Məlumat

14.2.1: İmmunitet sisteminin arxitekturası - Biologiya

14.2.1: İmmunitet sisteminin arxitekturası - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Öyrənmə Məqsədləri

  • Yaddaş, ilkin cavab, ikincil reaksiya və spesifikliyi müəyyənləşdirin
  • Humoral və hüceyrə toxunulmazlığını fərqləndirin
  • Antigenləri, epitopları və haptenləri fərqləndirin
  • Antikorların quruluşunu və funksiyasını təsvir edin və fərqli antikor siniflərini ayırın

Klinik Fokus: 1 -ci hissə

Bir yaşlı körpə olan Oliviya, valideynləri tərəfindən təcili yardım otağına gətirilir və onlar onun simptomlarını bildirirlər: həddindən artıq ağlama, əsəbilik, işığa həssaslıq, qeyri-adi süstlük və qusma. Həkim Oliviyanın boğazında və qoltuqlarında limfa düyünlərinin şişdiyini hiss edir. Bundan əlavə, dalağın üzərindəki qarın sahəsi şişkin və həssasdır.

Məşq ( PageIndex {1} )

  1. Bu simptomlar nəyi göstərir?
  2. Problemi müəyyən etmək üçün hansı testlər təyin oluna bilər?

Adaptiv toxunulmazlıq iki vacib xüsusiyyətlə müəyyən edilir: spesifiklik və yaddaş. Spesifiklik, adaptiv immunitet sisteminin müəyyən patogenləri hədəf almaq qabiliyyətinə, yaddaş isə əvvəllər məruz qaldığı patogenlərə tez reaksiya vermək qabiliyyətinə aiddir. Məsələn, bir şəxs suçiçəyindən sağalanda bədən inkişaf edir yaddaş edəcək infeksiyanın xüsusi olaraq sonra yenidən virusa məruz qaldıqda onu törədicidən, suçiçəyi-zoster virusundan qoruyun.

Spesifiklik və yaddaş, immunitet sistemində iştirak edən müəyyən hüceyrələrin, patojenin sonrakı təsirlərinə sürətli reaksiya verməsi üçün əldə edilir. Bu proqramlaşdırma, əsas reaksiyanı tetikleyen bir patojenə və ya vaksinə ilk məruz qalma nəticəsində baş verir. Sonrakı təsirlər, bədənin ilk məruz qalma yaddaşı nəticəsində daha sürətli və daha güclü olan ikincil bir reaksiya ilə nəticələnir (Şəkil ( PageIndex {1} )). Lakin bu ikincili cavab sözügedən patogenə xasdır. Məsələn, bir virusa (məsələn, varicella-zoster virusu) məruz qalma digər viral xəstəliklərə (məsələn, qızılca, parotit və ya poliomielit) qarşı qorunma təmin etməyəcək.

Adaptiv xüsusi toxunulmazlıq iki fərqli hüceyrə növünün hərəkətlərini əhatə edir: B limfositləri (B hüceyrələri) və T limfositləri (T hüceyrələri). B hüceyrələri və T hüceyrələri ümumi bir hematopoetik kök hüceyrə fərqlənmə yolundan meydana gəlsə də, onların olgunlaşma yerləri və adaptiv toxunulmazlıqdakı rolları çox fərqlidir.

B hüceyrələri sümük iliyində yetkinləşir və antikorlar və ya immunoglobulinlər adlanan glikoproteinlərin istehsalından məsuldur. Antikorlar orqanizmin hüceyrədənkənar mühitdə patogenlərə və toksinlərə qarşı müdafiəsində iştirak edir. B hüceyrələrini və antikor istehsalını əhatə edən adaptiv xüsusi toxunulmazlıq mexanizmlərinə humoral toxunulmazlıq deyilir. T hüceyrələrinin yetişməsi timusda baş verir. T hüceyrələri həm anadangəlmə, həm də adaptiv immun cavabların mərkəzi orkestratoru kimi fəaliyyət göstərir. Hüceyrədaxili patogenlərlə yoluxmuş hüceyrələrin məhv edilməsindən də məsuldurlar. T hüceyrələri tərəfindən hüceyrədaxili patogenlərin hədəflənməsi və məhv edilməsinə hüceyrə vasitəsi ilə toxunulmazlıq və ya hüceyrə toxunulmazlığı deyilir.

Məşq ( PageIndex {2} )

  1. Adaptiv toxunulmazlığın iki xüsusiyyətini sadalayın.
  2. Birincil və ikincil immun cavab arasındakı fərqi izah edin.
  3. Humoral və hüceyrə toxunulmazlığı necə fərqlənir?

Antigenlər

Adaptiv immun müdafiənin aktivləşdirilməsi antigenlər adlanan patogenə xas molekulyar strukturlar tərəfindən tetiklenir. Antigenlər, Patojenin Tanınması və Faqositozda müzakirə olunan patogenlə əlaqəli molekulyar nümunələrə (PAMP) bənzəyir; lakin, PAMP -lər çoxsaylı patogenlərdə olan molekulyar quruluşlar olsa da, antijenler xüsusi bir patogenə xasdır. Suçiçəyinə adaptiv toxunulmazlığı stimullaşdıran antigenlər, məsələn, suçiçəyi-zoster virusuna xasdır, lakin digər viral patogenlərlə əlaqəli antigenlərdən xeyli fərqlənir.

Termin antigen əvvəlcə antikorların istehsalını stimullaşdıran molekulları təsvir etmək üçün istifadə edilmişdir; əslində termin sözlərin birləşməsindən yaranmışdır əleyhinəbədən və generator və antikor istehsalını stimullaşdıran bir molekulun antigenik olduğu deyilir. Ancaq antigenlərin rolu humoral toxunulmazlıq və antikorların istehsalı ilə məhdudlaşmır; Antigenlər də hüceyrə toxunulmazlığının stimullaşdırılmasında mühüm rol oynayır və bu səbəbdən də antijenlərə bəzən daha dəqiq olaraq immunogenlər deyilir. Lakin bu mətndə biz onlara adətən antigenlər kimi istinad edəcəyik.

Patogenlər antigenləri ehtiva edə bilən müxtəlif strukturlara malikdirlər. Məsələn, bakteriya hüceyrələrindən olan antijenlər, onların kapsulları, hüceyrə divarları, fimbriae, flagella və ya pili ilə əlaqəli ola bilər. Bakterial antigenlər həmçinin onların ifraz etdiyi hüceyrədənkənar toksinlər və fermentlərlə əlaqəli ola bilər. Viruslar kapsidləri, zərfləri və hüceyrələrə yapışmaq üçün istifadə etdikləri sünbül quruluşları ilə əlaqəli müxtəlif antigenlərə malikdirlər.

Antigenlər karbohidratlar, lipidlər, nuklein turşuları, zülallar və bu molekulların birləşmələri daxil olmaqla istənilən sayda molekulyar sinifə aid ola bilər. Fərqli siniflərin antijenləri, adaptiv immun müdafiəsini stimullaşdırmaq qabiliyyətləri ilə yanaşı, stimullaşdırdıqları reaksiya növünə görə də fərqlənir (humoral və ya hüceyrəli). Antigenik molekulun struktur mürəkkəbliyi onun antigen potensialında mühüm amildir. Ümumiyyətlə, daha mürəkkəb molekullar antigen kimi daha təsirli olur. Məsələn, zülalların üçölçülü kompleks quruluşu onları həm humoral, həm də hüceyrə toxunulmazlığını stimullaşdırmağa qadir olan ən təsirli və güclü antigenlərə çevirir. Müqayisə üçün, karbohidratların quruluşu daha az mürəkkəbdir və buna görə də antijenlər kimi daha az təsirlidir; onlar yalnız humoral immun müdafiəni stimullaşdıra bilərlər. Lipidlər və nuklein turşuları ən az antijenik molekuldur və bəzi hallarda yalnız zülal və ya karbohidratlarla birləşərək qlikolipidlər, lipoproteinlər və ya nukleoproteinlər əmələ gətirəndə antigenə çevrilə bilər.

Antigenlərin üç ölçülü mürəkkəbliyinin bu qədər əhəmiyyətli olmasının bir səbəbi, antikorların və T hüceyrələrinin bütün bir antijeni tanımaması və əksinə, epitop adlanan antijenlərin səthindəki daha kiçik məruz qalan bölgələrlə əlaqədə olmasıdır. Tək bir antijenin bir neçə fərqli epitopu ola bilər (Şəkil ( PageIndex {2} )) və fərqli antikorlar eyni antigen üzərində fərqli epitoplara bağlana bilər (Şəkil ( PageIndex {3} )). Məsələn, bakteriya flagellumu unikal üçölçülü quruluşa malik yüzlərlə, hətta minlərlə epitopa sahib ola bilən böyük, mürəkkəb bir protein quruluşudur. Üstəlik, müxtəlif bakteriya növlərindən (və ya hətta eyni növün suşlarından) flagella yalnız xüsusi antikorlarla bağlana bilən unikal epitoplara malikdir.

Bir antijenin ölçüsü, antigen potensialının başqa bir vacib faktorudur. Bayraq kimi böyük antigenik strukturların çoxlu epitopları olduğu halda, bəzi molekullar özləri antigen ola bilməyəcək qədər kiçikdirlər. Haptenlər adlanan belə molekullar daha böyük antigenin mürəkkəb üçölçülü strukturunun bir hissəsi olmayan, mahiyyətcə sərbəst epitoplardır. Bir haptenin antijenik olması üçün əvvəlcə daha böyük bir daşıyıcı molekula (adətən bir proteinə) bağlanaraq konjuge antijen istehsal etməlidir. Konjuge antigenə cavab olaraq istehsal olunan haptenə spesifik antikorlar daha sonra konjuge edilməmiş sərbəst hapten molekulları ilə qarşılıqlı əlaqə qura bilirlər. Haptenlərin hər hansı bir xüsusi patogenlə əlaqəli olduğu bilinməsə də, bəzi allergik reaksiyalardan məsuldur. Məsələn, bitkilərin yağında zəhərli sarmaşığa səbəb olan hapten urushiol adlı bir molekul, şiddətli bir qızartı (kontakt dermatit adlanır) ilə nəticələnə biləcək bir immun reaksiyaya səbəb olur. Eynilə, hapten penisilin penisilin sinfində olan dərmanlara allergik reaksiyalara səbəb ola bilər.

Məşq (PageIndex{3})

  1. Bir antigen və bir epitop arasındakı fərq nədir?
  2. Antigenin antigen potensialına hansı amillər təsir edir?
  3. Niyə haptenlər adətən antigen deyil və necə antigen olurlar?

Antikorlar

Antikorlar (həmçinin immunoqlobulinlər adlanır) həm qanda, həm də toxuma mayelərində mövcud olan qlikoproteinlərdir. Bir antikor monomerinin əsas quruluşu, disulfid bağları ilə bir -birinə tutulan dörd protein zəncirindən ibarətdir (Şəkil ( PageIndex {4} )). Bir disulfid bağı, sulfhidril arasındakı kovalent bir bağdır R iki sistein amin turşusunda olan qruplar. Ən böyük iki zəncir bir-biri ilə eynidir və ağır zəncirlər adlanır. İki kiçik zəncir də bir -birinə bənzəyir və yüngül zəncirlər adlanır. Ağır və yüngül zəncirlər bir araya gələrək Y formalı əsas bir quruluş meydana gətirirlər.

Y-şəkilli antikor molekulunun iki "qolu" "antigen birləşməsinin parçası" üçün Fab bölgəsi kimi tanınır. Fab bölgəsinin ən ucu, antijen bağlanma yeri olaraq xidmət edən dəyişkən bölgədir. Dəyişən bölgədəki amin turşusu ardıcıllığı üçölçülü quruluşu və beləliklə, Fab bölgəsinin bağlana bildiyi spesifik üçölçülü epitopu diktə edir. Fab bölgələrinin epitop spesifikliyi tək bir antikor molekulunun hər qolu üçün eyni olsa da, bu bölgə fərqli epitop spesifikliyinə malik antikorlar arasında yüksək dərəcədə dəyişkənlik nümayiş etdirir. Fab bölgəsinə bağlanma, patogenlərin zərərsizləşdirilməsi, patogenlərin aqlütinasiyası və ya birləşməsi və antikora bağlı hüceyrə vasitəli sitotoksiklik üçün lazımdır.

Antikor molekulunun sabit bölgəsi Y gövdəsini və Y hər qolunun aşağı hissəsini ehtiva edir. Y gövdəsi "kristalizasiya parçası" üçün Fc bölgəsi də adlanır və tamamlayıcı faktor bağlama yeridir. və antikor vasitəçiliyi ilə opsonizasiya zamanı faqositik hüceyrələrə bağlanır.

Məşq ( PageIndex {4} )

Fab bölgəsinin və Fc bölgəsinin müxtəlif funksiyalarını təsvir edin.

Antikor sinifləri

Bir antikor molekulunun sabit bölgəsi onun sinifini və ya izotipini təyin edir. Beş antikor sinfi IgG, IgM, IgA, IgD və IgE -dir. Hər bir sinifdə müvafiq olaraq γ, μ, α, δ və ε Yunan hərfləri ilə təyin olunan unikal ağır zəncirlər var. Antikor sinifləri həmçinin zərdabın bolluğunda, düzülüşündə, bədənin fəaliyyət yerlərində, funksional rollarda və ölçüdə mühüm fərqlər nümayiş etdirir (Şəkil (PageIndex{5})).

IgG, ümumi serum antikorlarının təxminən 80% -ni təşkil edən insan qanındakı ən çox yayılmış antikor olan bir monomerdir. IgG toxuma boşluqlarına effektiv şəkildə nüfuz edir və hamiləlik zamanı inkişaf etməkdə olan fetusa passiv toxunulmazlıq təmin edərək, plasenta baryerini keçmək qabiliyyətinə malik yeganə antikor sinfidir. IgG, bədənin patogenlərə qarşı müdafiəsindəki rolu baxımından da ən çox yönlü antikor sinifidir.

IgM əvvəlcə B hüceyrələrində antigen bağlayan reseptor kimi xidmət edən monomerik membrana bağlı formada istehsal olunur. Gizli IgM forması, J zənciri adlanan bir protein quruluşu ilə bağlanmış beş monomer IgM ilə bir pentamerə yığılır. Beş monomerin Fc bölgələrinə nisbətən J zəncirinin yeri IgM -in bəzi IgG funksiyalarını yerinə yetirməsinə mane olsa da, pentamerik IgM ilə əlaqəli on mövcud Fab yeri onu bədənin müdafiə arsenalında vacib bir antikor halına gətirir. IgM, birincil və ikincil immun reaksiyalar zamanı B hüceyrələri tərəfindən istehsal edilən və ifraz olunan ilk antikordur və patogenə xas olan IgM-ni aktiv və ya son infeksiyalar zamanı dəyərli bir diaqnostik göstəricidir.

IgA, ümumi serum antikorlarının təxminən 13% -ni təşkil edir və sekretor IgA, selikli qişaları qoruyan mucus sekresiyalarında ən çox yayılmış və bol antikor sinifidir. IgA ana südü, göz yaşı və tüpürcək kimi digər ifrazatlarda da tapıla bilər. Sekretor IgA, sekretor komponenti adlanan bir protein quruluşu ilə birləşən iki monomeri olan dimerik bir forma yığılır. Sekretor IgA -nın vacib funksiyalarından biri, sonradan bədəndən xaric edilə bilmələri üçün bəlğəmin içərisindəki patogenləri tutmaqdır.

IgM-ə bənzər olaraq, IgD, B hüceyrələrinin səthində yerləşən və antigen bağlayan bir reseptor kimi xidmət etdiyi membrana bağlı bir monomerdir. Bununla birlikdə, IgD B hüceyrələri tərəfindən ifraz edilmir və zərdabda yalnız iz miqdarları aşkar edilir. Bu iz miqdarı, ehtimal ki, köhnə B hüceyrələrinin tənəzzülündən və sitoplazmik membranlarından IgD molekullarının salınmasından qaynaqlanır.

IgE serumda ən az bol olan antikor sinfidir. IgG kimi, monomer olaraq ifraz olunur, lakin adaptiv toxunulmazlıqdakı rolu parazit əleyhinə müdafiələrlə məhdudlaşır. IgE-nin Fc bölgəsi bazofillərə və mast hüceyrələrinə bağlanır. Bağlı IgE-nin Fab bölgəsi daha sonra spesifik antijen epitopları ilə qarşılıqlı əlaqə quraraq hüceyrələrin güclü iltihab əleyhinə vasitəçilər buraxmasına səbəb olur. Mast hüceyrələrinin və bazofillərin aktivləşməsindən qaynaqlanan iltihablı reaksiya parazitlərə qarşı müdafiədə kömək edir, lakin bu reaksiya allergik reaksiyaların mərkəzidir (bax: İmmunitet sistemi xəstəlikləri.)

Məşq (PageIndex{5})

  1. Bir antikor molekulunun hansı hissəsi onun sinifini təyin edir?
  2. Parazitlərdən qorunmada hansı sinif anticisimlər iştirak edir?
  3. IgM və IgG arasındakı struktur fərqini təsvir edin.

Antigen-antikor qarşılıqlı əlaqəsi

Fərqli antikor sinifləri bədənin patogenlərə qarşı müdafiəsində mühüm rol oynayır. Bu funksiyalara patogenlərin neytrallaşdırılması, faqositoz üçün opsonizasiya, aglütinasiya, komplementin aktivləşdirilməsi və antikordan asılı hüceyrə vasitəçiliyi ilə sitotoksiklik daxildir. Bu funksiyaların əksəriyyəti üçün antikorlar adaptiv spesifik toxunulmazlıq və anadangəlmə qeyri-spesifik toxunulmazlıq arasında mühüm əlaqə təmin edir.

Neytrallaşdırma müəyyən antikorların (IgG, IgM və ya IgA) patogenlərin və ya toksinlərin səthindəki epitoplara bağlanmasını, onların hüceyrələrə yapışmasının qarşısını alır. Məsələn, Sekretor IgA spesifik patogenlərə bağlana bilər və bağırsaq mukoza hüceyrələrinə ilkin birləşməni maneə törədə bilər. Eynilə, xüsusi antikorlar müəyyən toksinlərə bağlanaraq hədəf hüceyrələrə yapışmalarını maneə törədə və toksik təsirlərini təsirsiz hala gətirə bilər. Viruslar eyni mexanizmlə zərərsizləşdirilə və hüceyrəyə yoluxmasının qarşısı alına bilər (Şəkil (PageIndex{6})).

Kimyəvi Müdafiədə təsvir edildiyi kimi, opsonizasiya, faqositozu asanlaşdırmaq üçün faqositlərin bağlanmasına kömək etmək üçün bir tamamlayıcı amillər, C-reaktiv zülal və serum amiloid A kimi molekullarla örtülməsidir. IgG antikorları həm də əla opsoninlər kimi xidmət edir, onların Fab yerlərini patogenlərin səthindəki xüsusi epitoplara bağlayır. Makrofaqlar, dendritik hüceyrələr və neytrofillər kimi faqositar hüceyrələrin səthində IgG molekullarının Fc hissəsini tanıyan və ona bağlanan reseptorları var; beləliklə, IgG belə faqositlərin bağladıqları patogenlərə bağlanmasına və onları udmasına kömək edir (Şəkil (PageIndex{7})).

Agglutinasiya və ya toplama, böyük aqreqatlar yaratmaq üçün patogenlərin antikorlarla çarpaz bağlanmasını ehtiva edir (Şəkil ( PageIndex {8} )). IgG-nin iki ayrı-ayrı patogen hüceyrəyə bağlanaraq onları bir araya toplaya bilən iki Fab antigen bağlayan yeri var. Çoxlu IgG antikorları cəlb edildikdə, böyük aqreqatlar inkişaf edə bilər; böyrəklərin və dalağın qandan süzülməsi və faqositlərin məhv edilməsi üçün udulması daha asandır. IgM-nin pentamerik quruluşu hər molekulda on Fab bağlanma yeri təmin edərək, onu aglütinasiya üçün ən effektiv antikor edir.

Antikorların başqa bir vacib funksiyası tamamlayıcı kaskadın aktivləşdirilməsidir. Əvvəlki fəsildə müzakirə edildiyi kimi, tamamlayıcı sistem iltihablı reaksiyanı təşviq etmək, faqositləri infeksiya sahəsinə cəlb etmək, opsonizasiya yolu ilə faqositozu gücləndirmək və qram-mənfi bakterial patogenləri membran hücum kompleksi (MAC) ilə öldürmək, fitri müdafiənin vacib tərkib hissəsidir. ). Komplementin aktivləşdirilməsi üç müxtəlif yolla baş verə bilər (bax [link]), lakin ən effektivi klassik yoldur ki, bu da IgG və ya IgM anticisimlərinin patogen hüceyrənin səthinə ilkin bağlanmasını tələb edir, C1-in cəlb edilməsinə və aktivləşməsinə imkan verir. kompleks.

Antikorların başqa bir vacib funksiyası, faqositoz üçün çox böyük olan patogenlərin öldürülməsini gücləndirən antikordan asılı hüceyrə vasitəçiliyi olan sitotoksiklikdir (ADCC). Bu proses Şəkil (PageIndex{9})-də göstərildiyi kimi təbii öldürücü hüceyrələr (NK hüceyrələri) üçün ən yaxşı şəkildə xarakterizə olunur, lakin o, makrofaqları və eozinofilləri də əhatə edə bilər. ADCC bir IgG antikorunun Fab bölgəsi böyük bir patogenə bağlandıqda baş verir; Effektor hüceyrələrdəki Fc reseptorları (məsələn, NK hüceyrələri) daha sonra antikorun Fc bölgəsinə bağlanır və onları hədəf patogenlə yaxınlaşdırır. Efektor hüceyrə daha sonra patojeni öldürən güclü sitotoksinlər (məsələn, perforin və qranzimlər) ifraz edir.

Məşq (PageIndex{6})

  1. IgA adətən harada tapılır?
  2. Dölün qorunmasını təmin edən hansı antikor sinfi plasentadan keçir?
  3. Opsonizasiya mexanizmlərini və antikordan asılı hüceyrə vasitəsi ilə sitotoksisitəni müqayisə edin.

Əsas anlayışlar və xülasə

  • Adaptiv toxunulmazlıq ilə xarakterizə olunan xarici patogenlərə qarşı əldə edilmiş bir müdafiədir spesifiklikyaddaş. Bir antigenə ilk məruz qalma a ilkin cavab, və sonrakı məruz qalmalar daha sürətli və güclü stimullaşdırır ikinci dərəcəli cavab.
  • Adaptiv toxunulmazlıq, ikili bir sistemdir humoral toxunulmazlıq (B hüceyrələri tərəfindən istehsal olunan antikorlar) və hüceyrə toxunulmazlığı (Hüceyrədaxili patogenlərə qarşı yönəldilmiş T hüceyrələri).
  • Antigenlər, də deyilir immunogenlər, adaptiv immuniteti aktivləşdirən molekullardır. Tək bir antigen daha kiçiklərə malikdir epitoplar, hər biri xüsusi adaptiv immun reaksiya verməyə qadirdir.
  • Bir antijenin immun cavabını stimullaşdırma qabiliyyəti, molekulyar sinfi, molekulyar mürəkkəbliyi və ölçüsü də daxil olmaqla bir çox faktordan asılıdır.
  • Antikorlar (immunoqlobulinlər), antigenləri bağlayan iki Fab sahəsinə və tamamlayıcı aktivləşdirmə və opsonizasiyada iştirak edən Fc hissəsinə malik Y şəkilli glikoproteinlərdir.
  • Antikorların beş sinfi var IgM, IgG, IgA, IgE, və IgD, hər biri ölçüsü, quruluşu, bədən daxilində yerləşməsi və funksiyası ilə fərqlənir. Antikorların beş əsas funksiyası neytrallaşdırma, opsonizasiya, aqqlütinasiya, tamamlayıcı aktivləşdirmə və antikora bağlı hüceyrə vasitəli sitotoksiklikdir (ADCC).

Çoxlu seçim

Antikorlar ________ tərəfindən istehsal olunur.

A. plazma hüceyrələri
B. T hüceyrələri
C. sümük iliyi
D.B hüceyrələri

A

Hüceyrə adaptiv toxunulmazlığı ________ tərəfindən həyata keçirilir.

A.B hüceyrələri
B. neytrofillər

B

Tək bir antigen molekulu bir çox fərdi ________ ibarət ola bilər.

A. T-hüceyrə reseptorları
B. B-hüceyrə reseptorları
C. MHC II
D. epitoplar

D

Hansı molekul sinfi ən çox antigenikdir?

A. polisaxaridlər
B. lipidlər
C. zülallar
D. karbohidratlar

C

Uyğunluq

Antikor sinfini onun təsviri ilə uyğunlaşdırın.

___IgAA. Bu antikor sinfi plasentadan keçə bilən yeganədir.
___IgDB. Antikorların bu sinfi B hüceyrələrinin aktivləşdirilməsindən sonra ilk olaraq ortaya çıxır.
___İgEC. Bu antikor sinfi parazitar infeksiyalara qarşı müdafiədə iştirak edir və allergik reaksiyalarda iştirak edir.
___IgGD. Bu sinif antikor çox böyük miqdarda mucus sekresiyalarında olur.
___IgME. Bu antikor sinfi B hüceyrələri tərəfindən ifraz olunmur, lakin sadəlövh B hüceyrələrinin səthində ifadə olunur.

d, e, c, a, b

Boşluğu doldurun

Adaptiv toxunulmazlığın iki kritik önəmi var. Birincisi spesifiklikdir, ikincisi ________.

yaddaş

________ toxunulmazlıq spesifik antigenlərə bağlanan antikor molekullarının istehsalını əhatə edir.

Humoral

Bir antikor molekulunun ağır zəncirləri, sinifini və ya izotipini təyin etməyə kömək edən ________ bölgə seqmentlərindən ibarətdir.

Sabit

Ağır və yüngül zəncirlərin dəyişkən bölgələri bir antikorun ________ sahələrini təşkil edir.

antigen bağlayan

Qısa cavab

Humoral və hüceyrə adaptiv toxunulmazlığı arasındakı fərq nədir?

Bir antigen ilə hapten arasındakı fərq nədir?

Antikorlara bağlı hüceyrə vasitəçiliyi ilə sitotoksiklik mexanizmini təsvir edin.


COVID-19-da immun cavab: Bir baxış

İmmunitet sistemi viruslardan və xəstəliklərdən qoruyur və patogenləri öldürmək üçün antikorlar istehsal edir. Bu araşdırmada, insan orqanizminin COVID-19-dan qorunması ilə əlaqədar immunitet sisteminə qısa bir baxış təqdim olunur, immunitet sisteminin prosesini, necə işlədiyini və virusla mübarizə mexanizmini göstərir və ən son COVID-19 müalicələri haqqında məlumat təqdim edir. və eksperimental məlumatlar. İmmun sistemi üçün potensial problemlərin müxtəlif növləri də müzakirə olunur. Məqalənin sonunda, yemək və yeməkdən çəkinmək tövsiyə olunur və fiziki məşqlər tövsiyə olunur. Bu məqalə koronavirusdan sağ çıxmaqla bağlı alternativ həllər vəd etmək üçün bu kritik anda dünyada ən müasir vasitə kimi istifadə edilə bilər.


Beyin xəstəliklərinin gen terapiyası üçün istifadə edilən adenovirus və adeno ilə əlaqəli vektorlara qarşı immun cavablar: neyroimmun qarşılıqlı təsirlərin hüceyrə biologiyasını anlamaqda immunoloji sinapsların rolu.

Tədqiqatçılar, adenovirus, adeno ilə əlaqəli virus və lentivirus kimi bir çox patogen virusdan əldə edilən rekombinant viral vektorlardan istifadə edərək çoxlu klinikadan əvvəl və klinik gen köçürmə işləri apardılar. Viral vektorlar patogen viruslardan törədildiyinə görə, in vivo istifadə edildikdə vektor spesifik immun reaksiyasını induksiya etmək qabiliyyətinə malikdirlər. Viral vektora qarşı immun cavabın rolu, nevroloji pozğunluqları müalicə etmək üçün gen terapiyasından istifadə edən insan klinik sınaqlarında preklinik uğurun qeyri-ardıcıl və gözlənilməz şəkildə terapevtik effektivliyə çevrilməsində iştirak etmişdir. Burada biz anadangəlmə və adaptiv immun cavabların adenoviral, AAV və lentiviral vektor sistemlərinin vasitəçilik etdiyi terapevtik gen ifadəsinə təsirini həm preklinik, həm də klinik təcrübələrdə hərtərəfli araşdırırıq. Bundan əlavə, gen terapiya vektorlarına qarşı immun reaksiyalar və nəticədə terapevtik gen ifadəsinin itməsi beyin immun sisteminin arxitekturası və neyroanatomiyası kontekstində araşdırılır. Fəsil, transgen ifadəsinin aradan qaldırılması ilə immun hüceyrələr və hədəf olaraq viral yoluxmuş beyin hüceyrələri arasında in vivo immunoloji sinapslar arasındakı əlaqənin müzakirəsi ilə başa çatır. Vacibdir ki, sistemli şəkildə vurulan viral vektorlara qarşı sistemli immun reaksiyaların bir sıra sınaqlarda zərərli olduğu düşünülsə də, beyin gen terapiyası klinik tədqiqatlarının nəticələri beyin gen terapiyasının immunoloji baxımdan daha təhlükəsiz ola biləcəyini göstərən bu ümumi nəticəni dəstəkləmir.

Rəqəmlər

Şəkil (1). Anti-adenoviral immun reaksiyalar tamamilə aradan qaldırır...

Şəkil (1). Anti-adenoviral immun reaksiyalar birinci nəsil adenoviral vektorlardan transgen ifadəsini tamamilə yox edir

Şəkil (2). Anti-adenoviral immun cavablar acizdir...

Şəkil (2). Anti-adenoviral immun cavablar HC-Ad vektorlarından transgen ifadəsini aradan qaldıra bilmir.

Şəkil (3). Əvvəldən mövcud olan cavabların müqayisəsi…

Şəkil (3). Birinci nəsil adenovirus, yüksək tutumlu adenovirus və transgenə qarşı əvvəlcədən mövcud cavabların müqayisəsi

Şəkil (4). AAV vektorlarına qarşı əvvəllər mövcud olan cavablar

Şəkil (4). AAV vektorlarına qarşı əvvəllər mövcud olan cavablar

Şəkil (5). İmmunoloji sinapslarda SMAC əmələ gəlməsi…

Şəkil (5). İmmunoloji sinapslarda SMAC əmələ gəlməsi in vivo , T hüceyrələri ilə yoluxmuşlar arasında…


Seçilmiş

Vurğulananlar

Əlaqədar Hekayələr

Carl F. Nathan, Mikrobiologiya və İmmunologiya, Weill Cornell Medicine, 1966-cı ilin dekabrında Harvard Universiteti Tibb Məktəbinə qəbul olduqda, o, qeyd etmədi. Həmin gün səhər o, anasının xərçəngdən öldüyünü görmüşdü.

"O gün sahəyə emosional və intellektual bir öhdəlik götürdüm" deyir Nathan. "Ona minnətdarlığımı bildirmək və eyni vəziyyətdə olan digər insanlara kömək etməklə çox gec geri ödəməyə çalışmaq istədim."

Nathan tibb fakültəsinə, rezidenturaya və onkoloji təqaüdünə davam etdi, lakin o zamanlar kemoterapi ilə əslində əsassız olaraq müalicə edildi. Artıq klinik onkologiya və fundamental tədqiqatlar arasında qalan Nathan gördü ki, problemin kökünə - orqanizmin immun sisteminin necə işlədiyini başa düşmək üçün - təkcə xərçənglə deyil, həm də yoluxucu xəstəliklərlə mübarizə aparmaq üçün yeni yanaşmalar ortaya çıxara bilər.

İmmunitet sistemi bakteriyalara qarşı

Natan deyir: "İmmunitet sisteminin böyük dağıdıcı gücü var". "Yoluxmuş olduğunu düşündüyü hər hansı bir toxumanı məhv edə bilər. Ancaq o vaxt atəş gücünün nədən ibarət olduğunu və necə tənzimləndiyini bilmirdik. "

1977-ci ildə Natan, xüsusi olaraq yoluxucu xəstəliklərə qarşı immun reaksiyasını araşdırmaq üçün The Rockefeller Universitetində tam zamanlı araşdırmalara başladı. "Yoluxucu xəstəliklərdən istifadə edərək daha sürətli irəliləyə biləcəyimi düşünürdüm," deyir, "çünki bu immunitet qabiliyyətlərinin inkişaf etdiyi vəziyyət idi, halbuki xərçəng ümumiyyətlə reproduktiv yaşlarından sonra insanları əziyyət çəkir."

Natan neytrofillərin və makrofaqların, yoluxmuş ana hüceyrələri öldürməkdənsə, birbaşa patogenləri öldürə bilən immunitet sisteminin hüceyrələri olduğunu bilirdi. Növbəti on il ərzində, makrofagların interferon-qamma adlı bir zülal tərəfindən aktivləşdirildiyini kəşf edəcək. İnterferon-qamma, T limfositləri tərəfindən bakteriya aşkar edildikdə istehsal olunur. Onun laboratoriyası həmçinin aşkar etdi ki, özünün və başqalarının təəccübünə görə, bu aktivləşmə hüceyrələr daha sonra bakteriyalara qarşı silah kimi istifadə edən superoksid və hidrogen peroksid kimi reaktiv oksigen növlərinin istehsalına imkan verir.

Nathan deyir: "Daha sonra bu sistemdə çatışmazlığı olan, bakterial və ya mantar infeksiyalarından öləcək olan uşaqlar üçün interferon-gamma tətbiq edə bildik". Müalicə bir mikobakteriyadan qaynaqlanan cüzam xəstəliyinə də təsir etdi. Ancaq bu yol hər şeyi izah etmədi. Natan deyir: "Biz çox yaxşı bilirdik ki, bir şey çatışmır".

1986 -cı ildə Cornellə köçəndə ikinci böyük öldürmə yolunu kəşf etdi. Yoluxucu xəstəliklərə qarşı immun cavab, başqa bir zülal olan neytrofil və makrofag istehsalını da ehtiva edir.

Bu yolların hər ikisi siçan modellərində söküldükdə, nəticə vəhşi həyatla uyğun gəlmədi. Nathan izah edir: "Normal miqdarda makrofaq və neytrofillərə sahib idilər və hətta onları yoluxmuş yerlərə səfərbər edə bilərdilər, amma hüceyrələr bakteriyaları öldürə bilməzdi". "Bu, normal sayda mobilləşdirilmiş faqositlərlə bildiyim bakterial infeksiyalara qarşı ən ağır immunçatışmazlıq fenotipidir və bu, bu iki sistemin qismən bir-birinə lazımsız, lakin gündəlik həyatda davam etmək üçün birlikdə zəruri olduğunu göstərir."

Davamlı bir yoluxucu xəstəliyin, vərəmin öyrənilməsi

Nathan və komandası iNOS yolu bağlandıqda hansı xəstəliklərin inkişaf etdiyini tapmaq üçün sınaqlara başladılar. Vərəm - səbəb olduğu Mycobacterium tuberculosis (Mtb) - dünyada ölümə səbəb olan aparıcı bakterial infeksiya siyahının başında idi.

"Beləliklə, mən Mtb haqqında öyrənməyə başladım," Nathan deyir, "və başa düşdüm ki, Mtb bizə qulaq assaq, bizə öyrətməyə çalışdığı böyük miqdarda insan biologiyası var."

Alimlər hesab edirlər ki, vərəm (vərəm) ən azı 70.000 ildir mövcuddur. Natan deyir: “Bu barədə düşünməyi dayandırsaq, onu aradan qaldırmamışıq və bu da bizi aradan qaldırmayıb. Beləliklə, bir növ tarazlıq var."

"Mtb, ağciyər toxumasını məhv etmək üçün immunitet sistemini alır, bizi öskürür və ya asqırır. Sonra kiçik damcılara - mayeləşdirilmiş ağciyər toxumasına minmək lazımdır.

Bu, patogenin həyat dövrü ilə əlaqədardır və insanlar onun yeganə təbii sahibidir. "Şəhərlərdə yaşamamışdan əvvəl, vərəmin uşaq sahibi olmadan bir kənddə hər kəsi tez öldürməməsi çox vacib olardı" dedi Natan, "çünki o zaman yeni ev sahibi olmayacaqdı."

Mtb, açıq bir xəstəliyə səbəb olmaq üçün vaxt ayırmalıdır. Yeni qurbanlara yoluxmaq üçün immunitet sistemi tərəfindən də tanınmalıdır. Nathan izah edir: "Mtb, ağciyər toxumasını məhv edərək bizi öskürür və ya asqırır. "Sonra kiçik damlalara - mayeləşdirilmiş ağciyər toxumasına minmək lazımdır. "Mtb bu möhkəm ipi keçməlidir" deyərək davam edir, "toxunulmazlığımızı qızışdırmaqla yanaşı titr etmək, sağ qalmaq və sonra növbəti ev sahibinə çatmaq üçün istismar etmək."

Bu əlaqə bir çox suallara səbəb olur: İmmunitet sistemi tərəfindən tanındıqdan sonra Mtb necə sağ qalır? Onun müdafiəsi nədir? "Mənim üçün bu, insan toxunulmazlığının döyüşə nə gətirdiyini izah edən bir dərslikdir" deyir Natan. Çox geniş mənada, o və başqaları immunitet sisteminin kimyasını pozmaqdan tutmuş zərərin bərpasına və zərərin aradan qaldırılmasına qədər bakteriyaların istifadə etdiyi yeddi strategiya tapdılar.

Bu iş, Nathan'a, immunitet sisteminin bakteriyaları necə öldürdüyünü araşdırmaqla bakteriyaların necə mübarizə apardığını 180 dərəcə gətirir. "Məqsəd bunu hər iki tərəfdən görməkdir və sonra bəlkə də kukla ustası ola bilərsən" deyir. "O zaman immunitet sistemini daha müvəffəqiyyətli etmək şansınız var."

Nathan, Mtb-nin bir çox müdafiə mexanizmlərini həyata keçirməsinə kömək edən fermentlər tapdı. O, həmçinin bu fermentlərin inhibitorlarını tapdı. "Ancaq təəssüf ki, bu, narkotik tapdığımız anlamına gəlmir" deyir.

Axtarıldı: Vərəm üçün yeni dərmanlar

Nathan Mtb haqqında daha çox şey öyrəndikcə, qlobal sağlamlıq üçün böyük təsirləri olan başqa bir problemin - antimikrobiyal müqavimətin fərqinə varmış oldu. "Mən narahat oldum, çünki müqavimətin artması əczaçılıq sənayesinin əksəriyyətinin yeni antibiotiklər hazırlamaq cəhdindən geri çəkildiyi vaxta təsadüf etdi."

İqtisadiyyat bu geri çəkilmədə rol oynadı, amma Nathan bunun səbəbinin şirkətlərin yeni antibiotik tapmaqda çətinlik çəkdiklərini söyləyir. "1950 və 60-cı illərdə istifadə etdikləri təcrübələr o qədər səmərəli idi ki, bir dogmaya, zehnin donmasına çevrildi" deyir. "Problemə fərqli bir intizamdan gələn insanların yeni düşüncə tərzi gətirə biləcəyi yer budur."

Akademiklər tez-tez sənaye üçün araşdırma və texnologiya təmin etsələr də, yan-yana əməkdaşlıq üçün çox az imkanlar var idi. Natan, bir çoxları ilə birlikdə, sərhədləri pozmağa çalışır. "İndi əvvəldən sənaye tərəfdaşları ilə işləyirik" deyir. "Bu qol-qola işbirliyi inanılmaz dərəcədə səmərəlidir və qaçılmaz problemlərə gəldikdə, bu barədə düşünmək üçün çoxşaxəli bir qrupunuz var."

Nathan, akademiklərin və sənaye həmkarlarının əməkdaşlığını dəstəkləyən üç layihədə iştirak edir: Bill və Melinda Gates Vəqfinin Vərəm Dərman Sürətləndiricisi proqramı, Üç İnstitusional Terapevtik Kəşf İnstitutu və Tres Cantos Açıq Laboratoriyası. Nathan eyni zamanda altı institutu, beş Weill Cornell Medicine laboratoriyasını və sənaye tərəfdaşlarını Vərəm Tədqiqat Bölməsində bir araya gətirən Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutunun (NIAID) yeddi illik qrantının əsas tədqiqatçısıdır. NIAID -dən verilən töhfələr 46 milyon dollara çata bilər.

Bu səylərdə Nathan, Mtb haqqında yeni anlayışına, o cümlədən müdafiə və əlaqəli fermentlər haqqında öyrəndiklərini qatqı təmin edir. "Ancaq böyük bir öyrənmə əyrisi var" deyir. "Dərman kəşfi uğursuzluqla doludur və mən uğursuzluğun neçə yolunu öyrəndim."

Nathanın böyük ümidlər bəslədiyi birləşmələr hansısa şəkildə zəhərli olur və ya anlaşılmaz səbəblərə görə işləmir. "Ancaq növbəti birləşmələr qrupu ilə bağlı böyük həvəs var, ona görə də biz geri qayıdırıq" deyir. "Düşünmürəm ki, yıxılanda ayağa qalxa bilmirsənsə, elmdə bu qədər uzun müddət davam edə bilərsən."

Through the joys and disappointments, Nathan is always driving forward. “It’s a thrill to discover something that answers a question you didn’t even know you were asking,” he says. “It’s a thrill to see people in my lab bring their own insights and launch their own paths. But we haven’t succeeded nearly well enough yet. We have so much farther to go.”


Курс 2

Fundamentals of Immunology: T Cells and Signaling

Course 2 of a three course specialization called Fundamentals of Immunology. Each course in the specialization presents material that builds on the previous course's material.

This is the second half of the journey through the defenses your body uses to keep you healthy. In the first part we learned about innate immunity and B cell function. The second part covers T cell function and coordination of the immune response. Fundamentals of Immunology: T cells and Signaling builds on the first course to describe the functions of Complement, MHC presentation to T cells, T cell development and signaling. The early lectures survey cells, tissues and organs using metaphors, cartoons and models to improve understanding and retention. This course includes the structure of both MHC proteins and T cell receptors and the sources of variation. The course provides animations of gene rearrangement, developmental processes and signal cascades. Testing employs multiple choice questions testing facts, concepts, and application of principles. Questions may refer to diagrams, drawing and photographs used in lecture and reproduced in the outline. What You’ll Learn: How complement uses adaptive and innate triggers to target pathogens. The detailed structure and coding of MHC proteins and both alpha-beta and gamma delta receptors and how these proteins interact to initiate an adaptive immune response. The basics of signaling, and the varieties of external receipt and internal activation pathways. We bine the process of putting together how signals and crosstalk control the activity of the immune system.


Materiallar və metodlar

Animals and challenge infections

Female BALB/c mice were purchased from Harlan Olac (Bicester, UK). DO11.10 mice, with CD4 + T cells specific for the OVA323-339 peptide in the context of the MHC class II molecule I-A d recognized by the KJ1.26 clonotypic antibody [96] were obtained originally from N. Lycke, University of Göteborg, Sweden. MD4 mice containing HEL-specific B cells [51] were backcrossed onto the BALB/c background. All mice were maintained at Biological Services, University of Glasgow, under specific pathogen-free conditions and first used between 6 and 8 weeks of age in accordance with local and UK Home Office regulations.

To initiate a malaria infection, mice were inoculated with 1 × 10 6 P. chabaudi AS-infected erythrocytes intra-peritoneally. Parasitemia was monitored by thin blood smears stained with Giemsa's stain. Peak parasitemia occurred at 5-6 days post-infection, after which time parasite levels declined and remained at low but usually detectable levels for the remainder of the experiments (see Figure 1a), as previously described [97]. Infected mice were held in a reverse light/dark cycle so that parasites harvested at 08:00 h were at the late trophozoite stage. For studies in vitro, blood was collected when parasitemia was 30-40%. Infected blood was recovered into heparin (10 IU/ml) by cardiac puncture and diluted in phosphate-buffered saline (PBS Invitrogen, Paisley, UK) to the required concentration of pRBCs.

At various times following malaria infection, mice were immunized intravenously with 500 μg OVA (Sigma-Aldrich, Poole, UK), or a conjugate of OVA and HEL (Biozyme, Gwent, UK) [50], along with 50 ng LPS (from Salmonella equi-abortus Sigma-Aldrich).

Preparation of bone-marrow DCs

DCs were prepared from bone marrow as previously described [98]. Cell suspensions were obtained from femurs and tibias of female BALB/c mice. The bone-marrow cell concentration was adjusted to 5 × 10 5 cells/ml and cultured in six-well plates (Corning Costar, New York, USA) in complete RPMI (cRPMI: RPMI 1640 supplemented with L-glutamine (2 mM), penicillin (100 U/ml), streptomycin (100 μg/ml) (all from Invitrogen) and 10% fetal calf serum (FCS Labtech International, Ringmer, UK) containing 10% of culture supernatant from X63 myeloma cells transfected with mouse granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) cDNA. Fresh medium was added to the cell cultures every 3 days. On day 6, DCs were harvested and cultured at the required concentration for each individual experimental procedure, as described below. This technique generated a large number of CD11c + DCs largely free from granulocyte and monocyte contamination, as previously described [98].

In vitroculture of DCs with fixed infected or uninfected erythrocytes

Blood from P. chabaudi AS-infected mice was washed twice in PBS before being resuspended in cRPMI for addition to DCs. For fixation, infected blood was washed three times in PBS and resuspended in 0.5% paraformaldehyde for 30 min at 4°C. Fixed erythrocytes were then washed in PBS, resuspended in 0.06% Gly-Gly (Sigma-Aldrich) for 5 min at 4°C and washed twice more in PBS before being resuspended in cRPMI for addition to DC. After 24 h culture, DCs were stimulated with 1 μg/ml LPS and the expression of cell-surface molecules was analyzed 18 h later by flow cytometry. To confirm complete fixation, we showed that 2 × 10 7 fixed, infected erythrocytes could not establish infection when injected intra-peritoneally into a female BALB/c mouse.

In vitroculture of CD40L-transfected fibroblasts with DCs

The cell lines 3T3-CD40L and 3T3-SAMEN [46] were kind gifts from P. Hwu (NCI, Bethesda, USA). Cells were grown in cRPMI in T75 tissue culture flasks (Helena Biosciences, Gateshead, UK) and, when confluent, harvested and distributed in six-well plates at 2.5 × 10 5 cells/ml of cRPMI. Bone-marrow-derived DCs were cultured with infected or uninfected erythrocytes at a ratio of 1:100. After 24 h, DCs were harvested, resuspended at 1 × 10 6 cells/ml and cultured in a 1:1 ratio with either 3T3-CD40L or 3T3-SAMEN cells for a further 24 h. The level of CD40 expression on DCs was analyzed by flow cytometry and culture supernatants collected for IL-12 cytokine analysis.

T-cell stimulation in vitro

Bone-marrow DCs were centrifuged at 450 × g, resuspended at 1 × 10 6 cells/ml and 500 μl aliquots were distributed into 24-well tissue culture plates (Corning Costar) with pRBCs or RBCs. After 24 h incubation at 37°C in 5% CO2, DCs were antigen-loaded for 6 h with 5 mg/ml OVA (Worthington Biochemical, Freehold, USA). OVA-specific T cells were isolated from the mesenteric and peripheral lymph nodes of DO11.10 transgenic mice [96] on the SCID background and cultured at a 1:1 ratio with DCs. T-cell proliferation was assessed after 48, 72, 96 and 120 h of culture and assessed by incorporation of [ 3 H]thymidine (0.5 μCi/well) for the last 24 h of culture. Cells were harvested using a Betaplate 96-well harvester (Wallac Oy, Turku, Finland) and [ 3 H]thymidine incorporation measured on a Betaplate liquid scintillation counter (Wallac).

Cytokine assay

For the detection of IL-12 (p40 and p70) and IL-10, OptEIA™ enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits (Becton Dickinson, Oxford, UK) were used according to the manufacturer's instructions. For T-cell cytokines, Mouse Th1/Th2 6-Plex kit (Biosource, Nivelles, Belgium) was used according to the manufacturer's instructions. For analysis of cytokine production ex vivo, single-cell suspensions of spleen cells were prepared by rubbing through Nitex mesh (Cadisch & Sons, London, UK) in RPMI 1640 medium. After washing, cells were resuspended at 4 × 10 6 cells/ml in cRPMI, either alone or with 1 mg/ml OVA or 5 μg/ml concanavalin A (ConA Sigma-Aldrich) and supernatants sampled after 48 h. These were stored at -20°C until analysis by standard sandwich ELISA protocol (antibodies used: for IFN-γ capture, R4-6A2 for IFN-γ detection, XMG1.2 for IL-5 capture, TRKF5 for IL-5 detection, TRKF4 Pharmingen, Oxford, UK) and the levels of cytokine in supernatants calculated by comparison with recombinant cytokine standards (R & D Systems, Abingdon, UK).

Axın sitometriyası

Aliquots of 1 × 10 6 cells in 12 × 75 mm polystyrene tubes (Falcon BD, Oxford, UK) were resuspended in 100 μl FACS buffer (PBS, 2% FCS and 0.05% NaN3) containing Fc Block (2.4G2 hybridoma supernatant) as well as the appropriate combinations of the following antibodies: anti-CD4-PerCP (clone RM4-5), anti-CD11c-PE (clone HL3), anti-CD40-FITC (clone 3/23), anti-CD69-PE (clone H1.2F3), anti-CD80-FITC (clone 16-10A1), anti-CD86-FITC (clone GL1), anti-MHC-II (clone 2G9), anti-B220-PE (clone RA3-6B2), PE-hamster IgG isotype control, FITC-rat IgG2a, κ isotype control and FITC-hamster IgG1, λ isotype control (anti-TNP) (all Pharmingen), biotinylated KJ1.26 antibody or biotinylated HEL. Biotinylated antibodies were detected by incubation with fluorochrome-conjugated streptavidin (Pharmingen). After washing, samples were analyzed using a FACSCalibur flow cytometer equipped with a 488 nm argon laser and a 635 nm red diode laser and analyzed using CellQuest software (both BD BioSciences, Oxford, UK).

Preparation of erythrocyte ghosts from infected and uninfected mouse blood

Ghosts from infected and uninfected erythrocytes were generated as previously described [67]. Briefly, blood was collected into heparin by cardiac puncture and washed three times in PBS. Infected and uninfected erythrocytes were concentrated in PBS supplemented with 113 mM glucose (Sigma-Aldrich) and 3% FCS. Infected erythrocytes were incubated in an equal volume of glycerol buffer (10% glycerol (Sigma-Aldrich) supplemented with 5% FCS in PBS) for 1 h at 4°C. Parasites and ghosts were separated in a continuous Percoll (Amersham Biosciences, Little Chalfont, UK) gradient (ρ: 1.02-1.10 g/cm 3 ) in intracellular medium buffer (IM: 20 mM NaCl, 120 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM glucose, 5 mM Hepes pH 6.7) by centrifugation at 5,000 × g 30 dəq. Ghosts were then washed in IM buffer and layered on a two-step Percoll gradient (ρ: 1.01+1.02 g/cm 3 ) to separate them from ghosts that might still contain parasites. Ghosts from uninfected erythrocytes were obtained by adding a 40-fold volume of phosphate buffer (5 mM NaH2PO4/Na2HPO4, 1 mM PMSF, 0.01% azide, pH 8.5). The suspension was centrifuged at 32,000 × g 30 dəq. Ghosts from infected and uninfected erythrocytes were then washed three times in PBS before being resuspended in cRPMI for addition to DCs at a ratio of 100:1.

Hemozoin preparation

HZ was isolated from supernatants obtained from cultures of P. falciparum gametocytes, kindly provided by Lisa Ranford-Cartwright, (Division of Infection and Immunity, University of Glasgow, UK). Endotoxin-free buffers and solutions were used throughout. Supernatants were centrifuged for 20 min at 450 × g. The pellet was washed three times in 2% SLS and resuspended in 6 M guanidine HCl. Following 5-7 washes in PBS, the pellet was resuspended in PBS and sonicated for 90 min using Soniprep 150 (Sanyo Scientific, Bensenville, USA) at an amplitude of 5-8 μm to minimize aggregation and maintain the HZ in suspension. Total heme content was determined as previously described [99] by depolymerizing heme polymer in 1 ml of 20 mM NaOH and 2% SDS, incubating the suspension at room temperature for 2 h and then reading the optical density at 400 nm using a UV-visible Helios spectrophotometer (Thermo Spectronic, Cambridge, UK). DCs were pulsed with 1-20 μM HZ - a concentration range similar to that seen when DCs were cultured at a 1:100 ratio with pRBCs.

Assessment of antigen-specific antibody responses

Peripheral blood was collected and the plasma was separated by centrifugation at 450 × g for 10 min and stored at -20°C until analysis. OVA-specific IgG was measured by standard sandwich ELISA using a peroxidase-conjugated anti-mouse total IgG (Sigma-Aldrich).

Adoptive transfer of antigen-specific lymphocytes

Lymph nodes and spleens were homogenized and the resulting cell suspensions washed twice by centrifugation at 400 × g for 5 min and resuspended in RPMI. The proportions of antigen-specific T cells were evaluated by flow cytometry, and syngeneic recipients received 3 × 10 6 antigen-specific cells. In some experiments, cells were labeled with the fluorescent dye CFSE (Molecular Probes, Oregon, USA) immediately before use [100]. The level of CFSE in cells was analyzed by flow cytometry and expressed as the mean proportion of antigen-specific T cells under each CFSE peak.

İmmunohistokimya

Spleens were frozen in liquid nitrogen in OCT embedding medium (Miles, Elkart, USA) in cryomoulds (Miles) and stored at -70°C. Tissue sections (8 μm) were cut on a cryostat (ThermoShandon, Cheshire, UK) and stored at -20°C. Sections were blocked and stained as previously described [55], using B220-FITC to stain B-cell areas and biotinylated-KJ1.26 to detect OVA-specific DO11.10 cells, and visualized using Streptavidin-Alexa Fluor 647 (Molecular Probes). All photographs were taken at 20× magnification.

To visualize HZ deposition in DCs, cells were photographed using an Axiovert S-100 Zeiss microscope using a 63× oil-immersion lens by normal bright-field imaging. To image HZ in splenic DC, 8 μm sections were cut as described above and stained with biotinylated-CD11c followed by Streptavidin-HRP and finally tyramide-488 (PerkinElmer, Boston, USA). Images were then taken of bright-field and green fluorescence and the images merged by inverting and then false coloring the bright-field image such that deposited HZ appeared red and CD11c appeared green.

Laser-scanning cytometry

Sections were stained as described above. Sections were then scanned on a laser-scanning cytometer equipped with argon, helium, neon, and ultraviolet lasers (Compucyte, Cambridge, USA) and visualized with the Openlab imaging system (Improvision, Coventry, UK). The localization of transgenic T cells and B-cell follicles were plotted. Using these tissue maps the number of transgenic T cells in defined gates was calculated for three gates in periarteriolar lymphoid sheath (PALS) and three B-cell follicle gates per section. Data are plotted as the mean proportion of transgenic T cells in each gate relative to the number of transgenic T cells in the entire section and are the mean of triplicate readings from three mice per group.

Isolation of DCs from spleen

Spleens were excised and single-cell suspensions obtained as described above. In some experiments, cells were stimulated with 1 μg/ml LPS for 18 h before analysis by flow cytometry. To obtain purified DCs from spleens of mice, single-cell suspensions were labeled using a CD11c isolation kit (Miltenyi Biotec, Bisley, UK) according to the manufacturer's instructions. DCs were then purified using two MS magnetic columns (Miltenyi Biotec) and found to be 85-95% pure by flow cytometric analysis.

Statistik təhlil

Results are expressed as mean ± standard error or standard deviation as indicated. Significance was determined by one-way ANOVA in conjunction with the Tukey test using Minitab. A səh-value of less than 0.05 was considered significant.


Toward synthetic detection platforms

Despite breakthroughs in our molecular understanding of NLR activation, knowledge of subsequent signaling steps and mechanisms remains weak. The pathways that connect NLR activation to outputs such as transcription of defense genes, changes in cell permeability, localized cell death, and systemic signaling remain poorly understood. Do activated, or dimerized, or oligomerized plant NLRs recruit new signaling proteins? How distinct are the signaling pathways controlled by the various N-terminal signaling domains recruited to the NLR chassis during evolution? Are integrated decoy domain NLRs modular? Can we engineer new or additional decoy domains into them to create or extend NLR function? As more structural and mechanistic information emerges on how plant and animal NLRs function, the engineering of novel, bespoke, and useful recognition capacities in plant and animal immune systems will become a more realistic goal.


Therapeutic options targeting immune deviation

Three major concepts emerge concerning therapeutic and preventive options in COVID-19: (1) targeting the virus and its cellular life cycle by antiviral drugs, (2) developing vaccines that can either prevent or mitigate disease symptoms after infection, and (3) targeting the deviation of the immune response to avoid or mitigate severe and fatal disease outcome ( Riva etਊl., 2020 Vabret etਊl., 2020 ). Targeting the innate immune system might play a role in all three areas.

The antivirals are divided in direct and indirect acting antivirals, targeting molecules and mechanisms of the virus itself or host cell proteins, respectively. Because SARS-CoV-2 antagonizes the type I IFN system, drugs strengthening this cellular defense system might improve early innate immune responses. Type I IFN therapy in patients with genetic deficits in the IFN system ( Zhang etਊl., 2020a ), but not in those with autoimmune phenocopies of these deficits ( Bastard etਊl., 2020 ), might be beneficial if provided sufficiently early ( Hadjadj etਊl., 2020 Wang etਊl., 2020b ). More than 20 clinical trials are currently evaluating the efficacy of type I IFN treatment (https://www.clinicaltrials.gov, accessed 2021/01/19) ( Wang etਊl., 2020b Zhou etਊl., 2020a ), the best time window, and benefits versus risks of IFN therapy. Alternatives such as IFNλ (type III IFN) only targeting receptors on epithelial cells without the broader effects of type I IFNs ( Prokunina-Olsson etਊl., 2020 ) are also under clinical evaluation. Other indirect antivirals blocking viral cell entry (e.g., by targeting proteases such as TMPRSS2) have been suggested as potential therapies ( Kaur etਊl., 2021 ), yet definitive proof for clinical efficacy is still lacking. Antiviral protein interaction mapping revealed further promising sets of antivirals: those that affect translation and those that modulate the sigma-1 and sigma-2 receptors, the cellular interaction partners of SARS-CoV-2 NSP6 and ORF9c ( Gordon etਊl., 2020 ).

Based on results from phase-III vaccine trials utilizing mRNA vaccines ( Anderson etਊl., 2020 Polack etਊl., 2020 ), two vaccines have been approved in the United States, United Kingdom, Israel, and the European Union, and several million individuals have been vaccinated since late 2020. A most surprising finding in light of age-related changes in the adaptive and the innate immune system is the similarly high efficiency of these vaccines in the elderly population. This unexpected success requires further mechanistic and molecular evaluations about the elicited immune response because this might give insights how age-related alterations of the immune system are overcome by this type of vaccination.

The third strategy is targeting the deviation of the immune response to avoid or mitigate severe and fatal disease outcomes. A starting point for many therapeutic strategies has been the hyperinflammatory state in severe disease ( Tang etਊl., 2020 Wang etਊl., 2020a ). Not surprisingly, trials targeting cytokines such as IL-6, IL-1, IFNγ, IL-1R, TNF, CXCL8, GM-CSF, GM-CSF receptor, or IL-37 have been reported, as well as strategies attempting to achieve disruption of chemokine signaling (e.g., via CCR1, CCR2, and CCR5) to prevent overt innate immune cell recruitment into the lung ( Wang etਊl., 2020a ). Because COVID-19 presents with such heterogeneity, a certain drug might be beneficial in one setting, while having no effect in another. For example, inconsistent results have been reported from large clinical trials when trying to inhibit IL-6 associated with hyperinflammation ( Huang and Jordan, 2020 ). A randomized clinical trial assessing tocilizumab, an anti-IL-6 antibody ( Stone etਊl., 2020 ), showed no benefit for moderately ill patients concerning effectiveness of preventing intubation or death. In contrast, among critically ill patients, the risk of in-hospital mortality was lower in patients treated with tocilizumab in the first 2ꃚys of ICU admission ( Gupta etਊl., 2021 ), which has also been reported in earlier trials ( Huang and Jordan, 2020 ). It cannot yet be ruled out that targeting IL-6 might be beneficial for a group of patients in specific clinical settings. This might be similarly true for targeting IL-1 with anakinra for which several smaller studies were reporting beneficial effects ( Iglesias-Julián etਊl., 2020 Kooistra etਊl., 2020 ), yet results from larger randomized trials are still missing.

Whether targeting single effector molecules will be efficient in disrupting the COVID-19-associated immune deviation awaits the report of ongoing clinical trials. Targeting several of these pathways simultaneously (e.g., by inhibiting Janus kinases) might overcome such limitations ( McCreary and Pogue, 2020 Wu and Yang, 2020 ). In early clinical trials, the use of the JAK inhibitor baricitinib showed a reduction in serum levels of IL-6, IL-1β, and TNF ( Bronte etਊl., 2020 ), suppressed the production of proinflammatory cytokines in lung macrophages, and the recruitment of neutrophils to the lung ( Hoang etਊl., 2021 ). Randomized clinical trials have to be initiated to validate these promising results. Along these lines, therapies targeting the kallikrein-kinin system with icatibant ( van de Veerdonk etਊl., 2020 ), or the coagulation system with antibodies against C5a and C3a ( Mastellos etਊl., 2020 ), have been introduced as additional options to ameliorate clinical symptoms and reduce mortality rates. Further, these therapeutic strategies might be considered in combination with immunotherapies such as anti-IL-6 or anti-IL-1 in severe COVID-19.

Reverse transcriptomics of blood immune cells derived from COVID-19 patients predicted the broadly anti-inflammatory drug dexamethasone and other corticosteroids as potentially beneficial for a subgroup of severely ill COVID-19 patients ( Aschenbrenner etਊl., 2021 ). Indeed, dexamethasone was shown to be beneficial, particularly in patients with severe disease courses where it reduced 28-day mortality in randomized clinical trials ( RECOVERY Collaborative Group etਊl., 2021 Tomazini etਊl., 2020 WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group etਊl., 2020 ). Further, molecular prediction of drug responses may guide the way for precision medicine approaches following patient stratification.


Discover world-changing science. Explore our digital archive back to 1845, including articles by more than 150 Nobel Prize winners.

Scientific american arabic

© 2021 Scientific American, a Division of Springer Nature America, Inc.

You have free article s left.

Support our award-winning coverage of advances in science & technology.

Subscribers get more award-winning coverage of advances in science & technology.


How the surfaces of silicone breast implants affect the immune system

Every year, about 400,000 people receive silicone breast implants in the United States. According to data from the U.S. Food and Drug Administration, a majority of those implants needs to be replaced within 10 years due to the buildup of scar tissue and other complications.

A team led by MIT researchers has now systematically analyzed how the varying surface architecture found in these implants influences the development of adverse effects, which in rare cases can include an unusual type of lymphoma.

"The surface topography of an implant can drastically affect how the immune response perceives it, and this has important ramifications for the [implants'] design," says Omid Veiseh, a former MIT postdoc. "We hope this paper provides a foundation for plastic surgeons to evaluate and better understand how implant choice can affect the patient experience."

The findings could also help scientists to design more biocompatible implants in the future, the researchers say.

"We are pleased that we were able to bring new materials science approaches to better understand issues of biocompatibility in the area of breast implants. We also hope the studies that we conducted will be broadly useful in understanding how to design safer and more effective implants of any type," says Robert Langer, the David H. Koch Institute Professor at MIT and the senior author of the study.

Veiseh, who is now an assistant professor at Rice University, and Joshua Doloff, a former MIT postdoc who is now an assistant professor at Johns Hopkins University, are the lead authors of the paper, which appears today in Nature Biomedical Engineering. The research team also includes scientists from Rice University, Johns Hopkins, Establishment Labs, and MD Anderson Cancer Center, among other institutions.

Surface analysis

Silicone breast implants have been in use since the 1960s, and the earliest versions had smooth surfaces. However, with these implants, patients often experienced a complication called capsular contracture, in which scar tissue forms around the implant and squeezes it, creating pain or discomfort as well as visible deformation of the implant. These implants could also flip after implantation, requiring them to be surgically adjusted or removed.

In the late 1980s, some companies began making implants with rougher surfaces, with the hopes of reducing capsular contracture rates and making them "stick" better to the tissue and stay in place. They did this by creating a surface with peaks extending up to hundreds of microns above the surface.

However, in 2019, the FDA requested a breast implant manufacturer to recall all highly textured breast implants (about 80 microns) marketed in the United States due to risk of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma, a cancer of the immune system.

A new generation of breast implants that dates back a decade, having a unique and patented surface architecture that includes not only a slight degree of surface roughness, with an average of about 4 microns, but also other specific surface characteristics including skewness and the number, distribution, and size of contact points optimized to cellular dimensions, was designed to prevent those complications.

In 2015, Doloff, Veiseh, and researchers from Establishment Labs teamed up to explore how this unique surface, as well as others commonly used, interact with the surrounding tissue and the immune system. They began by testing five commercially available implants with different topographies, including degree of roughness. These included the highly textured one that had been previously recalled, one that is completely smooth, and three that are somewhere in between. Two of these implants had the aforementioned novel surface architecture, one with a 4-micron roughness and one with a 15-micron roughness, manufactured by Establishment Labs.

In a study of rabbits, the researchers found that tissue exposed to the roughest implant surfaces showed signs of increased activity from macrophages -- immune cells that normally clear out foreign cells and debris.

All of the implants stimulated immune cells called T cells, but in different ways. Implants with rougher surfaces stimulated more pro-inflammatory T cell responses, while implants with the unique surface topography, including 4-micron average roughness, stimulated T cells that appear to inhibit tissue inflammation.

The researchers' findings suggest that rougher implants rub against the surrounding tissue and cause more irritation. This may offer an explanation for why the rougher implants can lead to lymphoma: The hypothesis is that some of the texture sloughs off and gets trapped in nearby tissue, where it provokes chronic inflammation that can eventually lead to cancer.

The researchers also tested miniaturized versions of these implants in mice. They manufactured these implants using the same techniques used to manufacture the human-sized versions, and showed that more highly textured implants provoked more macrophage activity, more scar tissue formation, and higher levels of inflammatory T cells. The researchers also performed single-cell RNA sequencing of immune cells from these tissues to confirm that the cells were expressing pro-inflammatory genes.

"While completely smooth surface implants also had higher levels of macrophage response and fibrosis, it was very clear in mice that individual cells were more stressed and were expressing more of a pro-inflammatory phenotype in response to the highest surface roughness," Doloff says.

On the other hand, implants with the unique surface architecture, including an optimized degree or "sweet spot" of surface roughness, at about 4 microns on average, and other specific characteristics, appeared to significantly reduce the amount of scarring and inflammation, compared to either the implants with higher roughness or a completely smooth surface.

"We believe that this is due to such surface architecture existing on the scale of individual cells of the body, allowing the cells to perceive them in a different way," Doloff says.

Toward safer implants

After performing their animal studies, the researchers analyzed samples from a large bank of cancer tissue samples at MD Anderson to study how human patients respond to different types of silicone breast implants.

In those samples, the researchers found evidence for the same types of immune responses that they had seen in the animal studies. Among their findings, they observed that tissue samples that had been host to highly textured implants for many years showed signs of a chronic, long-term immune response. They also found that scar tissue was thicker in patients who had more highly textured implants.

"Doing across-the-board comparisons in mice, rabbits, and then in human [tissue samples] really provides a much more robust and substantial body of evidence about how these compare to one another," Veiseh says.

The authors hope that their datasets will help other researchers optimize the design of silicone breast implants and other types of medical silicone implants for better safety.

"The importance of science-based design that can provide patients with safer breast implants was confirmed in this study," says Roberto de Mezerville, an author of the paper and head of R&D at Establishment Labs. "By demonstrating for the first time that an optimal surface architecture allows for the least possible inflammation and foreign-body response, this work is a significant contribution to the entire medical device industry."


Videoya baxın: İMMUNİTET NƏDİR və ONU NECƏ GÜCLƏNDİRMƏK OLAR? (Oktyabr 2022).