Məlumat

Bütün NAD+-lar haradan gəlir?

Bütün NAD+-lar haradan gəlir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mitoxondrial tənəffüsdə (bitki hüceyrələrinin) NADH TCA-nın bir hissəsi kimi Nad+-dan azalır (malatın oksaleoasetata çevrilməsi).

Bəs NAD+-lar haradan gəlir? TCA dövrü hətta təcrid olunmuş mitoxondriyalarda da substrat kimi malat əlavə etməklə işləyir ki, bu da NAD+-nın artıq mövcud olmasını göstərir.

Mənə də maraqlıdır ki, ADP və NAD+ xüsusi kanallar olmadan mitoxondrinin daxili membranları vasitəsilə ötürülə bilərmi?


  1. Əlbəttə ki, NAD+-ı sintez edən bir yol var de novo, adətən triptofan, aspartik turşu və ya vitamin B3 və ya nikotinik turşu, nikotinamid kimi birləşmələrdən xilas olur. Bu barədə ətraflı burada oxuya bilərsiniz: https://en.wikipedia.org/wiki/Nicotinamid_adenine_dinucleotide#De_novo_production
  2. TCA-nın təcrid olunmuş mitoxondriyalarda işləməsi mütləq bunun təsiri deyil de novo sintez. Bunun səbəbi TCA-da NADH istehsalının dövrəyə bənzər modası və bu NADH-nin elektron zəncirvari reaksiyalar (NAD+-nı yenidən yaradan) və ya oksidoreduktazaların iştirak etdiyi digər reaksiyalar üçün istehlakıdır. Redoks reaksiyaları koenzimin ümumi miqdarını dəyişmir. Ancaq canlı hüceyrədə bəzi reaksiyalar geri dönməz şəkildə NAD+ istehlak edəcək, ADP-ribosilləşmə buna misal ola bilər. Yenə də hüceyrə amin turşusu yolu ilə müqayisədə xilas yoluna üstünlük verir, çünki daha az enerji sərf edir.
  3. ADP və NAD+ kanalsız membranlardan keçə bilməz. Hər ikisi qütb molekullarıdır və yalnız steroidlər kimi qeyri-qütblü molekullar nəqliyyat zülallarının köməyi olmadan hüceyrə membranından sərbəst keçə bilər.

Bütün NAD+-lar haradan gəlir? - Biologiya

Nikotinamid adenin dinukleotidin qısaldılmış NADH, eukaryotik hüceyrələrdə oksidləşdirici kofaktor kimi fəaliyyət göstərən mühüm piridin nukleotiddir. NADH redoks reaksiyaları vasitəsilə enerji istehsalında əsas rol oynayır. NAD dehidrogenazlar, reduktazlar və hidroksilazlar üçün kofaktor rolunu oynayır və onu H-nin əsas daşıyıcısına çevirir. + və e - qlikoliz, triakarboksilik turşu dövrü, yağ turşularının sintezi və sterold sintezi kimi əsas metabolik yollarda.

Bir fermentlə hərəkət edən və onun fəaliyyəti üçün vacib olan bir maddə, məsələn, koenzim və ya metal ionu

Bir reaksiyanın aktivləşmə enerjisini necə azaldır?

Fermentlər substratları optimal oriyentasiyada bir araya gətirərək reaksiya sürətini sürətləndirir. Əlaqələrin qurulması və qırılması üçün zəmin yaratmaqla kofaktorlar keçid vəziyyətlərini sabitləşdirirlər. Keçid halları reaksiya yollarında ən yüksək enerjili növlərdir. Bunu seçici şəkildə etməklə, ferment bir neçə potensial kimyəvi reaksiyadan hansının həqiqətən baş verdiyini müəyyən edir.

Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD) hüceyrədəki ən vacib koenzimlərdən biridir. Təəccüblü deyil ki, NAD və yaxından əlaqəli NADP eukaryotik hüceyrədə ən çox yayılmış iki kofaktordur. Sağlam bədənlər lazım olan bütün NADH-ni başlanğıc nöqtəsi olaraq B3 vitamini (niasin və ya nikotinamid kimi də tanınır) istifadə edərək düzəldirlər. NAD koenzimi oksidləşmə-reduksiya reaksiyalarında hidrogen qəbuledicisi kimi çıxış edir. Hüceyrə tənəffüsündə elektron daşıma zənciri enerji istehsalına cavabdehdir və NAD-nin redoks reaksiyalarında iştirakının əla nümunəsidir.

Nikotinamid halqasındakı azot atomunda müsbət yük olduğuna görə, bu mühüm redoks reagentinin oksidləşmiş forması çox vaxt NAD+ kimi təsvir olunur. Hüceyrələrdə oksidləşmənin əksəriyyəti hidrogen atomlarının çıxarılması ilə həyata keçirilir. NAD koenzimi bunda mühüm rol oynayır. Hər NAD+ molekulu iki elektron əldə edə bilər, yəni iki elektronla azaldıla bilər. Bununla belə, azalma yalnız bir protonla müşayiət olunur. İki hidrogen atomu kimi əmələ gələn digər proton oksidləşən molekuldan ayrılaraq ətraf mühitə buraxılır. NAD üçün reaksiya belədir:

NAD və NADH strukturları

NAD hüceyrələrdə bir çox redoks reaksiyalarında, o cümlədən qlikolizdə olanlar və hüceyrə tənəffüsünün limon turşusu dövründəki reaksiyaların əksəriyyətində iştirak edir. Bu saytda dehidrasiya reaksiyasını kataliz etmək üçün NAD-dan kofaktor kimi istifadə edən oksidoreduktaza fermentlərinin (elektron qəbuledicisi kimi molekulyar oksigeni istifadə edən oksidaz) üç nümunəsi göstərilir. Alkoqol dehidrogenaz, qliseraldehid-3-fosfat dehidrogenaz və laktat dehidrogenazın katalizlədikləri reaksiyaları sürətləndirmək üçün NAD-dan necə istifadə etdiyini görmək üçün aşağıdakı linkləri izləyin.

Bu saytda 3D molekullara baxmaq üçün sizə Chime lazımdır. Chime-i aşağıdakı saytdan pulsuz yükləyə bilərsiniz:

Sizə də Netscape lazımdır. Netscape brauzerini aşağıdakı saytdan yükləyə bilərsiniz:


Xroniki iltihab NAD+-nın azalmasına səbəb olur

Effektiv və sağlam metabolizm üçün mərkəzi olan əsas metabolit olan NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid) yaşla azalır. Əvvəllər izah olunmayan bu fenomen yaşla bağlı çoxsaylı xəstəliklərlə əlaqələndirilir və NAD+-nı daha gənc səviyyələrə qaytarmağa yönəlmiş bir çox qida əlavələrinin inkişafına səbəb olmuşdur. ildə nəşr olunur Təbiət metabolizması, Buck İnstitutunun tədqiqatçıları xroniki iltihabı NAD + azalmasının sürücüsü kimi müəyyən etdilər. Onlar göstərir ki, qocalma prosesində də iştirak edən qocalmış hüceyrələrin artan yükü hüceyrə membranlarında həm içəridə, həm də səthdə olan CD38 (siklik ADP riboza hidrolaza) zülalının aktivləşdirilməsi yolu ilə NAD-nin deqradasiyasına səbəb olur. çoxlu immun hüceyrələrdən ibarətdir.

"Biz qocalma və yaşa bağlı xəstəliklə ayrı-ayrılıqda əlaqəli olan iki fenomeni əlaqələndirməkdən çox həyəcanlıyıq" dedi, MD, Buck İnstitutunun prezidenti və baş direktoru və məqalənin baş müəllifi Erik Verdin. "NAD + azalması və xroniki iltihabın bir-birinə qarışması faktı yaşlanmaya daha vahid, sistemli bir yanaşma təmin edir və ikisi arasındakı əlaqənin vasitəçisi kimi CD38 makrofaqlarının kəşfi bizə terapevtik müdaxilələr üçün yeni bir hədəf verir."

Kran yoxsa lavabo? Yoxsa hər ikisi?

Elm adamları NAD+ səviyyələrinin yaşla azaldığını bilirdilər, lakin Verdin deyir ki, bu azalmanın NAD+ istehsalının azalmasından, “kranın” problemindən, yoxsa onun deqradasiyası ilə əlaqəli bir problemdən qaynaqlandığı aydın deyil. "sızan lavabo". "Məlumatlarımız göstərir ki, ən azı bəzi hallarda problem sızan lavabodan qaynaqlanır" dedi. problem.” Verdin deyir ki, ilkin məlumatlar yaşlı heyvanlarda CD38 fəaliyyətinin bloklanmasının xüsusi toxumalarda NAD+ səviyyələrini bərpa etdiyini göstərir.

Unikal Buck əməkdaşlığı tədqiqata təkan verir

Verdin laboratoriyasında doktorluqdan sonrakı tədqiqatçı, PhD Entoni J. Covarrubiasın rəhbərlik etdiyi tədqiqat, həmçinin hüceyrə yaşlanması sahəsində qabaqcıl işlərinə görə beynəlxalq səviyyədə tanınan Buck professoru Judith Campisi və onun laboratoriyasını əhatə etdi. Təcrübələr siçanlar üzərində aparıldı və yaşlanma və iltihaba kəskin reaksiyalar zamanı tədqiq edilən visseral ağ yağ və qaraciyərdən metabolik toxuma cəlb edildi. İş ilkin insan makrofaqlarında təsdiq edilmişdir. "Bizim ilkin fərziyyəmiz CD38-in aktivləşdirilməsinin iltihab tərəfindən idarə olunacağı idi" dedi Covarrubias, "Ancaq biz bu vəziyyətdə aktivləşmənin həm kəskin, həm də yaşa bağlı iltihabla baş verdiyini gördük. Bu, sürpriz oldu”.

İltihab: Hüceyrə yaşlanması və SASP

DNT-nin zədələnməsinə cavab olaraq bölünməyi dayandıran qocalmış hüceyrələr qocalma ilə əlaqəli ifrazat fenotipi və ya SASP adlanan çoxlu iltihab əleyhinə zülallar ifraz edir. Təkamül xərçəngə qarşı qoruyucu tədbir olaraq hüceyrə qocalmasını seçdi, lakin qocalmış hüceyrələr ömür boyu toxumalarda toplandıqca, SASP yaşa bağlı xəstəliklər, o cümlədən gec həyat xərçəngi ilə əlaqəli aşağı dərəcəli xroniki iltihabı təhrik edir. "SASP-dəki bu iltihablı zülallar makrofaqları çoxalmağa, CD38-i ifadə etməyə və NAD + nın parçalanmasına səbəb olur. Bu, uyğunlaşmayan bir prosesdir" dedi Covarrubias, "Ancaq SASP və ya CD38-i hədəf alan dərmanlar bizə NAD + -nın azalması ilə mübarizə aparmaq üçün başqa bir yol təklif edə bilər."

NAD: Həyat üçün vacibdir

NAD+ hər hüceyrədə olur, hüceyrə enerjisi istehsalını təşviq edir və hüceyrə mübadiləsini dəstəkləyir. NAD qlobal yaşlanma əleyhinə xüsusiyyətlərə malik sirtuinlərin fəaliyyəti üçün də vacibdir. Hüceyrə metabolizmimizi nağd pul iqtisadiyyatı ilə müqayisə edən Verdin NAD+-ı qurumlar arasında pul köçürən zirehli yük maşınları kimi təsvir edir. “Pul yanacaqdır. Əgər pulu daşıya bilmirsinizsə, o zaman bütün iqtisadiyyat dayanır. Hamısı çökür. NAD+ hüceyrə sağlamlığımız üçün nə qədər vacibdir və biz bu kəşfi yaşa bağlı xəstəliklərin qarşısını almaq üçün səylərimizə tətbiq etməyi səbirsizliklə gözləyirik”.

Sitat: Qocalmış hüceyrələr CD38+ makrofaqlarının aktivləşdirilməsi ilə yaşlanma zamanı toxuma NAD+ azalmasına kömək edir.

Tədqiqatda iştirak edən digər Buck İnstitutu tədqiqatçıları bunlardır: Abhijit Kale, Rosalba Perrone, Jose Alberto Lopez-Dominguez, Herbert G. Kasler, Indra Heckenbach, Ryan Kwok, Christopher Wiley, Hoi-Shan Wong, Eddy Gibbs, Nathan Basisty, Qiuxia Wu , Ik-Jung Kim, Elena Silva, Kaitlyn Vitangcol, Rebeccah Riley, Birgit Schilling, John Newman və Judith Campisi. Digər əməkdaşlar: Angela Oliveira Pisco, Chan Zuckerberg Biohub Mark S. Schmidt, University of Iowa Shankar S. Iyer, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School Kyong-Oh Shin and Yong-Moon Lee, Chungbuk National University Issam Ben-Sahra, Şimal-Qərb Universiteti Melanie Ott, Gladstone İnstitutları, Virusologiya və İmmunologiya Morten Scheibye-Knudsen, Kopenhagen Universiteti Katsuhiko Ishihara, Kawasaki Tibb Məktəbi Stephen R. Quake, Chan Zuckerberg Biohub, Stanford Universiteti və Charles Brenner, Ayova Universiteti, City of Hope Milli Tibb Mərkəzi ,

Bu iş Milli Səhiyyə İnstitutunun qrantları ilə dəstəkləndi: R24DK085610, T32AG000266, R01AG051729, U01AG060906, IS10OD16281 və R01HL147545. Əlavə dəstək Buck İnstitutu və Gladstone İnstitutu İntramural Fondları, SENS Araşdırma Fondu və Roy J. Carver Trust tərəfindən təmin edilmişdir.


NAD: Nikotinamid adenin dinukleotid super əlavədir, yoxsa bütün şırınga?

NAD və ya nikotinamid adenin dinukleotid, yəqin ki, heç bir giriş tələb etmir. Əsas alter-eqosları NADH, NADP və NADPH ilə birlikdə piridin əsaslı nukleotidlərdən ibarət şəxsi dəstimiz bütün bədəndə təxminən 400 fermentativ reaksiyada hidrid donorları kimi xidmət edir. Bu imza dehidrogenaz, hidroksilaz və reduktaza reaksiyalarından başqa, daha böyük NAD ekosisteminin digər üzvləri reseptor siqnal yollarında fəaliyyət göstərir. Bundan əlavə, onurğa sümüyünün NAD skeletinin özü DNT təmirində geniş şəkildə yerləşdirilir və müxtəlif orqanoidlərdəki bir çox digər vacib molekullara əlavə olaraq birbaşa istehlak olunur.

NAD-nin prekursorları və törəmələri indi hər yerdə apteklərin və supermarketlərin rəflərini bəzəyir. Bu növlərə yalnız klassik niasin (vitamin B3) deyil, həm də adətən sadəcə NA, NAM, NMN və ya NR kimi qısaldılmış digər formalar daxildir. Bəs bu molekullar tam olaraq nədir və əgər bir şey varsa, əslində bizim üçün nə edə bilər?

Bədəndəki NAD konsentrasiyaları sintez, istehlak, nəql və transformasiya arasında incə bir tarazlığı əks etdirir. NAD qaraciyər və ya böyrək kimi orqanlarda Preiss-Handler adlanan yoldan istifadə edərək niacindən de novo yaradılsa da, sinir sistemi kimi bir çox digər toxumalar nikotinamiddən istifadə edərək xilasetmə yollarına güvənir. NAD-ın düzgün bolusunun bir neyronun bir çox uzaq sinaptik yerlərinə paylanması hərəkətli mitoxondriyalar tərəfindən təmin edilir. NAD təqribən 100 ildir tədqiq edilsə də, yalnız ötən ilin sentyabrında NAD-ı mitoxondriyaya vuran xüsusi daşıyıcının şəxsiyyəti SLC25A51 rəsmi olaraq aşkar edilmişdir.

NAD ən azı üç fərqli ferment sinfinin səyləri ilə istehlak edilir: poli ADP-riboz polimerazlar (PARPs), NAD-dən asılı deasetilazlar (SIRTUINS) və CD38 kimi NADazlar. Bu sonuncu molekul, CD38, bu yaxınlarda böyük səs-küylə nəşr olunan bir çox məqalənin mövzusudur. Təbiət metabolizması. Bədən yaşlandıqca, NAD nəzərəçarpacaq dərəcədə azalır və CD38 artdıqca əvvəlki tapıntılardan bir ipucu alaraq, bu tədqiqatlar kollektiv olaraq bu iki prosesi birbaşa səbəb əlaqəsi ilə əlaqələndirə bildi.

Chini və digərləri tərəfindən hazırlanan ilk məqalə, yaşlanma ilə əlaqəli iltihabın səbəb olduğu makrofaqlarda CD38 ifadəsinin əslində NAD-da yaşa bağlı azalmanın səbəbi olduğunu göstərir. Abstraktdan, ikinci məqalə, Covarrubias et. al., təxminən eyni şeyi göstərir, lakin adətən etibarlı Sci-Hub bu kağızı yükləməkdə çətinlik çəkirdi.

CD38-in kanonik funksiyası ənənəvi olaraq cADPR kimi tanınan NAD-ın siklik törəməsinin yaranmasına qədər təbaşir edilmişdir. Bu funksiya purin nukleotidlərini siklik formalarına bağlayan G-protein reseptoru ilə idarə olunan siklazları qeyri-müəyyən şəkildə xatırladır. Bundan əlavə, nikotinik turşu turşu şəraitdə mövcud olduqda, CD38 də NADP-ni NAADP-yə hidroliz edə bilər. Necə baxdığınızdan asılı olaraq, CD38 NAD-ı qorumaqda ya çox səmərəsizdir, ya da onu ləğv etməkdə çox səmərəlidir. Yalnız bir cADPR molekulunu yaratmaq üçün 100 NAD molekulunun tələb olunduğu təxmin edilmişdir. Tədqiqatçılar triptofandan bir qram niasin əldə etmək üçün təxminən 67 mq amin turşusu tələb olunduğundan, səmərəsizlik NAD sistemlərində bir qayda kimi görünür.

CD38-in maraqlı xüsusiyyəti onun izah olunmayan paradoksal membran topologiyasıdır. Başqa sözlə, fermentin çox hissəsi ecto-NAD qlikohidrolaza kimi fəaliyyət göstərən hüceyrədənkənar bölməyə baxan katalitik sahəsi ilə II tip membran oriyentasiyasında konfiqurasiya edilmişdir. Bəs o, hüceyrədaxili NAD səviyyələrini və hüceyrə daxilindəki kalsium ehtiyatlarını necə idarə edir? Cavab, Chini et. al., NAD prekursoru NMN-nin hüceyrədənkənar deqradasiyası vasitəsilə bütün işləri qısa qapanmasıdır.

Tip II CD38 ilə yanaşı, katalitik domeni sitozolla üzbəüz olan III tipli versiya da mövcuddur. Sitozolik giriş ya plazma membranında tərs istiqamətə malik olmaqla, ya da hüceyrənin submembran sistemində davam etməklə təmin edilir. Tip III CD38 qeyri-likosilləşmiş zülaldır və II tipdən onun karboksil terminal qalıqlarında disulfid bağının əmələ gəlməməsi ilə fərqlənir. Buna görə də M19 kimi antikorlar onu tanımaq üçün xüsusi olaraq hazırlana bilər. Zülalın özü 164 və 177-ci mövqelərdə olan başqa bir sistein dəsti ilə çarpaz əlaqə yaratmaqla aktivləşdirilir. NADPH-diaforaza 4 (Nox4) adlı NAD-ailə fermenti bu aktivləşdirməyə cavabdehdir. H əmələ gətirir2O2, bu daha sonra çarpaz əlaqəni asanlaşdırır.

CD38 həqiqətən olduğu kimi hazırlanmış Boogeymandırmı?

CD38 başqa və müəyyən mənada daha maraqlı hüceyrə funksiyasına malikdir: O, hüceyrələr arasında mitoxondrial köçürmənin əsas koordinatoru kimi ay işığında işıq saçır. Bir neçə il əvvəl Stuart Rushworth və həmkarları aşkar etdilər ki, leykemiya (AML) blast hüceyrələri yerli sümük iliyi kök hüceyrələrini tunel nanoborucuqları kimi tanınan kiçik filamentlər vasitəsilə funksional mitoxondriyalarla qidalandırmağa məcbur edərək sağ qala və çoxalmağa qadirdir. AML hüceyrələri bunu başqa bir Nox fermentindən, bu dəfə Nox2-dən yayılan superoksid yaradaraq edir. Bu transferin qarşısının alınması xərçəngin müalicəsi üçün potensial bir yol kimi görünsə də, Nox2 inhibitorları klinik olaraq mövcud deyil və onlar belə olsa belə, kritik Nox siqnalının bloklanması özlüyündə ölümcül ola bilər.

Bu arada, Hayakawa et. al. aşkar etdi ki, in vivo, astrositlər neyronlara köçürmək üçün mitoxondriləri veziküllərə bağlamaq üçün CD38 əsaslı mexanizmdən istifadə edirlər. Bu proses neyronlara çətin vaxtlarda, xüsusən də insultdan sağ çıxmağa imkan verir. Beləliklə, bəlkə də CD38 heç də pis deyil. Başqa sözlə, kortizol kimi, bəzən müəyyən yerlərdə çox yüksək səviyyədə çağırıldığında bədənə xəyanət edə bilər, lakin gündəlik normal fəaliyyət üçün bəzi əsas mövcudluq tələb oluna bilər.

Bu tapıntıları nəzərə alan Rushworth qrupu daha sonra aşkar etdi ki, onun maye şiş qan hüceyrələrində CD38 ifadəsinin artması oxşar mitoxondrial köçürmə və bu pis aktyorların xilas edilməsinə səbəb olur. Birbaşa apoptoza səbəb olan isatuximab və dolayı yolla apoptoza səbəb olan daratumumab kimi CD38 anticisimlərinin üstünlüklərini qiymətləndirmək üçün çoxlu miyeloma üçün klinik sınaqlar aparılır. Daha yeni antikorlar Təbiət metabolizması yuxarıdakı məqalələr də burada dəyərli ola bilər.

Bəs neyronlar haqqında nə deyərlər, onların CD38 varmı? Onlar mitoxondriya bağışlayırlar?

Neyronlarda cADPR və NAADP istehsal edən başqa bir fermentin varlığına dair təəccüblü tapıntı diqqətdən qaçmayıb. Bu halda, o, CD38 deyil, tamamilə fərqli ardıcıllığa malik bir molekul idi. "Steril α və armadillo motivi ehtiva edən" üçün SARM1 kimi tanınan o, Toll-bənzər reseptor ailəsinin qorunmuş üzvüdür və aksonal degenerasiyanı tənzimləyir. Xüsusilə maraq doğuran məqam, SARM1-in apoptozla əlaqəli olduğu mitoxondriyaya yönəldilmiş unikal lokalizasiya ardıcıllığına malikdir.

Son vaxtlara qədər neyronların yalnız köhnə və ya zəif mitoxondriyalardan xilas olduğu düşünülürdü. İstifadə olunmuş mitoxondriləri öz aksonlarından çıxarmaqla, apoptoz və ya digər növ ümumi pozğunluğun qarşısını almaq olar. Bu cür xarici mitofagiya xüsusilə mitoxondriyaların astrositlər tərəfindən alındığı və LAMP1 (lizosomal əlaqəli zülal) müsbət daxilolmalarında parçalandığı aşkar edilmiş retinal qanqlion hüceyrələrində aşkar edilmişdir. Bununla belə, daha yeni tədqiqatlar göstərdi ki, sağlam mitoxondriyanın neyronlar tərəfindən altruistik ianə edilməsi, bu sahədə bir çox şübhə və mənfi fikirlərə baxmayaraq, həqiqətən bir şeydir. Bir ortaq mədəniyyət sistemindən istifadə edərək, Gao et. al. Bu yaxınlarda göstərdi ki, astrositlər yaxınlıqdakı neyronlardan sağlam gücləndiricilər əldə etməklə yerli mitoxondrial ehtiyatlarının xalis membran potensialını artıra bildilər. Bunun üçün ya CD38, ya da MIRO adlanan iki zülaldan biri tələb olunurdu.

MIRO zülalları mitoxondriləri sitoskeletal filamentlər boyunca daşıyan motor zülallarına uyğunlaşdırır. Müəlliflər bu prosesin İskəndər xəstəliyi (AxD) kimi tanınan bir vəziyyətdə pozulduğunu da göstərdilər. AxD-də astrositlərin sitoskeletal zülalların aralıq ailəsinin üzvü olan GFAP (glial fibrilyar turşu zülal) kodunda nasazlıq var. Normal fərdlərdə köçürülən mitoxondriyalar LAMP-müsbət lizosomlarda parçalanmır və yeni sahiblərinin mitoxondrial şəbəkəsində yüksək funksiyalı üzvlər kimi qalırlar. Bu, səbəbi birbaşa mitoxondrial köçürmə çatışmazlığı ilə izlənilə bilən böyük bir xəstəliyin ilk hadisəsidir.

Bir çox tədqiqatlar göstərir ki, mitoxondriyadakı NADH/NAD və sitozolda NADPH/NADP nisbətləri bütövlükdə hüceyrə üçün ümumi status göstəriciləridir. Qarışığa mitoxondrial transferin əlavə edilməsi hüceyrə və orqanların lazımi NAD əsaslı tolerantlıqları saxlamaq üçün özlərini necə uyğunlaşdırdıqlarını şərh etmək üçün bir çox yeni yollar təklif edir. Xüsusilə CD38 həm cəlbedici yeni terapevtik fürsəti, həm də hüceyrələr arasında pərdəarxası əməkdaşlığa dair unikal anlayışı təmsil edir.

Anthony J. Covarrubias et al. Yaşlı hüceyrələr, CD38+ makrofaqlarının aktivləşdirilməsi ilə yaşlanma zamanı toxuma NAD+ azalmasına kömək edir, Təbiət metabolizması (2020). DOI: 10.1038/s42255-020-00305-3


NAD + metabolizmi və yaşlanma zamanı hüceyrə proseslərindəki rolları

Nikotinamid adenin dinukleotidi (NAD+) redoks reaksiyaları üçün koenzimdir və onu enerji mübadiləsinin mərkəzinə çevirir. NAD+, həmçinin sirtuinlər, CD38 və poli(ADP-riboza) polimerazlar da daxil olmaqla, redoks olmayan NAD+-dan asılı fermentlər üçün vacib kofaktordur. NAD + metabolik yollar, DNT təmiri, xromatinin yenidən qurulması, hüceyrə yaşlanması və immun hüceyrə funksiyası da daxil olmaqla bir çox əsas hüceyrə funksiyalarına birbaşa və dolayı təsir göstərə bilər. Bu hüceyrə prosesləri və funksiyaları toxuma və metabolik homeostazın qorunması və sağlam yaşlanma üçün vacibdir. Maraqlıdır ki, qocalma gəmiricilər və insanlar da daxil olmaqla çoxsaylı model orqanizmlərdə toxuma və hüceyrə NAD+ səviyyələrinin tədricən azalması ilə müşayiət olunur. NAD+ səviyyələrindəki bu azalma koqnitiv geriləmə, xərçəng, metabolik xəstəliklər, sarkopeniya və zəiflik də daxil olmaqla, yaşlanma ilə əlaqəli çoxsaylı xəstəliklərlə səbəbli şəkildə əlaqələndirilir. Yaşlanma ilə əlaqəli bu xəstəliklərin bir çoxu NAD + səviyyələrini bərpa etməklə yavaşlatıla və hətta geri qaytarıla bilər. Buna görə də, NAD + metabolizmasının hədəflənməsi qocalma ilə əlaqəli xəstəlikləri yaxşılaşdırmaq və insan sağlamlığını və ömrünü uzatmaq üçün potensial terapevtik yanaşma kimi ortaya çıxdı. Bununla belə, NAD+-nın insan sağlamlığına və qocalma biologiyasına necə təsir etdiyi barədə hələ çox şey öyrənilməlidir. Buraya NAD + səviyyələrini tənzimləyən molekulyar mexanizmlərin daha dərindən başa düşülməsi, qocalma zamanı NAD + səviyyələrinin necə effektiv şəkildə bərpa olunacağı, bunun təhlükəsiz olub-olmaması və NAD + doldurulmasının qocalmış insanlarda faydalı təsirlərinin olub-olmayacağı daxildir.


Resveratroldan kənar: Yaşlanma Əleyhinə NAD Fad

Nə vaxt 10 yaşlı qızım o qədər enerji ilə dolub-daşır ki, şam yeməyinin ortasında masanın ətrafında qaçmaq üçün sıçrayır, öz-özümə düşünürəm ki, "gənc mitoxondriyalar var." Mitoxondriya bizim hüceyrələrimizin enerji dinamosudur.

İfadə olunan fikirlər müəllifin (lərin) fikirləridir və mütləq Scientific Americanın fikirləri deyil.

Nə vaxt 10 yaşlı qızım o qədər enerji ilə dolub-daşır ki, şam yeməyinin ortasında stolun ətrafında qaçmaq üçün sıçrayır, öz-özümə “o gənc mitoxondriyalar” deyə düşünürəm.

Mitoxondriya hüceyrələrimizin enerji dinamolarıdır. Təxminən 2 milyard ildir ki, digər hüceyrələri koloniyalaşdıran bakteriyaların törəmələri yaşlandıqca qabıqlanır. Yaşlanmanın görkəmli nəzəriyyəsi, mitoxondrilərin çürüməsinin qocalmanın əsas sürücüsü olduğunu müdafiə edir. Yaşlandıqca mitoxondrilərimizin niyə solduğu aydın olmasa da, sübutlar göstərir ki, bu, ürək çatışmazlığından tutmuş neyrodejenerasiyaya qədər hər şeyə, eləcə də şam yeməyi süfrəsi ətrafında zipping olmamasına gətirib çıxarır.

Son tədqiqatlar göstərir ki, NAD (nikotinamid adenin dinukleotid) adlı molekulun hüceyrə səviyyələrini artıran pəhriz əlavələri ilə mitoxondrial çürüməni geri qaytarmaq mümkün ola bilər. Ancaq ehtiyatlı olmaq lazımdır: NAD gücləndiriciləri ilə bağlı perspektivli sınaq borusu məlumatları və heyvan araşdırmaları olsa da, onlar haqqında heç bir insan kliniki nəticələri dərc edilməmişdir.

NAD, digər rollar arasında enerji mübadiləsinin əsas elementidir və yaşla azalan səviyyəsi mitoxondrial pisləşmə ilə əlaqədardır. Nikotinamid ribozid və ya süddə az miqdarda olan NAD-nin xəbərçisi olan NR olan əlavələr NAD səviyyələrini artıra bilər. Bu ideyanı dəstəkləmək üçün yarım çox Nobel mükafatçısı və digər görkəmli elm adamları NR əlavələri təklif edən iki kiçik şirkətlə işləyirlər.

NAD hekayəsi 2013-cü ilin sonlarına doğru Harvarddan David Sinclair və həmkarları tərəfindən yüksək profilli bir məqalə ilə başladı. Sinclair, xatırladır ki, 2000-ci illərin ortalarında qırmızı şərabın tərkib hissəsi olan resveratrolun kalori məhdudlaşdırmasının qocalma əleyhinə təsirini təqlid edən maya və siçanlar üzərində tədqiqatlar apararaq şöhrət qazanmışdı. Bu dəfə onun laboratoriyası yaşlı siçanların əzələlərindəki mitoxondriyaların hüceyrələrdə təbii olaraq meydana gələn və NR kimi NR kimi bir molekul olan NMN (nikotinamid mononükleotid) ilə inyeksiyadan cəmi bir həftə sonra gənc vəziyyətinə qayıtdığını xəbər verərək manşetlərə çıxdı. NAD.

Bununla belə, qeyd etmək lazımdır ki, NMN ilə müalicə olunan siçanlarda əzələ gücü yaxşılaşmayıb və tədqiqatçılar yaşla əlaqədar mitoxondrial pisləşmənin geri döndüyünü göstərən əlamətlərə baxmayaraq, bir həftəlik müalicənin bunu etmək üçün kifayət etmədiyini fərz etdilər.

NMN istehlak məhsulu kimi mövcud deyil. Lakin Sinclair-in hesabatı Niagen adlı əlavə olaraq artıq bazarda olan NR haqqında həyəcan doğurdu. Niagenin istehsalçısı ChromaDex, açıq şəkildə satılan Irvine, Calif. şirkəti, onu öz brend adları altında bazara çıxaran müxtəlif pərakəndə satışçılara satır. Sinclair-in məqaləsindən sonra Niagen mediada potensial blokbaster kimi qarşılandı.

Fevralın əvvəlində, Sinclair-in keçmiş mentoru, MIT bioloqu Lenny Guarente tərəfindən təsis edilən Elysium Health, NR ilə başqa bir əlavə təqdim edərək NAD oyununa girdi. Dublyaj Basis, yalnız şirkət tərəfindən onlayn olaraq təklif olunur. Elysium elmi etibarlılığa gəldikdə heç bir şansa getmir. Onun veb-saytında beş Nobel mükafatçısı və Mayo Klinikasından Cim Kirkland, geologiya sahəsində lider və biotexnologiya üzrə qabaqcıl Li Hud kimi digər böyük adlar da daxil olmaqla, məsləhətçi alimlərdən ibarət xəyal qrupunu sadalayır. Səmasında daha çox ulduz olan bir startapı xatırlaya bilmirəm.

Bir neçə gün sonra ChromaDex, &ldquoa bir NR dozasının insanlarda NAD-da statistik əhəmiyyətli artımlarla nəticələndiyini&rdquo&mdash əlavələrin NAD səviyyələrini həqiqətən artıra biləcəyinə dair ilk dəlil olduğunu göstərən bir klinik sınaq keçirdiyini elan edərək NAD oyununda ilk gələn statusunu yenidən təsdiqlədi. insanlarda. Şirkətdən bildirilib ki, araşdırmanın təfərrüatları nəzərdən keçirilən jurnalda bildirilənə qədər açıqlanmayacaq. (ChromaDex həm də Nobel etimadnaməsini təqdim edir: 2006-cı ildə Kimya mükafatını qazanmış Stenford professoru Rocer Kornberq onun elmi məsləhət şurasına sədrlik edir. O, Nobel mükafatı laureatı Artur Kornberqin oğludur və ChromaDex fəxrlə qeyd edir ki, NR-ni tədqiq edən ilk alimlərdən biridir. təxminən 60 il əvvəl.)

NAD tapıntıları, Guarente, Sinclair və digər tədqiqatçıların kalori məhdudlaşdırmasının uzunömürlülük və sağlamlıq faydalarını təmin etməkdə əsas oyunçular kimi iştirak etdikləri sirtuinlər adlı fermentlər haqqında davam edən hekayə ilə əlaqələndirilir. Şərab tərkib hissəsi olan resveratrolun, yüksək dozada resveratrol qəbul edən siçanları yüksək yağlı pəhrizlərin mənfi təsirlərindən qorumağa kömək edən sirtuinlərdən biri olan SIRT1-i aktivləşdirdiyi düşünülür. Bir sıra digər sağlamlıq faydaları, bir neçə kiçik insan sınaqları da daxil olmaqla, yüzlərlə tədqiqatda SIRT1 aktivləşdirilməsinə aid edilmişdir.

NAD əlaqəsi budur: 2000-ci ildə Guarente laboratoriyası bildirdi ki, NAD sirtuinlərin, o cümlədən SIRT1-in fəaliyyətini gücləndirir və hüceyrələrdə nə qədər çox NAD varsa, SIRT1 də bir o qədər faydalı işlər görür. Bunlardan biri də yeni mitoxondrilərin əmələ gəlməsinə təkan verməkdir. NAD, həmçinin mitoxondriyanın düzgün işləməsini təmin etdiyi düşünülən başqa sirtuini, SIRT3-ü də aktivləşdirə bilər.

Sinclair qrupunun NAD kağızı qismən diqqət çəkdi, çünki NAD və sirtuinlərin birlikdə işləməsinin yeni bir yolunu göstərdi. Tədqiqatçılar aşkar ediblər ki, hüceyrələrin nüvələri onların normal fəaliyyətini təmin etmək üçün lazım olan siqnalları mitoxondriyaya göndərir. SIRT1 siqnalların keçməsini təmin edir. NAD səviyyələri azaldıqda, yaşlanma ilə olduğu kimi, SIRT1 fəaliyyəti azalır, bu da öz növbəsində mühüm siqnalların sönməsinə səbəb olur, bu da mitoxondrial disfunksiyaya və onunla gedən bütün pis təsirlərə səbəb olur.

NAD gücləndiriciləri mitoxondriyanın canlanmasına və qocalma xəstəliklərinin qarşısının alınmasına kömək etmək üçün resveratrol kimi əlavələrlə sinergik şəkildə işləyə bilər. Elysium bu potensial sinerji və mdashits NR tərkibli əlavəyə qaragilə və üzümdə olan pterostilben (tero-STILL-bean kimi tələffüz olunur) adlı resveratrol kimi maddə daxildir.

Niyə resveratrol əvəzinə pterostilben?

Resveratrol son on ildə qocalma əleyhinə diqqəti cəlb etsə də, Oksford, Miss kimi yerlərdə tədqiqatçılar səssizcə pterostilbenin resveratrolun bir növ əlavə güclü versiyası olduğunu göstərdilər. Pterostilben molekulu, onu daha çox "bioavailable" edən bir neçə fərq istisna olmaqla, resveratrolun molekulu ilə demək olar ki, eynidir (heyvan tədqiqatları göstərir ki, qəbul edilən pterostilben resveratrol kimi qan dövranına təxminən dörd dəfə çox daxil olur). Sınaq borusu və gəmiricilər üzərində aparılan tədqiqatlar həmçinin göstərir ki, pterostilbene beyin funksiyasını yaxşılaşdırmaq, müxtəlif xərçəng növlərinin qarşısını almaq və ürək xəstəliklərinin qarşısını almaqda resveratroldan daha güclüdür.

Elysium yeganə pterostilben satıcısı deyil. Əslində, ChromaDex də Niagen-dən ayrıca əlavələr üçün pterostilben təklif edir.

Bütün bunlara görə nə qədər həyəcanlanmalıyıq? Orta yaşlı bir siçan olsaydım, NR əlavələrini sınamaq üçün səkidən sürüklədiyim nikel və qəpiklərin bir hissəsini xərcləməyə hazır olardım. Sinclair-in məqaləsindən əvvəl də, tədqiqatçılar 2012-ci ildə göstərmişdilər ki, NR dozaları verildikdə, yüksək yağlı pəhrizlərdə olan siçanlar NR olmadan eyni diyetlərdə olduğundan 60 faiz daha az çəki qazanırlar. Bundan əlavə, NR-dəki siçanların heç biri diabet əlamətləri göstərmədi və onların enerji səviyyələri yaxşılaşdı. Məlumata görə, alimlər NR-nin maddələr mübadiləsinə təsirini "heyrətləndirici bir şey deyil" kimi xarakterizə ediblər.

Ancaq insan məlumatlarının azlığı mənə fasilə verir. Nobel mükafatı laureatlarına baxmayaraq, bir az NR üçün qaçmaq üçün şam yeməyi masasından qalxmadan əvvəl daha çox şey məlum olana qədər gözləməyi planlaşdırıram. Bundan əlavə, NAD haqqında artan səs-küy nəzərə alınmaqla, çox güman ki, daha çox məlumat çıxmazdan çox vaxt keçəcək.

İfadə olunan fikirlər müəllifin (lərin) fikirləridir və mütləq Scientific Americanın fikirləri deyil.

YAZAR HAQQINDA

David Stipp 1990-cı illərin sonundan gerontologiyaya diqqət yetirən Bostonlu elm yazıçısıdır. Onun bu mövzuda “Gənclik həbi: Qocalma əleyhinə inqilabın astanasında olan alimlər” kitabı 2010-cu ildə nəşr olunub və “Uzunömürlülük üçün yeni yol” adlı məqaləsi Scientific American jurnalının 2012-ci il yanvar sayında dərc olunub. Burada qocalma elmi haqqında Stipp blogları.


Risklər və NAD+ və NMN təhlükələri

NAD+ 100 ildən çox əvvəl (1906) kəşf edildiyinə görə onun arxasında çoxlu araşdırmalar var.

Yapon kişiləri üzərində aparılan tədqiqatlar 500 mq dozanın təhlükəsiz olduğunu göstərdi və bir il davam edən uzunmüddətli tədqiqat heç bir mənfi təsir və ya toksiklik göstərmədi.

NAD və ya NMN haqqında eşidən insanlar arasında ümumi fərziyyə ondan ibarətdir ki, onlar bunu əvvəllər eşitmədikləri üçün bu, yeni olmalıdır - heç bir şey həqiqətdən başqa ola bilməz.

Əslində C vitamini ondan sonra kəşf edilib.

Bu gün mövcud olan hər hansı əlavədə olduğu kimi, əhalinin çox kiçik bir hissəsinin müəyyən bir əlavə qəbul etməsi ilə qarşılaşacağı yüngül simptomlar var, məsələn:

Bu, əlavədən daha çox fərdə aid edilə bilər və bu baxımdan hər hansı əlavə və ya qida ilə gözlənilir - biz hamımız eyni deyilik.


Hər iki proses substratlardan ATP istehsal edir, lakin Krebs dövrü qlikolizdən daha çox ATP molekulu istehsal edir! Hər bir prosesin hər mərhələsi müəyyən bir ferment tərəfindən kataliz edilir. Aerob tənəffüsdə həm qlikoliz, həm də Krebs dövrü iştirak edir, anaerob tənəffüsdə isə yalnız qlikoliz baş verir.

Axın diaqramı göstərir ki, hər dəfə bir mərhələdə iki hidrogen atomu əmələ gələndə, oksigenin iştirakı ilə üç ATP molekulu əmələ gəlir. Bu hidrogen atomlarının rolu elektron daşıyıcı sistemdə göstərilir.

Elektron daşıyıcı sistem

Elektron daşıyıcısının və ya elektron daşıyıcı sisteminin əsas xüsusiyyəti hər dəfə 2H atomunun daşınması zamanı üç ATP əmələ gəlməsidir. Mitoxondriyada baş verir.

QLİKOLİZDƏ BÜTÜN REAKSİYALAR HÜCƏRİYYƏ SİTOPLAZMASINDA (MITOXONDRIONDAN KARŞI) GÖRÜR.

  • Qlükoza 6 Karbon atomundan ibarət sabit bir molekuldur
  • Qlükoza çoxlu C-H bağlarını ehtiva edir və əhəmiyyətli enerji ehtiva edir
  • QLİKOLİZ zamanı bir qlükoza molekulu iki PİRVAT molekuluna bölünür.
  • Hər bir PYRUVATE molekulunda üç karbon atomu var

  • Qlükoza sabit bir molekul olduğundan parçalanmadan əvvəl əvvəlcə daha az stabil FRUKTOZA BİFOSFAT molekuluna çevrilməlidir. Bu enerjinin daxil edilməsini tələb edir
  • (2 x ATP)
  • FRUCTOSE BISPHOSPHATE is split into two TRIOSE PHOSPHATE molecules
  • The two TRIOSE PHOSPHATE molecules are converted into two GP molecules, releasing energy (2 x ATP), and Hydrogen. Hydrogen is picked up by NAD to form reduced NAD (redNAD). The Hydrogen is taken to the mitochochondria where is is used to generate
  • ATP by OXIDATIVE PHOSPHORYLATION
  • 2GPs are converted into two PYRUVATE molecules releasing energy (2 x ATP).

Thus at the end of GLYCOLYSIS, one glucose mocule has generated

  • 2 pyruvate molecules (to the LINK REACTION)
  • 2 ATP molecules (2 input, 4 output)
  • 2 red NAD molecules (to OXIDATIVE PHOSPHORYLATION)
  • NO CO2 is produced by glycolysis
  • Pyruvate from glycolysis is converted to Acetyl Coenzyme A (acetyl CoA)which enters the Krebs Cycle
  • Yox ATP is generated
  • H is released producing reduced NAD for Oxidative Phosphorylation
  • CO2 azad edilir

The LINK REACTION step by step

Piruvat(X2) is produced in the cytoplasm by glycolysis

It is moved by aktiv nəqliyyat içinə mitochondrial matrix

A series of chemical changes occur:

decarboxylation (CO2 removed) by pyruvate decarboxylase

Dehydrogenation (H removed) by pyruvate dehydrogenase

Bir Acetyl group (2C) is produced which reacts with Coenzyme A to form Acetyl CoA

Acetyl CoA is the end product of the Link Reaction and is needed for the next stage of cell respiration: Krebs dövrü (həmçinin deyilir Citric Acid cycle)

note that the Coenzyme A is not used up in the Krebs Cycle but is recycled back to the link reaction to make another Acetyl CoA molecule - thus Coenzyme A acts as a carrier for the acetyl molecule

The Yield of the Link Reaction

Coenzyme A is made up of vitamin B5 (pantothenic acid), Adenine and Ribose.

CoA carries the acetyl group (as Acetyl CoA) from glycolysis to Krebs cycle and is repeatedly recycled

Most molecules used by living organisms for energy are converted into Acetyl CoA

Fats → Fatty acids and glycerol

Glycerol → triose phosphate for glycolysis

Fatty acids → 2C chunks → acetyl CoA to Krebs Cycle

In reverse - excess Carbohydrate can be converted into fats via acetyl CoA


Where do all the NAD+s come from? - Biologiya

Eukaryotic cells contain NAD + -capped RNAs

The NAD + cap can be added by transcriptional initiation with NAD + in the place of ATP, as well as by a novel NAD + capping mechanism.

The 5′-end NAD + cap promotes rapid decay of the RNA mediated at least in part by the DXO family of proteins.

A hallmark of eukaryotic mRNAs has long been the 5′-end m 7 G cap. This paradigm was recently amended by recent reports that Saccharomyces cerevisiae and mammalian cells also contain mRNAs carrying a novel nicotinamide adenine dinucleotide (NAD + ) cap at their 5′-end. The presence of an NAD + cap on mRNA uncovers a previously unknown mechanism for controlling gene expression through nucleotide metabolite-directed mRNA turnover. In contrast to the m 7 G cap that stabilizes mRNA, the NAD + cap targets RNA for rapid decay in mammalian cells through the DXO non-canonical decapping enzyme which removes intact NAD + from RNA in a process termed ‘deNADding’. This review highlights the identification of NAD + caps, their mode of addition, and their functional significance in cells.


ATP nə qədərdir?

Aerobik tənəffüsün üç mərhələsinin ATP etmək üçün qlükozadakı enerjini necə istifadə etdiyini gördünüz. How much ATP is produced in all three stages combined? Glikoliz 2 ATP molekulu, Krebs dövrü isə daha 2 molekul istehsal edir. Electron transport from the molecules of NADH and FADH2 made from glycolysis, the transformation of pyruvate, and the Krebs cycle creates as many as 32 more ATP molecules. Therefore, a total of up to 36 molecules of ATP can be made from just one molecule of glucose in the process of cellular respiration.