Məlumat

Lipid hipotezinin bioloji yolu

Lipid hipotezinin bioloji yolu


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Təklif olunanları anlamağa çalışaraq aşağı karbohidratlı və az yağlı diyetlər haqqında müzakirələrin hər iki tərəfində çox oxudum. Lipid hipotezi, çox yağlı bir pəhrizin ürək xəstəliyi/piylənmə/seçdiyiniz xəstəliyə girməsi ilə əlaqəli olduğuna dair çoxlu müşahidə epidemioloji sübutlarımızın olduğu xətlər boyunca gedir.

Alternativ bir hipotez, yüksək karbohidratlı diyetlərin buna səbəb olmasıdır. Tədqiqatlar aparılmadığından, heç bir əlaqəsi yoxdur. Bu fərziyyə yaxşı başa düşülən bioloji yola görə (bəzi insanlar üçün) inandırıcıdır: Karbohidratlar insulinin sərbəst buraxılmasına səbəb olan qlükoza çevrilir və insulin yağ yığılmasını tənzimləyir, buna görə də yüksək karbohidratlı pəhrizlər çəki artımına səbəb olur (bioloji kimya dərsliyinə baxın). daha ətraflı izahat).

Sualım budur: Lipid hipotezinin bir korrelyasiya deyil, səbəb əlaqəsi təklif oluna biləcək hər hansı bir bioloji yolu varmı? Bu mövzuda bütün natiqlər/yazıçılar arasında, aşağı karbohidratlı tərəfdarlar həmişə səbəb əlaqəsini aydın şəkildə təsvir edirlər, halbuki aşağı yağ tərəfdarları heç vaxt demirlər. niyə yağ yemək kilo almağa səbəb olmalıdır.

Qeyd: Araşdırmaların mahiyyətini müzakirə etməklə maraqlanmıram, əksinə təklif olunan səbəb mexanizmini.


Düşünürəm ki, iki ayrı şeyi qarışdırırsınız.

Lipid hipotezi aterosklerozun yaranması haqqındadır (yalnız ateroskleroz) və damarlarda xolesterol, yağ turşuları və somatik hüceyrə lövhələrinin niyə əmələ gəlməsinin izahı kimi təklif edilmişdir. O, çəki artımı ilə nəticələnəcək adiposit davranışını izah etməyə çalışmır.

Lipid Hipotezi üçün, qliserol yağ turşularından təmizləndikdən sonra qana sərbəst yayılır və lövhələr əmələ gətirə bilir.

Adiposit davranışı səbəbindən çəki artımı/itirilməsi əhəmiyyətli dərəcədə daha mürəkkəbdir. Yağ toxumasında olan çəki ilə əlaqəli tənzimləyici hormonlardan biri Leptindir: http://en.wikipedia.org/wiki/Leptin

Və 1995 -ci ildən Leptini müzakirə edən daha elmi bir məqalə:

http://www.nature.com/nature/journal/v395/n6704/abs/395763a0.html

Leptin, Qhrelin və aclığı idarə edən və qida səviyyələrini izləyən bir sıra digər molekullarla birlikdə iştahın qarşısını alır. Viki məqalədə qeyd edildiyi kimi, Leptin və İnsülinə əsaslanan fəaliyyətlər adipositlərin əsas funksiyalarıdır, buna görə də yüksək yağlı bir pəhriz bu molekulların hər ikisinə də aiddir.

Leptinin qəribəliklərindən biri də diyet və ya aclıq texnikalarının Leptin səviyyəsinə çox arzuolunmaz təsir göstərməsidir. il aclıq diyetindən sonra, bəzən) adipositlərin normal olmayan lipidləri yığmasına səbəb olur.

Piylənmə də Leptin müqavimətinə səbəb ola bilər (ki bu ola bilər Fruktoza qəbulu ilə ağırlaşa bilər: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11723062 ), sadə şəkərlərlə zəngin bir pəhriz II Tip Diabetə səbəb ola biləcəyi kimi: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/8532024 Leptin səviyyələri obez insanlarda gözlənilən konsentrasiyalardadır, lakin düzgün neyro reseptor aktivliyi baş vermir.

Düşünməyə gəlin, bu, arxasında olduğunuz şey ola bilər. Yüksək yağlı diyetlər daha çox Leptin və daha tez/daha çox Leptin müqaviməti ilə nəticələnəcək. Leptin müqaviməti meydana gəldikdə, aclığa nəzarət mexanizmləri artıq əvvəlki kimi təsirli deyil, daha çox qida qəbulu və daha çox çəki artımı ilə nəticələnir.

Bununla belə, Leptinin faktiki doyma siqnalı hələ də müzakirə olunur. Bəzi tədqiqatçılar bunun "doyma" siqnalından daha çox "aclıq" siqnalı olduğunu irəli sürdülər və beləliklə, enerji ilə zəngin qidaların geniş yayılması zamanı Leptin müqaviməti normal bir vəziyyət ola bilər: http: //www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/19644451


Siz səhv edirsiniz ki, "lipid fərziyyəsi"nin karbohidratların bioloji yolları kimi heç bir fizioloji əsası yoxdur. Lipidlər və karbohidratlar bədəndə bir -birindən qarşılıqlı olaraq əmələ gəlir və katabolizə olunur. Əhəmiyyətli olan bütün kalorilərdir (tamam, zülalların da bir neçəsi var). Yağ bədəndə olduqdan sonra bir enerji mənbəyinə çevrilir, ancaq daha əvvəl nə ilə maraqlandığınız görünür. Vikipediyadan sitat gətirəcəyəm:

Bəzi yağların həzmi ağızdan başlaya bilər, burada dilli lipaz bəzi qısa zəncirli lipidləri digliseridlərə parçalayır. İncə bağırsaqda yağın olması, yağların yağ turşularına parçalanması üçün mədəaltı vəzidən pankreas lipazının və qaraciyərdən ödün salınmasını stimullaşdıran hormonlar istehsal edir. Bir yağ molekulunun (triqliserid) tam həzmi 3 yağ turşusu molekulu və bir qliserol molekulu ilə nəticələnir.

Bundan sonra yağ turşuları şilomikronlara yığılır və qandan katabolizə edildikləri yerə nəql olunur.

Ancaq bu proses, safra turşuları və pankreas fermentlərinin düzgün qarışığından çox asılıdır. İdealdan hər hansı bir sapma bağırsaqda həzm olunmamış yağın əmələ gəlməsinə gətirib çıxarır ki, bu yağ adətən bakteriyalar tərəfindən qismən həzm olunur (küləklər əlavə məhsul kimi) və ya sadəcə yağlı nəcis kimi xaric edilir.

http://en.wikipedia.org/wiki/Digestion#Fat_digestion

http://en.wikipedia.org/wiki/Fatty_acid_metabolism


Birincisi, pəhriz yağının özü böyük biokimyəvi dəyişikliklər etmədən yığılır: Bickerton et al. Diabet 2007 56 (1): 168-76. Beləliklə, heç bir mürəkkəb yol yoxdur: yağ yeyirsiniz, yağ saxlayırsınız. Əgər atdığınız miqdardan daha çox yağ yeyirsinizsə, piy yığırsınız və piylənirsiniz.

İkincisi, pəhriz yağlarının, xüsusən də doymuş yağların davamlı qəbulu insulin müqavimətini asanlaşdırır. Buna görə insulin hüceyrələrə daxil olan qlükozanı idarə etmək üçün daha az təsirli olur. Bəzən şirin bir şey də yemək istəyə bilərsiniz, ancaq insulin daha az təsirli olduğu üçün metabolik sindromun tipik komplikasiyalarına səbəb olan qanda daha çox qlükoza qalır.

Bu nöqtədə artan glisemiya, karbohidrat hipotezində təsvir edilən eyni müdaxilələrə səbəb olur.


Lipid sal

Hüceyrələrin plazma membranlarında glikolipoprotein lipid mikro alanlarında təşkil edilən qlikosfingolipidlər, xolesterol və protein reseptorlarının birləşmələri var. lipid salları. [1] [2] [3] Onların hüceyrə membranlarında mövcudluğu bir qədər mübahisəli olaraq qalır. Siqnal ötürülməsi üçün lazım olan kinetik cəhətdən əlverişli qarşılıqlı təsirləri təşviq etmək üçün zülal reseptorlarının və onların efektorlarının daha sıx qarşılıqlı təsirini təmin edərək, siqnal molekullarının yığılması üçün mərkəzlər təşkil edərək, hüceyrə proseslərini bölüşdürən ixtisaslaşdırılmış membran mikro alanlardır. [4] Lipid salları membran axıcılığına və membran zülal alverinə təsir edir və bununla da nörotransmisyonu və reseptor alverini tənzimləyir. [3] [5] Lipid salları ətrafdakı ikiqatlı ilə müqayisədə daha nizamlı və sıx şəkildə yığılmışdır, lakin membran ikiqatlısı daxilində sərbəst şəkildə üzür. [6] Hüceyrə membranında daha çox rast gəlinsə də, lipid salları hüceyrənin Golgi aparatı və lizosomlar kimi digər hissələrində də müşahidə edilmişdir.


Mücərrəd

Fon

Endogen cinsi hormonlar kişilərdə və qadınlarda metabolik sağlamlıq üçün vacibdir. Menopozdan əvvəl qadınlar kişilərə nisbətən aterosklerotik ürək -damar xəstəliklərindən (ASCVD) qorunur. Qadınlarda piylənmə ilə bağlı ürək -damar komplikasiyaları kişilərə nisbətən daha azdır. Endogen estrogenlər menopoz zamanı azaldıqda qlükoza və lipid anomaliyaları riski artdığından ASCVD riskini azaldan bir mexanizm olaraq endogen estrogenlər təklif edilmişdir. Kişilərdə ilkin risk qadınlara nisbətən daha yüksək olsa da, androgen çatışmazlığı və yaşla birlikdə androgenlərin azalması ilə birlikdə risk artdığı üçün endogen olaraq istehsal olunan androgenlər də qaraciyər, şəkərli diabet və ASCVD -dən qoruyur.

Baxışın əhatə dairəsi

Bu araşdırmada biz endogen cinsi hormonların və hormon müalicəsi yanaşmalarının metabolik və ürək-damar riskinə təsir etmək üçün yağ turşusu, trigliserid və xolesterin mübadiləsinə necə təsir etdiyinə dair sübutları müzakirə edirik. Yaşlı fərdlərdə östrojen və androgenlərlə müalicə strategiyalarının endogen cinsi hormonların təsirini tam şəkildə təkrarlaya bilməməsinin potensial səbəblərini də müzakirə edirik.

Əsas nəticələr

Qadınlar üçün ASCVD qorunmasını təmin edən yollar potensial terapevtik əhəmiyyətə malikdir. Kişilərə nisbətən qorunmasına baxmayaraq, ASCVD hələ də qadın ölümlərinin əsas səbəbidir. Bundan əlavə, diabetli qadınlar diabetik kişilərlə oxşar ASCVD riskinə malikdirlər, bu da diabetin mövcudluğunun naməlum mexanizmlər vasitəsilə qadın olmağın qoruyucu ürək-damar təsirlərini kompensasiya edə biləcəyini göstərir.


Xolesterolu aşağı salan dərmanların axtarışı

Daniel Steinberg M.D., fəlsəfə doktoru , Xolesterol müharibələrində, 2007

DİGƏR ZƏRBƏ: BİR AZ DAĞIQ KORONAR DARMAN LAYİHƏSİ

1960 -cı illərin əvvəllərində lipid hipotezi ateroskleroz tədqiqat cəmiyyətinin bir çox mütəxəssisləri tərəfindən qəbul edildi, lakin heç də hamısı deyil. Təbii ki, bu, orta təcrübəçi tərəfindən qəbul edilmədi. Pəhriz müdaxiləsi ilə bağlı tədqiqatlar güclü təklif idi, lakin tamamilə inandırıcı deyildi. Xolesterol səviyyəsini daha effektiv şəkildə aşağı salacaq və birmənalı nəticə vermək üçün kifayət qədər mövzuları əhatə edən bir araşdırma üçün "klinçer" lazım idi. Milli Ürək və Ağciyər İnstitutu 1960-cı ildə hər şeyi həyata keçirmək qərarına gəldi və Koronar Dərman Layihəsi 1965-ci ildə başladı. O, effektivliyi məhdud olsa da, mövcud olan ən yaxşı xolesterolu azaldan dərmanlardan istifadə edərək tədqiqatı maliyyələşdirəcəkdi və o, gedəcək. bir çox tibb mərkəzinin iştirakı ilə həqiqətən geniş miqyaslı bir araşdırma üçün. 53 mərkəzdə ümumilikdə 8,341 mövzu randomizə edildi. Araşdırma, artıq ilk miokard infarktı keçirmiş 30-64 yaş arası kişilərdə aparılacaq. Təəssüf ki, layihə kifayət qədər tələsik başladı və yalnız o artıq icra olunduqdan sonra kifayət qədər ciddi problemlər üzə çıxmağa başladı (16 62).

Tədqiqat üçün dörd müxtəlif xolesterolu azaldan agent seçilmişdir: dekstrotiroksin, estrogenik hormon, klofibrat və nikotinik turşu. D-tiroksin ilə aparılan ilkin tədqiqatlar, aktiv təbii hormondan fərqli olaraq, maddələr mübadiləsinə, qan təzyiqinə və nəbzə heç bir təsir göstərmədiyini və bununla da xolesterolu azaldan təsirini saxladığını göstərdi. Buradakı operativ söz təəssüf ki, aydın. Planlaşdırılan 5 illik tədqiqatın başlanmasından sonra 18 ay ərzində əvvəlcədən mövcud aritmiyaları olan xəstələrdə artıq ölüm halları qeyd edildi. Növbəti 2 il ərzində D-tiroksinlə müalicə olunan qrupda ölüm nisbəti demək olar ki, statistik olaraq əhəmiyyətli dərəcədə artmağa davam etdi və tədqiqatın bu qolu dayandırıldı. Tiroid hormonlarının aktivliyinin minimal səviyyəsinin belə aritmiyanı oyatmaq və ürək -damar sisteminə zərərli təsir göstərmək üçün kifayət etməsi təqdir edilməmişdir. D-tiroksin çox var az hormonal fəaliyyət - ancaq heç biri yox.

Seçilən ikinci dərman, yalnız kişiləri öyrənmək olsa da, estrogenik hormondur. Buradakı əsaslandırma ondan ibarət idi ki, menopozdan əvvəl qadınlar eyni yaşda olan kişilərə nisbətən daha az ürək-damar xəstəliyi riskinə malikdirlər və onları qoruyan premenopozal qadınlarda hormonal model olması şərti müdriklik idi. İkinci infarkt riskinin azalması qaçınılmaz feminizasiya təsirlərinə dəyərmi? Tədqiqat kvorumunu təşkil edəcək qədər kişiyə elə gəlirdi. Çox təəssüf ki, bir il yarım ərzində yüksək dozada estrogen (5,0 mq konjuge at estrogen) qəbul edən kişilərdə ölümcül olmayan infarkt riski əhəmiyyətli dərəcədə artdı. daha böyük daha çox nəzarətlərdə (62) və dayandırıldı. Bir neçə il sonra, bütün səbəbli ölümlərdə kiçik, lakin statistik olaraq əhəmiyyətli bir artım olduğu üçün aşağı doz rejimi (2.5 mq) da dayandırıldı. Dərin damar trombozu və xərçəng xəstəliyində də artım var. Deməyə ehtiyac yoxdur, kişilərdə estrogenlərin bu təsirləri o vaxt tamamilə gözlənilməz idi. Tədqiqatın digər iki qolu tam 5 illik təqib üçün davam etdirildi (4). Klofibratda koronar ölüm nisbətləri nəzarət edilənlərdən bir qədər az idi, lakin fərq statistik olaraq əhəmiyyətli deyildi. Ümumi ölüm halında heç bir fərq yox idi. Ən pisi, klofibrat qrupunda angina pektoris, periferik damar xəstəlikləri, aritmiyalar və venoz tromboz da daxil olmaqla ciddi yan təsirlərin əhəmiyyətli dərəcədə çox olması idi. Klofibratla öd kisəsi daşlarının əmələ gəlməsində də iki dəfə artım müşahidə edilmişdir.

Nəhayət, yaxşı xəbər! Nikotinik turşusu olan kişilər ölümcül olmayan infarktlarda statistik olaraq əhəmiyyətli bir azalma göstərdilər. Araşdırmanın 5 illik müddətində ümumi ölüm halında heç bir azalma olmasa da, kişilər təxminən 9 il sonra qiymətləndirildikdə, nikotinik turşu ilə müalicə olunan qrup ümumi ölüm nisbətini nəzarətdən 11 % aşağı göstərdi və bu, statistik olaraq çox əhəmiyyətli idi. (səh & lt 0.0004). Nəzərə alınmalıdır ki, sınanmış dərman müalicələri arasında nikotinik turşu serum xolesterolunda ən böyük düşüşə səbəb olmuşdu, lakin bu hələ də təxminən yüzdə 10 idi (17).

Bu, bizim “əhəmiyyətli” təriflərimizin özbaşınalığının ibrətamiz nümunəsidir. İlkin təqib zamanı ən yaxşı halda ümumi ölümün azalmasına meyl var idi və nikotinik turşunun müalicəsinin bütün səbəbli ölümləri azaltmadığı qənaətinə gəlindi. Məhkəmə başa çatdıqdan sonra kişilər idarə olunmaq üçün öz şəxsi həkimlərinə getdilər, buna görə də müalicə ilə bağlı aralarında sistematik fərq yox idi. Fərqli nə idi? Birincisi, 11 il sonra ümumi ölümlərin mütləq sayı daha çox idi və ikincisi, ölümcül hadisələri daha az ehtimal edən müalicənin dayandırılmasından sonra davamlı fayda ola bilərdi. Xüsusilə bu, ümumi ölümün və koronar ölümün əhəmiyyətli dərəcədə təsirləndiyi ilk sınaq idi. Tapıntı "inanmışları" sevindirdi, lakin "inanmayanları" hərəkətə gətirmək üçün çox az şey etdi.


Məzmun

Autofagiya ilk dəfə Keyt R. Porter və onun tələbəsi Tomas Eşford tərəfindən Rokfeller İnstitutunda müşahidə edilmişdir. 1962 -ci ilin yanvar ayında, qlükagon əlavə edildikdən sonra siçovul qaraciyər hüceyrələrində lizozomların sayının artdığını və hüceyrənin mərkəzinə doğru yerindən tərpənmiş lizozomların mitokondriya kimi digər hüceyrə orqanoidlərini ehtiva etdiyini bildirdilər. Bu avtolizə Christian de Duve və Alex B. Novikoffun adını verdilər. Lakin Porter və Ashford məlumatlarını səhvən lizosom meydana gəlməsi kimi şərh etdilər (əvvəllər mövcud olan orqanoidlərə məhəl qoymadılar). Lizozomlar hüceyrə orqanoidləri ola bilməzdi, mitokondriya kimi sitoplazmanın bir hissəsidir və hidrolitik fermentlər mikroblar tərəfindən istehsal olunurdu. [18] 1963-cü ildə Hruban, Spargo və həmkarları, "fokal sitoplazmik deqradasiyanın" ətraflı ultrastruktur təsvirini dərc etdilər və bu, 1955-ci ildə Almaniyanın zədə səbəbli sekvestrasiya tədqiqatına istinad etdi. Hruban, Sparqo və həmkarları sekvestr edilmiş sitoplazmanın lizosomlara yetişməsinin üç davamlı mərhələsini tanıdılar və bu proses fizioloji şəraitdə "hüceyrə materiallarının təkrar istifadəsi" və differensiasiya zamanı "orqanoidlərin utilizasiyası" üçün fəaliyyət göstərən zədə vəziyyətləri ilə məhdudlaşmadı. . [19] Bu kəşfdən ilham alan de Duve, "otofajiya" hadisələrini vəftiz etdi. Porter və Ashforddan fərqli olaraq, de Duve qaraciyərdə hüceyrə deqradasiyasının əsas induktoru kimi qlükaqonun rolunu təsvir edərkən bu termini lizosom funksiyasının bir hissəsi kimi təsəvvür etdi. Tələbəsi Russell Deter ilə birlikdə, lizozomların qlükaqonun yaratdığı otofajiyadan məsul olduğunu təsbit etdi. [20] [21] Bu, lizosomların hüceyrədaxili otofagiyanın yerləri olması faktı ilk dəfə idi. [3] [22] [23]

1990-cı illərdə bir neçə alim qrupu qönçələnmə mayasından istifadə edərək avtofagiya ilə əlaqəli genləri müstəqil olaraq kəşf etdi. Xüsusilə, Yoshinori Ohsumi və Michael Thumm, aclıq səbəb olan selektiv olmayan otofagiyanı [13] [14] [15] araşdırdıqda, Daniel J. Klionsky, bir forması olan sitoplazmadan vakuola hədəflənmə (CVT) yolunu kəşf etdi. selektiv otofagiya. [12] [16] Tezliklə, əslində eyni yola, sadəcə fərqli nöqtələrdən baxdıqlarını anladılar. [24] [25] Əvvəlcə bu və digər maya qrupları tərəfindən kəşf edilən genlərə müxtəlif adlar verildi (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ və PDD). Vahid nomenklatura 2003 -cü ildə maya tədqiqatçıları tərəfindən otofajiya genlərini ifadə etmək üçün ATG -dən istifadə etmək üçün irəli sürülmüşdür. [26] 2016-cı il Fiziologiya və ya Tibb üzrə Nobel Mükafatı Yoshinori Ohsumiyə verildi [17], baxmayaraq ki, bəziləri mükafatın daha əhatəli ola biləcəyinə diqqət çəkdi. [27]

Otofagiya tədqiqatı sahəsi 21-ci əsrin əvvəllərində sürətlə inkişaf etdi. ATG genləri haqqında məlumat, alimlərə insan sağlamlığı və xəstəliklərində otofajiya funksiyalarını araşdırmaq üçün daha əlverişli vasitələr təqdim etdi. 1999-cu ildə Beth Levine qrupu tərəfindən otofagiya ilə xərçəngi birləşdirən əlamətdar kəşf nəşr olundu. [28] Bu günə qədər xərçəng və otofagiya arasındakı əlaqə otofagiya tədqiqatlarının əsas mövzusu olmaqda davam edir. Otofagiyanın neyrodejenerasiyada və immun müdafiədə rollarına da böyük diqqət yetirildi. 2003-cü ildə Waterville-də autofagiya üzrə ilk Qordon Tədqiqat Konfransı keçirildi. [29] 2005 -ci ildə Daniel J Klionsky buraxdı Otofaqiya, bu sahəyə həsr olunmuş elmi jurnal. Otofagiya mövzusunda ilk Keystone Simpozium Konfransı 2007 -ci ildə Montereydə keçirildi. [30] 2008-ci ildə Carol A Mercer, hüceyrə xəttlərində aclıq səbəbiylə sahəyə xas olan parçalanma göstərən bir BHMT füzyon zülalı (GST-BHMT) yaratdı. Metabolik bir ferment olan betain homosistein metiltransferazanın (BHMT) deqradasiyası məməlilər hüceyrələrində otofaji axını qiymətləndirmək üçün istifadə edilə bilər.

Müasir ədəbiyyatda braziliyalı yazıçı Leonid R. Bozio avtofagiyanı ekzistensial sual kimi ifadə edir. Kitabın psixoloji dramı Tembros Sombrios [31] orijinal olmayan bir varlıqda öz həyatlarını istehlak edən personajları izah edir.

Makro, mikro və Şaperon vasitəçiliyi ilə otofagiya autofagiya ilə əlaqəli genlər və onlarla əlaqəli fermentlər vasitəsilə həyata keçirilir. [9] [10] [32] [33] [34] Makroautofagiya daha sonra toplu və selektiv otofagiyaya bölünür. Selektiv otofagiyada orqanel mitofajiya, [35] lipofajiya, [36] peksofajiya, [37] xlorofajiya, [38] ribofajiya [39] və digərlərinin otofajiyasıdır.

Makroavtofagiya ilk növbədə zədələnmiş hüceyrə orqanoidlərini və ya istifadə olunmamış zülalları aradan qaldırmaq üçün istifadə edilən əsas yoldur. [40] Əvvəlcə faqofor, parçalanması lazım olan materialı udur, bu da məhv olmaq üçün qeyd olunan orqanoidin ətrafında otofaqosom kimi tanınan ikiqat bir membran əmələ gətirir. [33] [41] Daha sonra avtofaqosom hüceyrənin sitoplazmasından keçərək məməlilərdə lizosoma və ya maya və bitkilərdəki vakuollara keçir [42] və iki orqanoid birləşir. [33] Lizozom/vakuol daxilində, otofaqosomun məzmunu asidik lizosomal hidrolaz vasitəsilə parçalanır. [43]

Mikroavtofaqiya, digər tərəfdən, sitoplazmatik materialın birbaşa lizosoma daxil olmasını nəzərdə tutur. [44] Bu, invaziya ilə baş verir, yəni lizozomal membranın içəriyə qatlanması və ya hüceyrə çıxıntısı deməkdir. [41]

Şaperon vasitəçiliyi ilə otofagiyavə ya CMA, hsc70 ehtiva edən kompleks tərəfindən tanınmasını ehtiva edən çox mürəkkəb və spesifik bir yoldur. [41] [45] Bu o deməkdir ki, zülalda bu hsc70 kompleksi üçün tanınma yeri olmalıdır ki, bu da onun CMA-substrat/şaperon kompleksini əmələ gətirərək bu şaperona bağlanmasına imkan verəcək. [43] Bu kompleks daha sonra CMA reseptorunu tanıyan və ona bağlanan lizosomal membrana bağlı zülala keçir. Tanındıqdan sonra substrat zülalı açılır və lizosomal hsc70 şaperonun köməyi ilə lizosom membranı boyunca köçürülür. [32] [33] CMA, zülal materialı tək -tək köçürdüyü üçün digər otofajiya növlərindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənir və hansı maddənin lizozomal baryeri keçdiyini son dərəcə seçicidir. [40]

Mitofagiya mitoxondriyanın avtofagiya ilə seçici deqradasiyasıdır. Zərər və ya stresdən sonra qüsurlu mitokondriyalara tez -tez rast gəlinir. Mitofajiya, mitokondriyanın dövriyyəsini təşviq edir və hüceyrə dejenerasyonuna səbəb ola biləcək funksional olmayan mitokondriyanın yığılmasını maneə törədir. Məməlilərdə Atg32 (mayada) və NIX və onun tənzimləyicisi BNIP3 vasitəçiliyindədir. Mitofagiya PINK1 və parkin zülalları tərəfindən tənzimlənir. Mitofagiyanın meydana gəlməsi yalnız zədələnmiş mitokondriya ilə məhdudlaşmır, həm də zədələnməmişləri də əhatə edir. [34]

Lipofagiya lipidlərin autofagiya ilə parçalanmasıdır, [36] bu funksiyanın həm heyvan, həm də göbələk hüceyrələrində mövcud olduğu sübut edilmişdir. [46] Bununla birlikdə, bitki hüceyrələrində lipofagiyanın rolu çətin olaraq qalır. [47] Lipofajiyada hədəf, lipid damcıları (LDs) adlanan lipid strukturları, əsasən nüvəsi triasilqliserollardan (TAG) və bir qatlı fosfolipidlər və membran zülallarından ibarət sferik "orqanoidlər" dir. Heyvan hüceyrələrində əsas lipofagik yol, fagofor, makroautofajiya ilə LD -lərin udulmasıdır. Mantar hüceyrələrində mikroplipofagiya əsas yolu təşkil edir və xüsusilə qönçələnən mayada yaxşı öyrənilir. Saccharomyces cerevisiae [48] . Lipofagiya ilk dəfə siçanlarda aşkar edilmiş və 2009-cu ildə nəşr edilmişdir [49].

Otofagiya, cinsə xas olan zülalları hədəf alır, buna görə də ardıcıllıq homologiyasını bir-biri ilə bölüşən ortoloji zülallar, müəyyən bir otofajiyanı hədəf alan protein tərəfindən substrat olaraq tanınır. Mutasiya zamanı infeksiya riskini potensial olaraq artıran zülalları hədəfləyən otofagiyanın tamamlayıcı xüsusiyyəti mövcuddur. 3 otofaji zülalının hədəfləri arasında üst -üstə düşməməsi və cins baxımından böyük üst -üstə düşməsi, otofajinin eyni patojendən fərqli bakterial zülal dəstlərini hədəf ala biləcəyini göstərir. Bir tərəfdən, eyni cinsləri hədəfləməkdə artıqlıq patogenin möhkəm tanınması üçün faydalıdır. Ancaq digər tərəfdən, spesifik bakteriya zülallarının bir -birini tamamlaması, otofagiyanı hədəf alan zülallardan birini kodlayan gen mutasiyaya uğrayarsa və otofajiya sistemi həddindən artıq yüklənərsə və ya digər nasazlıqlarla üzləşərsə, ev sahibi xroniki xəstəliklərə və infeksiyalara daha həssas ola bilər. Bundan əlavə, otofagiya virulentlik amillərini hədəf alır və qida maddələrinin alınması və hərəkətliliyi kimi daha ümumi funksiyalara cavabdeh olan virulentlik faktorları çoxsaylı autofagiya hədəf zülalları tərəfindən tanınır. Avtolizinlər və dəmir sekvestr zülalları kimi xüsusi virulentlik faktorları zülal hədəfləyən tək autofagiya tərəfindən potensial olaraq unikal şəkildə tanınır. Otofagiya zülalları CALCOCO2/NDP52 və MAP1LC3/LC3 otofagik deqradasiya üçün patogenləri və ya patogen zülalları hədəf almaq üçün xüsusi olaraq təkamül etmiş ola bilər. SQSTM1/p62 hədəf motivi olan, lakin virulentliklə əlaqəli olmayan daha ümumi bakterial zülalları hədəf alır. [50]

Digər tərəfdən, müxtəlif patogen cinslərdən olan bakteriya zülalları da otofagiyanı modulyasiya edə bilir. Otofajiya mərhələlərində, müəyyən bir patogen qrupu tərəfindən potensial olaraq tənzimlənən cinsə xas nümunələr vardır. Bəzi otofagiya mərhələləri yalnız müəyyən patogenlər tərəfindən modullaşdırıla bilər, bəzi fazalar isə çoxlu patogen cinslər tərəfindən modulyasiya olunur. Qarşılaşma ilə əlaqəli bakteriya zülallarından bəziləri fosforiləşmə və ubikuitinasiya kimi proteolitik və post-translational aktivliyə malikdir və otofagiya zülallarının fəaliyyətinə mane ola bilər. [50]

Otofajiya, autofajiya ilə əlaqəli (Atg) genlər tərəfindən icra edilir. 2003 -cü ildən əvvəl on və ya daha çox ad istifadə olunurdu, lakin bu nöqtədən sonra mantar otofaji tədqiqatçıları tərəfindən vahid bir nomenklatura hazırlandı. [51] Atg və ya ATG, autofagiya ilə əlaqədardır. O, gen və ya zülal təyin etmir. [51]

İlk otofajiya genləri, aparılan genetik ekranlar tərəfindən təyin edildi Saccharomyces cerevisiae. [12] [13] [14] [15] [16] Tanıdıqdan sonra bu genlər funksional olaraq xarakterizə edildi və müxtəlif orqanizmlərdəki ortologları müəyyən edildi və öyrənildi. [9] [52] Bu gün otofagiya üçün xüsusilə vacib olan otuz altı Atg zülalı təsnif edilmişdir, onlardan 18-i əsas mexanizmlərə aiddir [53]

Məməlilərdə amin turşusu algılayıcısı və böyümə faktorları və reaktiv oksigen növləri kimi əlavə siqnallar mTOR və AMPK protein kinazlarının fəaliyyətini tənzimləyir. [52] [54] Bu iki kinaz, Unc-51 kimi ULK1 və ULK2 kinazlarının (Atg1 məməlilərinin homologları) inhibitor fosforilləşməsi yolu ilə otofajiyi tənzimləyir. [55] Otofagiyanın induksiyası ULK kinazalarının defosforilasiyası və aktivləşməsi ilə nəticələnir. ULK, Atg13, Atg101 və FIP200 ehtiva edən bir protein kompleksinin bir hissəsidir. ULK, eyni zamanda bir protein kompleksinin bir hissəsi olan Beclin-1'i (Atg6 məməlilərinin homoloqu) [56] fosforilləşdirir və aktivləşdirir. Otofagiya ilə induksiya olunan Beclin-1 kompleksi [57] tərkibində PIK3R4(p150), Atg14L zülalları və III sinif fosfatidilinositol 3-fosfat kinaz (PI(3)K) Vps34 var. [58] Aktiv ULK və Beclin-1 kompleksləri, hər ikisi də aşağı axan otofajiya komponentlərinin aktivləşməsinə töhfə verdikləri faqofor otofaqosomun başlanğıc yerinə yenidən lokallaşdırılır. [59] [60]

Aktiv olduqdan sonra VPS34, fosforid səthində fosfatidilinositol 3-fosfat (PtdIns (3) P) əmələ gətirmək üçün lipid fosfatidilinositolu fosforlaşdırır. Yaradılmış PtdIns(3)P, PtdIns(3)P bağlama motivi olan zülallar üçün birləşmə nöqtəsi kimi istifadə olunur. WIPI (fosfoinositidlərlə qarşılıqlı əlaqədə olan WD-təkrar zülalı) zülal ailəsinin PtdIns(3)P bağlayıcı zülalı olan WIPI2-nin bu yaxınlarda Atg16L1-i fiziki olaraq bağladığı göstərildi. [61] Atg16L1, autofaqosom əmələ gəlməsi üçün vacib olan iki ubiquitinəbənzər konyuqasiya sistemlərindən birində iştirak edən E3 kimi zülal kompleksinin üzvüdür. Onun WIPI2 ilə bağlanması onu faqofora cəlb edir və onun fəaliyyətinə vasitəçilik edir. [62]

Otofajiya ilə məşğul olan iki ubiquitinə bənzər birləşmə sistemindən birincisi, ubiquitinə bənzər zülal Atg12-dən Atg5-ə kovalent şəkildə bağlanır. Yaranan konjugat zülalı daha sonra Atg16L1-ə bağlanaraq, ikinci ubiquitinə bənzər konyugasiya sisteminin bir hissəsi kimi fəaliyyət göstərən E3-ə bənzər bir kompleks meydana gətirir. [63] Bu kompleks, ən çox tədqiq edilən LC3 zülalları olan ubiquitin kimi maya zülalı ATG8-in (LC3A-C, GATE16 və GABARAPL1-3) məməli homoloqlarını lipid fosfatidiletanolamin (PE) ilə kovalent şəkildə birləşdirən Atg3-ü bağlayır və aktivləşdirir. otofaqosomların səthində. [64] Lipidated LC3, otofagosomların bağlanmasına kömək edir, [65] və Sequestosome-1/p62 kimi xüsusi yüklərin və adapter zülallarının yerləşdirilməsini təmin edir. [66] Tamamlanmış avtofaqosom daha sonra SNARE [67] [68] və UVRAG daxil olmaqla bir çox zülalın təsiri ilə lizosomla birləşir. [69] [70] Birləşmədən sonra LC3 vezikülün daxili tərəfində saxlanılır və yüklə birlikdə parçalanır, xarici tərəfə bağlanan LC3 molekulları isə Atg4 tərəfindən parçalanır və geri çevrilir. [71] Otolizosomun məzmunu sonradan parçalanır və onların blokları permeazların təsiri ilə veziküldən ayrılır. [72]

Sirtuin 1 (SIRT1), mədəni hüceyrələrdə, embrion və yenidoğulmuş toxumalarda göstərildiyi kimi, otofajiya üçün lazım olan zülalların (deasetilasiya yolu ilə) asetilləşməsinin qarşısını alaraq otofajiyanı stimullaşdırır. [73] Bu funksiya, sirtuin ifadəsi ilə kalorili məhdudiyyət səbəbiylə məhdud qida maddələrinə hüceyrə reaksiyası arasında bir əlaqə təmin edir. [74]

Qidalanma aclığı Düzəliş edin

Autofagiyanın müxtəlif hüceyrə funksiyalarında rolu var. Xüsusi bir nümunə, qida aclığının yüksək səviyyədə autofagiyaya səbəb olduğu mayalardadır. Bu, lazımsız zülalların parçalanmasına və yaşamaq üçün vacib olan zülalların sintezi üçün amin turşularının təkrar emal edilməsinə imkan verir. [75] [76] [77] Yüksək eukariotlarda otofagiya heyvanlarda doğuş zamanı trans-plasental qida ehtiyatı, eləcə də qida çatışmazlığından əziyyət çəkən mədəni hüceyrə və toxumaların kəsilməsindən sonra baş verən qida maddələrinin tükənməsinə cavab olaraq induksiya olunur. [78] [79] Otofagik qabiliyyəti azalmış mutant maya hüceyrələri qidalanma çatışmazlığı şəraitində sürətlə məhv olur. [80] haqqında araşdırmalar apg mutantlar, aclıq şəraitində vakuollarda zülalların parçalanması üçün otofajik cisimlər vasitəsi ilə otofaginin zəruri olduğunu və maya içərisində ən az 15 APG geninin iştirak etdiyini irəli sürür. [80] Siçanlar üzərində aparılan araşdırmalar, aclıq səbəbiylə otofajinin pozulduğunu göstərdiyindən, ATG7 olaraq bilinən bir gen, qida vasitəli otofajiyə qarışdı. atg7-yetərsiz siçan. [79]

Ksenofagiya redaktəsi

Mikrobiologiyada ksenofagiya yoluxucu hissəciklərin autofagik deqradasiyasıdır. Hüceyrə otofagiya mexanizmləri də anadangəlmə toxunulmazlıqda mühüm rol oynayır. Kimi hüceyrədaxili patogenlər Mycobacterium tuberculosis (tüberkülozdan məsul olan bakteriya), eyni hüceyrə mexanizmləri və ev sahibi mitokondriyanı tənəzzül etməyi hədəfləyən tənzimləmə mexanizmləri ilə deqradasiyanı hədəfləyir. [81] Yeri gəlmişkən, bu endosimbiotik fərziyyənin daha bir sübutudur [ sitat lazımdır ]. Bu proses ümumiyyətlə invaziv mikroorqanizmlərin məhvinə gətirib çıxarır, baxmayaraq ki, bəzi bakteriyalar faqosomların yetişməsini faqolizosomlar adlanan degradativ orqanoidlərə maneə törədə bilərlər. [82] Yoluxmuş hüceyrələrdə autofagiyanın stimullaşdırılması patogenin deqradasiyasını bərpa edərək bu fenomeni aradan qaldırmağa kömək edə bilər.

İnfeksiya Redaktəsi

Vezikulyar stomatit virusunun sitozoldan avtofaqosom tərəfindən qəbul edildiyi və tək zəncirli RNT-ni aşkar edərək, toll-bənzər reseptor 7 adlı nümunə tanıma reseptoru tərəfindən aşkarlanmanın baş verdiyi endosomlara köçürüldüyü güman edilir. Ödənişli reseptorun aktivləşməsindən sonra interferon və digər antiviral sitokinlərin induksiyasına səbəb olan hüceyrədaxili siqnalizasiya kaskadları başlayır. Virus və bakteriyaların bir qrupu, öz replikasiyasını təşviq etmək üçün otofagik yolu alt üst edir. [83] Bu yaxınlarda Galectin-8, hüceyrədaxili patogenlərə qarşı otofaji başlata bilən hüceyrədaxili "təhlükə reseptoru" olaraq təyin edilmişdir. Qalektin-8 zədələnmiş vakuola bağlandıqda, NDP52 kimi bir otofagiya adapterini işə götürərək, otofaqosomun əmələ gəlməsinə və bakterial deqradasiyaya səbəb olur. [84]

Təmir mexanizmi Redaktə edin

Otofajiya, zədələnmiş orqanoidləri, hüceyrə membranlarını və zülalları parçalayır və otofagiyaya qarşı seçilmənin zədələnmiş hüceyrələrin yığılmasının və yaşlanmasının əsas səbəblərindən biri olduğu düşünülür. [85] Otofajiya və otofaji tənzimləyiciləri, tez-tez galectin-3 və galectin-8 kimi galectinlər tərəfindən yönəldilən lizozomal zədələnmələrə cavab olaraq iştirak edir və bu da TRIM16 kimi reseptorları işə cəlb edir. [86] və NDP52 [84] plus mTOR və AMPK fəaliyyətini birbaşa təsir edir, mTOR və AMPK isə müvafiq olaraq otofajiyanı inhibə edir və aktivləşdirir [87]

Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü Redaktə edin

Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünün (PCD) mexanizmlərindən biri otofaqosomların görünüşü ilə bağlıdır və otofagiya zülallarından asılıdır. Hüceyrə ölümünün bu forması çox güman ki, morfoloji olaraq autofagik PCD kimi müəyyən edilmiş prosesə uyğundur. Bununla belə, daim ortaya çıxan bir sual, ölən hüceyrələrdəki otofagik fəaliyyətin ölümün səbəbi olub-olmamasıdır, yoxsa əslində bunun qarşısını almaq cəhdidir. Morfoloji və histokimyəvi tədqiqatlar bu günə qədər autofagik proses və hüceyrə ölümü arasında səbəb əlaqəsini sübut etməmişdir. Əslində, bu yaxınlarda ölən hüceyrələrdə avtofagik fəaliyyətin həqiqətən sağ qalma mexanizmi ola biləcəyinə dair güclü arqumentlər var. [88] [89] Həşəratların metamorfozu üzərində aparılan araşdırmalar, hüceyrələrin digər formalardan fərqli olaraq görünən bir PCD formasına məruz qaldığını göstərdi, bunlar otofajik hüceyrə ölümünün nümunələri olaraq təklif edildi. [90] Son farmakoloji və biokimyəvi tədqiqatlar, sağ qalma və ölümcül otofajinin xüsusilə virus infeksiyasından sonra stress zamanı tənzimləyici siqnalın növü və dərəcəsi ilə fərqlənə biləcəyini irəli sürdü. [91] Perspektivli olsa da, bu tapıntılar virus olmayan sistemlərdə araşdırılmamışdır.

Otofagiya bazal homeostaz üçün vacibdir, fiziki məşq zamanı əzələ homeostazının qorunmasında da son dərəcə vacibdir. [92] [93] [94] Molekulyar səviyyədə otofagiya yalnız qismən başa düşülür. Siçanlar üzərində aparılan bir araşdırma göstərir ki, otofajiya qida və enerji ehtiyaclarının daim dəyişən ehtiyacları üçün, xüsusən də protein katabolizmasının metabolik yolları vasitəsilə vacibdir. Dallasdakı Texas Cənub-Qərb Tibb Mərkəzi tərəfindən 2012-ci ildə edilən bir araşdırmada, mutant siçanlar (normal otofagiya səviyyəsini göstərən, lakin streslə əlaqəli otofajiya çatışmazlığı olan nəsil istehsal etmək üçün BCL2 fosforiləşmə yerlərinin mutasiyası ilə) sınaqdan keçirilmişdir. bu nəzəriyyəyə etiraz etmək. Nəticələr göstərdi ki, bir nəzarət qrupu ilə müqayisədə bu siçanlar dözümlülüyün azaldığını və kəskin məşq zamanı qlükoza metabolizmasının dəyişdiyini göstərdi. [95]

Başqa bir araşdırma göstərdi ki, kollagen VI nokaut siçanlarının skelet əzələ lifləri zədələnmiş mitoxondriyaların yığılmasına və həddindən artıq hüceyrə ölümünə səbəb olan autofagiya çatışmazlığı səbəbindən degenerasiya əlamətləri göstərir. [96] Məşqlə bağlı otofagiya uğursuz oldu, lakin məşqdən sonra süni şəkildə autofagiya induksiya edildikdə, kollagen VI çatışmazlığı olan əzələ liflərində zədələnmiş orqanoidlərin yığılmasının qarşısı alındı ​​və hüceyrə homeostazı qorundu. Hər iki tədqiqat göstərir ki, autofagiya induksiyası məşqin faydalı metabolik təsirlərinə kömək edə bilər və məşq zamanı əzələ homeostazının qorunmasında, xüsusən də kollagen VI liflərində vacibdir. [95] [94] [96]

Bonn Universiteti Hüceyrə Biologiyası İnstitutunda aparılan işlər, müəyyən bir otofajinin, yəni şaperon yardımlı selektiv otofajinin (CASA) əzələlərin daralması nəticəsində meydana gəldiyini və əzələ sarkomerinin mexaniki gərginlik altında qalması üçün lazım olduğunu göstərdi. [97] CASA şaperon kompleksi mexaniki zədələnmiş sitoskelet komponentlərini tanıyır və bu komponentləri ubiquitindən asılı autofagik çeşidləmə yolu ilə utilizasiya üçün lizosomlara istiqamətləndirir. Bu, əzələ fəaliyyətini qorumaq üçün lazımdır. [97] [98]

Otofajiya yaş və yaş artdıqca azaldığından osteoartrit üçün əsas risk faktoru olduğu üçün bu xəstəliyin inkişafında otofaginin rolu irəli sürülür. Otofajiya ilə məşğul olan proteinlər həm insan, həm də siçan oynaq qığırdağında yaşla azalır. [99] Kültürdə qığırdaq eksplantlarının mexaniki zədələnməsi də otofajiya zülallarını azaldır. [100] Otofajiya, normal qığırdaqda daim aktivləşir, ancaq yaşla əlaqədar olaraq pozulur və qığırdaq hüceyrələrinin ölümü və struktur zədələnməsindən əvvəl meydana gəlir. [101] Beləliklə, otofagiya oynaqda normal bir qoruyucu prosesdə (kondroproteksiya) iştirak edir.

Xərçəng tez-tez hüceyrə fərqliliyini tənzimləyən bir neçə fərqli yol pozulduqda baş verir. Otofajiya xərçəngdə əhəmiyyətli bir rol oynayır - həm xərçəngdən qorunmaqda, həm də xərçəngin böyüməsinə potensial qatqı təmin etməkdədir. [88] [102] Otofagiya ac qalmış şiş hüceyrələrinin sağ qalmasını təşviq etməklə və ya otofagiya vasitəsilə apoptotik vasitəçiləri deqradasiya etməklə xərçəngə kömək edə bilər: belə hallarda, otofagiyanın gec mərhələlərinin inhibitorlarının (məsələn, xlorokin) istifadəsi. Yaşamaq üçün otofagiyadan istifadə edən hüceyrələr, antineoplastik dərmanlar tərəfindən öldürülən xərçəng hüceyrələrinin sayını artırır. [103]

Xərçəngdə otofaginin rolu çox araşdırılmış və nəzərdən keçirilmişdir. Otofajinin həm şiş bastırıcı, həm də şiş hüceyrələrinin sağ qalmasında bir faktor rolunu vurğulayan dəlillər var. Son tədqiqatlar göstərdi ki, bir neçə modelə görə otofagiyanın şiş bastırıcı kimi istifadə olunma ehtimalı daha yüksəkdir. [102]

Şiş bastırıcı Edit

Siçanlar və dəyişən Beclin1, otofajiyi tənzimləyən bir protein ilə bir neçə təcrübə edilmişdir. Beclin1 geni heterozigot olaraq dəyişdirildikdə (Beclin 1+/-), siçanların şişə meylli olduğu aşkar edildi. [104] Lakin, Beclin1 həddindən artıq ifadə edildikdə, şiş inkişafı maneə törədilib. [105] Beclin mutantlarının fenotiplərini şərh edərkən və müşahidələri otofajiya qüsuruna aid edərkən diqqətli olun: Beclin1 ümumiyyətlə fosfatidilinositol 3-fosfat istehsalı üçün lazımdır və bu səbəbdən endositoz və endositik daxil olmaqla çoxlu lizozomal və endosomal funksiyaları təsir edir. aktivləşdirilmiş böyümə faktoru reseptorlarının deqradasiyası. Beclin1-in otofagiyadan asılı olmayan bir yol vasitəsilə xərçəngin inkişafına təsir göstərməsi ehtimalını dəstəkləmək üçün, digər hüceyrə proseslərinə təsir göstərdiyi bilinməyən və Atg7 və ya Atg5 kimi hüceyrələrin çoxalmasına və hüceyrə ölümünə təsir göstərdiyi qətiliklə bilinməyən əsas otofagiya faktorlarının olması faktıdır. , Müvafiq gen söküldükdə çox fərqli bir fenotip göstərin ki, bu da şiş meydana gəlməsini ehtiva etmir. Bundan əlavə, Beclin1 -in tam nokautu embrional ölümcül, Atg7 və ya Atg5 -in nokautu deyil.

Nekroz və xroniki iltihabın, şiş hüceyrələrinin meydana gəlməsinə qarşı qorunmağa kömək edən otofajiya ilə də məhdud olduğu göstərilmişdir. [106]

Şiş hüceyrələrinin sağ qalması Düzəliş edin

Alternativ olaraq, otofajinin də şiş hüceyrələrinin sağ qalmasında böyük rol oynadığı göstərilmişdir. Xərçəng hüceyrələrində otofagiya hüceyrədəki stresslə mübarizə aparmaq üçün istifadə olunur. [107] MiRNA-4673 tərəfindən autofagiyanın induksiyası, məsələn, xərçəng hüceyrələrinin radiasiyaya qarşı müqavimətini yaxşılaşdıran sağ qalma mexanizmidir. [108] Bu otofajiya ilə əlaqəli genlər inhibe edildikdən sonra hüceyrə ölümü gücləndi. [109] Metabolik enerjinin artması otofajiya funksiyaları ilə əvəzlənir. Bu metabolik streslərə hipoksi, qida çatışmazlığı və yayılmada artım daxildir. Bu stresslər ATP-ni təkrar emal etmək və xərçəng hüceyrələrinin sağ qalmasını təmin etmək üçün otofagiyanı aktivləşdirir. [110] Autofagiyanın hüceyrə enerji istehsalını saxlamaqla şiş hüceyrələrinin davamlı böyüməsini təmin etdiyi göstərilmişdir. Bu şiş hüceyrələrində otofajiya genlərini inhibə edərək, şişin reqressiyası və şişlərdən təsirlənmiş orqanların uzun müddət sağ qalması aşkar edilmişdir. Bundan əlavə, otofaginin inhibisyonunun xərçəng əleyhinə müalicələrin effektivliyini artırdığı da göstərilmişdir. [110]

Hüceyrə ölüm mexanizmi Redaktə edin

Həddindən artıq stresə məruz qalan hüceyrələr ya apoptoz, ya da nekroz nəticəsində hüceyrə ölümü yaşayır. Otofaginin uzun müddət aktivləşməsi zülalların və orqanellərin yüksək dövriyyəsinə səbəb olur. Sağ qalma həddini aşan yüksək bir nisbət, yüksək apoptotik eşikli xərçəng hüceyrələrini öldürə bilər. [110] [111] Bu texnika müalicəvi xərçəng müalicəsi kimi istifadə edilə bilər. [88]

Terapevtik hədəf Redaktə edin

Araşdırmalardakı yeni inkişaflar, hədəflənmiş otofajinin xərçənglə mübarizədə canlı bir terapevtik həll ola biləcəyini təsbit etdi. Yuxarıda müzakirə edildiyi kimi, otofajiya həm şişlərin yatırılmasında, həm də şiş hüceyrələrinin sağ qalmasında rol oynayır. Beləliklə, otofagiyanın keyfiyyətləri xərçəngin qarşısının alınması üçün bir strategiya olaraq istifadə edilə bilər. İlk strategiya, otofaji əmələ gətirmək və şişlərin bastırılması xüsusiyyətlərini artırmaqdır. İkinci strategiya otofagiyanın qarşısını almaq və bununla da apoptozu induksiya etməkdir. [109]

Birinci strategiya otofagiya ilə induksiya edilən müalicələr zamanı dozaya cavab verən şiş əleyhinə təsirlərə baxılaraq sınaqdan keçirilmişdir. Bu müalicələr autofagiyanın dozadan asılı olaraq artdığını göstərdi. Bu, doza asılı olaraq xərçəng hüceyrələrinin böyüməsi ilə də birbaşa əlaqəlidir. [107] [111] Bu məlumatlar otofajiyanı təşviq edəcək müalicələrin inkişafını dəstəkləyir. İkincisi, bilavasitə autofagiyaya səbəb olduğu bilinən zülal yollarını inhibə etmək də xərçəng əleyhinə terapiya kimi xidmət edə bilər. [109] [111]

İkinci strategiya, autofagiyanın homeostazı saxlamaq üçün istifadə edilən zülal deqradasiya sistemi olması fikrinə və otofagiyanın inhibəsinin tez-tez apoptoza səbəb olması ilə bağlı tapıntılara əsaslanır. Otofagiyanın qarşısının alınması daha risklidir, çünki bu, istənilən hüceyrə ölümü əvəzinə hüceyrənin sağ qalmasına səbəb ola bilər. [107]

Otofagiyanın mənfi tənzimləyiciləri

mTOR, cFLIP, EGFR və (GAPR-1) kimi mənfi otofagiya tənzimləyiciləri otofagiya kaskadının müxtəlif mərhələlərində işləmək üçün qurulmuşdur. Otofagik həzmin son məhsulları da uzunmüddətli fəaliyyəti dayandırmaq üçün mənfi rəy tənzimləmə mexanizmi kimi xidmət edə bilər. [112]

Otofagiya tənzimləyiciləri iltihabın tənzimləyicilərinə nəzarət edir və əksinə. [113] Onurğalı orqanizmlərin hüceyrələri normal olaraq iltihabı aktivləşdirərək immunitet sisteminin infeksiyaları təmizləmək qabiliyyətini artırır və toxuma quruluşunu və funksiyasını bərpa edən prosesləri başlatır. [114] Buna görə də hüceyrə və bakterial qalıqların çıxarılması mexanizmlərinin iltihabı tənzimləyən əsas amillərlə əlaqələndirilməsi çox vacibdir: Otofagiya zamanı hüceyrə komponentlərinin lizosom tərəfindən deqradasiyası həyati vacib molekulların təkrar emal edilməsinə və tikinti blokları hovuzunun yaranmasına xidmət edir. hüceyrənin dəyişən mikromühitə reaksiyasına kömək etmək. [115] İltihabı və otofagiyanı idarə edən zülallar, xərçəngdə nizamsız olan toxuma funksiyaları üçün kritik bir şəbəkə meydana gətirir: Xərçəng hüceyrələrində, səhv ifadə olunmuş və mutant zülallar, hüceyrələrin sağ qalmasının "yenidən bağlanmış" proteolitik sistemlər şəbəkəsindən asılılığını artırır. bədxassəli hüceyrələri apoptotik zülallardan və immunitet sistemi tərəfindən tanınmaqdan qoruyur. [116] Bu, xərçəng hüceyrələrini otofaji tənzimləyicilərinin müdaxiləsinə qarşı həssas edir.

Parkinson xəstəliyi qismən qara substantia kimi bir çox nüvədə beyin və beyin kök hüceyrələrinin hüceyrə ölümü nəticəsində yaranan neyrodegenerativ xəstəlikdir. Parkinson xəstəliyi, təsirlənmiş neyronlara hüceyrələrin parçalana bilmədiyi alfa-sinuclien (Lewy cisimləri) adlı bir zülalın daxil olması ilə xarakterizə olunur. Otofagiya yolunun deregulyasiyası və autofagiyanı tənzimləyən allellərin mutasiyasının neyrodegenerativ xəstəliklərə səbəb olduğuna inanılır. [ sitat lazımdır ] Otofajiya, neyronların sağ qalması üçün vacibdir. [ sitat lazımdır ] Effektiv autofagiya olmadan neyronlar ubiquitinated protein aqreqatlarını toplayır və parçalayır. [ sitat lazımdır ] Ubiquitinli zülallar, parçalanmaq üçün ubiquitin ilə etiketlənmiş zülallardır. Sinuklein allellərinin mutasiyaları lizosomların pH-nın artmasına və hidrolazanın inhibisyonuna səbəb olur. Nəticədə lizosomların degradativ qabiliyyəti azalır. Xəstəliyə PINK1 [117] və Parkin funksiyasının itirilməsi də daxil olmaqla bir neçə genetik mutasiya daxildir. [118] Bu genlərdə funksiyanın itirilməsi hüceyrə degenerasiyasına səbəb ola bilməyəcək qədər zədələnmiş mitoxondrial yığılma və protein aqreqatlarına səbəb ola bilər. Mitokondriya Parkinson xəstəliyində iştirak edir. İdiopatik Parkinson xəstəliyində, xəstəlik ümumiyyətlə disfunksiyalı mitokondriya, hüceyrə oksidləşdirici stres, otofagik dəyişikliklər və zülalların birləşməsindən qaynaqlanır. Bunlar mitoxondrial şişlik və depolarizasiyaya səbəb ola bilər. [119]

Pankreasın insulin istehsal edən beta hüceyrələrində krofin autofagiya formasının həddindən artıq aktivliyi sekresiya üçün mövcud olan insulin miqdarını azalda bilər və bu da tip 2 diabetə səbəb olur. [8]

Otofagiyanın disregulyasiyası geniş spektrli xəstəliklərin patogenezində iştirak etdiyi üçün onu tənzimləyə bilən kiçik sintetik və ya təbii molekulları müəyyən etmək və xarakterizə etmək üçün böyük səylər sərf olunur. [120]


Alzheimer və#039 Xəstəliklərinin Patogenezində Lipidlərin və Membranların Rolu: Hərtərəfli Baxış

Müəllif (lər): Botond Penke*, Tibbi Kimya Bölümü, Szeged Universiteti, Dom square 8, Szeged H-6720, Macarıstan G ábor Paragi, Tibbi Kimya Bölümü, Szeged Universiteti, Dom square 8, Szeged H-6720, Macarıstan J ános Gera, Szeged Universiteti, Tibbi Kimya Bölümü, Dom square 8, Szeged H-6720, Macarıstan R óbert Berkecz, Tibbi Kimya Bölümü, Szeged Universiteti, Dom square 8, Szeged H-6720, Macarıstan Zsolt Kov ács, Savaria Biologiya Departamenti, Savaria Universiteti Mərkəzi, ELTE Eotvos Lorand Universiteti, H-9700 Szombathely, Karolyi Gáspar meydanı 4, Macarıstan Tim Crul, Biokimya İnstitutu, Bioloji Tədqiqat Mərkəzi, Macarıstan Elmlər Akademiyası, Temesvari krt. 62, H-6726 Szeged, Macarıstan L ászl ó V Ígh Biokimya İnstitutu, Bioloji Araşdırmalar Mərkəzi, Macarıstan Elmlər Akademiyası, Temesvari krt. 62, H-6726 Szeged, Macarıstan

Üzvlük:

Jurnalın Adı: Mövcud Alzheimer Araşdırması

Cild 15, Sayı 13, 2018




Xülasə:

Lipidlər Amiloid Prekursor Zülalının (APP) alverində və emalında iştirak edir - Alzheimer xəstəliyinin (AD) patogenezinin başlanğıcında mühüm amillər və neyrotoksik 'amiloid (A') peptidlərinin formalaşmasına təsir göstərir. Əhəmiyyətli bir risk faktoru, AD beyin hüceyrələrində ApoE4 zülalının olması lipidləri AD ilə bağlayır. Bundan əlavə, lipid siqnal yolları hüceyrə homeostazında həlledici rola malikdir və xüsusi protein-lipid qarşılıqlı təsirindən asılıdır. Mövcud araşdırma, AD -də membran lipidlərinin (xolesterol, qliserofosfolipidlər, sfingolipidlər) və lipid mübadiləsinin patoloji dəyişikliklərinə diqqət yetirir və bioloji membranların, onların lipid quruluşlarının və funksiyalarının, eləcə də potensial terapevtik hədəflər kimi rollarının mövcud anlayışında fikir verir. Membran quruluşunu və lipid tərkibini öyrənmək üçün yeni üsullar geniş mənada nəzərdən keçiriləcək, AD-nin erkən diaqnostikası üçün lipid biomarkerlərinin istifadəsi qısa müddətdə ümumiləşdiriləcəkdir. A β peptidlərinin hüceyrə membranı və müxtəlif subcellular orqanoidlərlə qarşılıqlı əlaqələri nəzərdən keçirilir. Daha sonra, stress sensoru olaraq plazma membranının rolu və müalicəvi tətbiqləri də daxil olmaqla ən əhəmiyyətli lipid siqnal yollarının təfərrüatları verilmişdir. 4-hidroksi-2-nonenal, AD patogenezinin başlanmasında xüsusi rol oynaya bilər və bununla da AD-nin "calpain-cathepsin hipotezi" vurgulanır. Nəhayət, ən vacib lipid pəhriz amilləri və onların AD-nin qarşısının alınmasında mümkün istifadəsi və effektivliyi müzakirə olunur.

Mövcud Alzheimer Araşdırması

Başlıq:Alzheimer Xəstəliyinin Patogenezində Lipidlərin və Membranların Rolu: Hərtərəfli Baxış

Həcmi: 15 PROBLEM: 13

Müəllif (lər):Botond Penke*, G ábor Paragi, J ános Gera, R óbert Berkecz, Zsolt Kov ács, Tim Crul və L ászl ó V Ígh

Üzvlük:Tibbi Kimya Bölümü, Szeged Universiteti, Dom meydanı 8, Szeged H-6720, Tibbi Kimya Bölümü, Szeged Universiteti, Dom meydanı 8, Szeged H-6720, Tibbi Kimya Bölümü, Szeged Universiteti, Dom meydanı 8, Szeged H-6720, Tibbi Kimya Bölümü, Szeged Universiteti, Dom meydanı 8, Szeged H-6720, Savaria Biologiya Bölümü, Savaria Universiteti Mərkəzi, ELTE Eotvos Lorand Universiteti, H-9700 Szombathely, Karolyi Gáspar meydanı 4, Biokimya İnstitutu, Bioloji Tədqiqatlar Mərkəzi, Macarıstan Elmlər Akademiyası, Temesvari krt. 62, H-6726 Szeged, Biokimya İnstitutu, Bioloji Araşdırmalar Mərkəzi, Macarıstan Elmlər Akademiyası, Temesvari krt. 62, H-6726 Szeged

Xülasə:Lipidlər Amiloid Prekursor Zülalının (APP) alverində və emalında iştirak edir - Alzheimer xəstəliyinin (AD) patogenezinin başlanğıcında mühüm amillər və neyrotoksik 'amiloid (A') peptidlərinin formalaşmasına təsir göstərir. Əhəmiyyətli bir risk faktoru, AD beyin hüceyrələrində ApoE4 zülalının olması lipidləri AD ilə bağlayır. Bundan əlavə, lipid siqnal yolları hüceyrə homeostazında həlledici rola malikdir və xüsusi protein-lipid qarşılıqlı təsirlərindən asılıdır. Mövcud araşdırma, AD -də membran lipidlərinin (xolesterol, qliserofosfolipidlər, sfingolipidlər) və lipid mübadiləsinin patoloji dəyişikliklərinə diqqət yetirir və bioloji membranların, onların lipid quruluşlarının və funksiyalarının, eləcə də potensial terapevtik hədəflər kimi rollarının mövcud anlayışında fikir verir. Membran quruluşunu və lipid tərkibini öyrənmək üçün yeni üsullar geniş mənada nəzərdən keçiriləcək, AD-nin erkən diaqnostikası üçün lipid biomarkerlərinin istifadəsi qısa müddətdə ümumiləşdiriləcəkdir. Aβ peptidlərin hüceyrə membranı və müxtəlif hüceyrəaltı orqanellələri ilə qarşılıqlı əlaqəsi nəzərdən keçirilir. Daha sonra, stress sensoru olaraq plazma membranının rolu və müalicəvi tətbiqləri də daxil olmaqla ən əhəmiyyətli lipid siqnal yollarının təfərrüatları verilmişdir. 4-hidroksi-2-nonenal, AD patogenezinin başlanmasında xüsusi rol oynaya bilər və bununla da AD-nin "calpain-cathepsin hipotezi" vurgulanır. Nəhayət, ən vacib lipid pəhriz amilləri və onların AD-nin qarşısının alınmasında mümkün istifadəsi və effektivliyi müzakirə olunur.


PSpCas9 (BB) -2A-RFP plazmidini təmin etdiyi üçün Dr. Kyung-Min Noha təşəkkür edirik. Bu araşdırma, KRIBB Araşdırma Təşəbbüsü Proqramı, Koreya Əsas Elm İnstitutu (C060200), Koreya Araşdırma Standartları və Elmi İnstitutu (KRISS – 2020– GP2020) tərəfindən maliyyələşdirilən Biomateriallar və Tibbi Konvergensiya üçün Ölçmə Standartları və Texnologiyalarının İnkişafı tərəfindən verilən qrantlarla dəstəkləndi. -0004) və Elm və İKT və Gələcək Planlaşdırma Nazirliyi tərəfindən maliyyələşdirilən Koreya Milli Araşdırma Vəqfi (NRF)

↵ 1 J.-Y.L., M.N. və H.Y.S. bu işə bərabər töhfə verdi.

↵ 2 Hazırkı ünvan: Baylor Tibb Kolleci, Molekulyar və İnsan Genetikası Bölümü, Houston, TX 77030.


MALİYYƏLƏMƏ

İqtisadiyyat Nazirliyi və Rəqabət Nazirliyi [SAF2011-26211-dən GGT], Avropa Tədqiqat Şurası [ERC GGT-ə Başlanğıc Qrantı] və RTTIC layihəsi (AZ-a) Proqramı Ayudas FPI del Nazirio de Economia y Competitividad [BES-2012-052457 ] və Marie Curie Təqaüdü [BB-yə FP7 Cofound Action]. Açıq giriş haqqı üçün maliyyə: Nazirio de Economia y Competividad [SAF2011-26211 to G.G.T.] və Avropa Araşdırma Şurası [ERC Starting Grant to G.G.T.].

Maraqların toqquşması bəyanatı. Heç kim elan etməyib.


Lipidlərin, Lipoproteinlərin və Membranların Biokimyası

Son 20 ildə lipidlərin və lipoproteinlərin biokimyası və molekulyar biologiyası ilə bağlı araşdırmalar, xüsusən də bir çox fərqli lipid sinifinin ürək xəstəliyi, piylənmə, diabet, xərçəng və nörodejenerativ xəstəliklər kimi xəstəliklərdə əsas rol oynadığını dərk etməklə diqqət çəkici bir artım yaşadı. Bu kitabın 5 -ci nəşri iki əsas məqsədlə yazılmışdır. Birinci məqsəd, tələbə və müəllimlərə lipid sahəsindəki cari marağın əsas sahələrini əhatə edən müasir bir dərslik təqdim etməkdir. Fəsillər lipid mübadiləsinin ümumi anlayışları ilə tanış olan, lakin bu sahədə biliklərini genişləndirmək istəyən tələbələr və tədqiqatçılar üçün yazılmışdır. İkinci məqsəd lipidlər, lipoproteinlər və membranlar sahəsinə daxil olmaq üzrə olan və bu tədqiqat sahəsi haqqında daha çox öyrənmək istəyən alimlər üçün mətn təqdim etməkdir. 2002-ci ildə 4-cü nəşr çıxdıqdan sonra bütün fəsillər geniş şəkildə yeniləndi.

Son 20 ildə lipidlərin və lipoproteinlərin biokimyası və molekulyar biologiyası ilə bağlı araşdırmalar, xüsusən də bir çox fərqli lipid sinifinin ürək xəstəliyi, piylənmə, diabet, xərçəng və nörodejenerativ xəstəliklər kimi xəstəliklərdə əsas rol oynadığını dərk etməklə diqqət çəkici bir artım yaşadı. Bu kitabın 5 -ci nəşri iki əsas məqsədlə yazılmışdır. Birinci məqsəd, tələbə və müəllimlərə lipid sahəsindəki cari marağın əsas sahələrini əhatə edən müasir bir dərslik təqdim etməkdir. Fəsillər, lipid metabolizmasının ümumi anlayışlarını bilən, lakin bu sahədə biliklərini genişləndirmək istəyən tələbələr və tədqiqatçılar üçün yazılmışdır. İkinci məqsəd, lipidlər, lipoproteinlər və membranlar sahəsinə girmək istəyən və bu araşdırma sahəsi haqqında daha çox öyrənmək istəyən elm adamları üçün bir mətn təqdim etməkdir. 2002-ci ildə 4-cü nəşr çıxdıqdan sonra bütün fəsillər geniş şəkildə yeniləndi.


Lipid nəqli ☆

Dik J. Van der Horst, Robert O. Ryan, Həyat Elmlərində Referans Modulunda, 2017

Həşərat yağlı orqanizmdə lipolizin aktivləşməsi

Lipidlərin səfərbər edilməsi prosesi ilə əlaqədar olaraq, son məlumatlar həşəratların məməlilərə çox oxşar olduğunu ortaya qoyur (bax. Van der Horst və Rodenburg, 2012). Məsələn, hüceyrədaxili lipid damcılarında qablaşdırma lipidləri və saxlanılan lipidlərin mobilizasiyasına rəhbərlik edən mexanizmlər həşəratlar və məməlilər arasında qorunur (Kulkarni və Perrimon, 2005 Martin və Parton, 2006 Brasaemle, 2007 Murphy və s., 2009 Walther və Farese, 2009). Hüceyrədaxili TAG metabolizmasını tənzimləyən, hər yerdə dinamik orqanoidləri təmsil edən tədricən tanınan lipid damlaları, tənzimlənmədə iştirak edən, təkamülçü qədim PAT (perilipin /ADRP /TIP47) zülal ailəsinə aid xüsusi zülallarla örtülmüş bir fosfolipid monolayer ilə əhatə olunmuşdur. TAG saxlama və lipoliz (Martin və Parton, 2006 Brasaemle, 2007 Londos və s., 1999 Miura və s., 2002 Grönke və s., 2003 Brüt və s., 2006 Arrese və s., 2008a Bickel və s., 2009). Məməli adipositlərə bənzər, böcək yağ hüceyrələrinin sitozolik lipid saxlama damcılarında toplanan TAG, orqanizmin əsas uzunmüddətli enerji ehtiyatını təmin edir. Drosophila bu yaxınlarda güclü inkişaf etmiş genetikası sayəsində güclü bir sistem olaraq ortaya çıxdı (Grönke və s., 2003, 2005, 2007). Funksiyasını itirən mutantların yaranması sübut etdi ki, AKH reseptorunun - və beləliklə, məməlilərdə β-adrenergik siqnalla əlaqəli olan lipidlərin mobilizasiyası üçün siqnal yolunun - və lipid damlacıqları ilə əlaqəli TAG lipaz brummerinin (bmm) eyni vaxtda itirilməsi, insan yağ TAG lipazının homologu (son araşdırmalar üçün ATGL, Zechner -ə baxın) və s., 2009 Zimmermann və s., 2009), həddindən artıq piylənməyə səbəb oldu və milçəklərdə kəskin anbar yağ mobilizasiyasını blokladı (Grönke və s., 2005). Maraqlıdır ki, milçəklərdə həddindən artıq yağ yığımı yoxdur bmm funksiyası medianın ömrünü cəmi 10% azaldıb və kəskin TAG mobilizasiyası pozulub, lakin ləğv edilməyib. bmm mutantlar (Grönke və s., 2005), məməlilərdə olduğu kimi, TAG -ın səfərbər olmasını təklif edir Drosophila birdən çox TAG lipaz (Grönke və s., 2005 Kulkarni və Perrimon, 2005). Əlavə olaraq, Əxr null mutant milçəklərin əhəmiyyətli dərəcədə aclığa davamlı olduğu ortaya çıxdı ki, bu da onların daha yüksək TAG tərkibinin sağ qalma faydası verdiyini göstərir. Beləliklə, AKH yolundan asılı olmayan lipolitik mexanizmlər mövcud olmalıdır Drosophila, imkan verir Axr Mutantlar TAG ehtiyatlarını səfərbər etmək üçün, baxmayaraq ki, aclıqdan əziyyət çəkəndə xeyli enerji ehtiyatlarını saxlayırlar (Bharucha və s., 2008 ).

Bənzər bir TAG lipazına əlavə olaraq, böcəklərdə (Miura) PAT zülal ailəsinə aid olan iki lipid saxlama damlası (Lsd) və (2s) aşkar edilmişdir. və s., 2002 Grönke və s., 2003 Teixeira və s. 2003 Arrese və s., 2008a, b, c Bickel və s., 2009), həşəratlarda lipidlərin saxlanması və mobilizasiyasının ümumi proseslərinin onurğalılarda olduğu kimi fəaliyyət göstərə biləcəyini təklif edir. məməlilər və arasında funksional oxşarlığı daha da nümayiş etdirmək Drosophila TAG lipazları, lipid damcı səthində lokallaşdırılmış bmm-nin perilipinlə əlaqəli lipid damcı səthi zülalını (Lsd2) antaqonizasiya etdiyi göstərildi (Grönke və s., 2005), təkamüllə qorunmuş lipoliz modulyatoru kimi fəaliyyət göstərir (Grönke və s., 2003). Üstəlik Drosophila lipid damlası tənzimlənməsi üçün əsas namizəd genləri təyin edildi, funksiyaları siçanda qorunur. Bunlara, PAT protein tərkibini tənzimləmək və lipid damlalarının səthində və tərkibində TAG lipazının birləşməsini təşviq etməklə lipid saxlamasını məhdudlaşdırmaq üçün lazım olan vezikül vasitəli Coat Protein Complex I (COPI) nəqliyyat kompleksi tərəfindən lipolizin tənzimlənməsi daxildir. və s., 2008 Guo və s., 2008 ).

Lipidlərin mobilizasiya mexanizmindən fərqli olaraq Drosophila, buna baxmayaraq, yağ bədəndə əsas TAG lipaz M. sexta nin homoloqu kimi müəyyən edilmişdir D. melanogaster GC8552. Triqliserid lipaz (TGL) adlanan bu protein böcəklər arasında qorunur və eyni zamanda əhəmiyyətli fosfolipaz A da nümayiş etdirir.1 fəaliyyət (Arres və s., 2006 nəzərdən keçirmək üçün baxın, Arrese və Soulages, 2010). TGL onurğalı fosfolipazları ilə əhəmiyyətli ardıcıllıq oxşarlığını bölüşür, lakin onurğalıların əsas yağlı TAG lipazası ATGL ilə heç bir homologiya göstərmir.

Onurğalılarda, yağ toxumasında TAG mağazalarının səfərbərliyi HSL və perilipin kimi lipid damcı PAT zülalları da daxil olmaqla bir neçə əsas zülalın fosforlaşması ilə asanlaşır. HSL üçün əsas substrat, yuxarı ATGL tərəfindən təmin edilən DAG -dır (nəzərdən keçirmək üçün bax: Watt və Steinberg, 2008 Zechner) və s., 2009). Böcək piy bədənində AKH artan cAMP səviyyələrinə səbəb olur ki, bu da öz növbəsində PKA aktivliyinin artmasına səbəb ola bilər (Van der Horstda nəzərdən keçirilmişdir) və s., 2001 Gäde və Auerswald, 2003). Yaranan PKA vasitəsi ilə əldə edilən protein fosforiləşməsi lipolizin aktivləşməsində əsas amil hesab olunsa da (Arrese və Wells, 1994-cü il üçün bax, Van der Horst) və s., 2001 Van der Horst və Ryan, 2005), in vitro tədqiqatlar TGL-nin fosforlaşma səviyyəsini göstərdi. M. sexta yağ bədəni AKH tərəfindən dəyişməz qalacaq (Patel və s., 2006). Bunun əvəzinə Lsd1-in fosforilasiyası ilə lipid damcılarının aktivləşdirilməsi AKH-induksiya etdiyi lipolizdə vasitəçilik etmək üçün müəyyən edilmişdir (Arrese və s., 2008b nəzərdən keçirmək üçün bax Arrese and Soulages, 2010). Ayrıca məməlilərin adipositlərində, lipid damcılarının səthində perilipinin PKA vasitəsi ilə fosforlaşması lipolizin aktivləşməsində birbaşa iştirak edir (Londos və s., 2005) və perilipinin fosforlaşması, eyni şəkildə fosforlanmış HSL-nin perilipinlə örtülmüş lipid damcılarının səthinə köçürülməsinə vasitəçilik edir (Sztalryd və s., 2003 Wang və s., 2009 rəylər üçün bax Martin və Parton, 2006 Brasaemle, 2007 Walther and Farese, 2009 Bickel və s., 2009 ).

Böcəklərdə və məməlilərdə lipidlərin ümumi saxlanması və səfərbər edilməsi proseslərindəki oxşarlıqlara baxmayaraq, lipid damcılarında saxlanılan TAG-dan mobilləşdirilmiş lipid substratının həm nəqliyyat forması, həm də nəqliyyat vasitəsi fərqlidir. Məməlilərin uzun müddətli məşqi zamanı uzun zəncirli FFA'lar yağ toxuması TAG mağazalarından səfərbər edilir və işləyən əzələlərdə udulma və oksidləşmə üçün bol miqdarda serum zülalı olan albüminə bağlanaraq dövriyyəyə daşınır. Bununla birlikdə, köç edən uçuş zamanı uçuş əzələlərini gücləndirmək üçün yağ bədəni TAG depolarını işə götürən çəyirtkə və digər böcək növlərində, yuxarıda göstərildiyi kimi, TAG mənşəli lipid DAG olaraq hemolimfaya buraxılır və LDLp hissəciklərində uçuş əzələlərinə nəql olunur. əvvəllər müzakirə edilmişdir (bax. Şəkil 1).

Maraqlıdır ki, məməlilərin adipositlərində ATGL üstünlük təşkil edən TAG lipazdır, halbuki HSL və monoasilqliserol (MAG) lipazı DAG və MAG -ın hidrolizindən məsul olan əsas lipazlardır. Bu üç fermentin ardıcıl hərəkətlərinin net nəticəsi, TAG, DAG və MAG -dan yağlı asil yan zəncirinin hidrolizi və hüceyrələrdən sərbəst buraxılan FFA və qliserolun sərbəst buraxılmasıdır. Bmm hərəkətindən sonra böcək yağlı bədən hüceyrələrindən DAG axını, adipositlərdə tapılan digər aşağı lipazların olmamasını (xalis aktivliyi) göstərə bilər (nəzərdən keçirmək üçün Van der Horst və Rodenburg, 2010a).

L. migratoria DAG-ın stereospesifik olduğu göstərildi, bu da aşkar edildi sn-1,2 konfiqurasiyası, beləliklə TAG -dan istehsalında iştirak etmək üçün stereospesifik dönüşümlər nümayiş etdirir (nəzərdən keçirmək üçün Beenakkers -ə baxın) və s., 1985 Van der Horst, 1990). (qeyri-peptid) AKH ilə stimullaşdırılan sintez haqqında məlumatlar snYağ bədənində -1,2-DAG M. sexta yağ bədəninin TAG mağazalarının stereospesifik hidrolizi hipotezini dəstəkləyin (Arrese və Wells, 1997 -ci il üçün bax: Gibbons) və s., 2000 Arres və s., 2001 ).


Videoya baxın: Lipids day 1 Dr Terrell (Dekabr 2022).