtik İstifadəsini Asanlaşdıran İmmunomodulyator Təsirlərə malikdir

ŞEKİL 1 Epinecidin-1 (epi) müalicəsinin P. aeruginosa R və ya P. aeruginosa ATCC 19660 ilə yoluxmuş siçanlara təsiri. (A və B) Siçanlar P. aeruginosa ATCC 19660 (A) və ya P. aeruginosa R (B) yeridilmişdir. ) və müstəqil qruplar (n = 27) sonradan epinesidin-1, klaritromisin və ya imipenem yeridildi. Sağ qalma nisbəti 7 günə qədər gündəlik olaraq izlənildi. (C və D) Müalicə potensialını müəyyən etmək üçün siçanlara əvvəlcə P. aeruginosa ATCC 19660 (C) və ya P. aeruginosa R (D), sonra isə epinesidin-1 (0,005 mq/q) 10, 60, 120, 180 və ya 360 dəqiqə sonra. Bu inyeksiya müddətlərində P. aeruginosa ATCC 19660 eksperimental qrupları müvafiq olaraq 93.3%, 73.3%, 60.0%, 46.6% və 33.3% sağ qalma nisbətlərini nümayiş etdirdi, P. aeruginosa R eksperimental qrupları isə sağ qalma nisbətləri 39% nümayiş etdirdi. müvafiq olaraq 60,0%, 60,0%, 46,6% və 20,0%.
Gərginlik və müalicə% ölümcüllük Orta ± SD bakteriya sayı (CFU/ml):
qanPeritonDalaqQaraciyərMezenterik limfa düyünləri
P. aeruginosa ATCC 19660
Müalicə yoxdur93.34 C 8,9 × 10 6 ± 2,4 × 10 6B 2,6 × 10 9 ± 1,0 × 10 9B 2,8 × 10 9 ± 1,6 × 10 9B 3,3 × 10 9 ± 1,0 × 10 9B 4,3 × 10 9 ± 2,1 × 10 9B
Klaritromisin (0,01 mq/q)95.34 D 8,9 × 10 6 ± 1,0 × 10 6B 3,4 × 10 9 ± 1,4 × 10 9B 2,6 × 10 9 ± 1,2 × 10 9B 3,6 × 10 9 ± 2,0 × 10 9B 4,3 × 10 9 ± 1,0 × 10 9B
İmipenem (0,01 mq/q)0 A 0 A 1,7 × 10 6 ± 1,0 × 10 6A 2,2 × 10 6 ± 0,6 × 10 6A 2,8 × 10 6 ± 1,0 × 10 6A 1,8 × 10 6 ± 1,0 × 10 6A
Epinecidin-1 (5 μg/g)5 B 0 A 3,1 × 10 6 ± 1,2 × 10 6A 1,3 × 10 6 ± 1,0 × 10 6A 3,8 × 10 6 ± 1,4 × 10 6A 1,3 × 10 6 ± 1,6 × 10 6A
P. aeruginosa R
Müalicə yoxdur88.6 C 7,9 × 10 6 ± 1,4 × 10 6B 4,6 × 10 9 ± 1,6 × 10 9C 2,8 × 10 9 ± 1,6 × 10 9C 3,3 × 10 9 ± 1,0 × 10 9B 4,3 × 10 9 ± 2,1 × 10 9B
Klaritromisin (0,01 mq/q)88.6 C 8,4 × 10 6 ± 1,0 × 10 6B 2,4 × 10 9 ± 1,4 × 10 9C 2,6 × 10 9 ± 1,2 × 10 9C 3,6 × 10 9 ± 2,0 × 10 9B 4,3 × 10 9 ± 1,0 × 10 9B
İmipenem (0,01 mq/q)60.97 B 1,7 × 10 6 ± 1,0 × 10 6B 4,7 × 10 7 ± 1,0 × 10 7B 1,2 × 10 7 ± 0,2 × 10 7B 3,6 × 10 9 ± 2,0 × 10 9B 1,7 × 10 6 ± 1,0 × 10 6A
Epinecidin-1 (5 μg/g)0 A 0 A 4,1 × 10 5 ± 1,0 × 10 5A 5,3 × 10 6 ± 1,8 × 10 6A 3,5 × 10 7 ± 1,4 × 10 7A 2,4 ×0 6 ± 1,0 × 10 6A

Toksiklik və farmakokinetika.

Doza (mq/kq)Siçanların sayı, epinecidin-1 qəbul edildikdən sonra təsir a
53, təsiri yoxdur
253, təsiri yoxdur
503, təsiri yoxdur
752, təsirsiz 1, toksiklik səviyyəsi 1
1002, təsirsiz 1, toksiklik səviyyəsi 1
ŞEKİL 2 Sağlam Wistar siçovullarına venadaxili (IV), dərialtı (SC) və ya peritoneal (İP) inyeksiya yolu ilə birdəfəlik dozanın tətbiqindən sonra epinesidin-1-in serum farmakokinetikası. Hər bir simvol iki siçovulun orta konsentrasiyasını təmsil edir. Fərqli hərfləri olan məlumatlar əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənir (P < 0,05) vaxt nöqtələri arasında.

Epinecidin-1-in endotoksin və sitokin səviyyələrinə antiinflamatuar təsiri.

ŞEKİL 3 Antibiotiklər və ya epinecidin-1 ilə müalicədən sonra P. aeruginosa R və ya ATCC 19660 ilə yoluxmuş siçanlarda endotoksinlərin və PAS-ın (P. aeruginosa) plazma səviyyələri. epi, epinecidin-1 CLE, klaritromisin IMP, imipenem. Fərqli hərfləri olan məlumatlar əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənir (P < 0,05) müalicələr arasında. ŞEKİL 4 IL-1β, IL-6 və TNF-α-nın plazma səviyyələri. ELISA üçün sera müalicə müddətində 0, 2, 6, 12, 24 və 48 saatlarda quyruq venasından çıxarıldı. Fərqli hərfləri olan məlumatlar əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənir (P < 0,05) müalicələr arasında.

Gen ifadə profilləri epinecidin-1 inyeksiyası ilə dəyişdirilir.

NO.FunksiyaSay (genlərin sayı)P dəyər
GO: 0007166Hüceyrə səthi reseptoru ilə əlaqəli siqnal ötürülməsi2000.03687171
GO: 0007186G-protein ilə əlaqəli reseptor zülal siqnal yolu1590.01237965
GO: 0016071mRNT metabolik prosesi300.06115789
GO: 0034621Hüceyrə makromolekulyar kompleks alt bölmənin təşkili280.01568345
GO: 0034622Hüceyrə makromolekulyar kompleksi270.00627889
GO: 0006461Protein kompleksinin yığılması260.01967148
GO: 0070271Zülal kompleksinin biogenezi260.01967148
GO: 0032940Hüceyrə tərəfindən ifrazat240.00674446
GO: 0046903Sekresiya240.04300132
GO: 0008380RNT birləşməsi210.08089444
GO: 0006457Protein qatlanması160.03637995
GO: 0010817Hormon səviyyələrinin tənzimlənməsi160.03861235
GO: 0016042Lipidlərin katabolik prosesi150.0956397
GO: 0007018Mikrotubul əsaslı hərəkət140.02684929
GO: 0003001Hüceyrə-hüceyrə siqnalında iştirak edən siqnalın yaradılması130.01552742
GO: 0006887Ekzositoz130.0916722
GO: 0033365Orqanoiddə zülalın lokalizasiyası120.08372683
GO: 0046942Karboksilik turşunun daşınması120.09359128
GO: 0015931Nukleobaz, nukleozid, nukleotid və nuklein turşularının nəqli110.03636812
GO: 0034504Nüvədə zülalların lokalizasiyası100.0278588
GO: 0032269Hüceyrə zülal mübadiləsi prosesinin mənfi tənzimlənməsi100.06888556
GO: 0006022Aminoqlikan mübadiləsi prosesi80.0742951
GO: 0006953Kəskin faza cavabı70.01744936
GO: 0046879Hormon ifrazı70.06848175
GO: 0009914Hormon nəqli70.07531571
GO: 0030072Peptid hormonunun ifrazı60.09087306
GO: 0006970Osmotik stresə reaksiya50.02885352
GO: 0010741Protein kinaz kaskadının mənfi tənzimlənməsi50.09817185
GO: 0030433Endoplazmik retikulumla əlaqəli protein katabolik prosesi40.06021506
ŞEKİL 5 Epinecidin-1 siçanlarda gen ifadə profillərini modullaşdırır. Yetkin siçanlara epinecidin-1 yeridildi, nəzarət isə müalicə olunmadı. 24 saatdan sonra ümumi RNT qaraciyərdən (L) (A) və dalaqdan (S) (B) təcrid olundu və real vaxt rejimində qPCR analizində istifadə üçün əks transkripsiya edildi.

Amfibiyaların təbii immun sistemindən olan antimikrob peptidləri güclü antidiyabetik agentlər kimi: ədəbiyyat icmalı və bioinformatika təhlili

Antimikrob peptidlər fitri immun sisteminin mühüm üzvü kimi mikrob əleyhinə fəaliyyətlə yanaşı, müxtəlif bioloji fəaliyyətlərə malikdirlər. Antidiyabetik fəaliyyət göstərən bəzi AMP-lər var, xüsusən də amfibiyalardan təcrid olunmuşlar. Bu peptidlər peptid növünə əsaslanan müxtəlif mexanizmlər vasitəsilə insulinin sərbəst buraxılmasına səbəb ola bilər. Bu araşdırmada biz antidiyabetik aktivliyə malik bildirilmiş bütün AMP-ləri topladıq. Biz həmçinin bu peptidlərin ardıcıllığını və strukturunu onların antidiyabetik fəaliyyətinə ardıcıllığını və struktur təsirini qiymətləndirmək üçün təhlil edirik. Bu araşdırmaya əsasən, diabet əleyhinə fəaliyyət göstərən ən böyük peptid ailəsidir temporinlər doqquz antidiyabetik peptid ilə. Qurbağalar diabet əleyhinə peptidlərin ən zəngin mənbəyidir. Bioinformatika təhlili göstərdi ki, müsbət xalis yükün artması və hidrofobikliyin azalması peptidlərin insulinotrop təsirini yaxşılaşdıra bilər. Daha yüksək müsbət xalis yüklü peptidlər və Boman indeksi daha yüksək aktivlik göstərdi. Bu icmal məqaləsinə əsasən, antidiyabetik aktivliyə malik AMP-lər, xüsusən də amfibiyalardan təcrid olunmuşlar, tip 2 diabet xəstəliyi üçün yeni antidiyabetik dərman kimi istifadə edilə bilər. Beləliklə, amfibiyalar aktiv peptidlər üçün potensial mənbələrdir və onlar yeni insulin ifrazatları kimi qiymətləndirilməlidir. Bununla belə, sabitliyin və müsbət aktivliyin artırılması, eləcə də mənfi yan təsirlərin azaldılması strategiyası nəzərə alınmalıdır.

1. Giriş

Diabet, metabolik bir xəstəlik olaraq, yüksək qan şəkəri səviyyəsi ilə xarakterizə olunur. Tip 1 və 2 bu pozğunluğun iki əsas növüdür. Bu iki növ arasında tip 2 diabet 1-ci tipdən daha çox rast gəlinir [1, 2]. Tip 2 diabet xroniki bir xəstəlik olaraq qan şəkərinin yüksək səviyyəsi ilə xarakterizə olunur. Həyat tərzinin dəyişməsi səbəbindən dünyada bu xəstəliyin yayılması artır [2, 3]. 2-ci tip diabetin müalicəsi və idarə olunması üçün effektiv strategiyaların işlənib hazırlanması zəruridir [4]. Bu müalicə və müalicə üçün təbii mənşəli qlükoza azaldıcı vasitələr nəzərdən keçirilə bilər [5, 6]. Antimikrobiyal peptidlər geniş antimikrobiyal fəaliyyətə malik heyvanların anadangəlmə immun sistemlərinin mühüm üzvləri kimi göstərilir. Antimikrobiyal fəaliyyətlə yanaşı, bu maraqlı peptidlər antiendotoksin, antiparazitik, xərçəng əleyhinə, yara sağaldıcı, spermisidal, insektisid və antioksidant kimi müxtəlif bioloji fəaliyyətlərə malikdir [7-11]. Suda-quruda yaşayanların dəriləri bakteriya və göbələk artımına inhibitor təsiri olan peptidlər istehsal edir [11]. Bu peptidlər stress və infeksiyaya cavab olaraq ifraz olunurdu. Bu peptidlər patogenlərə qarşı ilk müdafiə sistemi kimi çıxış edir [12]. Bu peptidlərin bəzilərinin maraqlı fəaliyyətlərindən biri diabet əleyhinə fəaliyyətdir [13]. Antidiyabetik peptidlər ilk dəfə suda-quruda yaşayanların dəri ifrazatlarından bildirilmiş və müəyyən edilmişdir. Bu peptidlər BRIN-BD11 siçovulunun klonalından in vitro olaraq insulin ifrazını stimullaşdırmaq qabiliyyətinə malikdir. β aşağı hüceyrə toksikliyi ilə aşağı konsentrasiyalarda hüceyrələr. Antidiyabetik peptidlərin təxminən 99%-dən çoxu suda-quruda yaşayanların dəri ifrazından, xüsusən də bu növlərdən təcrid edilmişdir. Anura. Bu araşdırma məqaləsində biz bütün bildirilən antidiyabetik peptidləri mənbə, ardıcıllıq, struktur və mexanizm baxımından qiymətləndirdik. Biz həmçinin diabetik simptomların yaxşılaşdırılması üçün yeni dərmanların proqnozlaşdırılması və dizaynı üçün bu peptidləri qiymətləndirdik.

2. Metodlar

Antidiyabetik peptidlər haqqında ingilis dilində olan bütün keyfiyyət və kəmiyyət orijinal məqalələr daxil edilmişdir. İran Medex, MEDLINE/PubMed, Google Scholar və CINAHL daxil olmaqla mühüm məlumat bazaları və vebsaytlardakı digər müvafiq istinadlar məqalə seçimi üçün nəzərdən keçirilib. İstifadə edilən axtarış profilləri aşağıdakı kimi idi: peptid/anti-diabet/amfibain, AMPs/anti-diabet/amfibain, peptid/antidiabetic/amfibain, AMPs/antidiabetic/amfibain, peptid/diabet/amfibain, AMPs/diabet/amfibain/, anti-diabet/qurbağa, AMPs/anti-diabet/qurbağa, peptid/antidiabet/qurbağa, AMPs/antidiabet/qurbağa, peptid/diabet/qurbağa, AMPs/diabet/qurbağa, peptid/anti-diabet/qurbağa, AMPs/anti- diabetik/qurbağa, peptid/antidiyabetik/qurbağa, AMPs/antidiyabetik/qurbağa, peptid/diabet/qurbağa, AMPs/diabet/qurbağa.

Mövzuya birbaşa aidiyyatı olmayan məqalələr çıxarıldı. Müvafiq istinadları idarə etmək üçün EndNote proqramından istifadə edilmişdir.

Əldə edilmiş peptidlərin bioinformatika analizi (amin turşusu tərkibinin təhlili, düzülmə, strukturun proqnozlaşdırılması və s.) üçün CLC proqram təminatından istifadə edilmişdir.

3. Nəticələr və müzakirə

Antidiyabetik aktivliyə malik 47 AMP verilənlər bazasında axtarış yolu ilə əldə edilmişdir. Bu peptidlər arasında yalnız iki peptid həşəratlardan, sosial arılardan, Agelaia pallipes pallipes. Digər peptidlər müxtəlif amfibiyalardan təcrid edilmişdir. Bu 45 peptidin xassələri Cədvəl 1-də ümumiləşdirilmişdir.

3.1. Brevinin-1CBb, Brevinin-1Pa, Brevinin-1E, Brevinin-2GUb və Brevinin-2EC

Bu brevinin peptidləri siçovulların BRIN-BD11 klonal beta hüceyrə xətti üzərində 100 nM konsentrasiyada insulin ifrazının artırılmasına əhəmiyyətli təsir göstərmişdir. Bu peptidlərin hüceyrədaxili kalsiuma heç bir təsiri olmayıb. Bu peptidlər insan eritrositləri üzərində zəif hemolitik aktivliyə malikdir. Bu peptidlərin antidiyabetik təsiri üçün təklif olunan mexanizm həm siklik AMP-protein kinaz A-, həm də C-dən asılı G-protein həssas yollarının mümkün iştirakıdır. Bu peptidlərin insulinotrop təsiri də onların Rho G zülallarına təsiri ilə əlaqələndirilir [14-17].

3.2. Esculentin-1, Esculentin-1b və Esculentin-2Cha

Brevinin peptidləri kimi, eskulentin peptidlərinin əksəriyyəti əhəmiyyətli insulin-relizinq fəaliyyəti göstərmişdir. Eskulentin peptidlərinin antidiyabetik təsiri üçün siklik AMP-protein kinaz A- və C-dən asılı G-proteinə həssas yollar təklif edilmişdir [16, 18].

3.3. Temporin-DRa, Temporin-DRb, Temporin-Oe, Temporin-CBa, Temporin-Va, Temporin-Vb, Temporin-Vc, Temporin-CBf və Temporin-TGb

Müxtəlif amfibiya mənbələri ilə müxtəlif temporinlər, klonal siçovul BRIN-BD11 hüceyrələrindən insulinin salınmasına əhəmiyyətli stimullaşdırıcı təsir göstərdi. Bu peptidlər laktat dehidrogenazanın sərbəst buraxılmasına heç bir təsir göstərməmişdir. Temporin-Oe və Temporin-TGb də insulin ifrazının stimullaşdırılması üçün optimal konsentrasiyada əhəmiyyətli toksiklik göstərmişdir. Bu peptidlərin hüceyrədaxili kalsiuma heç bir təsiri olmayıb. Bu peptidlər üçün təklif olunan mexanizm KATP kanalından müstəqil yoldur [17, 19].

3.4. Ranatuerin-1CBa, Ranatuerin-2CBc və Ranatuerin-2CBd

Bu peptidlər öküz qurbağasından təcrid edilmişdir Lithobates catesbeianus. Bu peptidlər BRIN-BD11 klonal siçovulundan insulinin sərbəst buraxılmasını stimullaşdıra bilər β hüceyrə xətti. Bu peptidlər arasında Ranatuerin-2CBd insulin ifrazının ən yüksək stimullaşdırılmasını göstərdi. Digər tərəfdən, bu peptidlər arasında Ranatuerin-2CBd optimal konsentrasiyada digər peptidlərdən daha çox sitotoksikdir. Tədqiqatlara əsasən, bu üç peptidin laktat dehidrogenaza heç bir təsiri yoxdur. Bu status bu peptidlərin plazma membranının bütövlüyünü qoruduğunu göstərir [17].

3.5. Dermaseptin B4 və Dermaseptin-LI1

Dermaseptinlər çoxfunksiyalı AMP kimi qəbul edilir. Arada Dermaseptin B4 və Dermaseptin-LI1 antidiyabetik fəaliyyət göstərdi. Dermaseptin B4 və Dermaseptin-LI1 təcrid edilmişdir Phyllomedusa trinitatisAgalychnis litodryas, müvafiq olaraq. Qlükozaya cavab verən BRIN-BD11 hüceyrələrində hər iki peptid insulin ifrazının stimullaşdırılmasına səbəb oldu. Bu peptidlər tərəfindən insulin ifrazının mümkün induksiya mexanizmi müəyyən edilməmişdir [20, 21].

3.6. Bombesin və Bombesin ilə əlaqəli peptidlər

Bombesin, qurbağadan təcrid olunmuş bir AMP-dir, Bombina variegata. Antidiyabetik aktivliyə malik üç bombesin və bombesin ilə əlaqəli peptidlərdən təcrid edilmişdir. Bombina rəngli. Bombesin və bombesin ilə əlaqəli peptidlərin antidiyabetik fəaliyyətinin təklif olunan mexanizmi cAMP-dən asılı, G proteininə həssas olmayan yolun iştirakıdır [22].

3.7. Ksenopsin və Ksenopsin-AM2

Ksenopsin və ksenopsin-AM2 (ksenopsində Lys (3) ⟶ Arg əvəzedicisini ehtiva edir) təcrid edilmişdir. X. laevisX. amieti sekresiyalar, müvafiq olaraq. Bu iki peptid siçovul BRIN-BD11 klonalından insulin ifrazının əhəmiyyətli stimullaşdırılmasına səbəb olur β hüceyrə xətti. Bu peptidlərin laktat dehidrogenazın sərbəst buraxılmasına heç bir təsiri yoxdur [23].

3.8. Palustrin-2CBa və Palustrin-1c

Palustrin-2CBa və Palustrin-1c-nin dəri ifrazatlarından müəyyən edilmişdir Lithobates catesbeianusLithobates palustris, müvafiq olaraq. Bu peptidlər aşağı konsentrasiyada BRIN-BD11 hüceyrələrindən insulin ifrazının əhəmiyyətli dərəcədə stimullaşdırılmasına səbəb olur [17, 24].

3.9. Filloseptin-L2

Filloseptin ailəsinin üzvü olan Phylloseptin-L2, siçovulların BRIN-BD11 klonal beta hüceyrə xəttindən insulin ifrazını artırmaq üçün güclü aktivliyə malikdir. Bu peptid sitozolik fermentin, laktat dehidrogenazanın sərbəst buraxılmasını stimullaşdırmadı. Bu fəaliyyət hüceyrədənkənar Ca (2+) olmadıqda saxlanıldı. Bu peptid üçün insulinin sərbəst buraxılması üçün təklif edilən mexanizm Ca(2+)-nın ilkin cəlb axınından və ya ATP-həssas K(+) kanalların bağlanmasından asılı deyildir [25].

3.10. RK-13

RK-13 ​​dəri ifrazatlarından təcrid olunmuş 13 amin turşulu insulinotrop peptiddir. Agalychnis calcarifer. Bu peptid insulinin ifrazını dozadan asılı, qlükoza həssas şəkildə stimullaşdırdı və öz təsirini boğmaca toksininə həssas G zülallarından asılı olmayan siklik AMP-protein kinaz yolu vasitəsilə göstərdi [26].

3.11. Pseudin-2

Pseudin-2 dərisindən təcrid olunmuş katyonik peptiddir Pseudis paradoxa. Bu peptid laktat dehidrogenazın ifrazını artırmadan BRIN-BD11 klonal beta hüceyrə xəttindən insulinin sərbəst buraxılmasına gətirib çıxarır. Peptidlərin bu hərəkəti üçün Ca 2+ - müstəqil yolları əhatə edən bir mexanizm mövcuddur [27].

3.12. GM-14

GM-14 mənşəli insulin tropik peptiddir Bombina rəngli. Bu peptid cAMP-dən asılı, G zülalına həssas olmayan yolun iştirakı ilə insulin ifrazını artırır [22].

3.13. IN-21

IN-21 dəri ifrazatlarından təcrid olunmuş insulinotrop peptid kimi tanınırdı Bombina rəngli. Bu peptid cAMP-dən asılı, G zülalına həssas olmayan yolun iştirakı ilə insulin ifrazını artırır [22].

3.14. Ocellatin-L2

Ocellatin-L2 qlisin-leysinlə zəngin bir peptiddir. Bu peptid norepinefrinlə stimullaşdırılan dəri sekresiyalarından müəyyən edilmişdir Leptodactylus laticeps. 1 mM-dən yüksək konsentrasiyada bu peptid laktat dehidrogenaza əhəmiyyətli təsir göstərmədən siçovulların klonal BRIN-BD11 beta hüceyrələrindən insulinin salınma sürətinin əhəmiyyətli dərəcədə artmasına səbəb ola bilər [28].

3.15. Plastisin-L1

Plasticin-L1 qlisin-leysinlə zəngin bir peptiddir. Bu peptid siçovulların klonal BRIN-BD11 beta hüceyrələrindən insulinin salınmasına güclü stimullaşdırıcı təsir göstərir. Plasticin-L1 laktat dehidrogenaza təsir etmir [28].

3.16. Tigerinin-1R

Tigerinin-1R dəri sekresiyasından təcrid olunmuş siklik dodekapeptiddir Hoplobatrachus rugulosus. Bu peptid aşağı sitotoksikliyə və hemolitik aktivliyə malikdir. Tigerinin-1R BRIN-BD11 hüceyrələrindən insulin ifrazını əhəmiyyətli dərəcədə stimullaşdıra bilər. Siçan modelində aparılan bir araşdırma göstərdi ki, bu peptid insulin ifrazını artırır və qlükoza tolerantlığını yaxşılaşdırır [29].

3.17. Caerulein-B1

Caerulein ilə əlaqəli peptid, Caerulein-B1, dəri sekresiyasından müəyyən edilmişdir. Xenopus borealis. Bu peptiddə caerulein və caerulein-B2 ilə müqayisədə əlavə Gly amin turşusu var. Bu peptid BRIN-BD11 klonal siçovulundan insulinin salınmasının stimullaşdırılmasına güclü təsir göstərmişdir. β aşağı konsentrasiyada hüceyrə xətti [23].

3.18. Amolopin

Amolopin temporinlərə və vespid kemotaktik peptidlərə ən yüksək oxşarlığa malik AMP-dir. Bu peptid INS-1 hüceyrələrində insulinin salınmasına stimullaşdırıcı təsir göstərmişdir. Mexanizmin qiymətləndirilməsi stimullaşdırıcı təsirin Ca 2+ axınının artmasına təsir göstərmədiyini göstərdi [30].

3.19. Alyteserin-2a

Alyteserin-2a, təcrid olunmuş bir peptid Alytes mamalıqları, yüksək antidiyabetik aktivliyə və insan qan hüceyrələrinə aşağı toksikliyə malikdir. Membran depolarizasiyası və hüceyrədaxili Ca 2+ konsentrasiyasının artması insulin ifrazının stimullaşdırılmasında iştirak edən mexanizmlər kimi qəbul edilmişdir [31].

3.20. Magainin-AM1 və Magainin-AM2

Magainin-AM1 və Magainin-AM2 təcrid olunmuş iki AMPS-dir Xenopus amieti. Bu peptidlər antidiyabetik fəaliyyətə malikdir. Bu peptidlərin təklif olunan təsir mexanizmi hüceyrə membranının depolarizasiyasında iştirak etmək və hüceyrədaxili kalsium konsentrasiyasının artmasıdır. Tədqiqatlar həmçinin göstərdi ki, Magainin-AM1 və Magainin-AM2 HFD ilə qidalanan siçanlarda qlükoza tolerantlığında, insulinə həssaslıqda və təkmilləşdirilmiş beta hüceyrə funksiyalarında əhəmiyyətli bir irəliləyiş əldə etdi [32, 33].

3.21. Himenokirin-1B

Hymenochirin-1B BRIN-BD 11 hüceyrələrində antidiyabetik təsir göstərir. Bu peptid KATP kanalından asılı olmayan yol ilə pankreasın beta hüceyrələrindən insulinin salınmasının stimullaşdırılmasına gətirib çıxarır. Bu peptid HFD ilə qidalanan siçanlarda intraperitoneal tətbiqdən sonra plazma insulin səviyyəsini artıra bilər [34].

Ədəbiyyat araşdırmasına əsaslanaraq, antidiyabetik peptidlər üçün təklif olunan bütün təsir mexanizmləri Şəkil 1-də ümumiləşdirilmişdir.

3.22. Pseudhymenochirin-2Pa və Pseudhymenochirin-1Pb

Pseudhymenochirin-1Pb və Pseudhymenochirin-2Pa, BRIN-BD11 klonalında insulinin salınmasına stimullaşdırıcı təsir göstərən AMP-lərdir. β aşağı konsentrasiyalarda hüceyrələr. KATP kanalından asılı olmayan yol bu peptidlər üçün təklif olunan mexanizm hesab olunur [35].

3.23. Statistik, Struktur və Bioinformatika Təhlili

Bu peptidlərin ən zəngin mənbəyi müxtəlif növ qurbağalar idi. Bu 45 peptid üçün xalis yük diapazonu +2-6-dır. 39% hidrofobikliyə malik bir peptid istisna olmaqla, digər bildirilən peptidlərin hidrofobikliyi 48%-dən çoxdur. Bu peptidlərin ölçü diapazonu 8 ilə 46 amin turşusudur. Arasında Rəna növləri, ən çox antidiyabetik peptidlər Asiya qurbağasından çıxarılmışdır Hylarana guntheri. Arasında Hylidae növ, dörd qurbağa növü güclü antidiyabetik peptidlərə malikdir: Phyllomedusa trinitatis, Agalychnis calcarifer, Agalychnis litodryas, və Hylomantis lemur. Arasında Bombinatoridae növ, altı növ qurbağa (cins Bombina) insulin buraxan xüsusiyyətlərə malik güclü peptidlərə malikdir. Digər növlərdə antidiyabetik peptidlərin paylanması xüsusi bir qaydaya əməl etmir. Qısa yarımxaricolma dövrü, immun sisteminin stimullaşdırılması, hemoliz və toksiklik antidiyabetik agentlər kimi peptidin istifadəsi üçün məhdudiyyətlərdir. Məsələn, Ocellatin-L2 insulin ifrazını stimullaşdırmaqda yüksək aktivliyə əlavə olaraq yüksək hemolitik aktivliyə malikdir [28]. Amin turşusunun tərkibinin dəyişməsi peptid qabiliyyətinin yaxşılaşmasına səbəb ola bilər. Müvafiq tədqiqat göstərdi ki, müsbət xalis yükün artması insulin buraxma potensialını artıra bilər [25]. Lakin xalis ödənişin bu dəyişməsi həmişə eyni nəticəyə gətirib çıxarmır. Məsələn, Pseudin-2 peptidinin xalis yükünün artırılması insulinin sərbəst buraxılmasına əhəmiyyətli stimullaşdırıcı təsir göstərməmişdir [27]. Digər tərəfdən, hidrofobiklik antimikrobiyal peptidlərin ən vacib xüsusiyyətidir, tədqiqatlar göstərdi ki, hidrofobikliyin azalması peptidin insulinotrop təsirinə heç bir təsir göstərmir, əksinə hemolitik aktivliyi azaldır. Beləliklə, hidrofobikliyin azalması peptidlərin antidiyabetik aktivliyini dəyişdirmədən hemolitik aktivliyin azaldılması üçün güclü bir strategiya hesab edilə bilər [36]. Bütün bildirilən antidiyabetik peptidlər arasında ən aşağı hidrofobikliyə (39%) malik Maqainin-AM2 ən aşağı hemolitik aktivliyi göstərmişdir. Bəzi peptidlərdə, α-C-terminal bölgəsində amidasiya antidiyabetik potensialın artmasına səbəb olur. Bu α-amidasiya peptidlə əlaqəli membran depolarizasiyası və hüceyrədaxili Ca 2+ konsentrasiyasının artması da daxil olmaqla mümkün təsir mexanizmini təkmilləşdirir [37]. Owolabi və başqaları. kationik amin turşularının əlavə edilməsi ilə AMP-lərin müsbət xalis yükünün artmasının insulinotrop fəaliyyətin potensialını yaxşılaşdırdığını göstərdi [34]. Bu qrup həmçinin göstərdi ki, hidrofobikliyin artması insulinotrop aktivliyin azalmasına səbəb olur. Bütün 45 peptidin orta uzunluğu 27,81 qalıqdır. Bütün 45 peptidin orta xalis yükü 3,50-dir. Şəkil 2-də bildirilmiş antidiyabetik peptidlərin ardıcıl düzülüşü göstərilir. Bu rəqəmə əsasən, Ala, Gly, Lys və Leu bütün peptidlərdə konsensus amin turşularıdır. Bioinformatika təhlili həmçinin göstərdi ki, Leu, Gly və Ala bütün bildirilən antidiyabetik peptidlərdə ən yüksək tezlikə malikdir. Bu 45 peptiddə aromatik amin turşularının (Trp, Tyr və Phe), His, Met və Cys tezliyi aşağıdır (Cədvəl 2). Boman indeksi peptid ardıcıllığı ilə bütün amin turşuları üçün həllolma dəyərlərinin cəmi kimi müəyyən edilir. Bu indeks bir peptidin digər zülallara bağlanma potensialını proqnozlaşdırır. 2.48-dən yüksək olan Boman indeksi yüksək bağlama potensialını göstərir. Məlumat verilmiş antidiyabetik AMP-lər arasında daha yüksək Boman indeksinə malik peptidlər daha yüksək antidiyabetik aktivliyə malikdir. Bu əlaqə bilinmir. Lakin bu, insulin ifrazı və qlükoza qəbulunda iştirak edən fermentləri bağlamaq üçün daha yüksək peptid qabiliyyəti ilə əlaqədar ola bilər. Antidiyabetik peptidlərin yarı ömrünü artırmaq üçün başqa bir strategiya L-amin turşusunun D-amin turşusu ilə əvəz edilməsidir. Kiçik ölçülərə və böyrəklər vasitəsilə sürətli eliminasiyaya görə, bu strategiya peptid istifadə məhdudiyyətini həll etmək üçün yaxşı nəticə vermir [38]. Peptidin müxtəlif polimer örtüklərlə qorunması antidiyabetik peptidlərin terapevtik indeksini artırmaq üçün istifadə edilə bilər [39]. Bu üsul peptid təsirinin yaxşılaşdırılması, xüsusən də onların sabitliyinin artırılması və immunogenliyinin azaldılması üçün uğurlu strategiya hesab olunur [40]. Stabilliyin artması sürətli böyrək klirensini azaldan peptid ölçülərinin artması ilə əlaqədardır. Polietilen qlikol (PEGylation) [41, 42], anion polipeptid-XTEN (A, E, G, P, S və T ehtiva edən 864 amin turşusu-peptid) [43, 44] və hialuron turşusu (HAylation) ilə konjuqasiya. 45, 46] daha çox antidiyabetik peptidlərin fiziki qorunması üçün istifadə olunur. Antidiyabetik peptidlərin modifikasiyası üçün peptidin serum albuminləri ilə kovalent və qeyri-kovalent qarşılıqlı təsiri də nəzərə alınır [47-49].

3.24. Heyvan Araşdırmaları

Heyvan modellərində qeyd olunan AMP-lərin antidiyabetik qiymətləndirilməsi ilə bağlı bəzi tədqiqatlar var. Bu tədqiqatların qiymətləndirilməsi göstərir ki, bütün məqalələrdə heyvan modellərində peptidlərin aşağı konsentrasiyası (nmol/kq bədən çəkisi) istifadə edilmişdir [50, 51]. Ədəbiyyat araşdırması göstərdi ki, AMP-lərin (IC50) əhəmiyyətli toksikliyi daha yüksək konsentrasiyalarda (mikromol/kq bədən çəkisi) baş verə bilər [10, 52, 53]. Beləliklə, bu sınaqdan keçirilmiş peptidlər hüceyrələr və heyvan modeli üçün zəhərli olmayan konsentrasiyalarda antidiyabetik fəaliyyətə malik idi. Bununla belə, in vivo tədqiqatlara əsaslanaraq, yuxarıda qeyd olunan AMP-lər qısa qan dövranı vaxtı səbəbindən aşağı in vivo aktivliyə malik idi. Plazma sabitliyinin və qan dövranının vaxtının artması AMP-lərin in vivo fəaliyyətini yaxşılaşdıra bilər. Fiziki qorunma və albumin və ya antikorun birləşdirilməsi AMP-lərin plazma sabitliyinin və qan dövranının vaxtının artırılması üçün təklif olunan iki əsas strategiyadır [54].

4. Nəticələr

Bu araşdırmaya əsaslanaraq, qurbağaların və qurbağaların dəri ifrazatlarından əmələ gələn antimikrob peptidlər insulin ifrazını stimullaşdıra bilər. Bu təbii peptidlər tamamlayıcı dərmanlar kimi tip 2 diabetin müalicəsi üçün faydalı ola bilər. Antidiyabetik fəaliyyəti yaxşılaşdırmaq, yarı ömrünü artırmaq, qan hüceyrəsi və digər normal hüceyrələr üzərində toksikliyin azaldılması, amin turşusu tərkibinin dəyişdirilməsi yolu ilə xalis yükün və hidrofobikliyin dəyişdirilməsi, peptidin müxtəlif polimerlərlə fiziki qorunması və kovalent və ya qeyri-kovalent konyuqasiya üçün. albumin antidiyabetik aktivliyə malik sintetik peptidlərin hazırlanması üçün bir model hesab edilə bilər. Digər tərəfdən, bu təbii peptidlər antidiyabetik aktivliyə malik sintetik peptidlərin hazırlanması üçün bir model hesab edilə bilər.

Maraqların toqquşması

Müəlliflərin heç birində maraqların toqquşması yoxdur.

Müəlliflərin Töhfələri

Hossein Soltaninejad və Hadi Zare-Zardini ilk müəlliflərdir.

İstinadlar

  1. M. Ordooei, G. Malekzade, M. Ordooei və S. M. Mohammadi, "İranın Yəzd şəhərində tip I şəkərli diabet xəstələri arasında hipotiroidizm və çölyak, təsviri bir araşdırma," İran Diabet və Obezite Jurnalı, cild. 6, yox. 3, səh. 131–135, 2014. Baxın: Google Scholar
  2. M. Ordooei, A. Shojaoddiny-Ardekani, S. H. Hoseinipoor, M. Miroliai və H. Zare-Zardini, "D vitamininin 1-ci tip diabetli uşaq və yeniyetmələrin HbA1c səviyyələrinə təsiri", Minerva pediatriya, cild. 69, yox. 5, səh. 391–395, 2014. Baxın: Google Scholar
  3. A. B. Olokoba, O. A. Obateru və L. B. Olokoba, "Tip 2 diabetes mellitus: mövcud tendensiyaların icmalı" Oman tibb jurnalı, cild. 27, yox. 4, səh. 269–273, 2012. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  4. J. E. B. Reusch və J. A. E. Manson, "2017-ci ildə 2-ci tip diabetin idarə edilməsi: məqsədə çatmaq", JAMA, cild. 317, yox. 10, səh. 1015-1016, 2017. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  5. P. K. Prabhakar və M. Doble, "Şəkərli diabetin müalicəsində istifadə olunan təbii məhsulların təsir mexanizmi", Çin İnteqrativ Tibb Jurnalı, cild. 17, yox. 8, səh. 563–574, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  6. Z. Yazdanpanah, A. Ghadiri-Anari, AV Mehrjardi, A. Dehghani, HZ Zardini və A. Nadjarzadeh, “Ziziphus jujube meyvə infuziyasının lipid profillərinə, glisemik indeksə və 2-ci tip diabetli xəstələrdə antioksidan statusuna təsiri: randomizə nəzarətli klinik sınaq" Fitoterapiya tədqiqatı, cild. 31, yox. 5, səh. 755–762, 2017. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  7. S. Khani, S. S. Seyedjavadi, H. Zare-Zardini et al., "Satureja khuzistanica_ yarpaqlarından əldə edilən antifungal hidrofilik peptidin, Skh-AMP1-in təcrid olunması və funksional xarakteristikası," Fitokimya, cild. 164, səh. 136–143, 2019. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  8. S. S. Seyedcavadi, S. Khani, A. Eslamifar və başqaları, "Matricaria chamomilla-dan əldə edilən antifungal peptid MCh-AMP1, ROS əmələ gəlməsini stimullaşdırmaq və göbələk hüceyrə membranının keçiriciliyini dəyişdirməklə Candida albicans böyüməsini maneə törədir," Mikrobiologiyada sərhədlər, cild. 10, s. 3150, 2020. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  9. H. Zare-Zardini, F. Fesahat, I. Halvaei et al., "Bufo kavirensis, MaximinBk-dən bir antimikrobiyal peptidin spermisidal fəaliyyətinin qiymətləndirilməsi: in vitro tədqiqatı," Türk Biokimya Jurnalı, cild. 42, yox. 3, səh. 299–305, 2017. Baxın: Google Scholar
  10. H. Zare-Zardini, M. Salehvarzi, F. Qənizadə və başqaları, “Xərçəngin müalicəsi və onunla əlaqəli yoluxucu xəstəliklərin azaldılması üçün uyğun birləşmə kimi fitri immun sisteminin antimikrob peptidləri”, İran Uşaq Hematologiyası və Onkologiyası Jurnalı, cild. 8, yox. 1, səh. 62–70, 2018. Baxın: Google Scholar
  11. Z. H. Zareh, A. Hashemi, B. Tooloeinia və A. Bitaraf, Bufo kavirensis dəri ifrazatlarından yeni antimikrob peptidin təmizlənməsi və xarakteristikası, 2014.
  12. N. Mookherjee, M. A. Anderson, H. P. Haagsman və D. J. Davidson, "Antimikrobiyal host müdafiə peptidləri: funksiyalar və klinik potensial", Təbiət rəyləri Dərman kəşfi, cild. 19, yox. 5, səh. 311–332, 2020. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  13. H. Khan, S. M. Nabavi və S. Habtemariam, "Peptidlərin anti-diabet potensialı: terapevtik agentlər kimi gələcək perspektivlər", Həyat elmləri, cild. 193, səh. 153–158, 2018. Baxın: Google Scholar
  14. J. M. Konlon, G. J. Pauer, Y. H. Abdel-Vahab və başqaları, "Asiya qurbağasının dəri ekstraktından təcrid olunmuş güclü, toksik olmayan insulin buraxan peptid, _Hylarana guntheri_ (Anura: Ranidae)" Tənzimləyici peptidlər, cild. 151, yox. 1-3, səh. 153–159, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  15. L. Marenah, P. R. Flatt, D. F. Orr, C. Shaw və Y. H. Abdel-Vahab, "Rana pipiens qurbağasının dəri ifrazatında təbii olaraq meydana gələn peptidlərin xarakteristikası pipinin-1-i yeni insulin buraxan agent kimi aşkar edir" Peptid Araşdırma Jurnalı, cild. 66, yox.4, səh. 204–210, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  16. L. Marenah, P. R. Flatt, D. F. Orr, C. Shaw və Y. H. Abdel-Vahab, "Rana saharica qurbağalarının dəri ifrazatları yeni insulin buraxan aktivliyə malik esculentins-1 və -1B və brevinins-1E və -2EC antimikrob peptidlərini aşkar edir," Endokrinologiya Jurnalı, cild. 188, yox. 1, səh. 1–9, 2006. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  17. M. Meçkarska, O. O. Ojo, M. A. Meetani və başqaları, “Buğa qurbağasından dəri ifrazatlarının peptidomik analizi _Lithobates catesbeianus_ (Ranidae) güclü insulin buraxan aktivliyə malik çoxlu peptidləri müəyyən edir. Peptidlər, cild. 32, yox. 2, səh. 203–208, 2011. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  18. S. Vasu, OO Ojo, RC Moffett, JM Conlon, PR Flatt və YH Abdel-Wahab, “Obezite-şəkərli diabetin pəhrizlə bağlı modelində esculentin-2CHa(1-30) və onun stabil analoqlarının diabet əleyhinə hərəkətləri. ,” Amin turşuları, cild. 49, yox. 10, səh. 1705–1717, 2017. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  19. Y. H. Abdel-Vahab, L. Marenah, P. R. Flatt və J. M. Konlon, "Antibikrob peptidlərin temporin ailəsinin insulin buraxan xüsusiyyətləri," Protein və peptid hərfləri, cild. 14, yox. 7, səh. 702–707, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  20. L. Marenah, M. C. Stephen, P. R. Flatt, D. F. Orr, C. Shaw və Y. H. A. Abdel-Vahab, "Phylomedusa trinitatis qurbağasının dərisindəki yeni insulin buraxan peptidlərə dermaseptin BIV prekursorundan 28 amin turşusu peptid daxildir," Pankreas, cild. 29, yox. 2, səh. 110–115, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  21. L. Marenah, C. Shaw, D. F. Orr, M. C. Stephen, P. R. Flatt və Y. H. A. Abdel-Vahab, "Qurbağa _Agalychnis litodryas_ dərisində insulinotrop peptidlərin gözlənilməz sinfinin təcrid edilməsi və səciyyələndirilməsi", Tənzimləyici peptidlər, cild. 120, yox. 1-3, səh. 33–38, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  22. L. Marenah, P. R. Flatt, D. F. Orr, S. McClean, C. Shaw və Y. H. A. Abdel-Vahab, "Bombina variegata qurbağasının dəri ifrazı, bombesin və tamamilə yeni insulinotrop strukturlar daxil olmaqla, çoxlu insulin buraxan peptidlərdən ibarətdir" Bioloji Kimya, cild. 385, yox. 3-4, səh. 315–321, 2004. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  23. O. K. Zahid, M. Mechkarska, O. O. Ojo və başqaları, “Caerulein və ksenopsin ilə əlaqəli peptidlər, _Xenopus borealis_ və _Xenopus amieti_ (Pipidae) dəri ifrazatlarından insulin buraxan fəaliyyətlərə malikdir. Ümumi və müqayisəli endokrinologiya, cild. 172, yox. 2, səh. 314–320, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  24. Y. H. A. Abdel-Vahab, “Brevinin-1 və Rana palustris qurbağasının dərisində çoxlu insulin buraxan peptidlər,” Endokrinologiya jurnalı, cild. 181, səh. 347–354, 2004. Baxın: Google Scholar
  25. YH Abdel-Vahab, GJ Power, PR Flatt, DC Woodhams, LA Rollins-Smith və JM Conlon, “Hylomantis lemur (Phyllomedusinae) qurbağasının dərisindən güclü in vitro və insulin ilə phylloseptin ailəsinin peptidləri. azad fəaliyyəti” Peptidlər, cild. 29, yox. 12, səh. 2136–2143, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  26. Y. H. A. Abdel-Vahab, L. Marenah, D. F. Orr, C. Şou və P. R. Flatt, “Agalychnis calcariferin dəri ifrazından yeni 13 amin turşusu insulin buraxan peptidin təcrid olunması və struktur xarakteristikası,” Bioloji Kimya, cild. 386, yox. 6, səh. 581–587, 2005. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  27. Y. H. Abdel-Vahab, G. J. Pauer, M. T. Ng, P. R. Flatt və J. M. Konlon, "Qurbağa dərisi peptid psevdin-2 və onun [Lys18] ilə əvəz edilmiş analoqunun insulin buraxan xüsusiyyətləri," Bioloji Kimya, cild. 389, yox. 2, səh. 143–148, 2008. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  28. J. M. Konlon, Y. H. A. Abdel-Vahab, P. R. Flatt və başqaları, "Qurbağanın _Leptodactylus laticeps_ (Leptodactylidae) dəri sekresiyalarından olan plastilinlərlə struktur olaraq əlaqəli qlisinlə zəngin peptid" Peptidlər, cild. 30, yox. 5, səh. 888–892, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  29. O. O. Ojo, Y. H. A. Abdel-Vahab, P. R. Flatt, M. Meçkarska və J. M. Konlon, “Tigerinin-1R: Asiya qurbağası Hoplobatrachus rugulosus dərisindən təcrid olunmuş güclü, toksik olmayan insulin buraxan peptid” Diabet, Piylənmə və Metabolizm, cild. 13, yox. 12, səh. 1114–1122, 2011. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  30. G.-X. Mo, X.-W. Bai, Z.-J. Li, X.-V. Yan, X.-Q. O, və M.-Q. Rong, "Amolops loloensis qurbağasının dəri ifrazatlarından yeni insulinotrop peptid" Təbii məhsullar və biokəşfiyyat, cild. 4, yox. 5, səh. 309–313, 2014. Baxış: Publisher Site | Google Alim
  31. J. M. Conlon, A. Demandt, P. F. Nielsen, J. Leprince, H. Vaudry və D. C. Woodhams, "Aliteserinlər: mama qurbağası _Alytes obstetricans_ (Alytidae) dəri sekresiyalarından iki antimikrob peptid ailəsi" Peptidlər, cild. 30, yox. 6, səh. 1069–1073, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  32. J. M. Conlon və M. Mechkarska, "Pipidae ailəsindən qurbağaların dəri ifrazatlarından müalicəvi potensiala malik olan ev sahibi müdafiə peptidləri," Əczaçılıq, cild. 7, yox. 1, səh. 58–77, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  33. OO Ojo, JM Conlon, PR Flatt və YHA Abdel-Wahab, “Qurbağa dərisi peptidləri (tigerinin-1R, magainin-AM1, -AM2, CPF-AM1 və PGla-AM1) qlükaqona bənzər peptid 1 (GLP) ifrazını stimullaşdırır. -1) GLUTag hüceyrələri tərəfindən," Biokimyəvi və Biofiziki Tədqiqat Əlaqələri, cild. 431, yox. 1, səh. 14–18, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  34. B. O. Owolabi, O. O. Ojo, D. K. Srinivasan, J. M. Conlon, P. R. Flatt və Y. H. A. Abdel-Vahab, "Çoxfunksiyalı qurbağa dərisi peptid hymenochirin-1B-nin in vitro və in vivo insulinotrop xüsusiyyətləri: struktur-fəaliyyət tədqiqatı," Amin turşuları, cild. 48, yox. 2, səh. 535–547, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  35. G. Manzo, M. A. Scorciapino, D. Srinivasan və başqaları, "Pseudhymenochirin-1Pb və -2Pa ev sahibi müdafiə peptidlərinin konformativ təhlili və insulin buraxan fəaliyyətlərə və azaldılmış toksikliyə malik analoqların dizaynı," Təbii məhsullar jurnalı, cild. 78, yox. 12, səh. 3041–3048, 2015. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  36. Y. Chen, M. T. Guarnieri, A. I. Vasil, M. L. Vasil, C. T. Mant və R. S. Hodges, “Peptidin hidrofobikliyinin təsir mexanizmində rolu. α- spiral antimikrob peptidlər, Antimikrobiyal agentlər və kemoterapi, cild. 51, yox. 4, səh. 1398–1406, 2007. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  37. L. Albertsen, A. C. Shaw, J. C. Norrild və K. Strømgaard, “Peptid C-terminalının rekombinant istehsalı α- amidlər mühəndis bağırsaqdan istifadə edir," Biokonjugat Kimyası, cild. 24, yox. 11, səh. 1883–1894, 2013. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  38. M. Werle və A. Bernkop-Schnürch, "Peptid və protein dərmanlarının plazma yarı ömrünü yaxşılaşdırmaq üçün strategiyalar", Amin turşuları, cild. 30, yox. 4, səh. 351–367, 2006. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  39. W. Li, M. D. Joshi, S. Singhania, K. H. Ramsey və A. K. Murthy, "Peptid peyvəndi: tərəqqi və problemlər", Vaksinlər, cild. 2, yox. 3, səh. 515–536, 2014. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  40. M. K. Marschütz və A. Bernkop-Schnürch, "Peptidin ağızdan ötürülməsi: insulini in vitro fermentativ deqradasiyadan qoruyan polimer-inhibitor konjugatlar", Biomateriallar, cild. 21, yox. 14, səh. 1499–1507, 2000. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  41. A. R. Mezo, S. C. Low, T. Hoehn və H. Palmieri, "PEGylation yeni doğulmuş Fc reseptorunun, FcRn peptid antaqonistlərinin terapevtik potensialını artırır," Bioorqanik və dərman kimyası məktubları, cild. 21, yox. 21, səh. 6332–6335, 2011. Baxın: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  42. F. M. Veronese və A. Mero, "PEGylation'ın bioloji müalicələrə təsiri", BioDrugs, cild. 22, yox. 5, səh. 315–329, 2008. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  43. V. N. Podust, S. Balan, B.-C. Sim və başqaları, "XTEN protein polimerləri ilə bioloji aktiv molekulların _in vivo_ yarım ömrünün uzadılması," Nəzarət olunan Buraxılış Jurnalı, cild. 240, səh. 52–66, 2016. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  44. V. Schellenberger, C.-w. Wang, N. C. Geething et al., "Rekombinant polipeptid, peptidlərin və zülalların _in vivo_ yarım ömrünü tənzimlənən şəkildə uzadır," Təbiət biotexnologiyası, cild. 27, yox. 12, səh. 1186–1190, 2009. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  45. J.-H. Kong, O. Eun Ju, S. Y. Chae, K. C. Lee və S. K. Hahn, "Uzun fəaliyyət göstərən hialuronat - 2 tip diabetin müalicəsi üçün eksendin 4 konjugatı" Biomateriallar, cild. 31, yox. 14, səh. 4121–4128, 2010. Baxış: Nəşriyyat Saytı | Google Alim
  46. A. Mero, A. Grigoletto, G. Martinez və G. Pasut, "Hialuron turşusuna əsaslanan nanomedicinin son inkişafı" Biotexnologiyada son nailiyyətlər, cild. 3, səh. 102–129, 2016. Baxın: Google Scholar
  47. J. T. Andersen, B. Dalhus, D. Viuff və başqaları, “Neonatal Fc reseptorunun (FcRn) bağlanması ilə albuminin serum yarı ömrünün uzadılması

Müəllif hüququ

Müəllif hüququ © 2021 Hossein Soltaninejad et al. Bu, Creative Commons Attribution License əsasında paylanmış açıq giriş məqaləsidir və orijinal əsərə düzgün istinad edildiyi təqdirdə istənilən mühitdə qeyri-məhdud istifadəyə, paylanmağa və təkrar istehsalına icazə verir.


İçindəkilər

RiPP-lər ribosomal yolla istehsal olunan və müəyyən dərəcədə enzimatik post-translational modifikasiyaya məruz qalan istənilən peptidlərdən (yəni, molekulyar çəkisi 10 kDa-dan aşağı) ibarətdir. Peptidlərin tərcüməsi və modifikasiyasının bu kombinasiyası qeyri-ribosomal peptid sintezi (NRPS) ilə analoq olaraq "post-ribosomal peptid sintezi" (PRPS) adlanır.

Tarixən, RiPP-lərin cari alt sinifləri fərdi şəkildə öyrənilmiş və nomenklaturada ümumi təcrübələr ədəbiyyatda müvafiq olaraq müxtəlif olmuşdur. Bu yaxınlarda, geniş genom ardıcıllığının meydana gəlməsi ilə, bu təbii məhsulların ümumi biosintetik mənşəyi paylaşdığı başa düşüldü. 2013-cü ildə bir sıra vahid nomenklatura təlimatları bu sahədə böyük bir tədqiqatçı qrupu tərəfindən razılaşdırıldı və nəşr olundu. [1] Bu hesabatdan əvvəl RiPP-lər müxtəlif təyinatlarla, o cümlədən post-ribosomal peptidlər, ribosomal təbii məhsullar, və ribosom peptidləri.

"RiPP" abreviaturası "məqsədidir"ribozomal sintez olunur və səhost-tərcümə dəyişdirilmiş səheptid".

RiPP-lər alkaloidlər, terpenoidlər və qeyri-ribosomal peptidlər kimi təbii məhsulların əsas super ailələrindən birini təşkil edir, baxmayaraq ki, onlar böyük olurlar, molekulyar çəkiləri adətən 1000 Da-dan çox olur. [1] Növbəti nəsil sekvensiya üsullarının ortaya çıxması RiPP-lərin genomlarının çıxarılmasını ümumi strategiyaya çevirdi. [2] Qismən onların artan kəşfi və fərz edilən mühəndislik asanlığı səbəbindən RiPP-lərin dərman kimi istifadəsi artır. Mənşəcə ribosomal peptidlər olsalar da, RiPP-lər orta molekulyar çəki və nisbətən yüksək hidrofobiklik kimi kimyəvi xassələrinə görə adətən bioloji deyil, kiçik molekullar kimi təsnif edilir.

RiPP-lərin istifadəsi və bioloji fəaliyyətləri müxtəlifdir.

Ticarət istifadəsində olan RiPP-lərə nisin, qida konservantı, tiostrepton, baytarlıq üçün aktual antibiotik və heyvan yemi əlavələri olan nosiheptid və duramisin daxildir. Flüoroforla funksionallaşdırılmış phalloidin, aktinə yüksək yaxınlığına görə mikroskopiyada ləkə kimi istifadə olunur. Anantin hüceyrə biologiyasında atrial natriuretik peptid reseptor inhibitoru kimi istifadə olunan RiPP-dir. [3]

Klinik sınaqlarda törəmə RiPP LFF571-dir. LFF571, tiopeptid GE2270-A törəməsi, müalicə üçün faza II klinik sınaqları tamamladı. Clostridium difficile vankomisinlə müqayisə edilə bilən təhlükəsizliyə və effektivliyə malik infeksiyalar. [4] [5] Həmçinin bu yaxınlarda klinik sınaqlarda NVB302 (lantibiotik aktaqardinin törəməsi) xəstəliyinin müalicəsi üçün istifadə edilmişdir. Clostridium difficile infeksiya. [6] Duramisin kistik fibrozun müalicəsi üçün II faza klinik sınaqlarını tamamladı. [7]

Digər bioaktiv RiPP-lərə siklotiazomisin və bottromisin antibiotikləri, ultra dar spektrli antibiotik plantazolisin və sitotoksin patellamid A. Streptolizin S, zəhərli virulentlik faktoru daxildir. Streptococcus pyogenes, həm də RiPP-dir. Bundan əlavə, insan tiroid hormonunun özü tiroqlobulin kimi biosintetik mənşəli olduğu üçün RiPP-dir.

Amatoksinlər və phallotoksinlər Redaktə edin

Amatoksinlərphallotoksinlər müvafiq olaraq 8 və 7 üzvlü təbii məhsullardır, Cys və Trp-nin çarpaz əlaqəsindən əldə edilən triptationin motivinə əlavə olaraq N-to-C siklləşməsi ilə xarakterizə olunur. [8] [9] Amatoksinlər və phallotoksinlər N-terminal lider peptidinə əlavə olaraq C-terminal tanınma ardıcıllığının mövcudluğuna görə digər RiPP-lərdən fərqlənir. α-Amanitin, bir amatoksin, makrosiklləşmə və triptationin körpüsünün formalaşmasına əlavə olaraq bir sıra posttranslational modifikasiyalara malikdir: triptationinin oksidləşməsi sulfoksidin mövcudluğuna səbəb olur və çoxsaylı hidroksilasiyalar təbii məhsulu bəzəyir. Bir amatoksin kimi α-amanitin RNT polimeraza II inhibitorudur. [10]

Bottromisinlər Edit

Bottromisinlər makrosiklik amidinə əlavə olaraq C-terminal dekarboksillənmiş tiazol ehtiva edir. [11]

Hal-hazırda altı məlum bottromisin birləşmələri mövcuddur ki, bunlar bottromisin sinfinin əlavə xarakteristikası olan yan zəncirli metilasiya dərəcəsi ilə fərqlənir. İlk bottromisinin strukturunu qəti şəkildə müəyyən etmək üçün bottromisin A2-nin ümumi sintezi tələb olunurdu. [11]

İndiyə qədər cinsdə bottromisin istehsal edəcəyi proqnozlaşdırılan gen qrupları müəyyən edilmişdir Streptomis. Bottromisinlər digər RiPP-lərdən N-terminal lider peptidinin olmaması ilə fərqlənir. Əksinə, prekursor peptidin 35-37 amin turşusundan ibarət C-terminal uzantısına malikdir və bu, posttranslational mexanizmlər üçün tanınma ardıcıllığı kimi çıxış edir. [12]

Cyanobactins Redaktə edin

Siyanobaktinlər 6-20 amin turşusu zəncirinin N-to-C makrosilizasiyası ilə siyanobakteriyaların müxtəlif metabolitləridir. Siyanobaktinlər siyanobakteriyalardan təcrid olunmuş təbii məhsullardır və bütün siyanobakteriyaların 30%-ə yaxınının siyanobakteriya gen qruplarını ehtiva etdiyi düşünülür. [13] Bununla belə, indiyə qədər bütün siyanobaktinlər siyanobakteriyalara aid edilsə də, digər orqanizmlərin oxşar təbii məhsullar istehsal edə bilməsi ehtimalı mövcuddur.

Siyanobaktin ailəsinin prekursor peptidi ənənəvi olaraq "E" geni təyin edilir, halbuki prekursor peptidlər əksər RiPP gen qruplarında "A" geni təyin olunur. "A" "G" geni ilə kodlanmış əlavə serin proteaz homoloqu ilə birlikdə lider peptidin parçalanmasında və peptidin təbii məhsulunun sonrakı makrosiklizində iştirak edən serin proteazdır. Siyanobaktin ailəsinin üzvləri əlavə modifikasiya fermentlərindən asılı olaraq tiazolin/oksazolin, tiazol/oksazol və metilasiya daşıya bilər. Məsələn, bəlkə də ən məşhur siyanobaktin iki tiazol, bir metiloksazolin və son vəziyyətində bir oksazolin, 8 amin turşusundan əldə edilən bir makrosikl olan patellamid A-dır.

Lanthipeptidlər Redaktə edin

Lantipeptidlər RiPP-lərin ən yaxşı öyrənilmiş ailələrindən biridir. Ailə son təbii məhsulda lantionin (Lan) və 3-metillantionin (MeLan) qalıqlarının olması ilə xarakterizə olunur. Lan və MeLan-ın quraşdırılmasına cavabdeh olan fermentlər tərəfindən təsvir edilən lantipeptidlərin dörd əsas sinfi var. Dehidrataz və siklaza iki ayrı zülal və ya bir çoxfunksiyalı ferment ola bilər. Əvvəllər lantipeptidlər bu sahədə konsensus əldə edilməzdən əvvəl “lantipeptidlər” kimi tanınırdı. [1]

Lantibiotiklər məlum antimikrobiyal aktivliyə malik lantipeptidlərdir. Lanthipeptid ailəsinin qurucu üzvü, nisin, 40 ildən artıqdır ki, qida ilə törədilən patogenlərin böyüməsinin qarşısını almaq üçün istifadə edilən lantibiotikdir. [14]

Kəmənd peptidləri Redaktə edin

Lasso peptidləri N-terminal makrolaktam makrosikli "halqası" olan qısa peptidlərdir, onun vasitəsilə xətti C-terminal "quyruğu" yivlənir. [15] [16] Bu yivli döngə topologiyasına görə bu peptidlər kəməndlərə bənzəyərək adlarını verir. Onlar amin turşularına əsaslanan kəmənd strukturlarının daha böyük bir sinfinin üzvüdürlər. Bundan əlavə, kəmənd peptidləri formal olaraq rotaksanlardır.

N-terminal "halqası" 7-dən 9-a qədər amin turşusu uzunluğunda ola bilər və peptidin birinci amin turşusunun N-terminal amin ilə aspartat və ya qlutamat qalığının karboksilat yan zənciri arasında izopeptid bağı ilə əmələ gəlir. C-terminal "quyruq" uzunluğu 7 ilə 15 amin turşusu arasında dəyişir. [15]

Kəmənd peptidlərinin ilk amin turşusu demək olar ki, dəyişməz olaraq qlisin və ya sisteindir, bu yerdəki mutasiyalar məlum fermentlər tərəfindən tolere edilmir. [16] Beləliklə, kəmənd peptidinin kəşfinə bioinformatika əsaslı yanaşmalar bundan məhdudiyyət kimi istifadə etmişdir. [15] Bununla belə, bu yaxınlarda bəzi kəmənd peptidləri aşkar edilmişdir ki, onların da ilk qalığı olaraq serin və ya alanin vardır. [17]

Kəmənd quyruğunun yivlənməsi ya halqa və quyruq sistein qalıqları (I sinif kəmənd peptidləri) arasındakı disulfid bağları ilə, quyruqdakı həcmli qalıqlara görə sterik təsirlərlə (sinif II kəmənd peptidləri) və ya hər ikisi (sinif III kəmənd peptidləri) ilə tutulur. . [16] Kompakt quruluş kəmənd peptidlərini tez-tez proteazlara və ya termal açılmaya davamlı edir. [16]

Xətti azol(in)e-tərkibli peptidlər Redaktə edin

Xətti azol(in)e-tərkibli peptidlər (LAPs) tiazollar və oksazollar və ya onların azaldılmış tiazolin və oksazolin formalarını ehtiva edir. Tiazol(in)es prekursor peptiddə Cys qalıqlarının siklləşməsinin nəticəsidir, (metil)oksazol(in) isə Thr və Serdən əmələ gəlir. Azol və azolin əmələ gəlməsi də qalığı -1 vəziyyətində və ya birbaşa dəyişdirir C-Cys, Ser və ya Thr üçün terminal. Azolinlərin azollara oksidləşməsi üçün LAP gen klasterində dehidrogenaz tələb olunur.

Plantazolicin geniş siklizasiyaya malik LAP-dır. Beş heterosiklin iki dəsti təbii məhsula struktur sərtliyi və qeyri-adi selektiv antibakterial aktivlik bəxş edir. [18] Streptolizin S (SLS) bəlkə də ən yaxşı öyrənilmiş və ən məşhur LAP-dır, qismən ona görə ki, strukturu 1901-ci ildə SLS kəşf edildikdən sonra hələ də məlum deyil. Beləliklə, biosintetik gen klasteri SLS-nin LAP olduğunu göstərirsə, struktur təsdiqi yoxdur.

Microcins Edit

Mikrosinlər molekulyar çəkisi <10 kDa olan Enterobacteriaceae tərəfindən istehsal olunan bütün RiPPlərdir. Microcin B17 (LAP) və microcin J25 (Lasso peptid) kimi digər RiPP ailələrinin bir çox üzvləri də mikrosinlər hesab olunur.Posttranslational modifikasiyalar və ya dəyişdirici fermentlər əsasında təsnif edilmək əvəzinə, mikrosinlər molekulyar çəki, yerli istehsalçı və antibakterial aktivliklə müəyyən edilir. Mikrosinlər ya plazmid, ya da xromosomla kodlanır, lakin xüsusi olaraq Enerobacteriaceae-ə qarşı aktivliyə malikdir. Bu orqanizmlər həm də tez-tez mikrosinlərin istehsalçıları olduğundan, gen klasterində təkcə peptid və modifikasiya fermentləri deyil, həm də istehsal edən ştammı qorumaq üçün özünə toxunulmazlıq geni və təbii məhsulun ixracını kodlayan genlər var.

Mikrosinlər qram-mənfi bakteriyalara qarşı bioaktivliyə malikdirlər, lakin əsas qida maddələrinin daşınmasında iştirak edən xüsusi reseptorların qaçırılması səbəbindən adətən dar spektrli fəaliyyət göstərirlər.

Tiopeptidlərin redaktəsi

Xarakterik tiopeptidlərin əksəriyyəti Actinobacteria-dan təcrid edilmişdir. [19] Tiopeptid makrosikllərinin ümumi struktur xüsusiyyətləri müvafiq olaraq susuzlaşdırılmış serin/treonin və siklizə olunmuş sistein qalıqlarından əmələ gələn susuzlaşdırılmış amin turşuları və tiazol halqalarıdır.

Tiopeptid makrosikli altı üzvlü azot daşıyan halqa ilə bağlanır. Azot halqasının oksidləşmə vəziyyəti və əvəzetmə sxemi tiopeptidin təbii məhsulunun seriyasını müəyyən edir. [1] Makrosiklləşmə mexanizmi məlum olmasa da, azot halqası tiopeptidlərdə piperidin, dehidropiperidin və ya tam oksidləşmiş piridin kimi mövcud ola bilər. Bundan əlavə, bəzi tiopeptidlər triptofandan əldə edilən qunaldik turşu və ya indol turşusu qalığını daşıyan ikinci bir makrosikl daşıyır. Bəlkə də ən yaxşı xarakterizə edilən tiopeptid, tiostrepton A, bir dehidropiperidin halqasını və ikinci, qunaldik turşusu olan makrosikli ehtiva edir. Posttranslational modifikasiya zamanı dörd qalıq susuzlaşdırılır və son təbii məhsulda dörd tiazol və bir azolin də var.

Digər RiPPs Redaktə edin

Avtoinduksiya edən peptidlər (AIPs) və kvorum algılama peptidləri kvorum algılama adlanan prosesdə siqnal molekulları kimi istifadə olunur. AIP-lər xətti olan digər tənzimləyici peptidlərdən fərqli olaraq siklik ester və ya tioesterin olması ilə xarakterizə olunur. Patogenlərdə ixrac edilən AİP-lər virulentlik faktorlarının istehsalını tetikleyen hüceyrədənkənar reseptorlara bağlanır. [20] In Staphylococcus aureus, AIP-lər C-terminal lider bölgəsindən, əsas bölgədən və AIP ixracından əvvəl parçalanmış lider peptidlə birlikdə mənfi yüklü quyruq bölgəsindən ibarət olan prekursor peptidindən biosintez edilir. [21]

Bakterial başdan quyruğa siklizə olunmuş peptidlər yalnız 35-70 qalığı olan ribosomal sintez edilmiş peptidlərə və N- və C-terminalları arasında peptid bağına aiddir, bəzən belə adlandırılır. bakteriosinlər, baxmayaraq ki, bu termin daha geniş şəkildə istifadə olunur. Bu sinfin fərqli təbiəti təkcə təbii məhsulların nisbətən böyük ölçüləri deyil, həm də makrosiklləşmə üçün cavabdeh olan dəyişdirici fermentlərdir. Siyanobaktinlər və orbitidlər kimi digər N-to-C siklizə edilmiş RiPP-lər daha kiçik əsas peptidlərin makrosilizasiyası üçün xüsusi biosintetik mexanizmlərə malikdir. İndiyə qədər bu bakteriosinlər yalnız qram-müsbət bakteriyalarda müəyyən edilmişdir. Enterosin AS-48-dən təcrid edilmişdir Enterokok və digər bakteriosinlər kimi yüksək temperatura, pH dəyişikliyinə və makrosiklləşmə nəticəsində bir çox proteazlara nisbətən davamlıdır. [22] Məhlul strukturlarına və ardıcıl düzülmələrə əsaslanaraq, bakteriosinlər sabitliyə və deqradasiyaya qarşı müqavimətə töhfə verən kiçik ardıcıllıq homologiyasına baxmayaraq oxşar 3D strukturları qəbul edir.

Konopeptidlər və digər toksoqlossan peptidləri konus ilbizləri və ya yırtıcı dəniz ilbizlərinin zəhərinin komponentləridir. Konus. [23] Konus salyangozlarının zəhər peptidləri digər heyvan zəhərlərində olanlardan daha kiçikdir (10-30 amin turşusuna qarşı 30-90 amin turşusu) və daha çox disulfid çarpaz bağları var. [23] Tək bir növ öz genomunda kodlanmış 50-200 konopeptidə malik ola bilər, yaxşı qorunan siqnal ardıcıllığı ilə tanınır. [1]

Siklotidlər siklik sistein düyün motivi adlanan düyünlü struktur əmələ gətirən başdan quyruğa siklizasiyaya və üç qorunmuş disulfid bağına malik RiPPlərdir. [24] [25] Ölçüsü 28 - 37 amin turşusu arasında olan xarakterizə edilən siklotidlərdə başqa posttranslational modifikasiyalar müşahidə edilməmişdir. Siklotidlər bitki mənşəli təbii məhsullardır və fərqli siklotidlər növlərə xas görünür. Siklotidlər üçün bir çox fəaliyyət bildirilsə də, hamısının hüceyrə membranına bağlanma və onu pozan ümumi mexanizmlə birləşdiyi fərz edilmişdir. [26]

Glikosinlər qlikosilləşdirilmiş antimikrobiyal peptidlər olan RiPPS-lərdir. Yalnız iki üzv tam səciyyələndirilib və bu kiçik RiPP sinfinə çevrilib. [27] [28] Sublancin 168qlikosin F həm Cys-qlikosillənmişdir, həm də əlavə olaraq, qlikosillənməmiş Cys qalıqları arasında disulfid bağlarına malikdir. Hər iki üzv S-qlikosil qruplarına sahib olsa da, O- və ya N ilə əlaqəli karbohidratları olan RiPP-lər də aşkar edildikdə bu ailəyə daxil ediləcəklər.

Linaridinlər C-terminal aminovinil sistein qalıqları ilə xarakterizə olunur. Bu posttranslational modifikasiya epidermin və mersasidin lantipeptidlərində də müşahidə olunsa da, linaridinlərdə Lan və ya MeLan qalıqları yoxdur. Bundan əlavə, linaridin hissəsi iki Cys qalığının modifikasiyası nəticəsində, lantipeptid aminovinil sisteinlər isə Cys və dehidroalanindən (Dha) əmələ gəlir. [29] səciyyələndirilən ilk linaridin idi cypemycin. [30]

Mikroviridinlər tsiklikdir N.-asetilləşdirilmiş trideka- və tetradekapeptidlər ω-ester və/və ya ω-amid bağları ilə. Qlutamat və ya aspartat ω-karboksi qrupları və lizin ε-amin qrupu vasitəsilə lakton əmələ gəlməsi son təbii məhsulda makrosikllər əmələ gətirir.

Orbitidlər disulfid bağları olmayan bitki mənşəli N-to-C siklləşmiş peptidlərdir. Caryophyllaceae kimi homomonosiklopeptidlər kimi də adlandırılan [31] orbitidlər uzunluğu 5-12 amin turşusudur və əsasən hidrofobik qalıqlardan ibarətdir. Amatoksinlər və phallotoksinlər kimi, orbitidlərin gen ardıcıllığı C-terminal tanınma ardıcıllığının mövcudluğunu göstərir. Kətan toxumu çeşidində Linum usitatissimum, ehtimal olunan tanınma ardıcıllığı ilə ayrılmış beş əsas peptidi ehtiva edən Blast axtarışından istifadə edərək bir prekursor peptid tapıldı. [32]

Proteuzinlər Yunanların formasını dəyişdirən dəniz tanrısı "Proteus"un şərəfinə adlandırılmışdır. İndiyə qədər Proteuzinlər ailəsinin yeganə məlum üzvlərinə politeonamidlər deyilir. Çoxlu D-amin turşularının və digər qeyri-proteinogen amin turşularının olması səbəbindən onların ilkin olaraq qeyri-ribosomal təbii məhsullar olduğu güman edilirdi. Bununla belə, metagenomik bir araşdırma təbii məhsulların bu günə qədər məlum olan ən geniş şəkildə dəyişdirilmiş RiPP sinfi olduğunu ortaya qoydu. [33] Altı ferment 18 epimerizasiya daxil olmaqla politeonamid A və B prekursor peptidlərinə cəmi 48 posttranslational modifikasiyanın quraşdırılmasından məsuldur. Politeonamidlər olduqca böyükdür, çünki tək bir molekul hüceyrə membranını əhatə edə və bir ion kanalı meydana gətirə bilir. [34] [35]

Saktipeptidlər Cys qalıqlarının kükürdü ilə peptiddəki digər qalığın α-karbonu arasında molekuldaxili əlaqəni ehtiva edir. Bir sıra qeyri-ribosomal peptidlər eyni modifikasiyaya malikdir. 2003-cü ildə kükürddən α-karbona əlaqəsi olan ilk RiPP haqqında məlumat verilmişdir. subtilosin A izotopik zənginləşdirilmiş mühit və NMR spektroskopiyasından istifadə etməklə müəyyən edilmişdir. [36] Bacillus subtilis 168-dən təcrid olunmuş subtilosin A vəziyyətində, Cys4 və Phe31, Cys7 və Thr28 və Cys13 və Phe22 arasındakı Ca crosslinks yeganə posttranslational modifikasiyalar deyil, C- və N-terminalları amid bağı yaradır, Cα bağları ilə konformativ olaraq məhdudlaşdırılan dairəvi bir quruluşla nəticələnir. Antimikrobiyal aktivliyə malik saktipeptidlərə adətən saktibiotiklər deyilir (skükürd üçün alfa-carbon antibiotik). [37]

RiPP-lər ümumi biosintetik strategiya ilə xarakterizə olunur, burada genetik olaraq kodlanmış peptidlər biosintetik fermentlər tərəfindən tərcümə və sonradan kimyəvi modifikasiyaya məruz qalır.

Ümumi xüsusiyyətlər Redaktə edin

Bütün RiPP-lər əvvəlcə ribosomda sintez olunur prekursor peptid. Bu peptid a əsas peptid adətən əvvəl (və bəzən ardınca) olan seqment lider peptid seqmentdir və adətən olur

20-110 qalıq uzunluğu. Lider peptid adətən biosintetik fermentlər tərəfindən əsas peptidin tanınmasına və hüceyrə ixracına kömək etməklə, prekursor peptidin fermentativ emalını təmin etmək üçün vacibdir. Bəzi RiPP-lərdə a tanınma ardıcıllığı Əsas peptid üçün C-terminal bunlar kəsilməkdə və siklləşmədə iştirak edir. Bundan əlavə, eukaryotik RiPP-lərdə a siqnal peptidi hüceyrə bölmələrinə yönəltməyə kömək edən prekursor peptidin seqmenti. [1]

RiPP biosintezi zamanı dəyişdirilməmiş prekursor peptid (tərkibində bir dəyişdirilməmiş əsas peptid, UCP) biosintetik fermentlər (PRPS) tərəfindən tanınır və kimyəvi cəhətdən ardıcıl olaraq dəyişdirilir. Modifikasiyalara misal olaraq susuzlaşdırma (yəni lantipeptidlər, tiopeptidlər), siklodehidratasiya (yəni tiopeptidlər), prenilləşmə (yəni siyanobaktinlər) və siklləşmə (yəni kəmənd peptidləri) daxildir. Nəticədə dəyişdirilmiş prekursor peptid (tərkibində a dəyişdirilmiş əsas peptid, MCP) sonra proteolizə məruz qalır, burada prekursor peptidinin əsas olmayan bölgələri çıxarılır. Bu, ilə nəticələnir yetkin RiPP. [1]

Nomenklaturanın redaktəsi

Son icma konsensusundan əvvəl dərc edilmiş sənədlər [1] müxtəlif nomenklatura dəstlərindən istifadə edir. The prekursor peptid kimi əvvəllər istinad edilmişdir prepeptid, prepropeptidvə ya struktur peptid. The lider peptid a kimi istinad edilmişdir propeptid, bölgə tərəfdarıvə ya müdaxilə edən bölgə. Üçün tarixi alternativ terminlər əsas peptid daxildir propeptid, struktur peptid, və toksin bölgəsi (xüsusilə konopeptidlər üçün). [1]

Ailəyə xas xüsusiyyətlər Redaktə edin

Lanthipeptidlər Redaktə edin

Lanthipeptidlər lantionin (Lan) və 3-metillantionin (MeLan) qalıqlarının olması ilə xarakterizə olunur. Lan qalıqları Cys və Ser arasındakı tioefir körpüsündən, MeLan qalıqları isə Cys-in Thr qalığı ilə əlaqəsindən əmələ gəlir. Lan və MeLan quraşdırılmasına cavabdeh olan biosintetik fermentlər əvvəlcə Ser və Thr-ni müvafiq olaraq dehidroalanin (Dha) və dehidrobutirinə (Dhb) susuzlaşdırır. Sonrakı tioeter çarpaz əlaqə Cys tərəfindən Dha və ya Dhb üzərinə Michael tipli əlavə vasitəsilə baş verir. [38]

Lantipeptid biosintetik fermentlərinin dörd sinfi təyin edilmişdir. [39] I sinif lantipeptidləri LanB fermentləri adlanan xüsusi lantipeptid dehidratazlara malikdir, baxmayaraq ki, xüsusi lantipeptidlər üçün daha spesifik təyinatlar istifadə olunur (məsələn, NisB nisin dehidratazdır). Ayrı bir siklaz olan LanC, Lan və MeLan biosintezinin ikinci pilləsindən məsuldur. Bununla belə, II, III və IV sinif lantipeptidlərin gen qruplarında ikifunksiyalı lantionin sintetazaları var, yəni tək bir ferment həm dehidratasiya, həm də siklləşmə mərhələlərini həyata keçirir. LanM sintetazaları olaraq təyin edilmiş II sinif sintetazaları, siklaza domeninin LanC ilə homologiyasına malik olan digər lantipeptid biosintetik fermentlərə ardıcıl homologiyası olmayan N-terminal dehidrasiya domenlərinə malikdir. Sinif III (LanKC) və IV (LanL) fermentləri oxşar N-terminal liaz və mərkəzi kinaz domenlərinə malikdir, lakin C-terminal siklizasiya domenlərində fərqlənir: LanL siklaz domeni LanC ilə homolojidir, lakin III sinif fermentlərində Zn-ligand bağlanması yoxdur. domenlər. [40]

Xətti azol(in)e-tərkibli peptidlər Redaktə edin

Xətti azol(in)e-tərkibli peptid (LAP) biosintezinin xarakterik əlaməti nukleofilik amin turşularından serin, treonin və ya sisteindən azol(in)e heterosikllərin əmələ gəlməsidir. [1] [41] Bu, B, C və D zülalları kimi istinad edilən üç ferment tərəfindən həyata keçirilir. [1]

C proteini əsasən lider peptidlərin tanınması və bağlanmasında iştirak edir və bəzən iskele zülalı adlanır. D zülalı ATP-dən asılı siklodehidratazdır və siklodehidrasiya reaksiyasını kataliz edir, nəticədə azolin halqası əmələ gəlir. Bu, amid onurğası karbonilinin ATP ilə birbaşa aktivləşməsi ilə baş verir, nəticədə stokiometrik ATP istehlakı olur. [42] C və D zülalları, trunkamid biosintezində olduğu kimi, bəzən tək, əridilmiş zülal şəklində mövcuddur. B zülalı müəyyən azolin halqalarını azollara oksidləşdirən flavin mononükleotiddən (FMN) asılı dehidrogenazdır.

B zülalı adətən adlanır dehidrogenaz C və D zülalları birlikdə əmələ gətirir siklodehidrataza, baxmayaraq ki, D zülalı tək başına siklodehidrasiya reaksiyasını həyata keçirir. Microcin B17 üzərində ilk iş bu zülallar üçün fərqli bir nomenklatura qəbul etdi, lakin yuxarıda təsvir olunduğu kimi sahə tərəfindən son konsensus qəbul edildi. [1]

Cyanobactins Redaktə edin

Siyanobaktin biosintezi prekursor peptidinin həm N-terminal, həm də C-terminal hissələrinin proteolitik parçalanmasını tələb edir. Müəyyənedici zülallar beləliklə birdir N-terminal proteaz, A zülalı kimi istinad edilir və a C-terminal proteaz, G proteini kimi istinad edilir. G proteini də makrosiklizasiyadan məsuldur.

Siyanobaktinlər üçün prekursor peptid E peptidi adlanır. [1] Minimum olaraq, E peptidi lider peptid bölgəsini, əsas (struktur) bölgəni və həm N-terminal, həm də C-terminal proteaz tanınma ardıcıllığını tələb edir. Tək bir prekursor peptidin tək əsas peptid vasitəsilə tək təbii məhsulu kodlaşdırdığı əksər RiPP-lərdən fərqli olaraq, siyanobaktin E peptidləri birdən çox nüvə bölgəsini ehtiva edə bilər, hətta bir gen klasterində çoxlu E peptidləri ola bilər. [1] [43]

Bir çox siyanobaktinlər də heterosiklləşməyə məruz qalırlar heterosiklaz (D zülalı kimi istinad edilir), A və G proteazlarının təsirindən əvvəl Ser/Thr/Cys qalıqlarından oksazolin və ya tiazolin hissələrinin quraşdırılması. [1] Heterosiklaza, biokimyəvi olaraq tiopeptid və xətti azol(in)e tərkibli peptid (LAP) biosintezində YcaO-domen siklodehidratazları ilə eyni şəkildə biokimyəvi davranan ATP-asılı YcaO homoloqudur (yuxarıda təsvir edilmişdir).

Ümumi modifikasiya hidroksil qruplarının bir F zülalı ilə prenilasiyasıdır preniltransferaza. Azolin heterosikllərinin azollara oksidləşməsi də G zülalında yerləşən oksidaz domeni ilə həyata keçirilə bilər. Ribosomal peptidlər üçün qeyri-adi olan siyanobaktinlər azol və ya azolin qalıqlarına bitişik ola bilən D-amin turşularını ehtiva edə bilər. [1] Siyanobaktin biosintetik gen qruplarında, B və C zülallarında adətən tapılan bəzi zülalların funksiyaları məlum deyil.

Tiopeptidlərin redaktəsi

Tiopeptid biosintezi əsas peptid iskelesinin xüsusilə geniş modifikasiyasını əhatə edir. Həqiqətən, tiopeptidlərin olduqca mürəkkəb strukturlarına görə, adətən bu təbii məhsulların ribosomal olmayan peptidlər olduğu düşünülürdü. Bu molekulların ribosomal mənşəyinin tanınması 2009-cu ildə bir neçə tiopeptid üçün gen qruplarının müstəqil kəşfi ilə baş verdi. [1] [44] [45] [46] [47]

Tiopeptid biosintetik zülallar üçün standart nomenklatura tiomurasin gen klasterinə uyğundur. [1] [46] A peptid kimi istinad edilən prekursor peptidinə əlavə olaraq, tiopeptidin biosintezi ən azı altı gen tələb edir. Bunlara lantipeptidə bənzərlər daxildir dehidratazlar, Ser/Thr prekursor qalıqlarını susuzlaşdırmaqla dehidroalanin və dehidrobutirin hissələrini quraşdıran B və C zülallarını təyin etdi. Azol və azolin sintezi E proteini tərəfindən həyata keçirilir dehidrogenaz, və G proteini, siklodehidrataza. Azot tərkibli heterosikl D zülalı tərəfindən quraşdırılır siklaz xarakterik makrosikli əmələ gətirmək üçün dehidroalanin hissələrinin ehtimal olunan [4+2] sikloyüklənməsi yolu ilə. [48] ​​F zülalı lider peptidin bağlanmasından məsuldur. [49]

Tiopeptid biosintezi biokimyəvi cəhətdən siyanobaktinlər, lantipeptidlər və xətti azol(in)e-tərkibli peptidlərin (LAP)kəsmələrinə oxşardır. Siyanobaktinlər və LAP-larda olduğu kimi, azol və azolin sintezi ATP-dən asılı YcaO-domen siklodehidratazanın təsiri ilə baş verir. Lider peptidin bağlanması və siklodehidrativ kataliz üçün cavabdeh olan iki fərqli zülalın təsiri ilə siklodehidratasiya baş verdiyi LAP-lardan fərqli olaraq, bunlar siyanobaktin və tiopeptid biosintezində tək zülalda (G proteini) birləşir. [1] Bununla belə, tiopeptidlərdə əlavə bir protein təyin edilir Ocin-ThiF kimi zülal (F proteini) lider peptidlərin tanınması və potensial olaraq digər biosintetik fermentlərin işə cəlb edilməsi üçün lazımdır. [49]

Kəmənd peptidləri Redaktə edin

Lasso peptid biosintezi üçün A, B və C zülalları adlanan ən azı üç gen lazımdır. [1] [15] A geni B və C zülalları tərəfindən yetkin təbii məhsula çevrilən prekursor peptidi kodlayır. B zülalı lider bölgəni prekursor peptidindən ayıran adenozin trifosfatdan asılı sistein proteazıdır. C zülalı asparagin sintetaza homologiya göstərir və adenilləşmə yolu ilə glutamat və ya aspartat qalığının karboksilik turşu yan zəncirini aktivləşdirdiyi güman edilir. B zülalı (proteaz) tərəfindən əmələ gələn N-terminal amin daha sonra makrosikl əmələ gətirən izopeptid bağını yaratmaq üçün bu aktivləşdirilmiş yan zəncirlə reaksiya verir. Kəmənd peptid biosintezindəki dəqiq addımlar və reaksiya aralıqları zülallarla əlaqəli eksperimental çətinliklərə görə naməlum olaraq qalır. [15] Ümumiyyətlə, B zülalı adlandırılır kəmənd proteazı, və C proteini kimi istinad edilir kəmənd siklazı.

Bəzi kəmənd peptid biosintetik gen qrupları da biosintez üçün naməlum funksiyaya malik əlavə zülal tələb edir. Bundan əlavə, kəmənd peptid gen qruplarına adətən ABC daşıyıcısı (D zülalı) və ya izopeptidaz daxildir, baxmayaraq ki, bunlar kəmənd peptidinin biosintezi üçün ciddi tələb olunmur və bəzən yoxdur. [15] Heç bir kəmənd peptid biosintetik zülal üçün hələ heç bir rentgen kristal quruluşu məlum deyil.

Kəmənd peptidlərinin biosintezi yivli kəmənd topologiyasının kimyəvi peptid sintezinə əlçatmaz olması səbəbindən xüsusilə maraqlıdır.


İçindəkilər

Aβ-nın normal funksiyası yaxşı başa düşülmür.[7] Bəzi heyvan tədqiqatları göstərsə də, Aβ-nin olmaması fizioloji funksiyanın aşkar itkisinə səbəb olmur, [8] [9] Aβ üçün bir sıra potensial fəaliyyətlər, o cümlədən kinaz fermentlərinin aktivləşdirilməsi, [10] [ 11] oksidləşdirici stressdən qorunma, [12] [13] xolesterinin daşınmasının tənzimlənməsi, [14] [15] transkripsiya faktoru kimi fəaliyyət, [16] [17] və antimikrob fəaliyyət (potensial olaraq Aβ-nin iltihab əleyhinə fəaliyyəti ilə əlaqəli) ). [18] [19] [20]

Glimfatik sistem məməlilərin beynindən metabolik tullantıları və xüsusilə amiloid betanı təmizləyir. [21] Həqiqətən, bir sıra proteazlar həm genetik, həm də biokimyəvi tədqiqatlar nəticəsində amiloid beta-nın tanınması və deqradasiyasına cavabdeh olaraq göstərilmişdir, bunlara insulini parçalayan ferment daxildir. [22] və presequence protease [23] Yuxu zamanı çıxarılma dərəcəsi əhəmiyyətli dərəcədə artır. [24] Bununla belə, Alzheimer xəstəliyində Aβ klirensində limfa sisteminin əhəmiyyəti məlum deyil. [25]

Aβ, Alzheimer xəstəliyi olan insanların beyinlərində aşkar edilən amiloid lövhələrinin, hüceyrədənkənar yataqların əsas komponentidir. [26] Aβ həmçinin serebral amiloid angiopatiyada beyin qan damarlarını əhatə edən çöküntüləri meydana gətirə bilər. Lövhələr Aβ oliqomerlərinin [27] dolaşıqlığından və amiloid fibrilləri [28] adlanan müntəzəm sıralı aqreqatlardan ibarətdir, zülalın səhv qatlanması xəstəlikləri ilə əlaqəli prionlar kimi digər peptidlər tərəfindən paylaşılan bir protein qatı.

Alzheimer xəstəliyi

Tədqiqatlar göstərir ki, peptidin həll olunan oliqomerik formaları Alzheimer xəstəliyinin inkişafında səbəb ola bilər. [29] [30] Ümumiyyətlə Aβ oliqomerlərinin ən zəhərli olduğuna inanılır. [31] İon kanalı fərziyyəsi, həll olunan, qeyri-fibrilyar Aβ-nin oliqomerlərinin Alzheimer xəstəliyində müşahidə olunan pozulmuş kalsium ion homeostazının və apoptozun əsasını təşkil edən neyronlara nizamsız kalsium axınına imkan verən membran ion kanallarını meydana gətirdiyini irəli sürür. [33] [34] Hesablama tədqiqatları göstərmişdir ki, həmçinin üstünlük təşkil edən spiral konfiqurasiyaya malik monomerlər kimi membrana daxil edilmiş Aβ peptidləri oliqomerləşə bilər [35] və nəticədə sabitliyi və konformasiyası xolesterolun eyni vaxtda mövcudluğu və düzülüşü ilə həssas şəkildə korrelyasiya olunan kanallar əmələ gətirir. [36] Bir sıra genetik, hüceyrə biologiyası, biokimyəvi və heyvan tədqiqatları Aβ-nın Alzheimer xəstəliyi patologiyasının inkişafında mərkəzi rol oynadığı konsepsiyasını dəstəkləyir. [37] [38]

Beyin Aβ sporadik Alzheimer xəstəliyi olan insanlarda yüksəlir. Aβ beyin parenximasının və damar amiloidinin əsas tərkib hissəsidir, serebrovaskulyar lezyonlara kömək edir və neyrotoksikdir. [37] [38] [39] [40] Aβ-nın mərkəzi sinir sistemində necə yığılması və sonradan hüceyrələrin xəstəliyini başlatması həll edilməmişdir. Bəzi tədqiqatçılar müəyyən ediblər ki, Aβ oliqomerləri insulin reseptorunun bağlanma yerləri üçün insulinlə rəqabət edərək Alzheimer xəstəliyinin bəzi simptomlarını yaradır və beləliklə beyində qlükoza mübadiləsini pozur. [41] Əhəmiyyətli səylər Aβ istehsalına cavabdeh olan mexanizmlərə, o cümlədən onun prekursor zülalından, APP-dən (amiloid prekursor zülalından) Aβ yaradan qamma- və β-sekretazların proteolitik fermentləri üzərində cəmlənmişdir. [42] [43] [44] [45] Aβ plazma, serebrospinal maye (CSF) və beyin interstisial mayesində (ISF) əsasən həll olunan Aβ40 kimi dövr edir [37] [46] Amiloid lövhələri həm Aβ40, həm də Aβ42, [47] damar amiloidi isə əsasən daha qısa Aβ40-dır. Hər iki lezyonda bir neçə Aβ ardıcıllığı aşkar edilmişdir. [48] ​​[49] [50] Mərkəzi sinir sistemində Aβ-nın yaranması β-sekretazanın və presenilin-1-in APP-vasitəçiliyi ilə aksonal nəqlindən sonra neyronal aksonal membranlarda baş verə bilər. [51]

Ümumi Aβ səviyyələrində və ya hər iki Aβ40 və Aβ42-nin nisbi konsentrasiyasında artımlar (burada birincisi daha çox serebrovaskulyar lövhələrdə, ikincisi isə nevritik lövhələrdə cəmləşmişdir) [52] həm ailəvi, həm də sporadik Alzheimer xəstəliyinin patogenezində rol oynamışdır. Daha hidrofobik təbiətinə görə Aβ42 peptidin ən amiloidogen formasıdır. Bununla belə, KLVFFAE mərkəzi ardıcıllığının öz-özünə amiloid əmələ gətirdiyi məlumdur və ehtimal ki, fibrilin nüvəsini təşkil edir. [ sitat lazımdır ] Bir tədqiqat beyində Aβ42 səviyyələrini təkcə Alzheimer xəstəliyinin başlanğıcı ilə deyil, həm də serebrospinal maye təzyiqinin azalması ilə əlaqələndirdi, bu da Aβ42 fraqmentlərinin yığılmasının və ya təmizlənməsinin mümkünsüzlüyünün patologiyada rol oynaya biləcəyini təklif etdi. [53]

Lövhələrin Alzheimer xəstəliyinin patologiyasından məsul olduğu "amiloid hipotezi" tədqiqatçıların əksəriyyəti tərəfindən qəbul edilir, lakin qəti şəkildə təsdiqlənməmişdir. Alternativ fərziyyə odur ki, xəstəlik üçün lövhələrdən daha çox amiloid oliqomerlər məsuldur. [31] [54] Oliqomerləri ifadə etmək üçün genetik olaraq hazırlanmış, lakin lövhələri (APP E693Q ) ifadə edən siçanlar xəstəliyi inkişaf etdirir. Bundan əlavə, oliqomerləri lövhələrə çevirmək üçün hazırlanmış siçanlar (APP E693Q X PS1ΔE9) yalnız oliqomerli siçanlardan daha çox pozulmur. [55] Tau zülalının hüceyrədaxili çöküntüləri də xəstəlikdə müşahidə olunur və alfa sinükleinin yığılması ilə əlaqədar ola bilər.

Xərçəng Düzəlişi

Aβ xərçəngin inkişafında iştirak etsə də, onun mümkün təsirlərinin təbiətini aydınlaşdırmaq üçün müxtəlif xərçəng növləri üzrə tədqiqatlar aparılmasına səbəb olsa da, nəticələr əsasən qeyri-müəyyəndir. Aβ səviyyələri bu xərçənglərdən sağ qalanlarda Alzheimer xəstəliyinin inkişaf riskində müşahidə edilən azalmalara cavab olaraq özofagus, kolorektal, ağciyər və qaraciyər də daxil olmaqla bir sıra xərçəng növləri ilə bağlı qiymətləndirilmişdir. Bütün xərçənglərin artan Aβ səviyyələri, xüsusən də qaraciyər xərçəngi ilə müsbət əlaqəli olduğu göstərildi. [56] Bu birləşmə istiqaməti hələ müəyyən edilməmişdir. İnsan döş xərçəngi hüceyrə xətlərinə diqqət yetirən tədqiqatlar daha sonra göstərdi ki, bu xərçəng hüceyrələri amiloid prekursor proteininin artan səviyyəsini nümayiş etdirir. [57]

Daun sindromu Redaktə edin

Daun sindromlu yetkinlərdə Alzheimer xəstəliyinin sübutu ilə əlaqəli olaraq amiloid yığılması, o cümlədən idrak funksiyalarının, yaddaşın, incə motor hərəkətlərinin, icra funksiyalarının və vizual-məkan bacarıqlarının azalması müşahidə edilmişdir. [58]

Aβ qeyri-müəyyən funksiyaya malik transmembran qlikoproteini olan amiloid prekursor zülalının (APP) ardıcıl parçalanmasından sonra əmələ gəlir. APP proteolitik fermentlər tərəfindən parçalana bilər α-, β- və γ-sekretaz Aβ proteini β və γ sekretazalarının ardıcıl təsiri ilə əmələ gəlir. Aβ peptidinin C-terminal ucunu istehsal edən γ sekretaza APP-nin transmembran bölgəsində parçalanır və uzunluğu 30-51 amin turşusu qalıqlarının bir sıra izoformlarını yarada bilər. [59] Ən çox yayılmış izoformlar Aβ-dır40 və Aβ42 uzun forması adətən endoplazmik retikulumda baş verən parçalanma ilə, daha qısa forma isə trans-Golgi şəbəkəsində parçalanma ilə əmələ gəlir. [60]

APP-də autosomal-dominant mutasiyalar irsi erkən başlanğıc Alzheimer xəstəliyinə (ailəvi AD, fAD) səbəb olur. AD-nin bu forması bütün halların 10%-dən çoxunu təşkil etmir və AD-nin böyük əksəriyyəti belə mutasiyalarla müşayiət olunmur. [61] Bununla belə, ailəvi Alzheimer xəstəliyinin proteolitik prosesin dəyişməsi nəticəsində yaranacağı ehtimal edilir. Bu, APP-də γ-sekretazanın parçalanma yerlərinin yaxınlığında fAD-yə səbəb olan bir çox mutasiyaların baş verməsi ilə sübut edilir. [62] fAD-yə səbəb olan ən çox yayılmış mutasiyalardan biri olan London Mutasiyası APP geninin 717 kodonunda baş verir [63] [64] və valinin izolösin amin turşusu ilə əvəzlənməsi ilə nəticələnir. APP V717I mutasiyasının histokimyəvi təhlili neyroaks boyunca geniş Aβ patologiyasını, eləcə də geniş yayılmış serebral amiloid angiopatiyasını (CAA) aşkar etdi. [65]

Amiloid prekursor zülalının geni 21-ci xromosomda yerləşir və buna görə də Daun sindromlu insanlarda Alzheimer xəstəliyinə çox rast gəlinir. [66]

Amiloid beta adətən strukturlaşdırılmamış hesab edilir, yəni məhlulda o, unikal üçüncü qat əldə etmir, əksinə bir sıra strukturları yerləşdirir. Beləliklə, onu kristallaşdırmaq mümkün deyil və amiloid beta haqqında ən struktur biliklər NMR və molekulyar dinamikadan gəlir. Amiloid betadan (Aβ 10-35) 26-aminoturşu polipeptidinin erkən NMR-dən əldə edilən modelləri əhəmiyyətli ikinci dərəcəli struktur məzmunundan məhrum olan çökmüş sarmal strukturunu göstərir. [67] Bununla belə, (Aβ 1-40) ən son (2012) NMR strukturu əhəmiyyətli ikinci və üçüncü struktura malikdir. [1] Replika mübadiləsi molekulyar dinamikası tədqiqatları amiloid beta-nın həqiqətən çoxlu diskret struktur vəziyyətini yerləşdirə biləcəyini irəli sürdü [68] daha yeni tədqiqatlar statistik analizlə çoxlu diskret konformasiya klasterlərini müəyyən etdi. [69] NMR-in idarə etdiyi simulyasiyalara görə, amiloid beta 1-40 və amiloid beta 1-42 də olduqca fərqli konformasiya vəziyyətlərinə malikdir, [70] amiloid beta 1-42-nin C-terminalının quruluşundan daha strukturlaşdırılmış olması ilə. 1-40 fraqment.

Aşağı temperatur və aşağı duz şərtləri beta quruluşundan məhrum olan pentamerik disk formalı oliqomerləri təcrid etməyə imkan verdi. [71] Bunun əksinə olaraq, yuyucu vasitələrin iştirakı ilə hazırlanan həll olunan oliqomerlər, fibrillərdən fərqli, qarışıq paralel və antiparalel xarakterli əhəmiyyətli beta vərəq tərkibinə malikdir [72] hesablama tədqiqatları membrana daxil edilmiş üçün antiparalel beta-dönüş-beta motivini təklif edir. oliqomerlər. [73]

Amiloid beta-nın zədələnməsi və neyronların ölümünə səbəb ola biləcəyi təklif olunan mexanizmlərə onun özünü birləşdirməsi prosesi zamanı reaktiv oksigen növlərinin əmələ gəlməsi daxildir. Bu, in vitro neyronların membranında baş verdikdə, lipidlərin peroksidləşməsinə və 4-hidroksinonenal adlı zəhərli aldehidin əmələ gəlməsinə səbəb olur, bu da öz növbəsində ion hərəkətli ATPazların, qlükoza daşıyıcılarının və qlutamat daşıyıcılarının funksiyasını pozur. Nəticədə, amiloid beta sinaptik membranın depolarizasiyasına, həddindən artıq kalsium axınına və mitoxondrial pozulmaya kömək edir. [74] Amiloid-beta peptidlərin yığılması in vitro membranları pozur. [75]

Alzheimer xəstəliyi üzrə tədqiqatçılar amiloidə qarşı mümkün müdaxilələr kimi bir neçə strategiya müəyyən etmişlər: [76]

    inhibitorları. Bunlar hüceyrənin içərisində, endoplazmik retikulumda APP-nin ilk parçalanmasını maneə törədir. inhibitorlar (məsələn, semagacestat). Bunlar hüceyrə membranında APP-nin ikinci parçalanmasını maneə törədir və sonra Aβ və onun zəhərli fraqmentlərinin sonrakı əmələ gəlməsini dayandırır.
  • Seçici Aβ42 aşağı salan maddələr (məsələn, tarenflurbil). Bunlar Aβ-nı azaltmaq üçün γ-sekretazanı modulyasiya edir42 digər (qısa) Aβ versiyalarının xeyrinə istehsal.

β- və γ-sekretazalar APP-nin hüceyrədaxili sahəsinin sərbəst buraxılmasından Aβ-nin yaranmasına cavabdehdir, yəni β- və γ-sekretazanın fəaliyyətini qismən maneə törədə bilən birləşmələr çox axtarılır. β- və γ-sekretazanın qismən inhibəsini başlatmaq üçün qan-beyin baryerini keçə bilən aspartil proteazların böyük aktiv sahəsini bloklaya bilən bir birləşmə lazımdır. Bu günə qədər, Notch zülalları və digər hüceyrə səthi reseptorları vasitəsilə siqnalın ötürülməsinə mane ola biləcəyindən narahat olduğu üçün insan sınaqlarından qaçınmışdır. [ sitat lazımdır ]

    . Bu, ev sahibi immun sistemini Aβ-nı tanımaq və hücum etmək üçün stimullaşdırır və ya lövhənin çökməsinin qarşısını alan və ya lövhələrin və ya Aβ oliqomerlərinin təmizlənməsini artıran antikorları təmin edir. Oliqomerləşmə ayrı-ayrı molekulları sonlu sayda molekullardan ibarət zəncirə çevirən kimyəvi prosesdir. Aβ-nin oliqomerləşməsinin qarşısının alınması aktiv və ya passiv Aβ immunizasiyası ilə nümunə göstərilmişdir. Bu prosesdə Aβ-a qarşı antikorlar serebral lövhə səviyyəsini azaltmaq üçün istifadə olunur. Bu, mikroglial klirensi təşviq etməklə və/və ya peptidin beyindən sistemli dövriyyəyə yenidən paylanması ilə həyata keçirilir. Hazırda klinik sınaqlarda olan Aβ-nı hədəf alan antikorlara adukanumab, bapinuzumab, krenezumab, gantenerumab və solanezumab daxildir. [77][78] Hazırda klinik sınaqlarda olan amiloid beta vaksinlərinə CAD106 və UB-311 daxildir. [77] Bununla belə, ədəbiyyat araşdırmaları immunoterapiyanın ümumi effektivliyinə dair suallar doğurmuşdur. On anti-Ab42 antikorunu qiymətləndirən belə bir araşdırma, hər sınaqda minimal koqnitiv qorunma və nəticələr göstərdi, çünki simptomlar tətbiq zamanı faydalı olmaq üçün çox irəliləmişdi. Presemptomatik olanlara tətbiq etmək üçün hələ də əlavə inkişaf tələb olunur

xəstəliyin inkişafının erkən mərhələlərində onların effektivliyini qiymətləndirmək. [79]

  • Apomorfin və ya karbenoksolon kimi anti-aqreqasiya agentləri [80]. Sonuncu adətən mədə xoralarının müalicəsi kimi istifadə olunur, eyni zamanda şifahi rəvanlıq və yaddaş konsolidasiyası kimi koqnitiv funksiyaları yaxşılaşdırmaq üçün göstərilən neyroprotektiv xüsusiyyətlərə malikdir. Aβ42 fraqmentlərinə yüksək yaxınlıq ilə, ilk növbədə, hidrogen bağı vasitəsilə bağlanaraq, karbenoksolon peptidləri bir araya toplaşmadan əvvəl tutur, onları təsirsiz hala gətirir, həmçinin artıq əmələ gələn aqreqatları destabilləşdirir, onların təmizlənməsinə kömək edir. [81] Bu, bütövlükdə anti-aqreqasiya agentlərinin ümumi fəaliyyət mexanizmidir. [82]
  • Sintetik və rekombinant Aβ-nı müqayisə edən tədqiqatlar42 fibrilasiya dərəcəsini, fibril homojenliyini və hüceyrə toksikliyini ölçən analizlərdə rekombinant Aβ42 sintetik amiloid beta 1-42 peptidindən daha sürətli fibrilasiya dərəcəsinə və daha böyük toksikliyə malik idi. [83][84]
  • Xolesterol homeostazının modulyasiyası statinlər kimi xolesterolu azaldan dərmanların xroniki istifadəsinin AD-nin daha az rastlanması ilə əlaqəli olduğunu göstərən nəticələr verdi. APP genetik cəhətdən dəyişdirilmiş siçanlarda xolesterolu azaldan dərmanların ümumi patologiyanı azaltdığı göstərilmişdir. Mexanizm zəif başa düşülsə də, xolesterolu azaldan dərmanların APP emalına birbaşa təsir etdiyi görünür. [85][86] geniş şəkildə təsdiqlənmiş bir Alzheimer xəstəliyi dərmanıdır. Bu rəqabət qabiliyyətli olmayan N-metil-D-aspartat (NMDA) kanal blokatorudur. Mg2+ ionlarından daha yüksək yaxınlığa malik NMDA reseptoruna bağlanaraq, memantin Ca2+ ionlarının, xüsusən də neyronların eksitotoksikliyinin əsasını təşkil edən ekstrasinaptik reseptorlardan uzun müddət davam edən axını tormozlaya bilir. Bu, orta və ağır dərəcəli Alzheimer xəstəliyi olanların (təvazökar təsir) müalicəsi üçün bir seçimdir. Tədqiqat 20 mq/gün qəbulunun idrak, funksional qabiliyyət və davranış əlamətlərini yaxşılaşdırdığını göstərdi. [87] Alzheimer xəstəliyinin müalicəsi üçün namizəd dərmandır. Bu qan beyin baryerini asanlıqla keçən və beyində arginin itkisini azaldan arginaza inhibitorudur. Amiloid beta çöküntüsü L-arginin çatışmazlığı və neyrodegenerasiya ilə əlaqələndirilir. Norvaline ilə müalicə olunan siçanlar məkan yaddaşını yaxşılaşdırır, neyrooplastikliklə əlaqəli zülalları artırır və amiloid beta-da azalma göstərir. [88]

Görüntüləmə birləşmələri, xüsusən Pittsburgh birləşmə B, (6-OH-BTA-1, tioflavin) in vitro və in vivo amiloid beta ilə selektiv şəkildə bağlana bilər. Bu üsul, PET görüntüləmə ilə birlikdə, Alzheimer olanlarda lövhə yataqlarının sahələrini təsvir etmək üçün istifadə olunur. [89]

Ölümdən sonra və ya toxuma biopsiyasında Redaktə edin

Amiloid beta, yeri müəyyən etməyə imkan verən immun boyama ilə yarı kəmiyyətcə ölçülə bilər. Amiloid beta, serebral amiloid angiopatiyasında və ya ağ maddədəki amiloid lövhələrində olduğu kimi, ilk növbədə damar ola bilər. [90]

Həssas üsullardan biri amiloid beta-nı tanıyan bir cüt antikordan istifadə edən immunosorbent analizi olan ELISA-dır. [91] [92]

Nanoölçülü molekulyar səthləri vizuallaşdıra bilən atom qüvvəsi mikroskopiyası in vitro amiloid betanın yığılma vəziyyətini müəyyən etmək üçün istifadə edilə bilər. [93]

Vibrasiyalı mikrospektroskopiya toxuma nümunələrində molekulların vibrasiyasını ölçən etiketsiz bir üsuldur. [94] Aβ kimi amiloid zülalları, β təbəqə strukturlarının yüksək tərkibinə görə bu üsulla aşkar edilə bilər. [95] Bu yaxınlarda, Alzheimer xəstəliyində müxtəlif lövhə tiplərində Aβ fibrillərinin formalaşması həll edildi, bu, lövhələrin inkişafında müxtəlif mərhələlərdən keçdiyini göstərir. [27]

İkili qütbləşmə interferometriyası, fibrillər uzandıqca molekulyar ölçü və sıxlığı ölçməklə aqreqasiyanın erkən mərhələlərini ölçə bilən optik texnikadır. [96] [97] Bu məcmu prosesləri lipid ikiqatlı konstruksiyalar üzərində də öyrənmək olar. [98]


11.4F: Antimikrob peptidlər - Biologiya

Virtual koloniyaların sayı (VCC) mikrobioloji analizi defensinlər və LL-37 kimi antimikrob peptidlərin müxtəlif bakteriyalara təsirini ölçmək üçün on ildən artıqdır ki, istifadə olunur. (Ericksen et al., 2005 Zhao et al., 2013). O, canlı hüceyrələrin sayılması metodundan (Brewster, 2003) istifadə edərək 96 quyu boşqablarında yetişdirilən 200 º3bcL bakteriya kulturunun kəmiyyət artım kinetikasına əsaslanaraq, amplikonların kəmiyyət göstəriciləri ilə sadalanması metodu ilə riyazi olaraq eyni olan antimikrobiyal fəaliyyət göstərir. real vaxt PCR (Heid et al., 1996). İlkin nəşr edilmiş lövhə konfiqurasiyasına çarpaz çirklənməni aşkar edə bilən, aşılanmamış Mueller Hinton Broth (MHB) olan 36 quyudan ibarət bir halqa daxildir (Ericksen, 2014b). Təhlil zamanı bakteriyaların topaklar və biofilmlər əmələ gətirə biləcəyinə dair sübutlar var idi, o cümlədən boşqab oxuyucusu tərəfindən aşkar edilən səpilmə və triptik soya bulyonunda hər yerdə makroskopik yığılmanın olması. VCC təcrübələrindən sonra bulanıqlaşan çarpaz çirklənməyə nəzarət quyularının 10 μL nümunəsi Qram boyası ilə boyandı və bir neçə topaq aşkar edildi. Göründüyü kimi, Qram boyama proseduru zamanı (Gram, 1884) şüşə üzərində çoxlu topaklar saxlanmayıb, istər istiliklə, istərsə də metanolla slaydda bərkidilib. Laktofenol pambıq mavisinin tətbiqi, adətən, xitin kimi hüceyrə divarı polisaxaridlərini rəngləməklə göbələkləri vizuallaşdırmaq üçün istifadə edildikdə, polisaxaridlərin karamelizə edilmiş qalığına uyğun dairələr və üzüklər aşkar edildi, ehtimal ki, kapsul polisaxaridləri və biofilm və əmələgəlmə ilə birlikdə ifraz olunan lil. Bu tünd göy rəngli dairələr və üzüklər ya E. coli-nin heterojen subpopulyasiyası ilə, ya da ikinci ştammla cüzi çirklənmə ilə uyğun ola bilər.

Materiallar və üsullar Virtual koloniyaların sayı

VCC analizi çirklənməni aşkar etmək üçün əvvəlcə təsvir edildiyi kimi (Ericksen et al., 2005) 36 kənar quyudan istifadə edilməklə aparılıb, ancaq Parafilm M-nin düzbucaqlı parçası (6 º7 0,25 kvadrat) 96 quyu boşqabına bükülmüşdür. Başlanğıcda 2 saat və 12 saatlıq boşqab oxuyucu çalışır.Parafilm zolaqları 37ºC-də 12 saatlıq iş zamanı demək olar ki, tamamilə toxunulmaz və yerində qaldı və 96 quyu ilə çuxurun kənarı arasındakı çıxıntıda Olympus 8Z61 kristalloqrafik mikroskopundan istifadə etməklə görünəcək qədər böyük tozun tamamilə olmaması ilə nəticələndi. boşqab, bir təcrübədə Parafilmdəki çatın yaxınlığında müşahidə edilən tək ləkə istisna olmaqla. Parafilm həmçinin bu quyuların analizin eksperimental hissəsindən xaric edilməsini tələb edən buxarlanma səbəbindən kənar quyu həcmində görünən azalmanın qarşısını aldı (Ericksen et al., 2005). Bu buxarlanma həmçinin optik sıxlığın cüzi mütərəqqi artımına səbəb olub, maksimum ΔOD 650 12 saatlıq təcrübə zamanı Mueller Hinton Broth daha çox konsentrasiya olunduqca kənar quyular arasında 0,004. Bu buxarlanma eksperimental (peyvənd edilmiş) quyulara ölçülə təsir etmək və ya kalibrləmə əyrisinin xəttinə təsir etmək üçün çox cüzi idi. 10 µL kənar quyu nümunələri steril su və ya mühit damcılarına əlavə edildi və Mueller Hinton Agar, Tryptic Soy Agar və Sabouraud’s Agar plitələrinə yayıldı. Koloniyalar Becton Dickinson Enteropluri Məhsul Nömrəsi 261185 istifadə edərək morfologiya, yaş montajlar, Qram ləkələri və biokimyəvi analizlə təhlil edilmişdir.

Şəkil 1. Kəmiyyət artım kinetikası (QGK) və laktofenol pambıq mavisi Qram boyası.

Laktofenol Pambıq Mavi Qram Ləkə Proseduru. Gecə addımları UMB-dəki IHV binasında yay aylarında ətraf mühitin rütubətini 40%-dən 201360%-dək tarazlaşdırmağa imkan verdi. Karamelləşmə prosesinin kəmiyyətcə təkrarlana bilməsi üçün suyun tərkibi və temperaturu mühüm amillər ola bilər.

Şüşə slaydlar boru təmizləyicisi ilə PCMX əl sabunu ilə silindi. Böyümə pilləsində iki dəfə konsentratlaşdırılmış MHB istifadə edərək VCC analizlərindən sonra 96 ​​quyu boşqablarından nümunə götürülmüş 10 º x00b5L hüceyrə slaydlara əlavə edildi və bir gecədə ətraf mühitin rütubətinə tarazlaşdırıldı. Slaydlar, nümunəni Bunsen brülörünün daxili mavi alovunun yuxarı ucundakı boşluq nöqtəsinə hər biri bir saniyə üçün üç dəfə yerləşdirməklə, aralarında bir saniyə üçün slaydı çıxararaq istiliklə sabitlənmişdir (Şəkil 1). Ətraf mühitin nisbi rütubəti 40% idi. Slaydlar Fluka Analitik Qram Boyama Dəsti Məhsul Nömrəsi 77730 ilə boyandı və yenidən şaquli vəziyyətdə gecə ərzində ətraf rütubətə tarazlaşdırıldı. Becton Dickinson Lactophenol Pambıq Mavi Ləkə Damcıları Məhsul Nömrəsi 261188 Qram ilə boyanmış nümunəyə tətbiq edildi və rəqəmsal təsvirlər Amscope işıq mikroskopu ilə 160°, 400°7 və 1600° böyüdücü proqram təminatı ilə çəkildi. Adobe Photoshop həddi funksiyası 100 həddi istifadə edərək 400-lük rəqəmsal şəkillərə tətbiq edilib. Qara piksellər histoqram funksiyasından istifadə edərək sıralanıb.

Nəticələr E. coli mədəniyyətlərində və açıq küvetlərdə topaklar müşahidə edilmişdir

Erkən eksponensial fazada 37°C-də 650 nm (OD) gözlənilən optik sıxlığa qədər böyüdülmüş E. coli ATCC ® 25922™-nin 25 mL TSB toplu kulturalarında makroskopik yığınlar müşahidə edildi. 650) təxminən 0,3. Küvetə yerləşdirilən və otaq temperaturuna qədər soyudulmuş 1 ml qapaqsız nümunə sürətlə kiçik makroskopik topaklar əmələ gətirdi (diametri təxminən 1 mm-ə qədər), bəziləri hərəkətlilik nümayiş etdirdi, sinxron dalğada aşağıya doğru üzərək tək böyük makroskopik yığın (yuxarı) əmələ gətirdi. uzunluğu 1 sm-ə qədər, küvetin eninə bərabərdir) küvetin alt hissəsində. OD 650 Otaq temperaturu HPLC detektoruna yerləşdirildikdə 10% azalmadan sonra tarazlığa çataraq dəqiqədə 2%-ə qədər azaldı, belə ki, süspansiyondakı hüceyrələr işıq yolunun altındakı yığına qoşuldu. Optik sıxlığın oxunuşları o qədər sürətlə azaldı ki, Waters 600 detektoru tərəfindən bildirilən dörd rəqəmin yalnız ilk iki rəqəmi qeydə alına bildi. Belə yığınları olan kyuvetləri müşahidə etdikdə məlum oldu ki, yapışqanlıqdan daha çox koheziya daha vacib idi, çünki küvetlər əl ilə fırlanan zaman küvetin bir küncündən digər küncünə doğru aşağıya doğru hərəkət edirdi.

Yığışmanın aradan qaldırılması və açıq küvetin biosensor kimi istifadəsi

Dörd dəyişiklikdən sonra detektordan kənar partiya mədəniyyətində və ya kyuvetdə makroskopik yığılma artıq müşahidə edilmədi: 1. kiçik HEPA filtrli hava təmizləyicisinin istifadəsi, 2. daxili deionlaşdırılmış Milli-Q suyunun alınmış molekulyar biologiya dərəcəli su ilə əvəz edilməsi, 3. Təkrar istifadə oluna bilən bankalardan istifadə edərək evdə hazırlanmış və avtoklavlanmış 2×MHB-nin Teknova 2× kation-tənzimlənmiş MHB və 4. təkrar istifadə oluna bilən bankalarda avtoklavlama yerinə, portativ hava təmizləyicisinin yanında hazırlanmış filtr-sterilizasiya edən fosfat tamponları ilə əvəz edilməsi. Hətta bu remediasiya tədbirlərindən sonra, detektora 2 saat ərzində yerləşdirilmiş üstü açılmamış 1 ml nümunələr kyuvetanın altında optik sıxlığın azalması ilə müşayiət olunan makroskopik yığın əmələ gətirdi və bu, ən azı bir yığılan ətraf mühit faktorunun (CEF) cəmləşdiyini göstərir. toz tələsi kimi fəaliyyət göstərən detektor daxilində fan və filtr. Beləliklə, 1 ml E. coli ATCC ® 25922™ nümunələri CEF-lər üçün biosensor, detektor isə biosensorun müsbət nəzarəti kimi xidmət etmişdir.

E. coli hüceyrələri də lövhələrdə hərəkətli idi

E. coli ATCC ® 25922™ künc axtaran hərəkətliliyi Parafilmə bükülmüş və otaq temperaturunda 2 həftə inkubasiya edilmiş MH agar lövhələrində də müşahidə edilmişdir.

1 sm genişlikdə plitənin bütün kənarı ətrafında birləşmə halqası, baxmayaraq ki, birləşən sahələr və 1 gündən sonra ortaya çıxan tək koloniyalar kənardan ayrıdır.

Hüceyrələrin yığılması VCC kənar quyularında çarpaz çirklənmə ilə müşayiət olundu

UMB VCC proseduru 36 aşılanmamış kənar quyuda çarpaz çirklənməyə həssas idi, ola bilsin ki, yığılma hüceyrələrin hissəcik ölçüsünün paylanmasına və yapışdırıcı xüsusiyyətlərinə təsir edir, bu da öz növbəsində pipetləmə zamanı aerozol əmələ gəlməsini təşviq edir (Ericksen, 2014b). Şəkil 2 4°C-də saxlandıqdan sonra çarpaz çirklənmiş kənar quyudan nümunə götürülmüş hüceyrələri təsvir edir. UCLA VCC metodu, yuxarıdan damlacıqlar şəklində 50 µL-ə əlavə edilən 50 µL əvəzinə 90 µL-in altında 10 µL pipetlənmiş hüceyrələrlə (Welkos et al., 2011) çarpazlaşma qabiliyyətini minimuma endirir. -çirklənmə və təhlükəli BSL-3 patogen Bacillus anthracis kimi bakteriyaların ötürülməsinin daha təhlükəsiz və effektiv üsuludur.

Şəkil 2. Mavi Qram boyası və 400 º7 böyüdülmədə eşikləmə nəticələri.

A: Mavi üzüklər, ehtimal ki, Qram boyama proseduru zamanı slaydlardan yuyulmuş hüceyrə yığınlarının polisaxarid qalıqlarını göstərir. Bu polisaxaridlər Qram ilə boyandıqdan sonra və laktofenol pambıq mavisi tətbiq etməzdən əvvəl yoxlanıldıqda görünməz idi. Digər təcrübələr üzüklərdən daha kiçik tünd mavi dairələr yaratdı. B : Hədiyyə nəticələri. Qara piksellərin böyük əksəriyyəti polisaxarid halqalarının içərisindədir.

Mavi Qram boyası yalnız Qram boyamasından sonra görünməyən polisaxaridləri aşkar edir

Laktofenol pambıq mavi Qram ləkəsi (BGS) tünd mavi rəngə boyanmış hər yerdə dairəvi və ya halqavari strukturları aşkar etdi (Şəkil 2A). Bütün hüceyrələr açıq mavi rəngə boyandı, çünki bütün hüceyrələr qlikosilləşir və maddələr mübadiləsinin bir hissəsi kimi mediadan polisaxaridləri konsentratlaşdırır. Çox güman ki, MHB-də mövcud olan nişasta və digər polisaxaridlərdən yaranan qeyri-müəyyən mavi rənglənmənin nadir bölgələri də müşahidə edilmişdir ki, bu da mavi rəngin intensivliyinin kapsul polisaxaridləri olan nişasta və digər karbohidratlardan da yarana biləcəyini göstərir. MHB tərkibində 1,5 q/l nişasta, üstəlik mal əti ekstraktında olan müxtəlif karbohidratlar var. Maillard reaksiyası (Maillard, 1912) və karamelləşmə məhsullarını ehtiva etməli olan karbohidratlar fiksasiya pillələrinin sıx istisində şüşəyə yapışdı və Gram boyama proseduru boyunca slaydda dayandı. Bu polisaxarid qalıqları eyni slaydlar Qram boyamadan sonra və laktofenol pambıq mavisi tətbiq etməzdən əvvəl müşahidə edildikdə görünməz idi. Tünd mavi boyanmanın intensivliyi çoxlu kapsul və lil əmələ gəlməsini göstərir.

Polisaxaridlərin rənglənməsi eşikləmə ilə asanlıqla ölçülə bilər

100 həddindən istifadə edərək eşikləmə texnikasının tətbiqi az görünən fon səs-küyü ilə qaranlığı işıq rəngindən fərqləndirdi (Şəkil 2B). 160° və 1600° böyütmə ilə çəkilmiş BGS şəkillərinin həddi müəyyən edilməsi (Şəkil 3) Amscope mikroskopundan istifadə etməklə də mümkündür. Bununla belə, pikselləşmə 160º7-də qeyri-dəqiqlik əlavə edə bilər və topların böyük ölçüsü 1600º-də sahədən sahəyə dəyişkənliyi artırar. E. coli ATCC ® 43827™ (ML-35) TSB və ya MHB kulturaları 2013 və 2014-cü illərdə aparılan bir neçə təcrübədə heç bir şəraitdə makroskopik topaklar əmələ gətirməmişdir ki, bu da müşahidə edilən toplaşmanın gərginlikdən asılı olduğunu göstərir.

Şəkil 3. Mavi Qram ləkəsi 160°, 400° və 1600° böyütmə ilə nəticələnir.

A – C: 160×. D – F : 400×. G – I : 1600×. Hüceyrələr Şəkil 2-dən fərqli bir virtual koloniya sayma təcrübəsinin kənar quyularından nümunə götürüldü.

VCC çarpaz çirklənməsi adətən nadir bir hadisədir

2003-2014-cü illər arasında UMB-də yüzlərlə VCC eksperimentinin tarixi (Ericksen et al., 2005 Pazgier et al., 2012 Rajabi et al., 2012 Wei et al., 2009 Wei et al., 2010 Wu2 et al., 2010, Wu2 et al. Wu et al., 2007 Xie et al., 2005a Xie et al., 2005b Zhao et al., 2012 Zhao et al., 2013 Zou et al., 2008) açıq şəkildə göstərir ki, kənar quyular demək olar ki, həmişə şəffafdır, bulanıq deyil, VCC təcrübələrinin 12 saatlıq böyümə mərhələsindən sonra. 2013-cü ilin avqust və sentyabr aylarında 1 aylıq müddətdə, orijinal VCC nəşrində seksuplikat kalibrləmə təcrübələri ilə eyni pipetləmə texnikasından istifadə etməklə 13 dördlü kalibrləmə təcrübəsi aparıldı (Ericksen et al., 2005). Bununla belə, 2013-cü il təcrübələrində altı yox, dörd kalibrləmə əyrisi 32 daxili quyu ilə məhdudlaşdı (C3-F10). Bu təcrübələrdə zəngin media MHB, TSB və ya onların kiçik dəyişikliklərindən istifadə edilmişdir. Xarici 64 quyuda (A, B, G və H cərgələri və 1, 2, 11 və 12-ci sütunlar) əvvəlcə istifadə edilmiş 36 quyunun tək halqasından daha çox çirklənməyə nəzarət quyularının iki halqası var idi. VCC təcrübələri üçün istifadə edilən biotəhlükəsizlik şkafından bir qədər kənarda aparılan bu təcrübələrdə 832 çirklənməyə nəzarət quyusunun heç biri 12 saatlıq inkubasiyadan sonra bulanıqlığa çevrilməyib. Kütlənin ətraf mühit faktorundan qaynaqlandığını fərz etsək, bu təcrübələr laboratoriya mühitində mövcud olan CEF-lərin MHB və ya TSB kimi zəngin mühitlərdə böyük əksəriyyətinin yetişdirilə bilməyəcəyini göstərir. Hüceyrələrin tez-tez yığılmamasının və nadir paradoksal nöqtələrin alternativ izahı budur ki, bakterial hüceyrələrin hətta hər hansı törədicinin və ya çirkləndiricinin olmaması halında da nadir hallarda və konstitutiv olaraq yığılma və biofilm əmələ gəlməsinə təkan verən mexanizm var. Hüceyrələrin yığılmasına bir çirkləndirici səbəb olarsa, laboratoriya mühitində bir neçə mümkün mənbə mövcuddur. Canlı çirklənmə ilə yanaşı, mədəniyyətsiz bakteriyalar sürətlə böyüyən E. coli hüceyrələrinə təsir göstərə bilər. Bundan əlavə, nuklein turşularının həm bakteriya, həm də məməlilər hüceyrə mədəniyyətində geniş ölçülü paylama üzərində hüceyrələrin birləşməsinə səbəb olduğu məlumdur. Bakteriya hüceyrəsindən daha kiçik olan havadakı CEF-lər HEPA filtrlərindən çox az müqavimət göstərərək və ya heç bir müqavimət göstərmədən keçə bilər, yəni bu molekullar biotəhlükəsizlik şkaflarının daxilində və xaricində aparılan təcrübələrə təsir göstərə bilər. Tripsinizasiya, digər proteazlarla müalicə və benzonaza kimi nukleazlarla müalicə kimi tədbirlər adətən yığılmanı azaltmaq və ya aradan qaldırmaq üçün istifadə olunur (Kruse & Patterson, 1973). Eyni məqsədlə, VCC kalibrləmə əyrilərində, qarışdırmaq üçün 15 dəfə yuxarı və aşağı pipetləmə zamanı pipet uclarını hər bir quyunun en kəsiyi küncü ilə təmasda yerləşdirməklə kəsmə istifadə edilmişdir (Ericksen, 2014b), baxmayaraq ki, böyümə əyriləri böyük yığınların olduğunu göstərdi. eksponensial artımdan əvvəl olan optik sıxlıqda ölçülə bilən fərqlər yaratmaq üçün kifayətdir. Qruplaşma kalibrləmə əyrisinin xəttinə heç bir təsir göstərmədi, bu, ehtimal ki, hüceyrələrin kiçik bir hissəsinin antimikrobiyal agentlər olmadıqda müntəzəm olaraq yığınlar və biofilmlər şəklində böyüdüyünü göstərir.

Müzakirə Kütlənin əmələ gəlməsi antimikrob peptidlərə davamlı olan persisterlərə səbəb ola bilər

E. coli ATCC ® 25922™ koheziyası ilə əlaqəli polisaxaridlərin olması onu göstərir ki, UMB-də tədqiq edilən şəraitdə bu ştamın toplanması, ehtimal ki, müdafiə mexanizmi kimi istifadə olunur. Polisaxaridlərlə əhatə olunmuş bir yığın əmələ gətirmək, səthdə bağlanan və inhibe edilən, daha da daxilə diffuziyanı məhdudlaşdıran və davamlı hüceyrələri qoruyan defensinlər kimi antimikrobiyal lektinlərə qarşı müqavimətə kömək edə bilər (Ericksen et al., 2005) yığının mərkəzində. Bu sağ qalanlar UMB-də E.coli-yə qarşı defensin fəaliyyətinin bütün VCC tədqiqatları zamanı müşahidə edilən sadə eksponensial qətldən (Luria və Latarjet, 1947) kənara çıxmağa kömək edə bilər. Onlar həmçinin UMB-də VCC eksperimentlərinin tarixi boyunca bəzən müşahidə edilən paradoksal məlumat nöqtələrinin mövcudluğunu izah edə bilərlər. Məsələn, defensin HNP1 ən yüksək konsentrasiyası 256 μx00b5g/mL olan ilkin VCC tədqiqatında 128 μ00b5g/mL-dən daha çox sağ qalmağa səbəb olmuşdur (Ericksen et al., 2005) MHB əhəmiyyətli miqdarda (1,5 q/l) ehtiva edir. ) əlavə edilmiş nişasta. Zəngin mühitdəki polisaxaridlər antimikrobiyal peptidlərin tam inhibə edilməsinə kömək edə bilər ki, bu da VCC analizlərinin QGK məlumat analizi metodu ilə sağ qalan bakteriyaları sadalaya bilməsi üçün vacibdir. Keyfiyyətli defensin lektin fəaliyyəti ümumiyyətlə iyerarxiyaya uyğundur: qlikosillənmiş zülallar & gt budaqlanmış polisaxaridlər & gt xətti polisaxaridlər & gt oliqosakaridlər & gt monosaxaridlər. (Lehrer, R. I., şəxsi ünsiyyət) Bakterial lil və kapsullar yüksək şaxələnmişdir və tərkibində glikosillənmiş zülallar var (Wilkinson, 1958). Əgər inhibə bağlanma ilə eyni keyfiyyət nümunəsini izləyirsə, bakterial kapsul polisaxaridlər güclü defensin inhibitorları olacaqdır. Kütlə, biofilm və kapsul əmələ gəlməsi, ətraf mühitdəki antimikrob peptidlərin həyat ağacı boyunca tətbiq etdiyi qədim seçim təzyiqinə qarşı müqavimət mexanizmləri kimi qismən təkamül etmiş ola bilər.

Yığımların əmələ gəlməsi onu göstərir ki, qlikozidaz aktivliyi davam edənlərə qarşı effektivlik üçün vacibdir

Polisaxaridlər tərəfindən defensinlərin inhibə edilməsinin mümkün nəticəsi o ola bilər ki, aktiv tərkib hissəsi kimi lektin antimikrob peptidləri ilə aparılan müalicələr polisaxarid kapsulunu parçalayan ən azı bir digər aktiv tərkib hissəsi, məsələn, qlikozidaza olmadıqda, topaqlara və ya biofilmlərə qarşı təsirli olmayacaq. Kapsulalarda və lildə polisaxarid strukturları, qlikozidaza substratının spesifikliyi kimi geniş şəkildə fərqləndiyinə görə, hər hansı bir ferment yalnız dar bir sıra bakteriyalara qarşı aktiv ola bilər. İn vivo qlikozidazalar olmadıqda, patogen bakteriyaların geniş spektrinə qarşı fəaliyyət lektin antimikrob peptidini müşayiət edən qlikozidazaların ferment kokteyli və ya qeyri-adi substrat spesifikliyi ilə qlikozidaza tələb edir.


İstinadlar

Fjell, C. D., Hiss, J. A., Hancock, R. E. W. & amp Schneider, G. Antimikrob peptidlərin layihələndirilməsi: forma funksiyanı izləyir. Nat. Rev. Drug Discov. 11, 37–51 (2012).

Nguyen, L. T., Haney, E. F. & amp Vogel, H. J. Antimikrobiyal peptid strukturlarının genişləndirilməsi və onların fəaliyyət üsulları. Trends Biotechnol. 29, 464–472 (2011).

Magana, M. et al. Müqavimət dövründə antimikrob peptidlərin dəyəri. Lancet yoluxdurur. Dis. 20, e216–e230 (2020). Bu İcmal çoxlu dərmanlara davamlı patogenlərə qarşı antimikrob peptidlərdən istifadənin faydalarını və imkanlarını müəyyən edir və onların inkişafı üçün səmərəli inkişaf boru kəmərlərinin işlənib hazırlanmasına zəmanət verir..

Hancock, R. E. W., Haney, E. F. & Gill, E. E. Ev sahibi müdafiə peptidlərinin immunologiyası: antimikrobiyal fəaliyyətdən kənar. Nat. Rev. İmmunol. 16, 321–334 (2016). Bu İcmal host müdafiə peptidlərinin antimikrobiyal fəaliyyətindən kənar immunomodulyator fəaliyyətlərini vurğulayır..

Haney, E. F., Straus, S. K. və Hancock, R. E. W. Ev sahibi müdafiə peptid mənzərəsinin yenidən qiymətləndirilməsi. Ön. Kimya. 7, 43 (2019).

Roope, L. S. J. et al. Antimikrobiyal müqavimət problemi: iqtisadiyyat nə kömək edə bilər. Elm 364, eau4679 (2019).

Mookherjee, N., Anderson, M. A., Haagsman, H. P. & amp Davidson, D. J. Antimikrobiyal host müdafiə peptidləri: funksiyalar və klinik potensial. Nat. Rev. Drug Discov. 19, 311–332 (2020). Bu İcmal əsas diqqəti müdafiə peptidlərinin funksiyalarının əhatə dairəsinə yönəldir və müxtəlif funksionallığın klinik tətbiqdə nə qədər faydalı olduğunu vurğulayır..

Di, L. Peptid ADME xassələrinin optimallaşdırılması üçün strateji yanaşmalar. AAPS J. 17, 134–143 (2014).

Hilchie, A. L., Wuerth, K. & amp Hancock, R. E. W. Çoxşaxəli katyonik host müdafiəsi (antibikrob) peptidlərlə immun modulyasiya. Nat. Kimya. Biol. 9, 761–768 (2013).

Patrzykat, A., Friedrich, C. L., Zhang, L., Mendoza, V. & Hancock, R. E. W. Plevrosidin mənşəli antimikrobiyal peptidlərin ölümcül konsentrasiyası makromolekulyar sintezi maneə törədir. Escherichia coli. Antimikrob. Agentlər Chemother. 46, 605–614 (2002).

Kozlowska, J. et al. Qarışıq sistem yanaşmaları antimikrobiyal peptid çağırışına yüksək plastik reaksiyalar göstərir Escherichia coli. PLoS Pathog. 10, e1004104 (2014).

Majchrzykiewicz, J. A., Kuipers, O. P. & Bijlsma, J. J. E. Ümumi və spesifik adaptiv cavablar Streptococcus pneumoniae üç fərqli antimikrob peptid, bacitracin, LL-37 və nisin ilə mübarizə aparmaq. Antimikrob. Agentlər Chemother. 54, 440–451 (2010).

Mensa, B., Howell, G. L., Scott, R. & DeGrado, W. F. Brilacidin, daptomisin və antimikrobiyal peptid LL16-nın müqayisəli mexaniki tədqiqatları. Antimikrob. Agentlər Chemother. 58, 5136–5145 (2014).

Joo, H. S., Fu, C. I. və Otto, M. Antimikrobiyal peptidlərə qarşı müqavimətin bakterial strategiyaları. Filos. Trans. R. Soc. London. B Biol. Sci. 371, 20150292 (2016).

Bauer, M. E. & amp Shafer, W. M. Antimikrobiyal peptidlərə bakterial müqavimətin in vivo əhəmiyyəti haqqında. Biokimya. Biofizika. Acta 1848, 3101–3111 (2015).

Raetz, C. R. H., Reynolds, C. M., Trent, M. S. və Bishop, R. E. Qram-mənfi bakteriyalarda Lipid A modifikasiya sistemləri. Annu. Rev. Biochem. 76, 295–329 (2007).

Şah, N. R., Hankok, R. E. W. və Fernandez, R. C. Bordetella boğmaca lipid A qlükozamin modifikasiyası katyonik antimikrob peptidlərə qarşı müqaviməti təmin edir və xarici membranın pozulmasına qarşı müqaviməti artırır. Antimikrob. Agentlər Chemother. 58, 4931–4934 (2014).

Arroyo, L. A. və başqaları. The pmrCAB operon polimiksin müqavimətinə vasitəçilik edir Acinetobacter baumannii ATCC 17978 və lipid A-nın fosfoetanolamin modifikasiyası ilə klinik təcridlər. Antimikrob.Agentlər Chemother. 55, 3743–3751 (2011).

Moffatt, J. H. və başqaları. Kolistin müqaviməti Acinetobacter baumannii lipopolisakkarid istehsalının tam itirilməsi ilə vasitəçilik edilir. Antimikrob. Agentlər Chemother. 54, 4971–4977 (2010).

Kristian, S. A. və başqaları. Teyxoik turşuların d-alanilasiyası A qrupunu təşviq edir Streptokok antimikrobiyal peptid müqaviməti, neytrofillərin sağ qalması və epitel hüceyrələrinin işğalı. J. Bakteriol. 187, 6719–6725 (2005).

Cox, E., Michalak, A., Pagentine, S., Seaton, P. & Pokorny, A. Lizilə edilmiş fosfolipidlər bakterial lipid iki qatının modellərini sabitləşdirir və antimikrob peptidlərdən qoruyur. Biokimya. Biofizika. Acta 1838, 2198–2204 (2014).

Mishra, N. N. & amp Bayer, A. S. Metisillinə davamlı hüceyrə membranının lipid profillərinin daptomisin müqaviməti ilə əlaqəsi Staphylococcus aureus. Antimikrob. Agentlər Chemother. 57, 1082–1085 (2013).

Schmidtchen, A., Frick, I. M., Andersson, E., Tapper, H. & Bjorck, L. Ümumi patogen bakteriyaların zülalları LL-37 antibakterial peptidini deqradasiya edir və təsirsiz hala gətirir. Mol. Mikrobiol 46, 157–168 (2002).

van der Plas, M. J. A. və başqaları. Pseudomonas aeruginosa elastaz insan trombindən C-terminal peptidini ayırır, bu da ev sahibinin iltihab reaksiyalarını maneə törədir. Nat. Kommun. 7, 11567 (2016).

Jin, T. et al. Staphylococcus aureus Yeni bakteriyadan yayınma mexanizmi olan stafilokinazın istehsalı ilə insan defensinlərinə müqavimət göstərir. J. İmmunol. 172, 1169–1176 (2004).

Schmidtchen, A., Frick, I. M. & Björck, L. Dermatan sulfat ümumi patogen bakteriyaların proteinazları tərəfindən sərbəst buraxılır və antibakterial α-defensini təsirsiz hala gətirir. Mol. Mikrobiol. 39, 708–713 (2001).

Manning, A. J. & amp Kuehn, M. J. Bakterial xarici membran veziküllərinin anadangəlmə bakterial müdafiəyə töhfəsi. BMC Microbiol. 11, 258 (2011).

Band, V. I. & amp Weiss, D. S. Qram-mənfi bakteriyalarda antimikrobiyal peptid müqavimətinin mexanizmləri. Antibiotiklər 4, 18–41 (2014).

Chakraborty, K. et al. Bakterial ekzotoksinlər bağırsaq epitel hüceyrələrində katelisidin (hCAP-18/LL-37) və insan β-defensin 1 (HBD-1) ifadəsini aşağı tənzimləyir. Hüceyrə. Mikrobiol. 10, 2520–2537 (2008).

Taggart, C. C. və başqaları. İnsan beta-defensinləri 2 və 3-ün elastolitik katepsinlər tərəfindən inaktivasiyası. J. İmmunol. 171, 931–937 (2003).

Lazzaro, B. P., Zasloff, M. & Rolff, J. Antimikrobiyal peptidlər: təkamül tərəfindən məlumatlandırılan tətbiq. Elm 368, eau5480 (2020).

Lázár, V. et al. Antibiotiklərə davamlı bakteriyalar antimikrobiyal peptidlərə qarşı geniş yayılmış həssaslıq nümayiş etdirirlər. Nat. Mikrobiol. 3, 718–731 (2018). Bu tədqiqat çoxlu dərmanlara davamlılıq, eləcə də host müdafiə peptidlərinə qarşı həssaslıq verən çoxsaylı mutasiyaları müəyyən edir və müqavimətin inkişafının peptidlərə nisbətən antibiotiklərə daha tez-tez baş verdiyini göstərir..

Spohn, R. et al. İnteqrasiya edilmiş təkamül analizi məhdud müqavimətə malik antimikrob peptidləri aşkar edir. Nat. Kommun. 10, 4538 (2019).

Hall-Stoodley, L., Costerton, J. W. & Stoodley, P. Bakterial biofilmlər: təbii mühitdən yoluxucu xəstəliklərə qədər. Nat. Rev. Mikrobiol. 2, 95–108 (2004).

Flemming, H. C. et al. Biofilmlər: bakteriya həyatının yaranan forması. Nat. Rev. Mikrobiol. 14, 563–575 (2016).

Fernández, L., Breidenstein, E. B. M. & Hancock, R. E. W. Sürünən əsaslar və antibiotiklərə uyğunlaşma müqaviməti. Dərmanlara qarşı müqavimət. Yeniləmə. 14, 1–21 (2011).

Bryers, J. D. Tibbi Biofilmlər. Biotexnol. Bioeng. 100, 1–18 (2008).

Malone, M. et al. Xroniki yaralarda biofilmlərin yayılması: dərc edilmiş məlumatların sistematik nəzərdən keçirilməsi və meta-analizi. J. Yaraya Qulluq 26, 20–25 (2017).

Rumbaugh, K. P. & amp Sauer, K. Biofilm dispersiyası. Nat. Rev. Mikrobiol. 18, 571–586 (2020).

Kang, J., Dietz, M. J. & Li, B. Antimikrob peptid LL-37 bakterisiddir. Staphylococcus aureus biofilmlər. PLoS BİR 14, e0216676 (2019).

Overhage, J. et al. İnsan host müdafiə peptidi LL-37 bakterial biofilm əmələ gəlməsinin qarşısını alır. Yoluxdurmaq. İmmun. 76, 4176–4182 (2008). Bu tədqiqat insan katelisidin LL-37-nin biofilm spesifik təsirlərini müəyyən edən ilk tədqiqat olaraq biofilm yönümlü müalicələr sahəsində əsas idi..

Parducho, K. R. və başqaları. Antimikrobiyal peptid insan beta-defensin 2 biofilm istehsalını maneə törədir Pseudomonas aeruginosa metabolik fəaliyyətə zərər vermədən. Ön. İmmunol. 11, 805 (2020).

Zhu, C. et al. İnsan β-defensin 3 antibiotiklərə davamlılığı inhibə edir Stafilokok biofilmin əmələ gəlməsi. J. Surg. Res. 183, 204–213 (2013).

Loutet, S. A. və Valvano, M. A. Cinsdə həddindən artıq antimikrob peptid və polimiksin B müqaviməti Burkholderia. Ön. Mikrobiol. 2, 159 (2011).

de la Fuente-Núñez, C. et al. Kiçik bir sintetik katyonik peptid tərəfindən bakterial biofilm əmələ gəlməsinin və qaynaşma hərəkətliliyinin qarşısının alınması. Antimikrob. Agentlər Chemother. 56, 2696–2704 (2012).

de la Fuente-Núñez, C., Reffuveille, F., Haney, E. F., Straus, S. K. və Hancock, R. E. W. Hüceyrə stresinə cavab verən geniş spektrli anti-biofilm peptid. PLoS Pathog. 10, e1004152 (2014). Bu tədqiqat geniş spektrli fəaliyyətə malik bir peptid üçün unikal təsir mexanizmini müəyyən etdiyi üçün biofilm yönümlü müalicələr sahəsində əsas idi..

Pletzer, D., Coleman, S. R. & Hancock, R. E. W. Antibiofilm peptidləri antimikrobiyal müharibədə yeni bir silah kimi. Curr. Rəy. Mikrobiol. 33, 35–40 (2016). Bu icmal biofilm üçün xüsusi fəaliyyətləri olan peptidləri ümumiləşdirir və onların təsir mexanizmini ən azı qismən təsvir edir..

Hell, É., Giske, C. G., Nelson, A., Römling, U. & Marchini, G. İnsan katelisidin peptidi LL37 həm yapışma qabiliyyətini, həm də biofilmin əmələ gəlməsini maneə törədir. Staphylococcus epidermidis. Lett. Tətbiq. Mikrobiol. 50, 211–215 (2010).

Pletzer, D. və Hancock, R. E. W. Antibiofilm peptidləri: geniş spektrli agentlər kimi potensial. J. Bakteriol. 198, 2572–2578 (2016).

de la Fuente-Núñez, C. et al. D-enantiomerik peptidlər vəhşi tipli və çoxlu dərmanlara davamlı biofilmləri məhv edir və ölümcül təsirlərdən qoruyur. Pseudomonas aeruginosa infeksiyalar. Kimya. Biol. 22, 196–205 (2015).

Mansour, S. C. et al. Bakterial absesin əmələ gəlməsi sərt stress reaksiyası ilə idarə olunur və terapevtik olaraq hədəf alına bilər. EBioMedicine 12, 219–226 (2016).

Pletzer, D., Wolfmeier, H., Bains, M. & amp Hancock, R. E. W. Sintetik peptidlər ciddi reaksiya ilə idarə olunan virulentliyi hədəf alır. Pseudomonas aeruginosa siçan dəri infeksiyası modeli. Ön. Mikrobiol. 8, 1867 (2017).

Libardo, M. D. J. və başqaları. Nukleaz aktivliyi piscidin 1-dən daha çox piscidin 3-ə sahib olan peptidlərə üstünlük verir və onu davamlı və biofilmlərə qarşı daha təsirli edir. FEBS J. 284, 3662–3683 (2017). Bu araşdırma, ev sahibi mühitdə piscidin 3-ün müdafiə peptidini piscidin 1-dən daha aktiv olduğunu müəyyən edir, çünki nukleaza məruz qalma onun biofilm yönümlü təsirlərini yaxşılaşdırır..

Okuda, K. et al. Bakteriosinlərin metisillinə davamlı təsiri Staphylococcus aureus biofilm. Antimikrob. Agentlər Chemother. 57, 5572–5579 (2013).

Pulido, D. et al. Yeni RNase 3/ECP peptidi Pseudomonas aeruginosa antimikrobiyal, lipopolisaxaridlərin bağlanması və hüceyrə-aqqlütinasiya fəaliyyətini birləşdirən biofilmin eradikasiyası. Antimikrob. Agentlər Chemother. 60, 6313–6325 (2016).

Liu, W. və başqaları. Antimikrob peptid Cec4 kliniki karbapenemlərə davamlı bakteriyaları məhv edir Acinetobacter baumannii biofilm. Ön. Mikrobiol. 11, 1532 (2020).

Fabretti, F. və başqaları. Enterokok lipoteixoik turşusunun alanin efirləri biofilmin əmələ gəlməsində və antimikrob peptidlərə qarşı müqavimətdə rol oynayır. Yoluxdurmaq. İmmun. 74, 4164–4171 (2006).

Lewenza, S. Hüceyrədənkənar DNT-nin yaratdığı antimikrob peptid müqavimət mexanizmləri Pseudomonas aeruginosa. Ön. Mikrobiol. 4, 21 (2013).

Chan, C., Burrows, L. L. və Deber, C. M. Biofilmlərdə alginat tərəfindən antimikrobiyal peptidlərdə Helix induksiyası. J. Biol. Kimya. 279, 38749–38754 (2004).

Vuong, C. et al. Polisaxarid hüceyrələrarası adezin (PIA) qoruyur Staphylococcus epidermidis insanın fitri immun sisteminin əsas komponentlərinə qarşı. Hüceyrə. Mikrobiol. 6, 269–275 (2004).

Lin, L. et al. Azitromisin kationik antimikrobiyal peptidlərlə sinerjiləşir və çoxlu dərmanlara yüksək dərəcədə davamlı qram-mənfi bakterial patogenlərə qarşı bakterisid və terapevtik fəaliyyət göstərir. EBioMedicine 2, 690–698 (2015).

Reffuveille, F., Fuente-Núñez, C., de la, Mansour, S. & Hancock, R. E. W. Geniş spektrli antibiofilm peptid bakterial biofilmlərə qarşı antibiotik təsirini artırır. Antimikrob. Agentlər Chemother. 58, 5363–5371 (2014).

Pletzer, D., Mansour, S. C. & Hancock, R. E. W. İnadkar ESKAPE patogenlərinin səbəb olduğu siçan, subkutan abses modelində adi antibiotiklər və anti-biofilm peptidləri arasında sinerji. PLoS Pathog. 14, e1007084 (2018). Bu tədqiqat peptidlərin və antibiotiklərin sinergetik fəaliyyətlərini nümayiş etdirir ki, onlar kombinasiyada istifadə edildikdə infeksiyaların müalicəsində daha effektivdir..

Ruden, S. et al. Qısa katyonik antimikrobiyal peptidlərin çoxlu dərmanlara davamlılığına qarşı sinerji nümunəsi Pseudomonas aeruginosa. Ön. Mikrobiol. 10, 2740 (2019).

Koo, H. B. & amp Seo, J. Antimikrobiyal peptidlər klinik araşdırma altında. Peptid Elmi. 111, e24122 (2019).

Mahlapuu, M., Håkansson, J., Ringstad, L. & Björn, C. Antimikrobiyal peptidlər: inkişaf edən terapevtik agentlər kateqoriyası. Ön. Hüceyrə. Yoluxdurmaq. Mikrobiol. 6, 194 (2016).

Hancock, R. E. W. & amp Sahl, H. G. Antimikrobiyal və host-müdafiə peptidləri yeni anti-infeksiya terapevtik strategiyaları kimi. Nat. Biotexnol. 24, 1551–1557 (2006).

Meneguetti, B. T. et al. Meyvələrdən alınan antimikrobiyal peptidlər və onların biotexnoloji vasitələr kimi potensial istifadəsi - baxış və baxış. Ön. Mikrobiol. 7, 2136 (2017).

Pfalzgraff, A., Brandenburg, K. & Weindl, G. Antimikrobiyal peptidlər və onların bakterial dəri infeksiyaları və yaraları üçün terapevtik potensialı. Ön. Farmakol. 9, 281 (2018).

Wu, B. et al. Yeni agentlərin antibiofilm fəaliyyətini qiymətləndirmək üçün insan orqanoid biofilm modeli. NPJ Biofilms Mikrobiomları 7, 1–13 (2021).

Lebeaux, D., Chauhan, A., Rendueles, O. & amp Beloin, C. Bakterial biofilmlə əlaqəli infeksiyaların in vitro modellərindən in vivo modellərinə. Patogenlər 2, 288–356 (2013).

Choi, K. Y. G., Wu, B. C., Lee, A. H. Y., Baquir, B. & Hancock, R. E. W. Yeni host müdafiə peptidlərinin inkişafında skrininq üsulu kimi orqanoid və hava-maye interfeys modellərindən istifadə. Ön. Hüceyrə infeksiyası. Mikrobiol. 10, 228 (2020).

Haney, E. F. və başqaları. Peptidlərin yığılmasının qarşısını alan və immunomodulyator fəaliyyətini saxlayan IDR peptid formulasiya namizədinin müəyyən edilməsi. Peptid Elmi. 111, e24077 (2019).

Bos, J. D. & amp Meinardi, M. M. Kimyəvi birləşmələrin və dərmanların dəriyə nüfuz etməsi üçün 500 Dalton qaydası. Exp. Dermatol. 9, 165–169 (2000).

Bolouri, H. et al. Anadangəlmə müdafiə tənzimləyicisi peptid 1018 perinatal beyin zədəsindən qoruyur. Ann Neurol. 75, 395–410 (2014).

de Breij, A. et al. Antimikrob peptid SAAP-148 dərmana davamlı bakteriyalar və biofilmlərlə mübarizə aparır. Sci. Tərcümə edin. Med. 10, ean4044 (2018).

Huang, C. et al. Donuz beta-defensin 2 birbaşa bakterisid fəaliyyəti ilə bakterial infeksiyaya qarşı qorunma təmin edir və TLR4/NF-κB yoluna müdaxilə edərək iltihabı yüngülləşdirir. Ön. İmmunol. 10, 1673 (2019).

Wuerth, K., Lee, A. H. Y., Falsafi, R., Gill, E. E. & Hancock, R. E. W. Ev sahibi cavablarının xarakteristikası. Pseudomonas aeruginosa ağciyərlərdə və qanda və sintetik immunomodulyator peptid IDR-1002 ilə müalicədən sonra kəskin ağciyər infeksiyası. Yoluxdurmaq. İmmun. 87, e00661-18 (2019).

Riquelme, S. A., Ahn, D. və Prince, A. Pseudomonas aeruginosaKlebsiella pneumoniae ağciyərdə anadangəlmə immun klirens mexanizmlərinə uyğunlaşma. J. Anadangəlmə İmmun. 10, 442–454 (2018).

Rivas-Santiago, B. et al. IDR-1002, IDR-HH2 və IDR-1018 təbii müdafiə tənzimləyici peptidlərinin qorunma qabiliyyəti Mycobacterium tuberculosis heyvan modellərində infeksiyalar. PLoS BİR 8, e59119 (2013).

Chen, C., Deslouches, B., Montelaro, R. C. & amp Di, Y. P. Mühəndisləşdirilmiş antimikrob peptid WLBU2-nin siçan modelində birbaşa hava yolu ilə çatdırılması ilə gücləndirilmiş effektivliyi. Pseudomonas aeruginosa sətəlcəm. Clin. Mikrobiol. Yoluxdurmaq. 24, 547.e1–547.e8 (2018).

Di, Y. P. və başqaları. Çox dərmana davamlı bakteriyalara qarşı təhlükəsizliyi və aktivliyi artıraraq siçanlarda antimikrob peptidin təkmilləşdirilmiş terapevtik indeksi. Sci. Adv. 6, eaay6817 (2020).

Melvin, J. A. və başqaları. Virus-bakteriya koinfeksiyası zamanı hazırlanmış antimikrob peptidin eyni vaxtda antibiofilm və antiviral fəaliyyəti. mSphere 1, e00083-16 (2016).

Hoffmann, J. et al. Şiddətli sətəlcəm zamanı virus və bakterial birgə infeksiya fitri immun reaksiyalara səbəb olur və xüsusilə IP-10-u gücləndirir: tərcümə tədqiqatı. Sci. Rep. 6, 38532 (2016).

Boisvert, A.-A., Cheng, M. P., Sheppard, D. C. & amp Nguyen, D. Ağciyər və kritik qayğı xəstəliklərində mikrob biofilmləri. Ann. am. Torak. Soc. 13, 1615–1623 (2016).

Lebeaux, D., Ghigo, J. M. & amp Beloin, C. Biofilm ilə əlaqəli infeksiyalar: klinik idarəetmə və antibiotiklərə qarşı inadkarlığın əsas aspektləri arasındakı boşluğun aradan qaldırılması. Mikrobiol. Mol. Biol. Rev. 78, 510–543 (2014).

Haisma, E. M. et al. Antimikrobiyal peptid P60.4Ac tərkibli kremlər və metisillinə davamlıların eradikasiyası üçün gel Staphylococcus aureus mədəni dəri və tənəffüs yollarının epiteliya səthlərindən. Antimikrob. Agentlər Chemother. 60, 4063–4072 (2016).

Peek, N. F. A. W. və başqaları. Yeni antibakterial sintetik peptid ehtiva edən ototopik damcılar: Xroniki yiringli otit mediası olan böyüklərdə təhlükəsizlik və effektivlik. PLoS BİR 15, e0231573 (2020).

Riool, M., de Breij, A., Drijfhout, J. W., Nibbering, P. H. & Zaat, S. A. J. Biotibbi cihaz istehsalında antimikrobiyal peptidlər. Ön. Kimya. 5, 63 (2017).

Yu, H. və başqaları. Siçan kandidozunun idarə edilməsi üçün dörd katelisidin potensialının qiymətləndirilməsi və Candida albicans biofilmlər. Biokimya 121, 268–277 (2016).

Freitas, C. G. et al. İmmunomodulyator peptid eksperimental kandidemiya siçan modelində qorunma təmin edir. Antimikrob. Agentlər Chemother. 61, e02518-16 (2017).

Oshiro, K. G. N., Rodrigues, G., Monges, B. E. D., Cardoso, M. H. & Franco, O. L. Mantar biofilmlərinə qarşı bioaktiv peptidlər. Ön. Mikrobiol. 10, 2169 (2019).

Hao, H. və başqaları. Qida istehsal edən heyvanlarda antimikrobiyal istifadənin faydaları və riskləri. Ön. Mikrobiol. 5, 288 (2014).

Stanford, K. və başqaları. Antimikrob maddələrin istifadəsi ilə və ya istifadə edilmədən idarə olunan mal-qara ölümlərinin ağciyər toxumasından təcrid olunmuş bakterial iribuynuzlu respirator xəstəliklər kompleksinin üzvlərində antimikrob müqaviməti. Mikroorqanizmlər 8, 288 (2020).

Kraemer, S. A., Ramachandran, A. & Perron, G. G. Ətraf mühitdə antibiotik çirklənməsi: mikrob ekologiyasından dövlət siyasətinə. Mikroorqanizmlər 7, 180 (2019).

Lim, S. J., Seo, C. K., Kim, T. H. & amp Myung, S. W. Heyvandarlıq çirkab sularının təmizləyici qurğularında seçilmiş baytarlıq dərmanlarının baş verməsi və ekoloji təhlükənin qiymətləndirilməsi. J. Environ. Sci. Sağlamlıq B. 48, 658–670 (2013).

Abdullahi, U. F., Igwenagu, E., Mu'azu, A., Aliyu, S. & Umar, M. I. Biofilmin intriqaları: baytarlıqda bir perspektiv. Baytar. Dünya 9, 12–18 (2016).

Milivojevic, D. et al. Biofilm əmələ gətirmə qabiliyyəti və infeksiya potensialı Pseudomonas aeruginosa heyvanlardan və insanlardan təcrid olunmuş suşlar. Patoq. Dis. 76, fty041 (2018).

Cabassi, C. S. et al. AMP2041-in insan və heyvan çoxlu dərmanlara qarşı davamlılığı Pseudomonas aeruginosa kliniki izolatlar. Ann. Clin. Mikrobiol. Antimikrob. 16, 17 (2017).

Greco, I. et al. Köpək piodermasına qarşı potensial agent kimi iki yeni antimikrobiyal peptoid əsaslı birləşmənin in vitro ADME xüsusiyyətləri. Molekullar 23, 630 (2018).

Greco, I. et al. Köpək dərisi infeksiyalarında iştirak edən bakterial patogenlərə qarşı yeni peptid-peptoid hibridinin xarakteristikası, təsir mexanizmi və fəaliyyətinin optimallaşdırılması. Sci. Rep. 9, 3679 (2019).

Danhorn, T. & amp Fuqua, C. Bitki ilə əlaqəli bakteriyalar tərəfindən biofilm formalaşması. Annu. Rev. Mikrobiol. 61, 401–422 (2007).

Villa, F., Cappitelli, F., Cortesi, P. & Kunova, A. Mantar biofilmləri: bitki xəstəliklərinin idarə edilməsində yeni strategiyaların inkişafı üçün hədəflər. Ön. Mikrobiol. 8, 654 (2017).

Popp, J., Peto″, K. və Nagy, J. Pestisidlərin məhsuldarlığı və ərzaq təhlükəsizliyi: bir baxış. Aqron. Davam et. Dev. 33, 243–255 (2013).

Holaskova, E., Galuszka, P., Frebort, I. & amp Oz, M. T. Tibbi və kənd təsərrüfatı biotexnologiyası üçün antimikrob peptid istehsalı və bitki əsaslı ifadə sistemləri. Biotexnol. Adv. 33, 1005–1023 (2015). Bu İcmal kənd təsərrüfatı məhsullarının zərərvericilər tərəfindən itkisinin qarşısını almaq və klinik tətbiqlər üçün peptidlərin istehsalını genişləndirmək üçün əsas müdafiə peptidlərinin bitki əsaslı ifadə sistemlərini ümumiləşdirir..

Sher Khan, R. et al. Bitki defensinləri: növləri, təsir mexanizmi və bitkilərdə artan xəstəliklərə qarşı müqavimət üçün gen mühəndisliyinin perspektivləri. 3 Biotexnologiya 9, 192 (2019).

Theuretzbacher, U. & amp Piddock, L. J. V. Qeyri-ənənəvi antibakterial terapevtik seçimlər və problemlər. Cell Host Mikrob 26, 61–72 (2019).

Wu, M., Maier, E., Benz, R. & Hancock, R. E. W. Müxtəlif sinif kation antimikrobiyal peptidlərin planar ikiqatlı və sitoplazmik membran ilə qarşılıqlı təsir mexanizmi. Escherichia coli. Biokimya 38, 7235–7242 (1999).

Pieta, P., Mirza, J. & Lipkowski, J. Planar fosfolipid matrisində əmələ gələn alametisin məsamələrinin birbaşa vizuallaşdırılması. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 109, 21223–21227 (2012).

Fernandez, D. I. et al. Antimikrob peptid aurein 1.2 xalça mexanizmi vasitəsilə model membranları pozur. Fizika Kimya. Kimya. Fizika 14, 15739–15751 (2012).

Leontiadou, H., Mark, A. E. və Marrink, S. J. Fəaliyyətdə olan antimikrobiyal peptidlər. J. Am. Kimya. Soc. 128, 12156–12161 (2006).

Park, CB, Yi, KS, Matsuzaki, K., Kim, MS & amp Kim, SC Buforin II-nin struktur-fəaliyyət təhlili, histon H2A-dan əldə edilən antimikrob peptid: prolin menteşəsi buforin II-nin hüceyrəyə nüfuz etmə qabiliyyətinə cavabdehdir. . Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 97, 8245–8250 (2000).

Leveritt, J. M., Pino-Angeles, A. & Lazaridis, T. Melittin-stabilləşdirilmiş məsamənin quruluşu. Biofizika. J. 108, 2424–2426 (2015).

Gidalevitz, D. et al. Antimikrobiyal peptid proteqrinlərin biomembranlarla qarşılıqlı təsiri. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 100, 6302–6307 (2003).

Schneider, T. et al. Plektasin, bir göbələk defensin, bakterial hüceyrə divarının prekursoru lipid II-ni hədəf alır. Elm 328, 1168–1172 (2010).

Andolina, G. et al. Peptidomimetik antibiotik LptD-nin periplazmik sahəsi ilə qarşılıqlı təsir göstərir Pseudomonas aeruginosa. ACS Kimya Biol. 13, 666–675 (2018).

Cardon, S. et al. Peptidoqlikan DMS-DA6-dan təcrid olunmuş qram-müsbət selektiv antimikrobiyal peptid olan DMS-DA6-nın karboksilamidləşdirilmiş formasının membran pozucu təsirini gücləndirir. Pachymedusa dacnicolor dəri. PLoS BİR 13, e0205727 (2018).

Trimble, M. J., Mlynárcˇik, P., Kolárˇ, M. & Hancock, R. E. W. Polymyxin: alternativ fəaliyyət və müqavimət mexanizmləri. Soyuq Bahar Harb. Perspektiv. Med. 6, a025288 (2016).

Zhang, R. et al. Maşın öyrənmə üsulu ilə hazırlanmış antimikrob peptid DP7-nin metisillinə davamlılığa qarşı effektivliyi Staphylococcus aureus. Ön. Mikrobiol. 10, 1175 (2019).

Hilpert, K. et al. Qısa katyonik antimikrob peptidlər ATP ilə qarşılıqlı təsir göstərir. Antimikrob. Agentlər Chemother. 54, 4480–4483 (2010).

Laughlin, T. F. & Ahmad, Z. Inhibition of Escherichia coli Amfibiya antimikrob peptidləri ilə ATP sintazı. Int. J. Biol. Makromol. 46, 367–374 (2010).

Di Somma, A. et al. Temporin L antimikrob peptidini pozur E. coli FtsZ və bölünmə kompleksi ilə qarşılıqlı əlaqədə hüceyrə bölünməsi. Biokimya. Biofizika. Acta 1864, 129606 (2020).

Ghosh, A. et al. İndolisidin dupleks DNT-ni hədəfləyir: spektroskopiya və mikroskopiyanın birləşməsi vasitəsilə struktur və mexaniki fikir. ChemMedChem 9, 2052–2058 (2014).

Braffman, N. R. və başqaları. Kəmənd peptidləri mikrosin J25 və kapistruin tərəfindən transkripsiya inhibəsinin struktur mexanizmi. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 116, 1273–1278 (2019).

Kragol, G. et al. Antibakterial peptid pirrokorisin DnaK-nın ATPaz hərəkətlərini inhibə edir və şaperonun köməyi ilə protein qatlanmasının qarşısını alır. Biokimya 40, 3016–3026 (2001).

Seefeldt, A. C. et al. Bakterial ribosomun çıxış tunelində bağlanmış məməli antimikrob peptid Bac7(1-16) strukturu. Nuklein turşuları Res. 44, 2429–2438 (2016).

Wang, Y. və başqaları. Antimikrob peptid GH12 kariogen virulentlik faktorlarını boğur Streptococcus mutans. J. Ağızdan Mikrobiol. 10, 1442089 (2018).

Giacomucci, S., Cros, C.D.N., Perron, X., Mathieu-Denoncourt, A. & Duperthuy, M. Flagella-dan asılı olaraq biofilmin əmələ gəlməsinin inhibe edilməsi, tərkibində polimiksin B-nin sub-inhibitor konsentrasiyası ilə. Vibrio vəba. PLoS BİR 14, e0221431 (2019).

Brancatisano, F. L. və başqaları. İnsan qaraciyərindən alınan antimikrobiyal peptid hepcidin 20-nin polisaxarid hüceyrələrarası adhezin (PİA)-müsbət və PİA-mənfi suşlarının biofilmlərinə inhibitor təsiri Staphylococcus epidermidis. Bioloji çirklənmə 30, 435–446 (2014).

Hilpert, K., Volkmer-Engert, R., Walter, T. & Hancock, R. E. W. Təkmilləşdirilmiş aktivliyə malik kiçik antibakterial peptidlərin yüksək məhsuldarlıqlı nəsli. Nat. Biotexnol. 23, 1008–1012 (2005).

Tucker, A. T. et al. Səthdə göstərilən peptid kitabxanalarının bakterial öz-özünə skrininqi vasitəsilə yeni nəsil antimikrobların kəşfi. Hüceyrə 172, 618–628.e13 (2018). Bu araşdırma, məlum aktiv peptid ardıcıllıqlarının sayını əhəmiyyətli dərəcədə artıraraq, müxtəlif funksiyalar üçün qeyri-məhdud sayda host müdafiə peptidlərinin skrininqi üçün Səthdə Lokallaşdırılmış Antimikrobiyal Ekran platformasını təsvir edir..

Lee, E. Y., Lee, M. W., Fulan, B. M., Ferguson, A. L. & Wong, G. C. L. Maşın öyrənməsi antimikrob peptidlər üçün nə edə bilər və antimikrob peptidlər maşın öyrənməsi üçün nə edə bilər? İnterfeys Fokus 7, 20160153 (2017).

Etayaş, H., Pletzer, D., Kumar, P., Straus, S. K. və Hancock, R. E. W. Host-müdafiə peptidinin siklik törəməsi IDR-1018 proteolitik sabitliyi yaxşılaşdırır, iltihabı yatırır və in vivo fəaliyyətini artırır. J. Med. Kimya. 63, 9228–9236 (2020).

Murtada, R. et al. Stabil, toksik olmayan və siçanlarda antibiotikə davamlı bakteriyaları öldürən ştapelli antimikrob peptidlərin dizaynı. Nat. Biotexnol. 37, 1186–1197 (2019). Bu tədqiqat göstərir ki, zımbalı peptid törəmələri, sepsisin klinik cəhətdən uyğun olan siçan modelində təbii peptidlərdən daha effektiv və daha az zəhərlidir..

Luther, A. et al. Qram-mənfi bakteriyalara qarşı kimerik peptidomimetik antibiotiklər. Təbiət 576, 452–458 (2019).

Carmona-Ribeiro, A. M. və Dias de Melo Carrasco, L. Antimikrob peptidlər üçün yeni formulalar. Int. J. Mol. Sci. 15, 18040–18083 (2014).

Haney, E. F. və başqaları. Xüsusilə bakterial biofilmlərə hücum edən peptidlərin kompüter köməyi ilə kəşfi. Sci. Rep. 8, 1871 (2018). Bu tədqiqat peptid kitabxanalarının antibiofilm fəaliyyəti üçün skrininq metodunu təsvir edir və ekranlaşdırılmış peptidlərin daha da optimallaşdırılması üçün kəmiyyət struktur-fəaliyyət əlaqəsi modellərini inkişaf etdirir..

Xu, L. və başqaları. Geniş spektrli antimikrob peptidlərin patogen bakteriyaları dəqiq şəkildə hədəf almağa qadir olan növlərə xas antimikroblara çevrilməsi. Sci. Rep. 10, 944 (2020).

Lemon, D. J. et al. Antimikrob peptid 1018-i ifadə etmək üçün genetik cəhətdən dəyişdirilmiş T7Select faq sisteminin qurulması. J. Microbiol. 57, 532–538 (2019).

Haney, E. F., Trimble, M. J., Cheng, J. T., Vallé, Q. & amp Hancock, R. E. W. Biofilmin böyüməsini ölçmək və host müdafiə peptidlərinin antibiofilm fəaliyyətini qiymətləndirmək üçün metodların tənqidi qiymətləndirilməsi. Biomolekullar 8, 29 (2018).

Ceri, H. et al. Kalqari biofilm cihazı: bakterial biofilmlərin antibiotiklərə həssaslığının sürətli müəyyən edilməsi üçün yeni texnologiya. J. Clin. Mikrobiol. 37, 1771–1776 (1999).

Locke, L. W. et al. Bakterial biofilm ilə əlaqəli infeksiyaların in vivo diaqnostik görüntülənməsi üçün peptid əsaslı probların qiymətləndirilməsi. ACS yoluxdur. Dis. 6, 2086–2098 (2020).

Cieplik, F. et al. Periodontitli xəstələrdə müxtəlif ağız boşluqlarından yetişdirilmiş mikrokosmos biofilmləri. J. Ağızdan Mikrobiol. 11, 1551596 (2018).

Wang, Z., de la Fuente-Núñez, C., Shen, Y., Haapasalo, M. & Hancock, R. E. W. Ağızdan çox növ biofilmlərin anti-biofilm peptidlə müalicəsi. PLoS BİR 10, e0132512 (2015).

Zhang, T., Wang, Z., Hancock, R. E. W., de la Fuente-Núñez, C. & amp Haapasalo, M. Ağızdakı biofilmlərin D-enantiomerik peptidlə müalicəsi. PLoS BİR 11, e0166997 (2016).

Huang, X. və başqaları. Peptidlərə uzunmüddətli məruz qalmanın dentin borularında mono və çoxnövlü biofilmlərə təsiri. J. Endod. 45, 1522–1528 (2019).

Jensen, L. K., Johansen, A. S. B. & Jensen, H. E. Patomorfologiyaya diqqət yetirməklə biofilm infeksiyalarının Porcine modelləri. Ön. Mikrobiol. 8, 1961 (2017).

Khomtchouk, K. M. et al. Xroniki yiringli otit mediasının yeni siçan modeli və onun preklinik antibiotiklərin qiymətləndirilməsində istifadəsi. Sci. Adv. 6, eabc1828 (2020). Bu tədqiqat xroniki yiringli otit mediasının (qulaq infeksiyası) klinik cəhətdən uyğun modelini təsvir edir və terapevtik effektivliyi təyin edərkən təkrarlanan infeksiyaya nəzarətin vacibliyini göstərir..

Starr, C. G. et al. Dərmana davamlı, biofilm əmələ gətirən bakteriyalara qarşı təsirli olan ev sahibi hüceyrə uyğun, antimikrob peptidlərin sintetik molekulyar təkamülü. Proc. Natl Acad. Sci. ABŞ 117, 8437–8448 (2020).


11.4F: Antimikrob peptidlər - Biologiya

Bildirilib ki, transplantasiya üçün kondisionerdən sonra BM-də proteolitik fermentlər yuxarı tənzimlənir və stromal törəmə faktor-1-dən (SDF-1) üç N-terminal amin turşusunun çıxarılması ilə, hətta SDF-1 peptidi olsa belə, onun kemotaktik fəaliyyətini ləğv edir. ELISA tərəfindən aşkar edilə bilər (Xərçəng Res. 201070:3402). Biz həmçinin bildirdik ki, komplement kaskad C3 zülalının parçalanması fraqmenti C3a, b2-defensin və katelisidin (LL-37) kimi katyonik antimikrob peptidlər (CAMPs) (Leykemiya 2012, 26, 736), HSPC-lərin aşağı SDF-1 qradientinə miqrasiyasını və hominq reaksiyalarını güclü şəkildə gücləndirir, bu da transplantasiya üçün kondisionerin yaratdığı BM-nin yüksək proteolitik mikromühitində SDF-1 kemotaktik fəaliyyətinin saxlanması üçün kritikdir. Bu hazırlıq effekti CXCR4 reseptorunun membran lipid sallarına daxil edilməsindən asılıdır, bu, CXCR4 reseptorunun aşağı axın siqnal zülalları ilə daha səmərəli qarşılıqlı əlaqəsinə imkan verən bir fenomendir (Qan 2005101:3784). Bununla belə, biz bilirdik ki, b-metilsiklodekstrin tərəfindən lipid sal əmələ gəlməsinin inhibəsi CAMP-nin ilkin təsirinin yalnız ~50%-ni inhibə edir ki, bu da digər mexanizmlərin iştirakını güclü şəkildə göstərir. Maraqlıdır ki, bu yaxınlarda LL-37-nin panneksin kanallarını cəlb edərək hüceyrələrdən ATP-nin sərbəst buraxılmasını gücləndirdiyi bildirildi (J Biol. Kimya. 2008263:30471) miqrasiya edən makrofaqların və neytrofillərin qabaqcıl kənarında ifraz olunan avtokrin kemotrakant kimi təsvir edilmişdir (Elm 2006314:1792). Tranwell analizlərində HSPC-ləri kemoçəkmək üçün ekzogen ATP də bildirilmişdir.Qan 2004104:1662).

Hipoteza.

Biz fərz etdik ki, HSPC-lər, monositlər və neytrofillər kimi, qabaqcıl ATP-də sərbəst buraxılır və bu avtokrin kemoatraktanta cavab verir. Beləliklə, bu avtokrin ATP miqrasiyasını gücləndirən fenomen yalnız HSPC-lərin miqrasiyasını tənzimləyən mexanizmlər haqqında yeni bir fikir təmin edə bilməz, həm də CAMP-lərin aşağı və ya azalan SDF-1 gradientinə ilkin təsirini daha yaxşı izah edə bilər.

Eksperimental yanaşma.

Əvvəlcə siçan və insan BM-, mobilləşdirilmiş periferik qan (mPB) və insan göbək qanından (UCB) əldə edilən HSPC-lərin i) Transwell miqrasiya təhlillərini, ii) MAPKp42/ həyata keçirməklə, ATP daxil olmaqla, müxtəlif hüceyrədənkənar nukleotidlərə reaksiyasını sınaqdan keçirdik. 44 və AKT fosforlaşma tədqiqatları və iii) normal HSPC-lərdə müxtəlif punerjik reseptorların RQ-PCR ifadəsi. HSPCS tərəfindən ATP-nin avtokrin ifrazına CAMP-lərin ilkin təsiri geniş spektrli ATP reseptor antaqonisti suramin və hüceyrədənkənar ATP-ni parçalayan ferment olan apirazdan istifadə etməklə funksional kemotaksis analizlərində tədqiq edilmişdir.

Nəticələr.

Biz qeyd etdik ki, sınaqdan keçirilmiş bütün nukleotidlər (ATP, UTP, GTP, TTP və CTP) üçün ATP MAPKp42/44 və AKT-nin fosforilasiyası ilə əlaqəli olan siçan və insan BM-dən əldə edilən HSPC-lərə qarşı ən güclü kemotaktik aktivliyə malikdir. BM-dən əldə edilən HSPC-lərdən fərqli olaraq, ATP-nin kemotaktik təsiri və onun siqnal induksiyası mPB- və UCB-dən əldə edilən HSPC-lər üçün əhəmiyyətli dərəcədə zəifləmişdir ki, bu da qan plazmasında dolaşan sərbəst hüceyrədənkənar nukleotidlər tərəfindən punerjik səth reseptorlarının desensibilizasiyasını göstərir. Ən əsası, HSPC-lərin suramin və ya apirazaya məruz qalmasının, bu hüceyrələrin aşağı SDF-1 gradientinə həssaslığını artırmaqda CAMP-lərin ilkin təsirini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığını (~ 50%) tapdıq. Nəhayət, biz həm ATP, həm də CAMP-lərin şüalanmış BM stromal hüceyrələrindən ifraz olunduğunu aşkar etdik ki, bu da HSPC-lər üçün indiyə qədər qiymətləndirilməmiş ev siqnalını təmin edir.

Nəticələr.

Biz göstəririk ki, transplantasiya üçün kondisioner zamanı BM stromal hüceyrələri tərəfindən həm parakrin amil kimi ifraz olunan ATP, həm də HSPC-ləri qabaqcıl kənarlarına köçürməklə HSPC-lərin BM nişlərinə miqrasiyasını və homingini gücləndirir. Ən əsası, məlumatlarımız, ilk dəfə olaraq, HSPC-lərin CAMP-lərə məruz qalmasından sonra görülən pro-miqrasiya əsaslandırıcı təsirini daha yaxşı izah edən bir avtokrin ATP-purinerjik reseptor miqrasiya tənzimləyici dövrəsinin iştirakını nümayiş etdirir. HSPC-lərin aşağı SDF-1 qradientinə miqrasiyasını gücləndirən CAMP-lər şüalanmış BM-də ATP kimi yuxarı tənzimləndiyindən, bütün bu amillər birlikdə transplantasiya üçün şərtləndirilmiş BM-nin proteolitik mikromühitində HSPC-lərin azalan SDF-1 qradientinə reaksiyasını təşkil edir. Transplantasiyadan sonra HSPC-lərin təyinatını yaxşılaşdırmaq üçün bu mexanizmlər daha da araşdırılmalıdır və biz hazırda müvafiq heyvan modellərində bu imkanı sınaqdan keçiririk.


İndi yüklə!

Heç bir qazma olmadan PDF E-kitabları tapmağınızı asanlaşdırdıq. Elektron kitablarımıza onlayn giriş əldə etməklə və ya onu kompüterinizdə saxlamaqla Antimikrob Peptidləri ilə rahat cavablarınız var. Antimikrobiyal peptidləri tapmağa başlamaq üçün siz sadalanan təlimatların hərtərəfli kolleksiyasına malik veb saytımızı tapmaqda haqlısınız.
Kitabxanamız yüz minlərlə fərqli məhsulu təmsil edən ən böyük kitabxanadır.

Nəhayət, bu e-kitabı əldə etdim, indi əldə edə biləcəyim bütün bu Antimikrob Peptidlər üçün təşəkkürlər!

Bunun işləyəcəyini düşünmürdüm, ən yaxşı dostum mənə bu veb-saytı göstərdi və edir! Ən çox istədiyim elektron kitabı alıram

wtf bu böyük e -kitab pulsuzdur ?!

Dostlarım o qədər dəli olurlar ki, bilmədikləri bütün yüksək keyfiyyətli e -kitablara necə sahib olduğumu bilmirlər!

Keyfiyyətli elektron kitablar əldə etmək çox asandır)

çoxlu saxta saytlar. bu işləyən ilkdir! Çox sağ olun

wtffff bunu anlamıram!

Yalnız klikləyin, sonra yükləmə düyməsini seçin və e -kitabı yükləməyə başlamaq üçün bir təklifi tamamlayın. Yalnız 5 dəqiqə çəkən bir sorğu varsa, sizin üçün uyğun olan hər hansı bir sorğunu sınayın.



Şərhlər:

  1. Maccormack

    heyrətamiz, çox faydalı düşüncə

  2. Daeg

    I am final, I am sorry, but this answer does not suit me. Bəlkə də hələ də variant var?



Mesaj yazmaq