Məlumat

Tərcümə immunoterapiyası necə işləyir?

Tərcümə immunoterapiyası necə işləyir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mən bu yaxınlarda keçirilmiş bir təcrübə haqqında məqaləni gözdən keçirdim və bu, induksiya edilmiş kolon xərçəngi şişlərinin zəifləmiş salmonella variantı ilə inyeksiya edilməsinin effektiv olduğunu irəli sürdü. Məqaləyə görə, bu, xərçəngin metastazını basdıran bir immun cavabı stimullaşdırdı. Bu tam olaraq necə işləyir?


Şişlər ümumiyyətlə T hüceyrələri, macs, DC və B hüceyrələri də daxil olmaqla lenfositlərlə infiltrasiya olunur. Kağızın mahiyyəti, onların zəiflədilmiş virusunun TLR ligandlarını (Toll kimi reseptor) ifraz etməsidir ki, bu da şiş bastırıcı M1 makrofaglarının aktivləşməsi, immuniteti basdıran M2 makrofag aktivliyinin azalması və immun infiltrat axını ilə nəticələnir. şiş

Beləliklə, M1 macs tipik olaraq TLR4 vasitəsi ilə olan IFN-y və LPS stimullaşdırılması ilə aktivləşdirilir. Onların salmonellaları zəifləyir və heç bir xəstəliyə səbəb olmur, birini yoxlayın. Qram-mənfi və beləliklə LPS var, iki yoxlayın. TLR5 agonisti olan bakterial flagellin ifraz etmək üçün hazırlanmışdır.

M1 macs, T hüceyrələrini onkolitik olan TH1/TC1 fenotiplərinə polarizasiya etmək üçün vacib olan IL12 ifraz edir və nüfuzu immunosupressant olsa da anti-şiş toxunulmazlığı yarada bilər. M1 macs həmçinin şiş hüceyrələri üçün sitotoksik olan azot oksidi istehsal edərək şişləri öz-özünə öldürə bilər. TLR4 agonsim də öz istəyi ilə T hüceyrələrini NF-kB-dən asılı şəkildə aktivləşdirir.

Maraqlı olan odur ki, makrofaqlar tərəfindən hərəkətə gətirilən iltihab siqnalı əslində digər immun hüceyrələrə “hey gəl bunu yoxla” deyir və potensial olaraq şiş əleyhinə daha güclü reaksiya verir. İdeya ondan ibarətdir ki, iltihablı toxumalar leykositlər üzərində kemokin reseptorları tərəfindən götürülən və onlara infeksiya zonasına (və beləliklə də bədxassəli şiş) daxil olmalarını bildirən kemokinlər adlanan siqnal və ya kemotaktik molekullar ifraz edir.

Bununla birlikdə, immunoloji inkişaflara baxmayaraq, hər bir xərçəng növünün TME (şiş mikro mühiti) təbiətinə görə hüceyrələri modulyasiya etmək çətin olduğunu görürsünüz. Və buna görə də sizin məqalənizdə onu sidik kisəsi xərçəngində siçan sistemində sınaqdan keçirdilər, lakin insan melanomasında işləyəcək, məsələn, ixtisaslı olmalıdır.


Tərcümə İmmunologiyası

Bu il fiziologiya və tibb üzrə Nobel mükafatı James P. Allison və Tasuku Honjo- ya verildi. "Mənfi immun tənzimlənməsini maneə törətməklə xərçəng müalicəsini kəşf etdiklərinə görə". Xərçəng immunoterapiyası dövrü gəlib çatdı və bu ciddi xəstəliyə qarşı uzun, davamlı mübarizəmizdə bir ümid işığı təklif etdi. İnsan immun sistemi haqqında artan biliklər təkcə xərçəngdə deyil, digər xəstəlik sahələrində də maraqlı klinik həllərə çevrilmişdir. Translational Immunology mövzusunda bu interaktiv sessiyanın məqsədi, immunoterapiya mənzərəsinə hərtərəfli bir baxış keçirmək və xərçəng, otoimmün xəstəliklər və yoluxucu xəstəliklər kimi müxtəlif xəstəlik sahələrində müvəffəqiyyətli immun modulyasiya yanaşmalarını vurğulamaqdır.

Tədbir Prof. Toh Han Chongun (NCCS, Duke-NUS, Tessa Therapeutics) verdiyi bir çıxışla başladı. O, 90-cı illərdən indiyədək immunologiya tarixindəki mühüm kəşfləri bizimlə bölüşdü. Onun fikrincə, immunologiyada son nailiyyətlər, nəhənglərin çiyinlərində dayanaraq, parlaq alimlərin kəşflərinə əsaslanaraq edildi.Sir Gregory WinterAlexander Fleming.Prof. Toh maraqlı bir bənzətmə etdi ki, ana baxımından yad olan döl, ananın immunitet reaksiyasına səbəb olmur və xərçəng immun sistemindən qaçır. Beləliklə, hamiləlik dövründə immunitet mexanizmlərini daha yaxşı başa düşmək xərçəng immunologiyası haqqında anlayışımızı yaxşılaşdıra bilər. Genomikanın inkişafı ilə birlikdə xərçəng immunologiyası və xərçəng mutasiyalarının dərindən anlaşılması xərçəng müalicəsi üçün yeni bir şəfəq açmağa kömək edəcək.

Toh immunoloji tədqiqat tarixinin əsas mərhələləri haqqında hekayələr paylaşır.

Prof. Tohun çıxışının ardınca Prof. Toh, Prof. Salvatore Albani (Eureka Translational Medicine Institute, Translational Immunology Institute), Dr Piers Ingram (Hummingbird Bioscience) və Prof. -NUS, Tychan) daha sonra tamaşaçı üzvlərinin suallarına açıq olaraq toplandı. Q & ampA, bu yeni immunoterapiya dövründə gözləyə biləcəyimiz maraqlı inkişaflar və çətinliklər haqqında canlı bir müzakirə yaratdı.

Sual-Cavab sessiyasından bəzi məqamları təqdim edirik:

Sinqapurda immunologiya üçün həyəcanlı bir dövrdür. Mövcud olan məhdud maliyyədən başqa, Sinqapurda tərcümə immunoterapiyası üçün nə çatışmır?

Doktor Albani: Sinqapurda translativ immunoterapiya üçün ən böyük maneə proaktiv olmaqdan çox reaktiv olma meyli ola bilər. Sinqapurda tez reaksiya vermə qabiliyyəti bu sahədə rəqabət aparmağımıza imkan versə də, risk etmək istəmiriksə, xüsusən innovasiyanın vacib olduğu sahələrdə liderlik edə bilməyəcəyik. Risk etmək istəyi bu sahədə yenilikçi lider olmaq üçün vacibdir.

Doktor İnqram: Yalnız sınaq və uğursuzluqların çoxsaylı dövrlərindən əldə edilən təcrübənin toplanması bizə uğur qazanmağa imkan verəcək. Ekosistem qurmaq üçün səbr və istək lazımdır, çünki bunu etmək üçün sürətli bir yol yoxdur.

Dr. Ooi: Sinqapurda risk iştahı hələ də Boston və Silikon Vadisindən daha aşağıdır. Riskdən çəkinən və səbirsiz insanları əməyin bəhrələrinin yalnız əhəmiyyətli sayda ildən sonra görünəcəyi tərcümə immunologiyasına sərmayə qoymağa inandırmaq çətindir. Sinqapurda, biotexnologiyadan daha çox Medtech -ə daha çox diqqət yetirilir, çünki Medtech startuplarının kommersiya uğuru əldə etməsi daha sürətlidir. Böyük qələbə qazanmaq üçün həqiqətən də çətinliyə düşməliyik.

Prof. Toh: Sinqapurun bir üstünlüyü, vacib nöqtələri birləşdirə bilməsi və bütün gücünü bir araya toplaya bilməsidir. Ancaq müəyyən bölgələrdə Sinqapurun daha çox iş görməsi lazım ola bilər. Məsələn, biotexnologiya innovasiyalarını təşviq etmək və daha dayanıqlı ekosistem qurmaq üçün Sinqapur Boston və Kembric kimi regionları tutmaq üçün çox çalışmalıdır.

Sinqapura gəlmək və ya Sinqapurdan ayrılmaq üçün böyük (biotexnoloji) bir şirkətin fikirləri nələrdir?

Doktor Albani: Sinqapur, ekosistemini qurmaq və yol göstərmək üçün müxtəlif cəhətlərdən daha böyük ölkələrlə müqayisədə çox şey edir. Xəstə sağlamlığının yaxşılaşdırılmasında bir fərq etmək istəyirsinizsə, bu Sinqapurda qalmağınızın bir səbəbidir və burada çoxlu imkanlar var.

Prof. Toh: Sinqapur bəzi cəhətlərdən əla idi, amma Massachusetts ilə müqayisədə Sinqapur hələ də bir episentr deyil. Silikon Vadisi kimi yerlərlə müqayisədə Sinqapurda uğursuzluğa dözümlülük kifayət qədər yüksək deyil. Daha çox uğur qazanmaq üçün uğursuzluğu qəbul etməli olacağıq.

Dr. Ooi: Bəzi xəstəliklərin Asiyada yayılmış mutasiyaları var. Sinqapurun Asiyada olması bizə bölgədə yayılmış xəstəliklərlə mübarizə aparmaq üçün müəyyən üstünlüklər verir. Məsələn, Sinqapur Cənub -Şərqi Asiya Millətləri Birliyi (ASEAN) kimi regional təşkilatlarda əhəmiyyətli təsirə malikdir və bu, Sinqapurun bu regional bazara çıxma qabiliyyətini artıra bilər. Başqa bir nümunə, dərmanı təsdiqləmək üçün Çin, Hindistanlılar və ya Malayziyalılar kimi böyük Asiya populyasiyalarında klinik sınaqlardan keçmək lazımdırsa, Sinqapur öz populyasiya tərkibi nəticəsində bu bazarlara çıxmaq üçün doğru məlumatlara sahibdir. .

Dr. Ingram: Sinqapurun bir ekosistem yaratmağın bir üstünlüyü burada böyük dərman şirkətlərinin olmasıdır.

Dr. Ooi panel müzakirəsi əsnasında tamaşaçıların suallarını cavablandırır

Önümüzdəki 5 ildə immun onkologiyasında növbəti "böyük" təlimatlı texnologiya nə ola bilər?

Dr.Albani: (1) İndi ən böyük problem qutudan kənar düşünmək və immunologiyaya sistemli baxmaqdır. Növbəti böyük texnologiyalar, tədqiqat yeniliklərində həm yuxarı, həm də aşağı axını araşdıra bilənlərdir. Bunlar sadəcə vasitələr deyil, immun sistemi və toxumaların interfeyslərində anlaşma və manipulyasiya etməyə imkan verən texnologiyalar olmalıdır. (2) Genomik və ya molekulyar profillərinə əsaslanan xəstələrin kiçik bir hissəsini hədəf almaq üçün dəqiq tibbin istifadəsi indiki "aşağı asılmış meyvəmiz" dir. Bu sahədə bir çox imkanlar görürük.

Dr. Ooi: Mövcud səhiyyə vəziyyətinin əsas problemlərindən biri dərmanı necə daha əlçatan və sərfəli etməkdir. Tənzimləmə sistemində islahatlar apara biləcək tədqiqatlar cəmiyyətin həqiqətən ehtiyac duyduğu şey ola bilər.

Prof. Toh: Sıçrayışlar edən insanlar üzərində işləmək üçün dəbdə olan mövzular axtarmadılar. Nəhayət, araşdırma üçün fundamental suallar vermək üçün hələ də geri qayıtmalıyıq ki, bu da növbəti “böyük” texnologiyaya töhfə verəcək. Bununla belə, mən mövcud texnologiyaların və innovasiyaların müxtəlif hovuzuna inanıram, proqnozlaşdırıcı ictimai sağlamlığı araşdırmağa dəyər. O, gələcək səhiyyə sistemində mühüm rol oynayacaq, burada müdaxilə edəcək əhalinin müəyyən edilməsi yüksək riskli xəstələrin xəstəlik inkişaf etməmişdən əvvəl tutulmasında mühüm əhəmiyyət kəsb edir.

Dr. Ingram: "Doğru dərmanı nə vaxt istifadə etməli" ilə bağlı sualları nəzərdən keçirmək çox vacibdir. Bu boşluğu aradan qaldırmağa kömək edə biləcək texnologiyalar çox perspektivli olacaq.

Tədbir natiqlər və iştirakçılar arasında aktiv şəbəkə sessiyası ilə başa çatdı. BCS komandası, uğurlu bir interaktiv hadisə etdikləri üçün bütün məruzəçilərə və iştirakçılara təşəkkür edir!


Müalicə edə biləcəyiniz Xərçəng İmmünoterapi növləri

Davam edən tədqiqatlar vasitəsilə biz immunitet sisteminin xərçənglə necə qarşılıqlı əlaqədə olması haqqında daha çox öyrənirik və bu məlumatdan xəstəliyin müalicəsinin yeni üsullarını inkişaf etdirmək üçün istifadə edirik. İmmunoterapiya hazırda aşağıdakı xərçənglərin müalicəsində istifadə olunur:

  • Lösemi
  • Sidik kisəsi xərçəngi
  • Sümük iliyi xəstəlikləri
  • Beyin xərçəngi
  • Döş xərçəngi
  • Kolorektal xərçəng
  • Çoxlu miyeloma
  • Neyroblastoma
  • Baş və boyun xərçəngləri
  • Böyrək xərçəngi
  • Lenfoma
  • Ağciyər xərçəngi
  • Melanoma
  • Yumurtalıq xərçəngi
  • Prostat xərçəngi
  • Pankreas
  • Sinovial Hüceyrə Sarkoması
  • Mədə Xərçəngi

Xərçəng müalicəsi üçün təbii qatil hüceyrə immunoterapiyasının tətbiqi

Təbii qatil (NK) hüceyrələri fitri immunitet sisteminin əsas komponentləridir və xərçəngə qarşı ev sahibi toxunulmazlıqda kritik rol oynayır. NK hüceyrə immunobiologiyası anlayışımızdakı son irəliləyiş, xərçəngin müalicəsi üçün yeni NK hüceyrə əsaslı terapevtik strategiyaların yolunu açdı. Bu icmalda biz NK hüceyrə immunoterapiyası sahəsində son nailiyyətlərə, o cümlədən antikordan asılı hüceyrə sitotoksikliyinin artırılması, reseptor vasitəçiliyinin aktivləşdirilməsinin manipulyasiyası və ex vivo genişlənmiş, kimerik antigen reseptoru (CAR) ilə qəbuledici immunoterapiyaya diqqət yetirəcəyik. dizayn edilmiş və ya dəyişdirilmiş NK hüceyrələri. T lenfositlərindən fərqli olaraq, donor NK hüceyrələri hematopoetik olmayan toxumalara hücum etmir, bu da NK-vasitəçiliyi ilə antitümör təsirinin greft-host xəstəliyi olmadıqda əldə edilə biləcəyini göstərir. Klinik effektivliyə dair hesabatlara baxmayaraq, bir sıra amillər NK hüceyrə immunoterapiyasının xərçəngin müalicəsi üçün tətbiqini məhdudlaşdırır, məsələn, infuziya edilmiş NK hüceyrələrinin in vivo genişlənməsi və davam etməməsi kimi. Buna görə də, NK hüceyrə məhsulu, host faktorları və şiş hədəfləri ilə manipulyasiya etmək üçün strategiyalar hazırlamaqla NK hüceyrə əsaslı immunoterapiyanın terapevtik faydasını artırmaq səyləri sıx tədqiqatın mövzusudur. Preklinik şəraitdə, antitümör spesifikliyini yönləndirmək üçün CAR-ları ifadə etmək üçün NK hüceyrələrinin genetik mühəndisliyi əhəmiyyətli vədlər verdi. Yetkin NK hüceyrələrinin qısa ömrü və güclü sitolitik funksiyası nəzərə alınmaqla, övladlığa götürən immunoterapiyalar üçün CAR -ları ifadə etmək üçün cəlbedici namizəd effektor hüceyrələrdir. NK sitotoksisitesini şiş hüceyrələrinə yönəltmək üçün başqa bir yenilikçi yanaşma ya bispesifik və ya trispesifik antikorlar yaratmaqdır, beləliklə də şişlə əlaqəli antigenlərə qarşı sitotoksisitəni artırır. Bu, NK hüceyrə biologiyası və tərcümə tədqiqatı sahəsində son nailiyyətlər ilə NK hüceyrələrinin öyrənilməsi üçün maraqlı vaxtlardır, çox güman ki, NK hüceyrə immunoterapiyası növbəti bir neçə il ərzində xərçəng immunoterapiyasının ön sıralarına keçəcək.

Açar sözlər: ADCC CAR NK hüceyrələri NK-92 qəbuledici immunoterapiya anti-KIR antikor təbii öldürücü hüceyrələrin transplantasiyası.


ISB -nin güclü dəyərlərindən biri elmin ictimaiyyətə çatdırılmasıdır. Bu görüşün çox hissəsi qeyd edildi və video ISB YouTube kanalında yerləşdirildi.

İlk gün immunoterapiyaya diqqət yetirildi. Rəqəmsal Dünya Biologiyası, immunoterapiyaya böyük maraq göstərir, çünki bir çox texnikaya ehtiyacı olan böyük bir məşğulluq sahəsidir və İmmuno-bioinformatika kursu inkişaf etdirmək üçün Shoreline Community College ilə əməkdaşlığımızın sürücüsüdür. İmmunologiya və immunoterapiya ilə məşğul olan şirkətlər haqqında daha çox məlumat əldə etmək üçün Biotech-Careers.org saytında immunologiya şirkətlərinin siyahısına baxın.

Rənglənmiş bir immunoproteosoma
Molecule World™-də ikinci dərəcəli quruluş

Dr. Phil Greenberg (Fred Hutch -da immunologiya şöbəsinin müdiri) ilk seansa başladı. Onun çıxışının çox hissəsi T-hüceyrə müalicəsinin xərçənglə mübarizədə həmişə işləməməsinin səbəblərinə və bərk şişlər üçün immunoterapiyanı necə təkmilləşdirə biləcəyimizə yönəldi. İmmunoterapiya böyük vədlər versə də, bu, panacea deyil. Çox sayda xəstə hələ də cavab vermir və bu müalicə üsulları indiyə qədər qan əsaslı xərçənglər üçün (aka lösemi) ən yaxşı nəticə verdi. Greenberg laboratoriyası tək hüceyrəli RNA-Seq (scRNA-Seq) istifadə edərək immunoterapiyaların uğursuz olmasının bir neçə səbəbini təyin etdi. Birincisi, T hüceyrələri ölür, bu da genişlənmə qabiliyyətini məhdudlaşdırır. İkincisi, şişlər T hüceyrələrinin böyüməsini maneə törədir. Bu bastırmanın bəziləri CD8 (T hüceyrəsi) aktivasiyasının olmaması ilə əlaqədardır.

Dr Wei Zhang (Wake Forest Tibb Məktəbi) həkimlərin perspektivini paylaşdı. Onun laboratoriyası beyin xərçənginin ölümcül forması olan qliomanı anlamaq üçün genomik metodlardan istifadə etməyə yönəlib. Onun söhbəti ilə, həddindən artıq şiş heterojenliyindən, çox az ömür uzadan bahalı müalicələrə qədər, həkim yorğunluğuna qədər dəqiq onkologiyadakı çətinlikləri xatırladıq.

Doktor Zhang, nikbin bir qeydlə, CTNNB1 (Catenin Beta 1) mutasiyalarının xərçəng nəticələrini proqnozlaşdıra biləcəyini öyrənmək üçün TCGA (Xərçəng Genomu Atlası) məlumatlarının nəticələrini paylaşdı. CTNNB1 adherens qovşaqlarını (AJ) təşkil edən zülallar kompleksinin bir hissəsi olan zülalı kodlayır. AJ-lər hüceyrə böyüməsini və hüceyrələr arasında yapışmanı tənzimləyərək epitelial hüceyrə təbəqələrinin yaradılması və saxlanması üçün lazımdır. CTNNB1 də hüceyrə böyüməsindəki rolunu nəzərə alaraq onkogendir.

Zhang, Afrikalı Amerikalılarda TP53 mutasiyalarının yüksək yayılmasını göstərən maye biopsiya işinin nəticələrini də müzakirə etdi və bunun daha yüksək siqaret çəkmə mentollu siqaretlərlə əlaqəli ola biləcəyini düşündü. Həkim yorğunluğuna gəldikdə, Zahng, müalicəni təyin etmək üçün DNT sıralamasının istifadə edildiyi dəqiq onkologiyada bir problemin, həkimlərin məlumatları şərh etmək üçün hələ öyrədilməməsi olduğunu söylədi. Tam söhbət ISB videolarında çəkildi.

Dr. Lili Yang (Molekulyar Biologiya İnstitutu, Los-Anceles) invariant təbii qatil T hüceyrələri (iNKT hüceyrələri) üzərində iş təqdim etdi. Bunlar immunitet sisteminin xüsusi qüvvələridir və nadirdir. Bir damla qandakı hüceyrələrə baxsaq, yalnız 10 iNKT hüceyrəsi, 10 milyon qırmızı qan hüceyrəsi, 100.000 ağ qan hüceyrəsi və 5000 şərti T hüceyrəsi tapa bilərik. İNKT hüceyrələrindəki dəyişməzlik, xüsusi bir T hüceyrə reseptorunun (TCR) yenidən qurulmasını (Vα24Jα18) ehtiva etməsidir.

İNKTCR, CD1d üzərindəki lipid antigenlərini tanıyır (polimorf DEYİL bir molekul kimi MHC sinifini), buna görə də protein şiş antijeni və MHC məhdudiyyətlərindən asılı olmayan bir çox mexanizmdən istifadə edərək bir çox xərçəng növünü (şişdən əmələ gələn qlikolipidləri tanıyaraq) hədəf ala bilir. . Beləliklə, onlar kifayət qədər yüksək konsentrasiyada olduqda güclü immunoterapiya ola bilərlər. Beləliklə, Dr. Yanqın tədqiqat qrupu alfa-qalakto-keramidlə qidalanaraq xərçəngdə iNKT hüceyrələrini artırmağın yolları üzərində işləyir və ya iNKT hüceyrələrini in vitroda genişləndirməyə və xəstələrə təkrar transfüzyon etməyə çalışır və ya iNKT hüceyrələrinə çevrilmək üçün hematopoetik kök hüceyrələrin mühəndisliyi ilə məşğul olur. Kök hüceyrə mühəndisliyi yanaşmasında, Yangın laboratoriyası, Vα24Jα18 TCR -ni ifadə edən bir transgen əlavə edərək uğur qazandı. Aşırı ifadə, normal TCR yenidən qurulmasını maneə törədir və bir çox iNKT hüceyrələri böyüdülərək xəstəyə geri tökülə bilər. İndiyə qədər bu, yalnız siçanlarda sınaqdan keçirilib, lakin onlar iNKT hüceyrə artımının istehsalı və idarə olunması ilə bağlı təfərrüatları öyrənirlər.

İNKT hüceyrələri haqqında daha çox məlumat əldə etmək üçün NKT hüceyrələrinin kəşfi və tarixi və arxa plan üçün NKT hüceyrə hədəfli şiş əleyhinə immunoterapiyanın inkişafı və Dr. Yangın söhbətinin videosu.

Digər danışıqlar Dr. Bernard Foks (UbiVac) xərçəng immunoterapiyası mövzusunu davam etdirdi. Earle A Chiles Araşdırma İnstitutu, Providence Portland Xərçəng Mərkəzində UbiVac CEO'su və Xərçəng Araşdırmaları üzrə Sərt Ailə Başçısı Fox, hüceyrə səthi markerlərinin immunoterapiyaların necə istifadə edildiyini təyin etmək üçün biomarker olaraq necə istifadə edilə biləcəyini başa düşmək işini müzakirə etdi. İmmunoterapiya xərçəng hüceyrələrini öldürməkdə çox təsirli olsa da, qatil T hüceyrələrinin böyüməsini daha da stimullaşdıran sitokinlərin salınmasını stimullaşdıraraq xəstələri öldürə bilər. Onun qrupları, adi qan testlərində hüceyrə səthinin markerlərini necə təyin edəcəyini araşdırır, həm də məlumatları hüceyrələrdəki markerlər arasındakı boşluq əlaqələrinin də əhəmiyyətli ola biləcəyini göstərdiyindən mikroskop altında şiş hissələrinə baxır. Daha çox öyrənmək üçün Dr. Foksun təqdimatının videosuna baxın.

Dr. Alex Fanzusoff (CEO PACT Pharma) immunoterapiya mövzusunda sessiyanı bağladı. PACT Pharma neoantigenləri hədəf alan immunoterapiyalar hazırlayır. Neoantigenlər (yeni antigenlər) həmişə mövcud olub və uzun müddətdir ki, immun sisteminin xərçəngin qarşısının alınmasında rol oynamasında sürücü rolunu oynaması ehtimal edilir. İmmunoterapiyanın potensial hədəfləri kimi neoantigenlər konsepsiyası yüksək məhsuldarlıqlı DNT sıralama sistemləri mövcud olana və xərçəng mutasiyalarının böyük tədqiqatları öyrənilənə qədər tam inkişaf etməmişdir. Dr Fanzusoff, PACT Pharma'nın T hüceyrəsi / neoantigen tanıma xəritələşdirmə üsullarını paylaşdı. Onların təcrübələrində T hüceyrələrini floresan molekullarla DNT barkod ardıcıllığı olan nanohissəciklərlə qarışdıran mikrofluidik cihazlardan istifadə edilir. Sistem, şiş spesifik neoantigenləri bağlayan T hüceyrələrini ələ keçirir və onların maşın öyrənmə alqoritmləri daha sonra müayinə və xəstələrə reintroduksiya üçün ən böyük terapevtik fayda verəcəyini müəyyən edir.

Todd Smith tərəfindən Rəqəmsal Dünyada Biologiyanın Kəşf edilməsi kitabından 03 May 2019-cu il tarixində dərc edilmişdir


PD-L1 və PD-1-in post-translational qaydaları: Birləşdirilmiş immunoterapiya üçün mexanizmlər və imkanlar

Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölüm zülalı 1 (PD-1) və ya onun liqand proqramlaşdırılmış ölüm liqandı 1 (PD-L1) hədəf alan antikorlar xərçəngin uzunmüddətli klinik faydaları ilə müalicə üsullarını kökündən dəyişir. Şiş hüceyrələrini birbaşa hədəf alan ənənəvi üsullardan fərqli olaraq, PD-1/PD-L1 blokadası xərçəng hüceyrələri ilə mübarizə aparmaq üçün şiş mikromühitində sitotoksik T limfositini yenidən aktivləşdirmək və ya normallaşdırmaq yolu ilə əsasən şiş əleyhinə təsir göstərir. Bununla belə, xərçəng xəstələrinin yalnız kiçik bir hissəsi PD-1/PD-L1 blokadasına yaxşı cavab verir və klinik nəticələr əhəmiyyətli irəliləyişlər olmadan darboğaza çatmışdır. Buna görə də, PD-1/PD-L1 ifadəsinin necə tənzimlənməsinin altında yatan molekulyar mexanizmləri daha yaxşı başa düşmək, mövcud anti-PD-1/PD-L1 terapiyasının effektivliyini artırmaq üçün yeni anlayışlar təmin edəcəkdir. Burada, PD-L1 və PD-1 tərcümə sonrası qaydaların cari irəliləyişlərini təqdim edirik və insan xərçənginin daha yaxşı müalicəsi üçün mexanizmə əsaslanan kombinasiya terapiya strategiyalarını vurğulayırıq.


Cleveland Klinikasının yeni İmmunoterapiya və Həssas İmmuno-Onkologiya Mərkəzinin Direktoru ilə tanış olun

Klivlend Klinikasının tanınmış xərçəng tədqiqatçısı Timothy Chan, MD, PhD tərəfindən idarə olunan yeni İmmunoterapiya və Dəqiq İmmuno-Onkologiya Mərkəzi fərdiləşdirilmiş xərçəng müalicəsini inkişaf etdirmək və yeni immun sistemi əsaslı müalicələri inkişaf etdirmək üçün bir çox fənlər üzrə tədqiqatçıları birləşdirməyi planlaşdırır.

Klivlend Klinikası qeyri-kommersiya akademik tibb mərkəzidir. Saytımızdakı reklamlar missiyamızı dəstəkləməyə kömək edir. Cleveland Clinic olmayan məhsul və ya xidmətlər Siyasətini təsdiq etmirik

Memorial Sloan Kettering Xərçəng Mərkəzindən və Weill Cornell Tibb Məktəbindən 2020-ci ilin aprelində Klivlend Klinikasına qatılan Dr.Çan deyir: “Son yeddi və ya səkkiz ildə immunoterapiya xərçəng müalicəsinin əsas sütunlarından biri kimi meydana çıxdı”. “Bundan əlavə, yeni immunoterapiya agentləri otoimmün xəstəliklər və yoluxucu xəstəliklər kimi digər qayğı növlərini dəyişdirir.

"Yeni mərkəzimiz həm tədqiqat, həm də terapevtik sahələrdə yerləşir" deyir. “Plan kəşf etmək üçün ən müasir, müəssisə səviyyəsində bir təşkilat qurmaq, həmçinin yeni immunoterapiyaları klinikaya gətirməkdir. Böyük məlumatlara-genomik analiz və yüksək məhsuldar immunoprofilinqə əsaslanan eksperimental terapevtikaya diqqət yetiririk və bunun üçün Cleveland Clinic müəssisəsinin bütün güclərindən istifadə edirik. Burda olmaqdan çox şadam. "

Taussig Xərçəng İnstitutunun sədri Brian J. Bolwell, "Həssas immunoterapiyada yenilik xərçəng araşdırmalarının ən həyəcan verici sahələrindən biridir" deyir. "Dr. Çanın əlavə edilməsi və yeni mərkəzin tədqiqat və klinik sınaqlara diqqət yetirməsi xəstələrimiz üçün qabaqcıl müalicə variantları təqdim etmək qabiliyyətimizi gücləndirəcək."

Dr Chan, həssas immuno-onkologiya üzrə beynəlxalq mütəxəssisdir və xəstələrin immunoterapiyalara reaksiyasını təyin etmək üçün genomikadan istifadə etməkdə qabaqcıllardan biridir. Memorial Sloan Kettering (MSK) laboratoriyası, immun yoxlama nöqtəsi inhibitorlarının nəticədə somatik mutasiyanı hədəf alması da daxil olmaqla əsas kəşflər etdi. Bu, xərçəng müalicələrində neoantigenləri anlamaq və istifadə etmək üçün qlobal səylərə səbəb oldu. Bu, həmçinin şişlərdəki mutasiyalara qarşı immunitet sistemini üzə çıxarmağa yönəlmiş yeni nəsil xərçəng peyvəndinin inkişafına təkan verdi. MSK -da, tərcüməçilik immunologiyası araşdırma və sınaq işlərinə təkan verən müvəffəqiyyətli bir kooperativ mərkəzi olan İmmunogenomika və Həssas Onkologiya Platformasını idarə etdi.

Dr Chan, 200-dən çox araşdırma məqaləsi nəşr etdi və xəstələrdə immun yoxlama məntəqəsi müalicələrinin necə işlədiyi, immunoterapiyaların müalicə zamanı şişləri necə dəyişdirdiyi və fərdi genlərin müəyyən xəstələrin immunoterapiyadan daha çox faydalanmasını təmin etməsi kimi öz sahəsində əhəmiyyətli kəşflər etdi. . 2018 -ci ildə Milli Xərçəng İnstitutunun Mütəxəssis Araşdırıcısı Mükafatı da daxil olmaqla bir çox mükafat aldı.

Dr Chan, yeni mərkəzə rəhbərlik etməklə yanaşı, Lerner Araşdırma İnstitutunun Genomik Tibb İnstitutunda və Taussig Xərçəng İnstitutunun Radiasiya Onkologiyası şöbəsində kadr vəzifələrini tutacaq. O, Case Western Reserve Universitetində Regenerativ Tibb üzrə Milli Mərkəzin rəhbərliyinə MD Stanton Gerson ilə birgə direktor kimi qoşulur. Doktor Chan, Cleveland Clinic-in virusla əlaqəli xərçənglər də daxil olmaqla müxtəlif xəstəliklərin müalicəsini yaxşılaşdırmaq məqsədi ilə immunologiya və mikrob patogenezi anlayışını genişləndirməyə yönəlmiş yeni Qlobal və İnkişaf edən Patojen Araşdırmaları Mərkəzinin mütəxəssisləri ilə əməkdaşlıq edəcək.

Johns Hopkins Universitetində genetika üzrə doktorluq və doktorluq dərəcəsi aldı, burada radiasiya onkologiyası üzrə rezidentura və şiş biologiyası üzrə postdoktoral təqaüdü tamamladı. Radiasiya onkologiyası üzrə sertifikatlıdır və Amerika Həkimləri Birliyinin seçilmiş üzvüdür.

Consult QD ilə geniş söhbətdə Dr Chan araşdırmalarını, immunoterapiyanın inkişafını və potensialını və yeni mərkəz üçün hədəflərini müzakirə edir.

Xərçəng genomikası və immuno-onkologiya ilə necə maraqlandınız?

Dr Chan: MD/Doktorluq işimi gördüyüm Johns Hopkins -də Bert Vogelstein və başqaları ilə birlikdə xərçəng genetiği üzrə təhsil aldım. İmmunitet sisteminin müalicə reaksiyasının asanlaşdırılmasında və şişlərin nəzarətində böyük rol oynadığı hələ tam olaraq qiymətləndirilməsə də, orada tanıdığım insanlar tərəfindən, həqiqətən də Drew Pardoll və İşi immunoterapiya sahəsində həqiqətən inqilab edən Lieping Chen.

Memorial Sloan Kettering -ə köçdüyümdə, laboratoriyası yuxarıda olan Jim Allison və başqaları immun yoxlama nöqtəsi blokadası anlayışını inkişaf etdirmişdilər. O vaxtlar heç kim xərçəng genetikasının immunoterapiya ilə əlaqəli olduğunu bilmirdi. İlk təməl immun nəzarət məntəqəsinin blokada agentlərindən biri olan İpilimumab hadisə yerinə yenicə gəlmişdi. Bütün konsepsiya haqqında çoxlu şübhələr var idi. İmmun hüceyrələrin özlərində bir problem olduğu düşünülürdü. Qrupumuz ilk immun nəzarət məntəqəsi agentlərini inkişaf etdirən tədqiqatçılarla işləmiş və immunoterapiyanın necə işlədiyini və bu biliklərdən yeni və daha yaxşı müalicələr hazırlamaq üçün necə istifadə edəcəyini anlamağa çalışmaq üçün əməkdaşlıq yaratmışdır.

Qrupumuzdan gələn ilk kəşf, bir xəstənin immunitet sistemini yenidən oyatmaq üçün dərman qəbul edərkən immunitet sisteminin gördükləri və hədəf aldığı xərçəngə xas mutasiyalar olması idi. Xərçəng hüceyrələrinin çoxalması üçün lazım olan mutasiyalar xərçəng hüceyrələrinin özlərinin xarici görünməsinə səbəb olur. Və bu, immunitet sisteminin nə olduğunu - bədənə yad olanı müəyyənləşdirib aradan qaldırmaqdır. Beləliklə, bu əsas bir əlaqə idi. Mutasyonların özləri immunoterapiya üçün hədəflərdir. Buna görə də, bir şiş nə qədər çox mutasiya edərsə, bir o qədər yaxşı olar. Bu konsepsiya bu sahədə əsas hal aldı və FDA-nın bir dərmanın ilk təsdiqlənməsinə töhfə verdi: uyğunsuz təmir çatışmazlığı olan şişlər üçün anti-PD1-in təsdiqlənməsi.

Bu konsepsiya indi çox sadə görünür.

Doktor Çan: O vaxt bu, çox mübahisəli idi. İnsanların fikirlə rahatlaşması bir müddət çəkdi.

Xərçəngin fərddən fərdə dəyişdiyi fikri?

Dr. Chan: Bu və mutasiya profilinin özü immunoterapiya agentlərinin reaksiyasını təyin edirdi. Xüsusilə qürur duyuram ki, bu konsepsiya hüceyrə müalicəsi, CAR T hüceyrələri, vaksinlər və hər şey üçün daha ağıllı və daha yaxşı hədəflər tapmaq üçün dünya səylərinə səbəb oldu. Çox yaxşı dostum Luis Diaz, uyğunsuzluq təmiri çatışmazlıqları səbəbindən yüksək mutasiya yükü olan xərçənglərin immunoterapiyaya yaxşı cavab verdiyini göstərən bir klinik sınaq keçirdi. Bu, FDA -nın xərçəngin spesifik genetik profilinə əsaslanaraq xərçəng əleyhinə bir agenti [pembrolizumab] tərəfindən təsdiqlənməsinə səbəb oldu. Bu, şeylər haqqında necə düşündüyümüzü və potensial olaraq FDA-nın dərmanları təsdiqləməkdə necə irəliləyəcəyini kökündən dəyişir.

Xərçəng xəstələrinin şişlərində fərdi dəyişikliklərin miqdarı, immunoterapiya agentlərinin birləşməsinin irəliyə gedən yol olduğunu göstərir.

Doktor Çan: Mən tamamilə razıyam. Və bu, İmmunoterapiya və Həssas İmmuno-Onkologiya Mərkəzində edəcəyimiz bəzi işlərin yaxşı bir seqmentidir. Yeni nəsil birləşmə müalicələrini rasional olaraq dizayn etmək üçün böyük məlumatlardan istifadə etmək istəyirik. Bu konsepsiyaya əsaslanaraq, artıq etdiyimiz bəzi şeylər düzgün immunoterapiya kombinasiyaları ilə böyrək hüceyrəli karsinoması kimi müalicəsi çətin olan xərçənglər üçün cavab nisbətlərini təxminən 70%-80%-ə çatdırmışdır. Mən uzun müddətdir xəstələri müalicə edirəm və 1% -2% -də sıxışan cavab nisbətlərinin 70% -i keçdiyini görmək inanılmazdır.

Bu cavab dərəcələri davamlıdırmı?

Doktor Çan: Bəli. Məncə, bu, aysberqin yalnız görünən hissəsidir. Böyük məlumatlardan istifadə etmək və immunitet sistemini əhatə edən bu yeni müalicə ailəsində müvəffəqiyyəti tənzimləyən və təyin edən yeni qaydalar dəstini müəyyən etmək çox vacibdir. Yüksək məhsuldarlıqlı immunoprofilinq qabiliyyətlərinin ortaya çıxması ilə, hansı dərman birləşmələrini istifadə edəcəyimizi həqiqətən anlaya bilərik. Bu, nəticədə klinik sınaqlarda olan xəstələr üçün faydalı olacaq, çünki bir şeyin işləmə şansı daha çox olacaq və xəstələr hətta erkən mərhələ sınaqlarında da faydalanacaqlar. Həm də bir çox mənbəyə qənaət edəcək və III faza təsdiqləyici sınaqların dəqiq və səmərəli tərtib olunmasına imkan verəcəkdir.

Fərdi olaraq uyğunlaşdırılmış müalicələrlə əsl həssas immuno-onkologiya edirsinizsə, bunu necə sınayırsınız?

Dr. Chan: Xərçənglərin bir çox səviyyəli fərqləri və oxşarlıqları var. Əsas səviyyədə, Xəstə A ’s xərçəngi, Xəstə B ’s xərçəngindən fərqli mutasiyalara sahib ola bilər. Ancaq bir az daha genişlədiyiniz zaman, səbət sınaqları kimi molekulyar əsaslı sınaqları hazırlamaq üçün hədəf alına və istifadə oluna bilən yüksək mutasiya yükü və ya hipermetilasiya kimi ümumi cəhətlər var. Başqa bir addım, fərdi bir xəstənin profilini çəkə biləcəyi və hədəflənmiş lezyonların nəyə həssas olacağını təyin etmək üçün alqoritmlərdən istifadə edə biləcəyi N -1 sınaq dizaynıdır.

Müəssisə səviyyəsində xərçəng profili, hər bir xəstənin şişinin fərqli ola biləcəyini, lakin təsirli hədəfləməni təmin edən müəyyən mutasiyalar kombinasiyalarının ola biləcəyi bu fəlsəfənin tətbiqini təmin edir. Bu immunoterapiya hədəflərinin müəyyən edilməsi xərçəng tədqiqatında ən aktiv sahələrdən biridir. Bunun üçün bir qrup lazımdır: klinik sınaqlar keçirən insanlar, hesablama mühəndisləri, bioinformatiklər, eksperimental immunoloqlar. Taussig Xərçəng İnstitutunda və Lerner Tədqiqat İnstitutunda, Robert J. Tomisch Patoloji və Laboratoriya Tibb İnstitutunda və bütün Cleveland Klinikasında çox istedadlı insanlar var. Bura gəlməyimdən həyəcanlandığım səbəb, immunoterapiya üçün çox təsirli bir tərcümə müəssisəsinin təməlinin artıq burada olmasıdır.

Cleveland Clinic -in sağlamlıq sisteminin beynəlxalq miqyası, köçürülmə qərarınıza təsir etdimi?

Dr Chan: Düşünürəm ki, Cleveland Clinic, qlobal bir müəssisə olaraq, immunoterapiya inkişafının daha yüksək səviyyədə işləməsinə imkan verir. Məsələn, dünyanın hər yerində insanların müalicəyə fərqli reaksiya verdiyini və immunoterapiyanın faydasının fərqli yerlərdə dəyişə biləcəyini başa düşürük. Yalnız xərçəngdə deyil, yoluxucu xəstəliklərdə də qlobal dəyişikliklər var. Klinik sınaqlar keçirmək, müalicə üsullarını inkişaf etdirmək və immuno-onkologiya haqqında anlayışı təkmilləşdirmək imkanımız var. Biz istəyirik ki, bütün Klivlend Klinikası sistemində xəstələr bu klinik sınaqlara giriş əldə etsinlər, onların mutasiya profillərini əldə etsinlər və bu məlumatlar əsasında fərdi müalicələr mövcud olsun. Məqsəd, fərqli yerlərimizin hamısında immunoterapiya qabiliyyətini artırmaqdır ki, dünyanın hər yerindəki xəstələr bundan faydalana bilsinlər. Yalnız xərçəng müalicəsində deyil, orqan transplantasiyasından uzun müddət imtina kimi digər sahələrdə təsir göstərmək imkanlarımız var. Cleveland Clinic, dünyanın ən böyük orqan nəqli mərkəzlərindən biridir. Bu sualları həll etmək üçün əla bir yerdir.

Mərkəz əlavə tədqiqatçılar cəlb edəcək, eləcə də mövcud olanlarla işləyəcəkmi?

Doktor Chan: Bəli. Məsələn, CD 19-dan kənara çıxaraq, yeni nəsil mühəndis CAR T-hüceyrələrinin inkişafına kömək edə biləcək insanları işə götürmək vəzifəmiz var-məsələn, bərk şişlər üçün yeni hədəflər, daha dəqiq hədəflər tapmaq. This will be in collaboration with the Case Comprehensive Cancer Center, which has a state-of-the-art GMP-compliant cellular therapy manufacturing facility with six cleanrooms. There are very few like it in the United States in academic institutions. This will be a perfect seed to begin to develop new agents here that will eventually go for IND [investigational new drug] status.

You’ve mentioned checkpoint inhibitors and engineered T-cells. What about cancer vaccines? Will that be a research priority?

Dr. Chan: The major focus of our immunotherapy efforts is vaccine development. This is something we’re really going to encourage and work on collaboratively … to build a cancer vaccine program at Cleveland Clinic. The vaccine world has undergone monumental shifts. In the past, people were largely targeting proteins that were expressed throughout the body, and in the absence of immune checkpoint blockade, there was a lot of tolerance. That’s why for decades cancer vaccines have really not advanced. Partly as a result of our initial findings that tumor mutations are the targets of immunotherapy, the focus of cancer vaccines is now shifting to target neoantigens – these mutations that develop that are foreign to the body.

As a radiation oncologist, you’re caring for cancer patients as well as conducting research. Why do you do both?

Dr. Chan: I’ll be seeing brain cancer patients and am very much looking forward to working with my colleagues in the Rose Ella Burkhardt Brain Tumor & Neuro-Oncology Center. Depending on the type of brain tumor, you can make a big difference. Some are curable, and there’s a lot of joy in that. Taking part in clinical activity is critical for translational research, which is what we’re all about. It pushes you to keep up with clinical literature, with what’s happening in the clinical trial space, because your patients are depending on it. I cannot ever see myself not seeing patients.

Considering the rapid pace of recent progress in immunotherapy and precision immuno-oncology, where do you expect the field will be in 10 or 20 years?

Dr. Chan: My dream is that we no longer need the center – that we can cure cancers, or at least extend patients’ lives, by making cancer a chronic illness. But I think I would be happy if we were able to control several more diseases, if we were able to identify new therapeutic combinations and modalities that help push understanding forward. If our efforts allow patients to respond better to current and new immunotherapies and experience deep disease remission, so that a parent can see their child graduate from college or another can meet their new grandchild when previously that would have been impossible, I would call that a success.


MD Anderson immunologist Jim Allison awarded Nobel Prize

Jim Allison, Ph.D., chair of Immunology and executive director of the immunotherapy platform at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, today was awarded the 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine for launching an effective new way to attack cancer by treating the immune system rather than the tumor. Allison is the first MD Anderson scientist to receive the world’s most preeminent award for outstanding discoveries in the fields of life sciences and medicine.

“By stimulating the ability of our immune system to attack tumor cells, this year’s Nobel Prize laureates have established an entirely new principle for cancer therapy,” the Nobel Assembly of Karolinska Institute in Stockholm noted in announcing the award to Allison and Tasuku Honjo, M.D., Ph.D., of Kyoto University in Japan.

“I’m honored and humbled to receive this prestigious recognition,” Allison said. “A driving motivation for scientists is simply to push the frontiers of knowledge. I didn’t set out to study cancer, but to understand the biology of T cells - these incredible cells travel our bodies and work to protect us.”

Allison started his career at MD Anderson in 1977, arriving as one of the first employees of a new basic science research center located in Smithville, Texas. He was recruited back to MD Anderson in November 2012 to lead the Immunology Department and to establish an immunotherapy research platform for MD Anderson’s Moon Shots Program.

“Jim Allison’s accomplishments on behalf of patients cannot be overstated,” said MD Anderson President Peter WT Pisters, M.D. “His research has led to life-saving treatments for people who otherwise would have little hope. The significance of immunotherapy as a form of cancer treatment will be felt for generations to come.”

The prize recognizes Allison’s basic science discoveries on the biology of T cells, the adaptive immune system’s soldiers, and his invention of immune checkpoint blockade to treat cancer.

Allison’s crucial insight was to block a protein on T cells that acts as a brake on their activation, freeing the T cells to attack cancer. He developed an antibody to block the checkpoint protein CTLA-4 and demonstrated the success of the approach in experimental models. His work led to development of the first immune checkpoint inhibitor drug. Ipilimumab was approved for late-stage melanoma by the U.S. Food and Drug Administration in 2011.

His drug, known commercially as Yervoy, became the first to extend the survival of patients with late-stage melanoma. Follow-up studies show 20 percent of those treated live for at least three years with many living for 10 years and beyond, unprecedented results. Subsequent research has extended this approach to new immune regulatory targets, most prominently PD-1 and PD-L1, with drugs approved to treat certain types and stages of melanoma, lung, kidney, bladder, gastric, liver, cervical, colorectal, and head and neck cancers and Hodgkin’s lymphoma. Clinical trials are underway in many other cancer types.

“I never dreamed my research would take the direction it has,” Allison said. “It’s a great, emotional privilege to meet cancer patients who’ve been successfully treated with immune checkpoint blockade. They are living proof of the power of basic science, of following our urge to learn and to understand how things work.”

“Science advances on the efforts of many,” Allison said. “A succession of graduate students, postdoctoral fellows and colleagues at MD Anderson, the University of California, Berkeley, and Memorial Sloan Kettering Cancer Center played important roles in this research.”

Allison’s ongoing leadership at MD Anderson focuses on improving knowledge of how these drugs work to extend the benefits of immunotherapy to more patients with more types of cancer. He continues his own research, focusing on the details of immune response to cancer and identifying new targets for potential treatment.

He also leads the immunotherapy platform for MD Anderson’s Moon Shots Program™, which conducts immune monitoring by analyzing tumor samples before, during and after treatment, aiming to understand why these drugs work for some patients but not for others. The platform works with more than 100 immunotherapy clinical trials at MD Anderson addressing a variety of cancers. The platform also collaborates with pharmaceutical companies to help them develop new drugs and combinations to better treat cancer.

“We need these drugs to work for more people,” Allison said. “One challenge is that the clinical success has outrun our scientific knowledge of how these drugs work and how they might best be combined with other therapies to improve treatment and reduce unwanted side effects. We need more basic science research to do that.”

Allison has collaboratively worked with scientists around the globe to expand the field of immunotherapy. Some of his leadership positions include serving as a co-leader of the Stand Up To Cancer-Cancer Research Institute Cancer Immunology Dream Team and as a director of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy (PICI). Allison also is deputy director of the David H Koch Center for Applied Research of Genitourinary Cancers at MD Anderson and holds the Vivian L. Smith Distinguished Chair in Immunology.

Crucial funding for his research over the years has come from the National Institutes of Health, particularly the National Cancer Institute, the Cancer Prevention & Research Institute of Texas, Howard Hughes Medical Institute, the Cancer Research Institute, Prostate Cancer Foundation, Stand Up to Cancer and PICI.

Allison will be honored at Nobel ceremonies in Stockholm in December. The Nobel Prize in Physiology or Medicine has been awarded 108 times to 214 Nobel Laureates between 1901 and 2017.


Novel form of immunotherapy could revolutionize cancer treatment

Fig. 1: Local RT eliminates late-stage MC38 tumors in Sirpα−/− mice but not WT mice. From: Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy

A novel form of macrophage-based immunotherapy is effective at treating a broad spectrum of cancers, including those at advanced stages, according to a groundbreaking study led by Georgia State immunology professor Yuan Liu.

Liu's treatment works by leveraging macrophages, specialized white blood cells involved in the detection and elimination of cancer cells and other pathogens. Macrophages also activate T-cells which then attack and destroy cancer cells. Under normal conditions, this system works well to limit the growth of abnormal cells. However, cancer cells are tricky. Macrophages are vulnerable to cancer cells masquerading as healthy cells by co-opting mechanisms normal cells rely on that evade immune surveillance and detection. These mechanisms can profoundly increase cancer's ability to grow and resist traditional treatment.

This new immunotherapy alters macrophages by knocking out Signal-regulatory protein α (SIRPα), a receptor whose primary function is to prevent macrophages from engulfing and destroying healthy cells. Cancer cells often exploit SIRPα by expressing a marker (CD47) that disguises them as normal cells. In the animal study, published in Təbiət Əlaqələri, Liu and her team found that Sirpα-deficient macrophages initiate a robust immune response against cancer by triggering inflammation and activating tumor-specific T-cells.

The immune system is built to fight off invaders and aberrant cell growths like cancer. But cancer can also suppress and subvert the natural immune response by making it difficult for the body to recognize cancer cells as abnormal. While immunotherapy, which helps recruit the immune system to attack cancer cells, has revolutionized the treatment of tumors, the therapies only work for a limited number of patients.

"Scientists recognize that tumor-specific T-cells are the best weapon we have against cancer, but immunosuppression prevents them from doing their job," Liu said. "Our treatment uses macrophages like a general to call up an army of T-cell soldiers to kill cancer."

The study demonstrates the treatment is effective—and does not destroy large amounts of healthy cells—when delivered locally to the tumor site in conjunction with radiation therapy (RT), one of the cornerstone treatments for cancer.

"To kill the cancer without harming the patient, you need to localize the effects," Liu said. "We developed a method that is very effective while minimizing the global adverse effects."

The researchers found that local RT cured colorectal cancer and two types of pancreatic cancer in SIRPα-deficient mice with advanced tumors. The findings are significant, given that colorectal and pancreatic cancers are often treatment-resistant with high mortality rates.

The mice in the study developed inflammatory immune responses, and in most cases the tumors stopped growing immediately after irradiation. Within four to 12 days, mice with small and medium tumors had cleared the cancer completely, without apparent long-term adverse effects, and the animals remained tumor-free for the remainder of the study. In general, mice that were cured of their cancer exhibited similar longevity (about 18 months) as healthy mice.

The treatment also prevented one of the major negative effects of RT—its tendency to drive a strong wound-healing response that can result in the regrowth of cancer, as the local immune response is suppressed to promote new tissue growth and repair at the site of the RT. This mechanism, however, was absent post-RT in the SIRPα-deficient mice.

The mice exhibited long-lasting immunity to the cancer, which Koby Kidder, a Ph.D. student at Georgia State and co-author of the study, said is the result of an immune response robust enough to control the tumor cells throughout the body. Even when the cured mice were injected with new cancer cells, these cells failed to form tumors, suggesting the animals had acquired long-term immunity that prevented tumor recurrence.

"The reason we achieved such a high degree of efficacy is that we directly used the macrophage to mobilize other cells within the body," Kidder said. "The mounting of a consummate anti-tumor immune response in concert with removing immunosuppressive factors (cells and cytokines) from the tumor microenvironment drastically affected the immune response. By removing SIRPα and combining it with radiotherapy, we elicited such a robust response it essentially cured the cancer."

The study demonstrates SIRPα is a master controller of immunity inside the tumor microenvironment, directing post-RT wound healing, strengthening immunosuppression, conferring treatment resistance and allowing the cancer to progress. In the absence of SIRPα, however, antitumor immune responses are significantly enhanced.

The treatment has the potential to become a "pan-cancer therapy," meaning it could be used to cure a broad spectrum of cancers, including those at advanced stages with metastasis. The study provides strong proof-of-concept for developing Sirpα-negative macrophage-based cell therapies, Liu said.

The cell therapy approach has already been tested against the entire NCI-60 cancer panel—made up of 60 various human tumor cell lines representing leukemia, melanoma, lung, colon, brain, ovary, breast, prostate and kidney cancers—and has been found to be effective. The researchers are applying for approval of the therapy as an investigational new drug by the U.S. Food & Drug Administration and hope to begin human clinical trials in 2022.

Liu has received grants from the National Cancer Institute, the Georgia Research Alliance and Biolocity to support this research.

"Currently, the treatments using immune therapy only benefit a small percentage of patients," Liu said. "This therapy has already proven effective in the laboratory and could be the key to fighting all types of cancer. This is basically a battlefield in the body, and if we are able to activate the proper delivery signals, our bodies win."


Videoya baxın: VI Qlobal Bakı Forumunun sinxron tərcüməsi mərkəzimiz tərəfindən həyata keçirilmişdir. (Yanvar 2023).