Məlumat

Kistik Fibrozun Genetik Riskinin Müəyyən edilməsi

Kistik Fibrozun Genetik Riskinin Müəyyən edilməsi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Deyək ki, Ceyndə kistik fibroz var və biz onun qardaşının olmadığını bilirik. Qardaşının gələcək uşağının CF olması şansı nə qədərdir? (Ümumi populyasiyada kistik fibroz şansı 25-də 1 kimi qəbul edilə bilər)

Çox natamam suala görə üzr istəyirəm, faktiki sualdan yadımda qalan bu idi. Və həll belə bir şey kimi getdi:

Janenin qardaşının ortağının CF olması ehtimalı: 25-də 1

Ceynin qardaşının daşıyıcı olması ehtimalı: 3-də 2

Və bu mənim əldə etmədiyim hissədir. Mənim üçün Ceynin qardaşının daşıyıcı (Cc və ya CC) olma şansı yalnız 2-də 1 ola bilərdi. Ancaq həll yolu CC, Cc və ya cC oldu - bu sonuncu, cC, bu necə mümkündür? Əgər bu resessiv xüsusiyyətdirsə, əvvəlcə dominant olanı yazmırıqmı? O zaman necə cC və Cc iki ayrı imkan ola bilər?


Və bu mənim əldə etmədiyim hissədir. Mənim üçün Ceynin qardaşının daşıyıcı (Cc və ya CC) olma şansı yalnız 2-də 1 ola bilərdi.

Səhv, çünki bunlar eyni dərəcədə mümkün deyil.

4 var eyni dərəcədə ehtimal olunur Jane'nin hər hansı bir bacısı üçün imkanlar:

anadan yaxşı alleli, atadan yaxşı,

pis alleli anadan, yaxşı atadan miras alır,

anadan yaxşı alleli, atadan pis,

pis alleli anadan, pis alleli atadan miras alır.

Bilirik ki, sonuncu qardaş üçün belə deyil. İlk 3-ün hələ də eyni ehtimalı var. 2/3-də isə qardaş daşıyıcıdır.


İcazə verin, swbarnes2-nin cavabını ətraflı izah edim.

“Ceynin qardaşının daşıyıcı olması ehtimalı” həqiqətən də ümumi sualın ən çətin hissəsidir. Gördüm ki, hətta bəzi genetik müəllimlər düzgün cavabı (2/3) görəndə çaşdılar.

Düzdür, qardaş doğulmamışdan əvvəl onun olma ehtimalı var Cc a üçün bildirilən standart Mendel qaydası ilə verilir Cc x Cc cütləşmə, nəslin ¼ hissəsi olacaq CC, ¼ cc, və ½ Cc.

Lakin bu cavab qardaşın artıq doğulduğu və (ehtimal ki) hər kəsin yaşayacağı bir yaşda olması faktına məhəl qoymur cc homozigotlar tanınıb. Sonra onun olmadığını bilirik cc və ancaq ola bilər CC və ya Cc, ehtimalları ¾-ə bərabərdir. Belə çıxır ki, o Cc ½ / ¾ = 2/3 ehtimalı ilə.

Bu cür problemlər ümumiyyətlə Bayes teoremindən istifadə etməklə həll edilir ki, bu da əvvəlki ehtimalı posterior ehtimala çevirmək üsuludur. Bu halda biz bilirik ki, əvvəlki ehtimal, Pr(Cc), qardaşın daşıyıcı olmasının 50%-dir və posterior ehtimalı hesablamaq istəyirik, Pr(Cc | deyil-cc), onun daşıyıcı olması ehtimalıdır ona təsir etmədiyini nəzərə alsaq. Bayes qaydasının ümumi forması var

Pr(A|B) = Pr (B|A) x Pr(A)/P(B),

bizim vəziyyətimizdə oxunur

Pr(Cc|deyil-cc) = Pr(deyil-cc|Cc) x Pr(Cc)/Pr(deyil-cc).

Bu tənlikdə birinci amil 1-ə bərabər olduğundan (mövzunun olmadığı dəqiqdir cc əgər o Cc), həllin yuxarıdakı, bəlkə də daha intuitiv hesablamaya uyğun olduğunu görmək asandır. Daha mürəkkəb situasiyalarda (məsələn, Ceynin qardaşının gənc olub-olmadığını və müəyyən bir nisbəti nəzərə alın cc subyektlərə yalnız gec yaşlarında diaqnoz qoyulur) Bayes qaydası faydalıdır, çünki problemi həll etməyə kömək edir.


Kistik fibroz

Xülasə

Kistik fibroz (KF) bütün dünyada ~70.000 insanı təsir edən tək gen resessiv xəstəlikdir. Birləşmiş Ştatlarda doğulmuş təsirlənmiş uşaq üçün CF olan fərdlərin orta sağ qalma müddəti tədricən artaraq 40 ildən çox olmuşdur. Təsirə məruz qalan insanlar ağciyərlərdə, mədəaltı vəzidə, bağırsaqda, kişi reproduktiv sistemində və tər vəzində xəstəlik göstərirlər. CF transmembran keçiricilik tənzimləyicisi (CFTR), CF-də funksional olmayan zülal, qütbləşmiş epiteliyanın apikal membranları boyunca xlorid keçirir. CFTR funksiyasının itirilməsi xlorid, natrium və suyun epiteliya toxumaları arasında daşınmasına təsir edir, selikli sekresiyaların qeyri-adekvat nəmləndirilməsinə səbəb olur. Tənəffüs yollarında və ifrazat kanallarında luminal boşluğun tıxanması və təkrarlanan iltihab və fibroz dövrləri nəticədə təsirlənmiş orqanları məhv edir. Ekzokrin mədəaltı vəzinin xəstəlikləri KF olan insanların əksəriyyətində malabsorbsiyaya və anormal qidalanma vəziyyətinə gətirib çıxarır. Ağciyər xəstəlikləri insanların demək olar ki, 90% -də ölüm səbəbidir. CF olan şəxslərin kiçik bir hissəsi (~10%) xəstəlik yuxarıda qeyd olunan orqan sistemlərinin bir hissəsində özünü göstərir və qeyri-klassik CF adlanır.

2000-dən çox xəstəliklə əlaqəli variant bildirilmişdir CFTR gen, bir variant olsa da, F508del dünya üzrə CF allellərinin təxminən 70%-ni təşkil edir. F508del variantı hüceyrədaxili deqradasiyaya və funksional məhsulun itirilməsinə səbəb olan CFTR-nin yanlış qatlanmasına səbəb olur. Qalan variantların yalnız kiçik bir hissəsinin funksional nəticələri qiymətləndirilmişdir. CF olan fərdlər arasında F508del homozigotluğunun ümumiliyi (təxminən 50%) müxtəlifliyin fenotipik nəticələrini təhlil etmək üçün istinad populyasiyası yaradır. CFTR genotip. CFTR genotip tər xlorid konsentrasiyası, pankreas ekzokrin xəstəliyinin şiddəti və ağciyər xəstəliyinin şiddətinin dəyişməsi daxil olmaqla, CF-nin bir neçə əsas xüsusiyyətləri ilə əlaqələndirilir. Ağciyər xəstəliyinin şiddətinə və diabet, bağırsaq obstruksiyası və qaraciyər xəstəliyi kimi ağırlaşma riskinə təsir edən genetik modifikatorlar müəyyən edilmişdir. Klassik olmayan KF hallarında nadir hallarda genetik heterojenlik var.

KF-nin diaqnozu klinik əlamətlərə və tərdə xlorun yüksək konsentrasiyasının nümayişinə əsaslanır. Variant təhlili CFTR və burun epitelində ion nəqlinin qiymətləndirilməsi diaqnozda kömək edə bilər. CFTR variantları anadangəlmə ikitərəfli vas deferens (CBAVD obstruktiv kişi sonsuzluğu) və ya pankreatitə səbəb ola bilər və bronşektazi və xroniki rinosinüzit üçün risk faktoru ola bilər. Yenidoğulmuşlarda KF üçün skrininq hazırda Şimali Amerika, Avropa və Avstraliyada geniş yayılmışdır. CF daşıyıcıları üçün əhalinin skrininqi artıq 2 onillikdir ki, ABŞ-da və Avropa regionlarında qüvvədədir. CFTR-nin qüsurlu formalarının funksiyasını artıran molekulyar əsaslı müalicələr CF olan fərdlərin bir hissəsi üçün əhəmiyyətli klinik irəliləyişlər yaratdı. CFTR məqsədli müalicəni CF olan bütün şəxslərə genişləndirmək üçün səylər davam etdirilir.


Asiyalılar arasında kistik fibroz: Etnik mənsubiyyətə əsaslanan genetik test niyə köhnəlmişdir

ABŞ və ya Böyük Britaniyada yaşayan hipotetik heteroseksual cütlük daha çox yayılmış resessiv xəstəliklərin daşıyıcısı olub-olmadıqlarını öyrənmək üçün testlərdən keçir. Onlar kistik fibrozun (KF) uşaqlarına keçmək üçün narahat olmaları lazım olan bir şey olmadığını və test panelinə daxil olan bir neçə onlarla mutasiyadan heç birinə sahib olmadığını öyrəndikdə rahatladılar.

Cütlük ən çox yayılmış 32, 106 və hətta 139 xəstəliyə səbəb olan mutasiyaları daşımır. CFTR gen, sınaq laboratoriyasından asılı olaraq sayı. Qadın və kişi İspan olmayan ağlardan başqa bir şeydirsə, bu bir problem ola bilər &ndash yalan mənfidir.

2000-dən çox variant (alel). CFTR məlumdur və onların yayılması müxtəlif populyasiyalarda dəyişir. Bu, DNT hüceyrələrinin yerləşdiyi insanın irqini və ya milliyyətini tanıdığı üçün deyil, tərəfdaşlarımızı necə seçdiyimizə görə.

Bir məqaləyə (&ldquoEtnik mənsubiyyət kistik fibroz diaqnozuna təsir edir: Ehtiyatlılıq qeydi&rdquo) və onu müşayiət edən redaksiyaya (&ldquoDon kitabı üz qabığına görə qiymətləndirir: ortaya çıxan problem) Asiya mənşəli insanlar üçün mövcud CF test panelləri demək olar ki, faydasızdır. Qeyri-Qafqazlılarda CF diaqnostikası&rdquo) jurnalının son sayında Kistik Fibroz jurnalı (təəssüf ki, hər ikisi ödəniş divarının arxasında).

Belçikadakı Leuven Universitet Xəstəxanalarından Barbara Boş və həmkarları beynəlxalq CFTR2 verilənlər bazasında təmsil olunan 234 asiyalı arasında KF simptomlarını Böyük Britaniyanın CF verilənlər bazasındakı 53 xəstə ilə müqayisə etdi.

CF tənəffüs sistemindən daha çox təsir edir.

Avropalı ağlarda CF ağciyər tıkanıklığına səbəb olur (çox vaxt Pseudomonas aeruginosa infeksiya), pankreas çatışmazlığı, duzlu tər və ehtimal ki, zülalın 1480 amin turşusundan birini silən F508del mutasiyasının bir və ya iki nüsxəsi. Asiyalıların klassik Avropa hallarına nisbətən daha ağır ağciyər xəstəliyinə sahib olduqları düşünülürdü, lakin məlum olur ki, onların ağciyər funksiyası ümumiyyətlə zəifdir və bu da KF-nin daha pis görünməsinə səbəb olur. Asiyalılar da az duzlu tərə, daha yaxşı mədəaltı vəzi funksiyasına və CF ilə əlaqəli kişi sonsuzluğuna daha az rast gəlinir. Asiyalılar arasında KF hallarının qaçırıla və ya səhv diaqnoz qoyulması təəccüblüdür.

Müalicə məqsədləri üçün Avropanın ağ və Asiya populyasiyaları arasında ən mühüm fərqdir CFTR mutasiyalar. Dünyada CF olduğu tanınan insanların 73%-nin ən azı bir F508del nüsxəsi və CF olan avropalıların 70%-nin iki nüsxəsi olduğu halda, mutasiya asiyalılar arasında CF allellərinin yalnız 12-31%-ni təşkil edir və heç biri (indiyə qədər qeyd olunmayıb) Koreya, Yaponiya, Tayland və Vyetnamda. Keçən il tədqiqatçılar aşkar etdilər CFTR Çində mutasiya digər populyasiyalarda hələ aşkar edilməyib. F508del və ya bir ovuc digər spesifik mutasiyaların olması hədəflənmiş müalicə ivacaftor (Kalydeco) və lumacaftor (Orkambi) ilə birləşdirilmiş ivacaftor üçün yalnız F508del üçün ilkin şərtdir.

&ldquoAsiya kökləri bütün 3 CF diaqnostik sütununa təsir edir&rdquo tədqiqatçılar ağciyər və mədəaltı vəzi simptomlarına, duzlu tərə və mutasiyalara istinad edərək nəticəyə gəlirlər. CF olan Çinli uşaqların başına gələn vərəm kimi bir şey kimi səhv diaqnozun qarşısını almaq üçün müstəntiqlər əcdadları nəzərə alan vəziyyətin diaqnozu üçün daha fərdi yanaşma təklif edirlər. Lakin genetik testləri daha yaxşı hədəfləmək üçün populyasiyaları təhlil etmək, valideynlər müxtəlif mənşəli olduqda DNT səviyyəsində genetik qarışıq və müxtəlifliyə qarşı mübarizə aparır.

Kistik fibroz xlorid kanalının olmaması və ya yanlış formalaşması nəticəsində yaranır.

Ancestry.com reklamları hər yerdə və hətta Wal-Mart-da mövcud olan it cinsi DNT testləri dövründə, mutasiyaları məhdudlaşdıraraq genetik xəstəlik testlərini əcdadlara ötürməli deyilikmi? Amma bir tutmaq-22 var. KF nümunəsinə qayıdaraq, əgər asiyalılar (və ehtimal ki, ağdərili olmayanlar) kliniki təqdimatları klassik &ldquowhite&rdquo fenotipinə uyğun gəlməyəndə səhv diaqnoz qoyularsa, onda onların mutasiyaları testin inkişafına rəhbərlik edən verilənlər bazasına daxil olur.

GenePeeks şirkətinin qabaqcıl olduğu əcdadları diqqətlə kataloqlaşdırmaqdan və gələcək valideynlərdə müəyyən edilmiş bir neçə mutasiyanı yoxlamaqdan daha yaxşı yanaşma, xüsusən də daha sürətli və daha ucuz DNT ardıcıllığı verilməklə, GenePeeks şirkətinin qabaqcıl olduğu şeydir: bir gen haqqında mümkün qədər çox məlumat əldə etmək və onu bütün xəstələrə tətbiq etmək. nümunələri. Bu, bir genin əlavə, əskik və əvəz edilmiş DNT əsasları ilə dəyişə biləcəyi hər yolu çıxarmaq deməkdir. İndiyə qədər onlar 1000-dən çox geni sorğu-sual ediblər.

CF üçün, GenePeeks-in kurasiya prosesi 188,702 DNT əsas ardıcıllığında dəyişiklikləri proqnozlaşdırır. CFTR kodlanmış zülalın quruluşunu və ya funksiyasını sağlamlığa təsir edə biləcək şəkildə dəyişdirən. F508del CFTR zülalını hüceyrənin ifrazat şəbəkəsinin qıvrımlarında tutur, beləliklə, ion (duz) daşınmasını izləməli olduğu səthə çata bilir. Fərqli bir mutasiya zülalın hüceyrə membranına səyahətini ləngidə bilər, digəri isə ion kanallarını çox tez bağlaya bilər. Bəzi genotiplər üçün simptomlar o qədər yüngül ola bilər ki, KF-nin müxtəlif görünüşləri ilə tanış olmayan klinisist diaqnoz qoya bilməz. Xroniki sinüzit və ya kişi sonsuzluğu tək təzahürlər ola bilər.

GenePeek-in rsquos təhlili mutasiyaların qarşılıqlı təsirlərini əhatə edir. Məsələn, onların alqoritmləri iki nəfərdə tamamlayan genin müxtəlif hissələrində mutasiyalar olduqda, onların uşağında birlikdə zülal ağciyər sağlamlığını dəstəkləmək üçün kifayət qədər yaxşı fəaliyyət göstərə bilər. Bir cütün nəzəri cəhətdən necə qarşılıqlı təsir göstərə biləcəyini (biokimyaya əsaslanaraq) nəzərə almadan, sadəcə olaraq mutasiyaları kataloqlaşdıran bir laboratoriya uşağın KF-ni miras alma riskinin 25% olmadığı qənaətinə gələ bilər. Gələcəkdə analiz ideal olaraq gen-gen qarşılıqlı təsirlərini əhatə edəcəkdir.

Bu yaxınlarda elan edilmiş bir neçə əməkdaşlıq GenePeeks-in təcrübəsini dünyanın populyasiyalarının gənc olduğu və daha qlobal genetik testlərin tələb olunduğu yerlərə gətirir: Səudiyyə Ərəbistanı, Birləşmiş Ərəb Əmirlikləri, Oman, Qətər, Bəhreyn, Küveyt, Livan, İordaniya, Türkiyə, Hindistan, Pakistan, Cənubi Afrika, Misir, Qana və Keniya. &ldquoGələcək uşağı ciddi xəstəliklərdən qorumaq istəyi universaldır. Biz bu ehtiyacı tarixən kifayət qədər xidmət göstərməyən bazarlarda daha yaxşı yoxlama alətləri ilə qarşılamağa çalışırıq&rdquo GenePeeks-in baş direktoru Anne Morriss bu yaxınlarda mənə dedi. Şirkət hər hansı bir genin klinik cəhətdən əhəmiyyətli bir variantından xəbərdar olduqda, onu yalnız mutasiyanın aşkar edildiyi populyasiyanın üzvü deyil, hər kəs üçün öz siyahısına əlavə edir.

Genetik test şirkətləri təkliflərini genişləndirsələr də, bəziləri hələ də qarışıqlarla ayaqlaşmır. Hətta prekonsepsiya daşıyıcı ekranlarında genlərin siyahısını artırmaq üçün hətta son tövsiyələr xəstəliyin daşıyıcı tezliyinin ən azı 100-də 1 olmasını tələb edir. Ancaq harada? Kimin arasında? Bu meyar daha böyük bir populyasiyada nadir görülən, lakin bir alt qrupda cəmləşən bir xəstəliyi qaçıra bilər.

Bu, kollagen genindəki mutasiya nəticəsində oynaq ağrısı, omba çıxığı, boyunda onurğa beyninin sıxılması, qısa boy və xarakterik üz cizgilərinə səbəb olan Steel sindromuna aiddir. Bu, Nyu-Yorkun Şərqi Harlem sakinləri arasında Puerto-Rikolu əcdadlardan olanlar arasında digər qruplara nisbətən daha çox rast gəlinir. Bir zədədən yaranan eyni simptomlar üçün edilən omba əməliyyatı, Polad sindromlu bir insana zərər verə bilər. İspan kimi özünü göstərən bəzi insanlar Puerto-Rikolu əcdadlardan xəbərsiz ola bildiyinə görə, Steel sindromu mutasiyasını ortopedik genetik test panellərinə və ya kollagen panellərinə əlavə etmək məna kəsb edir. 100 daşıyıcı tezliyi qaydası Şərqi Harlemdə xəstəliyi qaçıracaq. (Stel sindromu hekayəsini burada danışdım.)

GenePeeks-in rsquo yanaşması insan genofondunun dinamik mürəkkəbliyini qeyd edir. &ldquoProtokol qlobal miqrasiya və müxtəlifliyin reallıqlarını tanıyır. İnsanlar hərəkət edirlər və həmişə var və həmişə olacaqlar. Morriss deyir ki, Yaxın Şərqdən olan bir cütlük Dubay kimi asanlıqla Los-Ancelesdəki həkim ofisinə girə bilər.

Birbaşa istehlakçıya genetik test saytları vəziyyəti həddən artıq sadələşdirərək daşıyıcı testini bəli/xeyr vəziyyəti kimi təqdim edə bilər: sizdə mutasiya var və ya yox. &ldquoƏgər siz ailə qurursunuzsa, müəyyən irsi şərtlərin daşıyıcısı olub-olmadığınızı öyrənin&rdquo 23andme-ni reklam edir. &ldquoA daşıyıcı&rdquo əslində minlərlə fərqli şeylər olmasa da, yüzlərlə məna verə bilər! Bizdə hər genin iki nüsxəsi var (kişilərdə X istisna olmaqla) və hər bir gen, minlərlə tikinti bloku olduğu üçün, bir çox tatlar var.

Beləliklə, biz hamımız genom ardıcıllığımızı smartfonlarımıza yükləməzdən və indi bu yeni asılılıq yaradan xidməti planlaşdıran şirkətlərə analiz üçün xəmir verməyə başlamazdan əvvəl, tədqiqatçılar hamımızdakı xüsusi genlər haqqında bilmək üçün hər şeyi öyrənməlidirlər.


Molekulyar genetik risk skrininqi

"İnsan Genomu Layihəsi"nin təşəbbüsü ilə xəstəliklərlə əlaqəli yeni genlər sürətlə kəşf edilir. Bu genlərin bir çoxunda mutasiyalar ümumi əhalinin və ya xüsusi etnik qrupların kifayət qədər yüksək nisbətində mövcuddur ki, qlobal və ya hədəflənmiş populyasiyanın yoxlanılması nəzərdə tutula bilər. Kifayət qədər erkən həyata keçirilərsə, molekulyar genetik testlə bu mutasiyaların müəyyən edilməsi təkcə xəstəliyin diaqnozu üçün deyil, həm də test edilən fərddə və ya onun övladlarında gələcək xəstəliyin riskini proqnozlaşdırmaq üçün istifadə edilə bilər. Bəzi hallarda bu bilik gücləndirilmiş nəzarət və/yaxud profilaktik və ya terapevtik müdaxilələr üçün əsas ola bilər. Kistik fibroz mutasiyaları üçün artıq kütləvi skrininq başlanmışdır və irsi hemokromatoz, trombofiliya, ailə xərçənginə meyllilik və farmakogenetik risk faktorları kimi müxtəlif xəstəliklər üçün müzakirə edilmişdir. Bununla belə, bu cür proqramların həyata keçirilməsinə çox vaxt gen mutasiyalarının mürəkkəbliyi, natamam nüfuzetmə və çətin etik və sosial problemlər mane olur. Bu fəsildə populyasiyanın genetik risk skrininqinə başlamazdan əvvəl nəzərə alınmalı olan əsas meyarlar nəzərdən keçirilir və müxtəlif irsiyyət üsullarını və texniki çətinlikləri təmsil edən çoxsaylı xəstəliklərin skrininq nümunələri araşdırılır.


Ailə Planlaşdırılması üçün Genetik Test

Həkimlər hamilə olan və ya hamilə qalmağı düşünən bütün cütlərə genetik və ya daşıyıcı test təklif edirlər. Bu panel ekranı sizə CF olan uşaq sahibi olmaq şansınızı öyrənməyə imkan verir. Ailənizi planlaşdırarkən qərarlar qəbul etməyinizə kömək edə bilər.

Genlər cüt-cüt olur. CF olması üçün uşaq CFTR geninin iki qüsurlu nüsxəsini miras almalıdır -- hər valideyndən bir. Yalnız bir nüsxəsi olan uşağa “daşıyıcı” deyilir. Bu o deməkdir ki, onlarda xəstəlik yoxdur, lakin geni uşaqlarına ötürə bilərlər.

Əgər siz daşıyıcısınızsa, lakin tərəfdaşınız deyilsə, bu xəstəliyə tutulmuş uşağınızın olma ehtimalı çox azdır. Əgər hər ikiniz daşıyıcısınızsa, uşağınızın KF-ə sahib olma ehtimalı 25% var.

Riskiniz və seçimləriniz haqqında bir genetik məsləhətçi ilə danışmaq istəyə bilərsiniz. Əgər hamiləsinizsə, təkrar genetik test dölün KF-nin olub olmadığını göstərə bilər. İki növ test var:

  • Xorion villus nümunəsi (CVS): Bu, plasentadan olan hüceyrələri yoxlayır. Hamiləliyin 9-cu həftəsindən sonra, adətən 10-12-ci həftələr arasında edilir.
  • Amniyosentez: Bu test amniotik mayenin hüceyrələrindən istifadə edir. Hamiləliyin 15-20-ci həftələri arasında əldə edə bilərsiniz.

Gələcəkdə uşaq sahibi olmağı planlaşdırırsınızsa, seçimlərinizə aşağıdakılar daxildir:

Daşıyıcı olmayan donorun yumurtası və ya sperması ilə in vitro gübrələmə (yaxud implantasiya edilməzdən əvvəl öz döllənmiş yumurtanızı CF üçün sınaqdan keçirə bilərsiniz)


23andMe Genetik Sağlamlıq Risk Hesabatları: Nəyi bilməlisən

Genetik Sağlamlıq Riskli hesabat müəyyən sağlamlıq vəziyyətləri üçün artan risklə əlaqəli genetik variantlar haqqında sizə məlumat verin. Onlar xərçəngə və ya hər hansı digər sağlamlıq vəziyyətinə diaqnoz qoymur və ya tibbi tədbirləri təyin etmir.

Risk variantının olması sağlamlıq vəziyyətinin mütləq inkişaf edəcəyi demək deyil. Eynilə, aşkarlanmış variantınız olmasa belə, vəziyyəti hələ də inkişaf etdirə bilərsiniz. Bu hesabatlara daxil edilməyən digər genetik risk variantları da ola bilər.

Həyat tərzi və ətraf mühit kimi amillər bir insanın ən çox sağlamlıq vəziyyətinin inkişaf edib-etməməsinə də təsir edə bilər. Hesabatlarımız sizə bu şərtlər üçün ümumi riskiniz barədə məlumat verə bilməz və onlar sizin bir vəziyyətin inkişaf edib-etməyəcəyinizi müəyyən edə bilməz.

Bu hesabatlar səhiyyə işçisinə baş çəkmələri əvəz etmir. Genetik nəticələri şərh etmək və istifadə etmək üçün tibb işçisi ilə məsləhətləşin. Nəticələr olmalıdır yox tibbi qərarlar qəbul etmək üçün istifadə edilə bilər.


ABŞ-ın bütün ştatları yeni doğulmuş körpələrin kistik fibroz (KF) üçün yoxlanılmasını tələb edir. Bu o deməkdir ki, valideynlər körpələrində xəstəlik olub-olmadığını bilə və ehtiyat tədbirləri görüb problemlərin ilkin əlamətlərini izləyə bilərlər.

Aşağıdakılar KF-nin ən ümumi simptomlarıdır. Ancaq insanlar simptomları fərqli şəkildə hiss edə bilər və simptomların şiddəti də dəyişə bilər. Simptomlara aşağıdakılar daxil ola bilər:

Ağciyərlər, mədəaltı vəzi və bağırsaqlar kimi müəyyən orqanları bağlayan qalın mucus. Bu, qidalanma, zəif böyümə, tez-tez tənəffüs yoluxucu xəstəliklər, tənəffüs problemləri və xroniki ağciyər xəstəliklərinə səbəb ola bilər.

Bir çox digər tibbi problemlər də kistik fibroza işarə edə bilər. Bunlara daxildir:

Barmaqların və ayaq barmaqlarının bükülməsi. Bu, qanda daha az oksigen olduğu üçün barmaqların və ayaq barmaqlarının qalınlaşması deməkdir.

Güclü öskürək səbəbiylə tez-tez ağciyərin çökməsi

Ağciyərlərdə təzyiqin artması səbəbindən ürəyin sağ tərəfinin böyüməsi (Cor pulmonale)

Bağırsaqlarda həddindən artıq qaz

Rektal prolaps. Bu vəziyyətdə bağırsağın aşağı ucu anusdan çıxır.

Pankreatit və ya mədəaltı vəzinin iltihabı, mədədə şiddətli ağrıya səbəb olur

Kişilərdə vas deferens (CBAVD) anadangəlmə ikitərəfli olmaması. Bu, sperma kanalının tıxanmasına səbəb olur.

KF simptomları hər bir insan üçün fərqlidir. CF ilə doğulan körpələr adətən 2 yaşa qədər simptomlar göstərirlər. Bununla belə, bəzi uşaqlarda simptomlar daha gec yaşa qədər görünməyə bilər. Aşağıdakı əlamətlər KF-dən şübhələnir və bu əlamətlərə malik olan körpələrdə KF üçün əlavə müayinə aparıla bilər:

Keçməyən ishal

Tez-tez pnevmoniya və ya digər ağciyər infeksiyaları

Duz dadı olan dəri

Yaxşı iştaha baxmayaraq zəif inkişaf

CF simptomları digər şərtlərə və ya tibbi problemlərə bənzəyir. Diaqnoz üçün bir sağlamlıq xidmətinə müraciət edin.


FDA kistik fibroz üçün yeni sıçrayış terapiyasını təsdiqləyir

ABŞ Qida və Dərman İdarəsi bu gün ən çox rast gəlinən kistik fibroz mutasiyası olan xəstələri müalicə etmək üçün mövcud olan ilk üçlü kombinasiya terapiyası olan Trikafta (elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor) qəbul etdi. Trikafta, kistik fibroz populyasiyasının 90%-ni təşkil etdiyi təxmin edilən kistik fibroz transmembran keçiricilik tənzimləyicisi (CFTR) genində ən azı bir F508del mutasiyası olan kistik fibrozu olan 12 yaş və yuxarı xəstələr üçün təsdiq edilmişdir.

“FDA-da biz yüksək nəzərdən keçirmə standartlarımızı qoruyaraq, kompleks xəstəliklər üçün yeni müalicə üsullarının inkişafını sürətləndirməyə kömək etmək üçün ardıcıl olaraq yollar axtarırıq. FDA komissarı vəzifəsini icra edən Ned bildirib ki, bugünkü əlamətdar təsdiq bu səylərin sübutudur ki, bu, əvvəllər heç bir seçimi olmayan və kistik fibroz icmasında başqalarına çıxış imkanı verən yeniyetmələr də daxil olmaqla, əksər kistik fibroz xəstələri üçün yeni bir müalicəni əlçatan edir”. Sharpless, MD “Son bir neçə ildə biz kistik fibrozu müalicə etmək və xəstələrin həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmaq üçün müalicələrdə nəzərəçarpacaq irəliləyişlər gördük, lakin kistik fibrozlu xəstələrin bir çox alt qruplarında təsdiq edilmiş müalicə variantları yox idi. Buna görə də biz yüksək standartlarımıza riayət etməklə bugünkü təsdiqi mümkün olan ən səmərəli şəkildə irəlilətməyə kömək etmək üçün Prioritet Baxışı, Sürətli İzləmə, Sıçrayış Terapiyası və yetim dərman təyinatı daxil olmaqla bütün mövcud proqramlardan istifadə etdik. FDA, xüsusilə uşaqlara təsir edən xəstəliklər üçün qarşılanmayan xəstələrin ehtiyacı olan sahələr üçün yeni müalicə variantlarını inkişaf etdirməyə sadiq qalır.

Nadir, mütərəqqi, həyat üçün təhlükə yaradan xəstəlik olan kistik fibroz ağciyərlərdə, həzm sistemində və bədənin digər hissələrində yığılan qalın mucusun əmələ gəlməsi ilə nəticələnir. Bu, ciddi tənəffüs və həzm problemlərinə, həmçinin infeksiyalar və diabet kimi digər ağırlaşmalara səbəb olur. Kistik fibroz, CFTR genindəki mutasiyalar nəticəsində yaranan qüsurlu zülaldan qaynaqlanır. CFTR geninin təxminən 2000 mutasiyası məlum olsa da, ən çox yayılmış mutasiya F508del mutasiyasıdır.

Trikafta qüsurlu CFTR zülalını hədəf alan üç dərmanın birləşməsidir. Bu, CFTR gen mutasiyası tərəfindən hazırlanmış zülalın daha effektiv işləməsinə kömək edir. Qüsurlu zülalı hədəf alan hal-hazırda mövcud olan müalicələr kistik fibrozlu bəzi xəstələr üçün müalicə variantlarıdır, lakin bir çox xəstələrdə müalicə üçün uyğun olmayan mutasiyalar var. Trikafta, kistik fibrozlu əhalinin 90%-ni və ya ABŞ-da təxminən 27.000 insanı təsir edən ən azı bir F508del mutasiyası olan 12 yaş və daha böyük kistik fibroz xəstələri üçün effektiv olan ilk təsdiqlənmiş müalicədir.

12 yaşdan yuxarı kistik fibrozlu xəstələrdə Trikaftanın effektivliyi iki sınaqda nümayiş etdirilmişdir. İlk sınaq F508del mutasiyası və ya CFTR zülalının olmaması, ya da CFTR proteininə cavab verməyən CFTR zülalı ilə nəticələnən ikinci alleldə mutasiya olan 403 xəstədə 24 həftəlik, randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo nəzarətli sınaq idi. tək başına ivacaftor və ya tezacaftor/ivacaftor. İkinci sınaq iki eyni F508del mutasiyası olan 107 xəstədə dörd həftəlik, randomizə edilmiş, ikiqat kor, aktiv nəzarətli sınaq idi.

Hər bir sınaqda ilkin təhlil kistik fibroz ağciyər xəstəliyinin irəliləməsinin müəyyən edilmiş göstəricisi olan ppFEV1 kimi tanınan bir saniyədə proqnozlaşdırılan məcburi ekspiratuar həcmdə artımlara baxdı. Trikafta hər iki sınaqda ppFEV1-i artırdı. İlk sınaqda o, plasebo ilə müqayisədə orta ppFEV1-i 13,8% artırdı. İkinci sınaqda tezacaftor/ivacaftor ilə müqayisədə orta ppFEV1-i ilkin göstəricidən 10% artırdı. İlk sınaqda Trikafta ilə müalicə plasebo ilə müqayisədə tər xloridində, ağciyər alevlenmələrinin sayında (tənəffüs simptomlarının və ağciyər funksiyasının pisləşməsi) və bədən kütləsi indeksinin (çəki-boy nisbəti) yaxşılaşması ilə nəticələndi.

Trikafta-nın təhlükəsizlik profili iki sınaqda 510 kistik fibroz xəstəsinin məlumatlarına əsaslanır. Xəstələrin bütün alt qruplarında təhlükəsizlik profili ümumiyyətlə oxşar idi. Trikafta qəbul edən xəstələrdə plasebo ilə müqayisədə daha tez-tez baş verən ciddi əlavə dərman reaksiyaları səpgi və qrip (qrip) hadisələri olmuşdur. Ən çox görülən əlavə dərman reaksiyalarına baş ağrısı, yuxarı tənəffüs yollarının infeksiyaları, qarın ağrısı, ishal, səpgilər, qaraciyər fermentlərinin artması (alanin aminotransferaza və aspartat aminotransferaza), burun tıkanıklığı, qan kreatin fosfokinazının artması (əzələ zədələnməsi ilə əlaqəli ola bilən ferment) daxildir. , rinoreya (burun boşluğunda selik), rinit (burun selikli qişasının şişməsi), qrip, sinüzit və qan bilirubinin artması (qaraciyər, öd kisəsi və ya qırmızı qan hüceyrələri ilə bağlı problemlər səbəb ola bilər).

Trikafta üçün resept məlumatlarına yüksək qaraciyər funksiyası testləri (transaminazlar və bilirubin), Cytochrome P450 3A4 (CYP3A) adlı başqa bir qaraciyər fermentinin induktorları və ya inhibitorları olan digər məhsullarla eyni vaxtda istifadəsi və katarakt riski ilə bağlı xəbərdarlıqlar daxildir. Xəstələr və onların baxıcıları müalicəyə başlamazdan əvvəl bu risklər və qəbul etdikləri hər hansı dərmanlar barədə səhiyyə işçisi ilə danışmalıdırlar.

Kistik fibrozlu xəstələr bir sağlamlıq mütəxəssisi ilə danışmalı və hansı gen mutasiyalarına sahib olduqlarını anlamaq üçün testlər aparmalıdırlar. Ən azı bir F508del mutasiyasının olması müalicədən əvvəl FDA tərəfindən təmizlənmiş genotipləmə analizindən istifadə etməklə təsdiqlənməlidir. 12 yaşdan kiçik kistik fibrozlu xəstələrdə Trikaftanın təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir.

FDA bu proqrama Fast Track və Breakthrough Therapy təyinatına əlavə olaraq Prioritet Baxışını verdi. Trikafta, həmçinin nadir xəstəliklər üçün dərmanların inkişafına kömək etmək və təşviq etmək üçün stimul verən yetim dərman təyinatını aldı. Sürətli proqramlar çərçivəsində təsdiq edilmiş dərmanlar digər FDA təsdiqləri ilə eyni təsdiq standartlarına uyğun olaraq saxlanılır. Trikafta-nın kistik fibroz cəmiyyətinə faydası səbəbindən FDA Trikafta-nı 19 Mart 2020-ci il baxış məqsədi tarixindən əvvəl təxminən üç ay ərzində nəzərdən keçirdi və təsdiqlədi. Trikaftanın təsdiqi Vertex Pharmaceuticals Incorporated şirkətinə verildi və o, bu terapiyanın inkişafı üçün Nadir Uşaq Xəstəlikləri Prioritet Baxış Vauçerini alacaq.


Genetik mütəxəssisdən tibbi məsləhət alın

Biz sizə 50 ştatın hamısında təlim keçmiş və lisenziyalı genetik ekspertlərə çıxışı təmin etmək üçün Genome Medical ilə əməkdaşlıq etdik. Bu ekspertlər sizinlə təkbətək görüşməyə və sizi maraqlandıran bütün suallara cavab verməyə hazırdırlar. Genome Medical, genetika və genomikaya yönəlmiş ümummilli tibbi təcrübədir. Onların məqsədi insanların genetik mütəxəssislərə müraciət etmələrini asanlaşdırmaq və onların genetik sağlamlıqları ilə bağlı məlumatlı qərarlar qəbul etmək üçün lazım olan məlumatları əldə etməkdir. Tərəfdaşlığımız haqqında daha çox məlumat əldə etmək üçün bura klikləyin. Əgər siz ABŞ-dan kənardasınızsa, bura klikləyin.

Məsləhətləşmələr ABŞ-ın istənilən yerində telefon və ya video vasitəsilə mümkündür. Məsləhətləşmə zamanı genetik məsləhətçi suallarınıza cavab verəcək və hansı addımların və/və ya genetik testlərin sizin üçün uyğun olacağını müəyyən etmək üçün sizi hərtərəfli müzakirəyə aparacaq. Məsləhətləşmənin qiyməti xidmət üçün sığorta iddiasının təqdim edilib-edilməməsindən asılı olaraq dəyişəcək. Siz telefonla və ya onlayn proses vasitəsilə görüş təyin edə bilərsiniz.

İstəyirsinizsə, suallarınızı e-poçt vasitəsilə Genetik Məsləhətçiyə də göndərə bilərsiniz. Bu xidmət ThinkGenetic tərəfindən təmin edilir və pulsuzdur.

Genom Tibbi baxım koordinatoru ilə əlaqə saxlayın və onlayn görüş təyin edin.

Telefonla görüş təyin etmək və ya sizə uyğun olan vaxtda geri zəng etmək üçün 877-688-4791 nömrəsinə zəng edin.

Təqdim etdiyimiz ekspert genetik xidmətləri haqqında daha çox öyrənmək üçün GenomeMedical.com saytına daxil olun.

XƏRCLƏR VƏ SIĞORTA ƏLAVƏSİ: Faktiki məsləhəti tərəfdaşımız Genome Medical təmin edir. Onların genetik məsləhətçiləri xüsusi təlim keçmiş və lisenziyalı tibb işçiləridir. İlkin seans adətən 30 dəqiqə davam edir. Məsləhətləşmə, eləcə də hər hansı əlaqəli diaqnostik testlər və imtahanlar sizin sağlamlıq sığortanız çərçivəsində əhatə oluna bilər. Genome Medical birbaşa olaraq sağlamlıq sığortanıza iddia təqdim edə bilər və bu seçimi seçsəniz, əvvəlcədən 50 dollarlıq ziyarət haqqı tutulacaq. Öz-özünə ödəmə variantları da var. Daha ətraflı məlumatı Genome Medical-dən əldə etmək olar. [https://www.genomedical.com/advancedcare-billing/]


Kistik fibrozun heterozigotluğu: daşıyıcı vəziyyət və ya haploinçatışmazlıq?

Kistik fibroz (KF) kistik fibroz transmembran keçiricilik tənzimləyicisi (CFTR) genindəki mutasiya nəticəsində yaranan ümumi bir genetik xəstəlikdir. CFTR geni tər və selik istehsalı, həmçinin ağciyərlərdə mukosiliar klirens kimi əsas fizioloji funksiyalar üçün vacib olan transmembran xlorid kanalını kodlaşdırır (1). Təsirə məruz qalan şəxslər CFTR-nin mutasiyaya uğramış nüsxələri üçün homozigotdurlar və müxtəlif xəstəliklər, o cümlədən bronşektazi və təkrar ağciyər infeksiyası mədə-bağırsaq xəstəlikləri, o cümlədən malabsorbsiya və qida çatışmazlığı vəziyyəti, pankreatit və hepatobiliar sistem xəstəlikləri üçün yüksək risk altındadırlar (1). Son onilliklərdə CF-nin idarə edilməsi kəskin şəkildə yaxşılaşsa da, CF təcrübəsi olan şəxslər ümumi əhali ilə müqayisədə gözlənilən ömür müddətini azaldır (2). Mutasiyaya uğramış CFTR genlərinin daşıyıcı vəziyyətinin yayılması yüksəkdir [bəzi subpopulyasiyalarda 3%-dən çox (3)], belə bir təklifə gətirib çıxarır ki, daşıyıcı dövlətin sağlamlığa müsbət təsirləri səbəbindən müsbət seçilməlidir. oraqvari hüceyrəli anemiyada daşıyıcı dövlətlər (4, 5).

KF klassik otozomal resessiv xəstəlik kimi qəbul edilmişdir, daşıyıcı vəziyyətlə bağlı sağlamlıq üçün heç bir mənfi təsiri yoxdur. Mən keçmiş zamandan istifadə edirəm, çünki PNAS-da Miller et al. (6) CF heterozigotluğunun talassemiya ilə müşahidə edilənə bənzər haploinçatışmazlıq vəziyyətini təmsil edə biləcəyinə dair inandırıcı sübutlar təqdim edin, burada xəstəliyə səbəb olan allelin bir nüsxəsi olan fərdlər, ehtimal ki, genin məhsulunun daha aşağı səviyyədə istehsalına görə mənfi sağlamlıq təsirlərindən əziyyət çəkirlər. daşıyıcı olmayanlarda göründüyündən daha yüksək səviyyədədir. Beta-thalassemia is an autosomal recessive disorder of hemoglobin, but the carrier state is often characterized as “thalassemia minor” with individuals experiencing anemia that is less severe than homozygotes (who experience thalassemia major or thalassemia intermedia) (7). The contrast with CF relates to the multisystemic nature of CF, and the numerous disease states linked to CF, compared to beta-thalassemia as a hematological disease.

Miller et al. (6) were able to link genetic testing information to diagnostic codes using a very large, commercial health analytics database built on insurance claims data [the Truven Marketscan Database (8)]. They evaluated the risk of 59 diseases that occur with higher frequency in individuals with cystic fibrosis in a cohort of 19,802 CF carriers matched by age, gender, and duration of enrollment to 99,010 controls. Remarkably, they found that individuals with the CF carrier state were at significantly increased risk of nearly all of the diseases evaluated (57/59). In a second analysis, they calculated odds ratios for the same 59 diseases in individuals with CF compared to matched controls and found strong correlation in odds ratios (OR) for disease states between CF carriers and individuals with CF. In other words, the higher the OR of the disease in individuals with CF, the higher the OR in CF carriers.

Their results were robust when restricted to individuals who might be presumed not to have undergone CF genetic testing (mothers of CF cases during the time period prior to the pregnancy) and also when they removed individuals in whom CF genetic testing might have been performed due to occurrence of a disease that suggested underlying CF. They also performed simulations to determine whether false discovery might explain their results and found this unlikely to be the case. Their results have important implications not only for how CF is conceptualized, but also for the potential burden of disease associated with the CF gene at the population level. The study also raises important ethical questions related to how we use the ever-increasing volume of electronic clinical records linked to genetic (or genomic) data.

In Miller et al.’s (6) study, the relative elevations in risk of CF-linked disease states are lower in carriers than in individuals with CF, but as Miller et al. (6) note, the high prevalence of CFTR mutation heterozygosity in the general population means that any elevation in risk has important implications for burden of disease. To understand this, we need to explore the concept of attributable risk or the etiological fraction of disease due to a particular cause (in this case either CF carrier state or CF disease). Epidemiologists typically consider two different types of attributable risk: attributable risk percent among exposed individuals (AR%) and population- attributable risk percent (PAR%) (9). AR% represents the fraction of disease in exposed individuals that is due to their exposure, as opposed to background risk.

For example, in the study of Miller et al. (6), the OR for acute pancreatitis in CF carriers is 2.5. Assuming the disease is rare, such that the OR approximates a relative risk (9), and confronted with a CF carrier with acute pancreatitis, we would say that the AR% for this individual is (OR − 1)/OR, which is (2.5 − 1)/2.5 or 60% (9). This approach acknowledges that there is baseline risk of acute pancreatitis even in the absence of CF carrier state and considers only risk to the individual. The OR for acute pancreatitis is much higher in those with CF [around 13 in Miller et al. (6)], so the AR% for CF in an individual with CF and pancreatitis would be (13 − 1)/13 or 92%.

By contrast, PAR% considers both prevalence of exposure in the population and relative elevation of risk and serves as an estimate of total population-level disease burden that could be modified by eliminating risk. Again, assuming OR approximates a relative risk, we can estimate PAR% as [pe(OR − 1)]/[pe(OR − 1) + 1], where pe is the prevalence of exposure (9). If prevalence of mutated CFTR heterozygosity in the population is 3% (3), the PAR% for pancreatitis is ∼4%. In 1990, it was estimated that there were 30,000 individuals with CF living in the United States (10), at a time when the US population was 250 million persons. Thus, the prevalence of CF would have been ∼12/1,000,000 at that time. Based on this prevalence, the PAR% for CF is only 0.1% or 1/40th of that attributable to CF carrier state. I explore this idea further in Fig. 1.

Bar graph illustrating the difference in attributable risk percent (Sol) and population-attributable risk percent (Sağ) for individuals heterozygous (light gray) and homozygous (dark gray) for mutated CFTR alleles, for selected CF-linked diseases. It can be seen that attributable risk for a given disease is higher in those with cystic fibrosis than in CF gene carriers. However, because of the higher prevalence of CFTR heterozygosity than homozygosity, the PAR% for these diseases is higher (generally, far higher) for CF gene carriers than for those with cystic fibrosis. An exception is bronchiectasis, where an extraordinarily high odds ratio in those with cystic fibrosis (∼920) results in similar PAR% estimates (12% for CF carriers vs. 9% for individuals with cystic fibrosis). Data for this bar graph are derived from Miller et al. (6). Prevalence estimates are as noted in the text.

In addition to forcing us to rethink the relationship between CF heterozygosity and burden of disease, Miller et al.’s (6) study should flag the emerging likelihood that common genetic variants will be linked to elevated risk of disease occurrence, as genetic testing data, and genomic sequencing data, become more widely available. Are we at risk for pathologizing widespread and important genetic variation within human populations? Will existing legislation that forbids stigmatization by insurers and employers, based on genetic information, prove sufficiently robust to protect carriers (11)? Could fear of stigma result in a decline in preconception genetic testing and undermine efforts to prevent CF? These questions are critically important for, but transcend, CF. The rapid growth in availability of genetic and genomic information means that we will come to see disease pathways more clearly, and differently, in the near future. We need a firm ethical footing to be able to handle this new knowledge.


Videoya baxın: Kistik Fibroziste Enteral Tedavi seçeneği ne zaman değerlendirilmelidir? Nasıl yönetilmelidir (Noyabr 2022).