Məlumat

7.S: DNT-nin Mutasiyası və Təmiri (Xülasə) - Biologiya

7.S: DNT-nin Mutasiyası və Təmiri (Xülasə) - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Xülasə: Keçidlərin və Transversiyaların Səbəbləri

Cədvəl 7.1-də DNT-dəki mutasiyaların bir neçə səbəbləri, o cümlədən mutagenlər və bakteriyalarda mutator suşlar sadalanır. Bu da mutant allellərin mənbəyi ola bilər.

Cədvəl. 7.1. DNT ardıcıllığını dəyişdirən müxtəlif agentlərin təsirlərinin xülasəsi (mutagenlər və mutator genlər)
Agent (mutagen və s.)MisalNəticə
Nukleotid analoqlarıBrdUTPkeçidlər, məs. A: T - G: C
Oksidləşdirici maddələrazot turşusukeçidlər, məs. C:G-dən T:A
Alkilləşdirici maddələrnitrosoguanidinkeçidlər, məsələn G:C-dən A:T-yə
Çərçivə dəyişən mutagenlərBenz (a) pirensilinmələr (qısa)
İonlaşdırıcı şüalanmaX-şüaları, g-şüalarıfasilələr və silinmələr (böyük)
UVUV, 260 nmY-dimers, blok replikasiyası
Yanlış korporasiya:
Dəyişdirilmiş DNT Pol IIImutD=dnaQ; e DNT PolIII alt vahidimutant ştammlarda keçidlər, transversiyalar və çərçivə sürüşmələri
Səhvli təmirUmuC, UmuD, DNA PolIII lazımdırSOS zamanı vəhşi tipdə keçidlər və keçidlər
Digər mutator genlərmutM, mutT, mutYmutant suşlarında transversiyalar

Əlavə oxunuşlar

  • Friedberg, E. C., Walker, G. C. və Siede, W. (1995) DNT təmiri və mutagenez, ASM Press, Vaşinqton, D.C.
  • Kornberg, A. və Baker, T. (1992) DNT Replikasiyası, 2nd Nəşr, W. H. Freeman and Company, New York.
  • Zəkyan, V. (1995) ATM- əlaqəli genlər: insan geninin funksiyaları haqqında bizə nə deyirlər? Hüceyrə 82: 685-687.
  • Kolodner, R. (1996) Eukaryotik uyğunsuzluğun təmirinin biokimyası və genetikası. Genlər və İnkişaf10:1433-1442.
  • Sutton MD, Smith BT, Godoy VG, Walker GC. (2000) SOS cavabı: umuDC-dən asılı mutagenez və DNT zərər tolerantlığı ilə bağlı son fikirlər.Annu Rev Genet34:479-497.
  • De Laat, W. L., Jaspers, N. C. J. və Hoeijmakers, J. (1999) Nukleotid eksizyonunun təmirinin molekulyar mexanizmi. Genlər və İnkişaf13: 768-785. Bu araşdırma məməlilərdə nukleotidlərin eksizyonunun təmirinə yönəlmişdir.

DNT təmiri

Redaktorlarımız göndərdiklərinizi nəzərdən keçirəcək və məqaləyə yenidən baxılıb -baxılmayacağını müəyyən edəcəklər.

DNT təmiri, hüceyrənin öz genetik kodunun bütövlüyünü qoruyan bir neçə mexanizmdən hər hansı biri. DNT təmiri, valideyn DNT -nin nəsillər tərəfindən mümkün qədər sadiq olaraq miras alınmasını təmin edərək bir növün yaşamasını təmin edir. O, həm də insanın sağlamlığını qoruyur. Genetik koddakı mutasiyalar xərçəngə və digər genetik xəstəliklərə yol aça bilər.

Uğurlu DNT replikasiyası üçün iki purin əsası olan adenin (A) və guanin (G) pirimidin həmkarları timin (T) və sitozin (C) ilə birləşməlidir. Fərqli zədələnmə növləri, aralarındakı spontan mutasiyalar, replikasiya səhvləri və kimyəvi modifikasiyalar arasında düzgün baza cütləşməsinin qarşısını ala bilər. Spontan mutasiyalar DNT əsasları ətraf mühitlə reaksiyaya girdikdə, məsələn, su bazanı hidroliz etdikdə və strukturunu dəyişdikdə, onun yanlış əsasla qoşalaşmasına səbəb olduqda baş verir. DNT replikasiya aparatı öz sintezini "yoxladıqda" replikasiya səhvləri minimuma endirilir, lakin bəzən uyğun olmayan baza cütləri yoxlamadan qaçır. Kimyəvi maddələr əsasları dəyişdirir və DNT replikasiyasına müdaxilə edir. Pivə və duzlu qidalar kimi məhsullarda olan nitrosaminlər DNT alkilasiyasına (bir alkil qrupunun əlavə edilməsi) səbəb ola bilər. Oksidləşdirici maddələr və ionlaşdırıcı radiasiya hüceyrədə əsasları, xüsusən guanini oksidləşdirən sərbəst radikallar yaradır. Ultrabənövşəyi (UV) şüalar zərərli sərbəst radikalların istehsalı ilə nəticələnə bilər və bitişik pirimidinləri birləşdirərək DNT replikasiyasının qarşısını alan pirimidin dimerləri yarada bilər. İonlaşdırıcı şüalanma və kemoterapötik agent bleomisin kimi bəzi dərmanlar, DNT-də ikiqat telli kəsiklər yaradaraq replikasiyanı da maneə törədə bilər. (Bu agentlər eyni zamanda tək zəncirli qırılmalar yarada bilər, baxmayaraq ki, bu zədə forması çox vaxt hüceyrələr üçün daha asan olur.) Əsas analoqlar və interkallaşdırıcı agentlər ardıcıllıqla anormal əlavələrə və silinmələrə səbəb ola bilər.

Üç növ təmir mexanizmləri var: zədənin birbaşa bərpası, kəsilmə təmiri və replikasiyadan sonrakı təmir. Birbaşa tərs təmir zədələnməyə xasdır. Məsələn, fotoreaktivasiya adlanan prosesdə UV işığı ilə əridilmiş pirimidin əsasları DNT fotoliaz (işıqla idarə olunan ferment) ilə ayrılır. Alkilasiya hadisələrinin birbaşa geri çevrilməsi üçün bir DNT metiltransferaza və ya DNT qlikosilaza alkil qrupunu aşkar edərək aradan qaldırır. Eksiziya təmiri spesifik və ya qeyri -spesifik ola bilər. Əsas eksiziya təmirində, DNT glikosilazalar uyğun gəlməyən bazanı xüsusi olaraq təyin edir və çıxarır. Nukleotidlərin kəsilməsi təmirində təmir maşını bu təmir formasında uyğun olmayan əsasların səbəb olduğu qoşa spiraldakı geniş çeşidli təhrifləri tanıyır, bütün təhrif olunmuş bölgə çıxarılır. Replikasiyanın bərpası lezyonun aşağı axınında baş verir, çünki faktiki zədələnmə yerində replikasiya bloklanır. Replikasiyanın baş verməsi üçün Okazaki parçaları adlanan DNT -nin qısa seqmentləri sintez edilir. Zədələnmiş yerdə qalan boşluq zədələnmiş xromosomu bərpa etmək üçün zədələnməmiş bacı xromosomun ardıcıllığından istifadə edən rekombinasiya təmiri və ya zədələnmiş ipi ardıcıllıq şablonu kimi istifadə edən xətaya meylli təmir yolu ilə doldurulur. Səhvlərə meylli təmir qeyri-dəqiq olur və mutasiyaya məruz qalır.

Çox vaxt DNT zədələndikdə, hüceyrə təmiri gözləmək əvəzinə lezyon üzərində replikasiya etməyi seçir (translesion sintez). Bu mutasiyalara səbəb ola bilsə də, hüceyrə ölümünə səbəb olan DNT replikasiyasını tamamilə dayandırmaq daha yaxşıdır. Digər tərəfdən, təmir uğursuz olduqda düzgün DNT təmirinin vacibliyi vurğulanır. Quaninin sərbəst radikallarla oksidləşməsi insan xərçəngində ən çox rast gəlinən mutasiyalardan biri olan G-T transversiyasına gətirib çıxarır.

Kalıtsız polipoz kolorektal xərçəng, replikasiya zamanı uyğunsuzluqları aradan qaldıran MSH2 və MLH1 zülallarının mutasiyasından qaynaqlanır. Xeroderma pigmentosum (XP) uğursuz DNT təmiri nəticəsində yaranan başqa bir vəziyyətdir. XP olan xəstələr işığa yüksək həssasdırlar, dərinin vaxtından əvvəl qocalmasını nümayiş etdirirlər və bədxassəli dəri şişlərinə meyllidirlər, çünki onların əksəriyyəti nukleotidlərin çıxarılmasında vasitəçilik edən XP zülalları artıq fəaliyyət göstərə bilmir.


7.S: DNT-nin Mutasiyası və Təmiri (Xülasə) - Biologiya

DNT Mutasiyası və Təmiri

Replikasiya və/və ya rekombinasiya zamanı yarana bilən bir mutasiya, DNT -nin nukleotid ardıcıllığında qalıcı bir dəyişiklikdir. Zədələnmiş DNT ya baza cütlərinin dəyişdirilməsi, silinməsi və ya daxil edilməsi ilə mutasiyaya uğraya bilər. Mutasiyalar, əksər hallarda, hüceyrə ölümünə və ya şiş meydana gəlməsinə səbəb olduğu hallar istisna olmaqla, zərərsizdir. DNT mutasiyalarının ölümcül potensialına görə hüceyrələr zədələnmiş DNT-ni bərpa etmək üçün mexanizmlər inkişaf etdirmişlər.

DNT mutasiyalarının üç növü var: baza əvəzetmələri, silinmələr və daxiletmələr.

1. Əsas Əvəzetmələr

Tək baza əvəz etmələr nöqtə mutasiyaları adlanır, oraq hüceyrə xəstəliyinə səbəb olan Glu -----> Val nöqtə mutasiyasını xatırlayın. Nöqtə mutasiyaları ən çox yayılmış mutasiya növüdür və iki növü vardır.

Keçid: bu bir purin başqa bir purinlə və ya bir pirimidin başqa bir pirimidinlə əvəz edildikdə baş verir.

Transversiya: purin pirimidinlə və ya pirimidin purinlə əvəz edildikdə.

Zülalları kodlayan DNT ardıcıllığında baş verən nöqtə mutasiyaları ya səssiz, ya səhv, ya da cəfəngiyatdır.

Səssiz: Alçalsa əvəzetmə kodonun üçüncü mövqeyində baş verirsə, sinonim kodonun yaranma şansı yüksəkdir. Beləliklə, gen tərəfindən kodlanan amin turşusu ardıcıllığı dəyişdirilmir və mutasiyanın səssiz olduğu deyilir.

Missiya: Baza zaman əvəzetmə fərqli bir amin turşusu təyin edən və buna görə də fərqli bir polipeptid ardıcıllığına səbəb olan bir kodonun yaranması ilə nəticələnir. Amin turşusu əvəzetmə növündən asılı olaraq missensiya mutasiyası ya mühafizəkar, ya da qeyri -konservativ olur. Məsələn, əvəz edilmiş amin turşusunun quruluşu və xassələri orijinal amin turşusuna çox bənzəyirsə, mutasiya konservativ sayılır və çox güman ki, nəticədə zülalların strukturuna/funksiyasına az təsir göstərəcək. Əvəzetmə çox fərqli struktur və xassələrə malik amin turşusuna gətirib çıxararsa, mutasiya konservativ deyil və nəticədə zülalların strukturu/funksiyasına (yəni, oraq hüceyrə nöqtəsi mutasiyası) zərərli (pis) ola bilər.

Cəfəngiyat: Bir baza olanda əvəzetmə nəticədə tərcüməni kəsən və çox güman ki, funksiyasız bir zülala gətirib çıxaran bir dayandırma kodonu ilə nəticələnir.

Çərçivə dəyişikliyi ilə nəticələnən silmə DNT-dən bir və ya bir neçə əsas cütün itirilməsi ilə nəticələnir (yuxarıdakı şəklə bax). Bir və ya iki əsas silinərsə, tərcümə çərçivəsi dəyişdirilərək pozulmuş mesaj və qeyri-funksional məhsulla nəticələnir. Üç və ya daha çox bazanın silinməsi oxu çərçivəsini toxunulmaz qoyur. Bir və ya daha çox kodonun silinməsi, bir və ya daha çox amin turşusunun olmaması ilə nəticələnir. Bu zərərli ola bilər və ya olmaya bilər.

Əlavə baza cütlərinin daxil edilməsi, üç əsas cütün çoxluğunun daxil olub -olmamasından asılı olaraq çərçivə dəyişikliyinə səbəb ola bilər. Müxtəlif nəticələrə səbəb olan əlavə və silmələrin birləşməsi də mümkündür.

DNT replikasiyasında səhvlər

Çox, çox nadir hallarda DNT polimeraza tamamlayıcı olmayan bazanı qız zəncirinə daxil edəcəkdir. Növbəti təkrarlama dövrü ərzində, birləşən baz bir mutasiyaya səbəb olacaq. Bu, çox nadir haldır, çünki eksonuklez uyğun olmayan baza cütlərini tanıyan və onları çıxaran bir yoxlama mexanizmi kimi fəaliyyət göstərir.

DNT rekombinasiyasında səhvlər

DNT tez-tez müxtəlif mexanizmlərlə davam edən rekombinasiya adlı bir proseslə özünü yenidən təşkil edir. Bəzən DNT replikasiya zamanı itirilir və mutasiyaya səbəb olur.

DNT-yə kimyəvi ziyan

Kimisi ekzogen, kimisi süni, kimisi ətraf mühitə aid bir çox kimyəvi mutagen DNT-yə zərər verə bilir. Bir çox kemoterapevtik dərmanlar və interkalator dərmanlar DNT-ni zədələməklə fəaliyyət göstərir.

Gamma şüaları, rentgen şüaları, hətta UV işığı hüceyrədəki DNT-yə kimyəvi ziyan vuran sərbəst radikallar əmələ gətirən birləşmələrlə qarşılıqlı təsir göstərə bilər.

Zədələnmiş DNT bir neçə fərqli mexanizmlə düzəldilə bilər.

Uyğunsuzluğun Təmiri

Bəzən DNT polimeraza zəncirlərin sintezi zamanı yanlış nukleotidi özündə birləşdirir və 3'-dən 5'-ə qədər olan redaktə sistemi, ekzonukleaza onu düzəldə bilmir. Bu uyğunsuzluqlar, eləcə də tək bazalı girişlər və silmələr uyğunsuzluq təmir mexanizmi ilə düzəldilir. Uyğunsuzluğun bərpası, replikasiya səhvini ehtiva edən ana sferası ilə qız ipini ayırmaq üçün DNT içərisində ikincil bir siqnala əsaslanır. İnsan hüceyrələri burada təsvir edilən E. coli-yə bənzər bir uyğunsuzluq bərpa sisteminə malikdir. GATC ardıcıllığının metilasiyası DNT replikasiyasından bir müddət sonra hər iki zəncirdə baş verir. DNT replikasiyası yarı konservativ olduğundan, yeni qız zəncir replikasiyadan sonra çox qısa müddət ərzində metillənməmiş qalır. Bu fərq, uyğunsuzluq təmir sisteminə xətanın hansı iplikdə olduğunu müəyyən etməyə imkan verir. Zülal, MutS uyğun olmayan əsas cütünü tanıyır və bağlayır.

Başqa bir protein olan MutL sonra MutS -ə bağlanır və qismən metilləşmiş GATC ardıcıllığı endonukleaz MutH tərəfindən tanınır və bağlanır. MutL/MutS kompleksi daha sonra GATC yerində metilləşməmiş DNT zəncirini kəsən MutH ilə əlaqə qurur. DNT Helikazı, MutU uyğunsuzluq istiqamətində DNT zəncirini açır və ekzonükleaz zəncirini pisləşdirir. DNT polimeraz sonra boşluğu doldurur və ligaza nikini bağlayır. İnsanlarda aşkar edilən uyğunsuzluğu bərpa edən genlərdəki qüsurların irsi kolorektal xərçəngin inkişafı ilə əlaqəli olduğu görünür.

Nukleotid Eksizyon Təmiri (NER)

İnsan hüceyrələrində NER DNT-dəki zədələnmə yerində XPA, XPF, ERCC1, HSSB zülalları kompleksinin əmələ gəlməsi ilə başlayır. Bir neçə zülal ehtiva edən transkripsiya faktoru TFIIH daha sonra ATP-dən asılı reaksiyada kompleksə bağlanır və kəsik yaradır. Nəticədə zədələnmiş DNT-nin 29 nukleotid seqmenti açılır, boşluq doldurulur (DNT polimeraza) və nick bağlanır (liqaz).

Zədələnmiş DNT-nin birbaşa bərpası

Bəzən bir baza zədələnməsi, nukleotidi çıxarmadan xüsusi fermentlər tərəfindən birbaşa düzəldilə bilər.

Rekombinasiya Təmiri

Bu mexanizm, hüceyrənin zədələnmədən sonra təkrarlanmasını və daha sonra düzəldilməsini təmin edir.

Zərərlərə Nəzarətin Tənzimlənməsi

DNT təmiri məməlilərin hüceyrələrində DNT zədələnməsini aşkar edən və p53 adlı bir zülalı aktivləşdirən bir algılama mexanizmi ilə tənzimlənir. p53, hüceyrə dövriyyəsinə, DNT replikasiyasına və DNT təmirinə təsir edən bəzi gen məhsullarının ifadəsini nəzarət edən transkripsiya tənzimləyici amildir. P53-ün yeni təyin olunan bəzi funksiyaları bunlardır: p21 və Gaad45-i kodlayan genlərin ifadəsinin stimullaşdırılması. P53 funksiyasının itirilməsi zərərli ola bilər, bütün insan xərçənglərinin təxminən 50% -i mutasiya edilmiş p53 geninə malikdir.

P21 zülalı hüceyrə bölünməsi kinazını (CDK) bağlayır və təsirsiz hala gətirir ki, bu da hüceyrə dövrünün dayanmasına səbəb olur. p21, PCNA -nı bağlayır və təsirsiz hala gətirir, nəticədə replikasiya çəngəllərinin inaktivasiyası baş verir. PCNA/Gaad45 kompleksi zədələnmiş DNT -nin eksiziya təmirində iştirak edir.

DNT təmir mexanizmlərindəki qüsurlardan qaynaqlanan xəstəliklərə bəzi nümunələr.


DNT təmir yolları

UV işığı, ionlaşdırıcı şüalanma (IR) və kemoterapevtik agentlər kimi müxtəlif endogen və ekzogen DNT-ni zədələyən agentlər uyğunsuzluqlar, tək zəncirli qırılmalar (SSB), cüt zəncirli qırılmalar (DSB), kimyəvi modifikasiyalar da daxil olmaqla DNT lezyonlarına səbəb ola bilər. əsaslar və ya şəkərlər və intertrand və ya intrastrand cross-links. Zərər düzəldilməzsə, xərçəng əlamətlərindən biri olan genomik qeyri-sabitliyə və mutasiyaya səbəb olacaq (Hanahan və Weinberg, 2011). Bu vəziyyətin qarşısını almaq üçün hüceyrələr, bu cür lezyonlarla mübarizə aparmaq üçün DNT zərər reaksiyası (DDR) adlı bir sıra mexanizmlər inkişaf etdirmişlər. DDR, siqnal ötürülməsi, transkripsiya tənzimlənməsi, hüceyrə dövrü nəzarət nöqtələri, apoptoz induksiyası, zədələnmə tolerantlığı prosesləri və çoxlu DNT təmir yolları daxil olmaqla müxtəlif DNT lezyonlarını hədəf almaq üçün fərqli yollarla işləyən kompleks bir şəbəkədir (Şəkil 1) (Giglia-Mari et. al., 2011 Tian və digərləri, 2015).

ŞƏKİL 1. DNT zədələnməsinə reaksiya. DNT zədələnməsinə endogen agent oksigen növləri (ROS) və ya ultrabənövşəyi işıq, ionlaşdırıcı radiasiya (İR) və kimyaterapiya agentləri kimi ekzogen maddələr səbəb olur. DNT zədələnmə reaksiyası (DDR) lezyonlar, o cümlədən siqnal ötürülməsi, transkripsiya tənzimlənməsi, hüceyrə dövrü nəzarət nöqtələri, apoptozun induksiyası, çoxlu DNT təmir yolları, eləcə də zədələrə dözümlülük prosesləri ilə mübarizə aparmaq üçün induksiya edilir. DNT təmir yollarına nüvə və mitoxondrial DNT təmir yolları daxildir. Birbaşa təmir, BER, MMR və rekombinasiyalı təmir (HR və NHEJ) həm nüvə, həm də mitokondriyal təmir sistemlərində mövcuddur. NER-in yalnız nüvədə göründüyü bildirilmişdir və mitoxondriyada TLS yolunun mövcudluğu məlum deyil. NDNA, nüvə DNT MtDNA, mitokondrial DNT BER, baza eksiziya təmiri HR, homolog rekombinasiya təmiri NHEJ, MMR-yə homolog olmayan birləşmə, TLS uyğunsuzluğu, NER translesion sintezi, nukleotid eksiziya təmiri.

Məməli hüceyrələrdə DNT ehtiva edən iki əsas orqanoid nüvə və mitokondriyadır. Nüvə DNT (nDNA) təmir sistemləri aşağıdakı əsas yollara bölünür: 1) əsasən alkilatlayıcı maddələrin səbəb olduğu zədələnməni düzəldən birbaşa geri çevrilmə, 2) DNT fasilələrini (SSBs) və həcmli olmayan əsas eksiziya təmiri (BER). pozulmuş DNT əsasları, 3) nukleotid eksizyonunun təmiri (NER), həcmli, spiral şəklində təhrif edən DNT lezyonlarının düzəldilməsi, 4) uyğunsuzluğun təmiri (MMR), daxiletmə/silmə döngələrinin (IDL) və baza əsas uyğunsuzluğunun təmiri, 5) rekombinasiya təmiri, daha sonra homoloji rekombinasiya təmiri (HRR) və qeyri-homoloji uc birləşməsinə (NHEJ) bölünür, ilk növbədə DNT-nin qoşa zəncirinin qırılmalarında fəaliyyət göstərir, 6) alternativ qeyri-homoloji son birləşmə (alt-NHEJ, MMEJ), DSB-lərin təmirində iştirak edir, 7 ) DNT zədələnməsinə dözümlülük mexanizmi olma ehtimalı daha yüksək olan translesion sintez (TLS) (Jackson and Bartek, 2009 Hosoya və Miyagawa, 2014). Mitokondrial DNT (mtDNA) təmir yolları, o cümlədən birbaşa geri çevrilmə, BER, MMR, TLS və cüt telli qırılma təmiri (DSBR), mitokondriyanın genetik bütövlüyünü qorumaq, mtDNA-nı oksidləşdirici zədələrdən qorumaq və hüceyrələrin sağ qalmasını təşviq etmək üçün zədələnmiş DNT-ni təmir edə bilər. , 2006 Saki və Prakash, 2017).


DNT Təmir Sistemi (Diaqramla) | Mutasiya

Pirimidin di & shynnerlər (UV şüaları ilə induksiya olunur) görünən işığın iştirakı ilə DNT fotoliazaları ilə yenidən monomerləşə bilər. Piri və şimidin dimerlərinin siklobutan halqasının DNT fotoliazları ilə parçalanması orijinal DNT strukturunu bərpa edir (şək. 13.15A). Fotolyazlar, reaksiya üçün enerji təmin etmək üçün mavi işığı udan xromoforlara malikdir.

Foto-reaktivasiya pirimidin dimerləri üçün spesifikdir və birbaşa geri çevrilmə nümunəsidir və səhvsizdir.

Alkilatlayıcı maddələrin mutajenik təsiri alkiltransferaza fermenti tərəfindən təmin edilən birbaşa geri çevrilmə ilə qorunur. Bu induksiya olunan zülal xüsusi olaraq guaninin O 6 mövqeyindən alkil qrupunu çıxarır və onu zülalın özünə köçürür, zülalın inaktivasiyasına səbəb olur (Şəkil 13.15B).

2 nömrəsini yazın. Eksizyon Təmiri:

Nükleotid eksiziya təmirində, bir endonükleaz lezyonun hər iki tərəfində nicks əmələ gətirir, sonra boşluq buraxmaq üçün çıxarılır. Bu boşluq DNT poli&şimeraza ilə doldurulur və DNT liqaz son fosfodiester bağını yaradır (Şəkil 13.16A). Əsas eksiziya təmirində, lezyon xüsusi bir DNT glikosilaz tərəfindən çıxarılır.

Yaranan AP sahəsi bir AP endonükleaz və ekzonükleaz tərəfindən parçalanır və boşluğa qədər genişlənir. Bundan sonra, proses nukleotidlərin kəsilməsi təmirinə bənzəyir (Şəkil 13.16B).

3 nömrəsini yazın. Uyğunsuzluğun Təmiri:

Düzəlişdən qaçan təkrarlama səhvləri, qız ipində uyğunsuzluq yaradır. DNT-nin replikasiyadan sonra yarı-metilləşməsi, qız ipinin valideyn zolağından fərqlənməsinə imkan verir. Uyğun olmayan baza, eksizyon təmir mexanizmi ilə qız ipindən çıxarılır (Şəkil 13.17).

№ 4 yazın. İki telli qırılmanın təmiri:

İki telli qırıqlar sadəcə olaraq homoloji olmayan uc birləşmə adlanan ucları bir araya gətirməklə düzəldilir. Bu, çox komponentli protein kompleksinin rəhbərliyi altında DNT ligazası ilə həyata keçirilir (Şəkil 13.18). Alternativ təmir mexa və shinizmi, homoloji yönümlü rekombinasiya adlanan bacı xromatid və ya homolog xromosom kimi homo və shylogous DNT parçasının nukleotid ardıcıllığına əsaslanır.

№ 5 yazın. SOS Təmiri:

SOS reaksiyası Rec A zülalının Lex A repres­sor ilə qarşılıqlı təsiri ilə başlanır. Zərər, Lex A proteininin proteolitik parçalanmasına səbəb olan Rec A proteinini aktivləşdirir. Beləliklə, Lex A-nın bağlı olduğu bütün operonlar induksiya olunur (şək. 13.19). Buraya fermentlərin təmiri üçün SOS qutusu kodlaşdırması olan bir sıra genlər daxil ola bilər. Bu, DNT zədələnməsini bərpa etmək qabiliyyətini artırır.


Tək zəncirli viruslar iki zəncirli viruslara nisbətən daha yüksək mutasiya sürəti göstərir

Tək zəncirli DNT virusları, ikitərəfli DNT viruslarına nisbətən daha sürətli mutasiya edirlər, baxmayaraq ki, bu fərq bakteriofaqlarla işləməyə əsaslanır, çünki eukaryotik tək telli DNT virusları üçün heç bir mutasiya dərəcəsi təxmin edilməmişdir [1]. RNT virusları daxilində, Baltimore sinifləri arasında mutasiya nisbətində açıq bir fərq yoxdur (Şəkil   2 a). Bu fərqlərin altında yatan mexanizmlər yaxşı başa düşülmür. Tək və iki telli viruslar arasındakı fərqlərin mümkün bir izahı, tək telli nuklein turşularının oksidləşdirici deaminasiyaya və digər kimyəvi zərərlərə daha çox meylli olmasıdır. Viral infeksiyalar zamanı reaktiv oksigen növlərinin (ROS) və digər hüceyrə metabolitlərinin səviyyəsinin yüksəlməsi ana hüceyrədə və virusda mutasiyalara səbəb ola bilər. Məsələn, etanolun HCV-nin mutasiya sürətini artırmaq üçün virusun səbəb olduğu oksidləşdirici streslə sinerjiləşməsi ehtimal olunur [21]. Tək və cüt telli DNT virusları arasındakı fərqlər, replikasiyadan sonrakı təmirə çıxışı ilə də izah edilə bilər. Bakteriofaq ϕX174 ilə işləmək bu mövzuda maraqlı ipuçları verdi. Enterobakteriyalarda metil yönümlü uyğunsuzluğun təmiri (MMR) MutHLS zülalları və Dam metilazası tərəfindən həyata keçirilir. GATC ardıcıl motivlərinin bənd metilasiyası şablon və qız DNT zəncirlərini fərqləndirmək üçün istifadə olunur və beləliklə, uyğunsuzluğun korreksiyasını həyata keçirmək üçün tələb olunur [22]. Uyğunsuzluqlar MutL ilə qarşılıqlı əlaqədə olan və qız zəncirini aksizləşdirən MutH endonükleazının aktivləşməsinə səbəb olan MutS tərəfindən tanınır. Təxminən 20 belə sayt təsadüfən gözlənilsə belə, bakteriofaq genomunda heç bir GATC ardıcıllığı motivi yoxdur. Nəticədə, ϕX174 DNT -si MMR -dən keçə bilməz. Bu, 10 𢄦  s/n/c sırasına düşən bu virusun nisbətən yüksək mutasiya nisbətini izah etməyə kömək edir. Escherichia coli və DNT virusları arasında ən yüksəkdir [23]. GATC motivlərindən qaçınmaq, mutasiya nisbətinə təsir edən seçimin nəticəsi ola bilər, həm də digər seçici faktorların nəticəsi ola bilər. Məsələn, faj DNT -nin səmərəsiz metilləşməsi onu MutH tərəfindən parçalanmağa həssas edə bilər, bu səbəbdən GATC ardıcıllığı motivlərinə qarşı seçim təzyiqi qoyur [24].

Bakteriofag ϕX174-dən fərqli olaraq, eukaryotik viruslarda post-replikativ təmir və mutasiya nisbəti arasındakı əlaqə hələ də aydın deyil. Çoxsaylı tədqiqatlar göstərir ki, viruslar lokalizasiyanı dəyişdirməklə və ya DDR komponentlərinin deqradasiyasını təşviq etməklə DNT zərər reaksiyası (DDR) yolları ilə qarşılıqlı təsir göstərir [25, 26]. Məsələn, adenoviral E4orf6 zülalı, DDR komponenti olan TOPBP1 -in proteazomal parçalanmasını təşviq edir [27]. DDR aktivləşdirilməsi, infeksiya səbəbiylə hüceyrə stresinin dolayı bir nəticəsi olaraq və ya öz növbəsində viruslarla mübarizə aparacaq bir antiviral reaksiyanın bir hissəsi olaraq meydana gələ bilər. Baxmayaraq ki, DNT virusları ev sahibi hüceyrədə genomik qeyri-sabitliyi təşviq edir, DDR disregulyasiyasının DNT virusu mutasiya nisbətlərini müəyyən edə biləcəyini göstərmək qalır.


Mücərrəd

Reaktiv oksigen növləri, genom funksiyasını pozmaq, genomun qeyri -sabitliyi və mutasiyasına səbəb olmaq üçün bazaları dəyişdirdikləri üçün DNT üçün daimi bir təhlükədir. Bu cür risklər ilkin oksidləşdirici DNT zədələnməsi ilə əlaqədardır və həmçinin təmir prosesinin vasitəçisidir. Bu, müəyyən bir genomik yerdə zədələnmiş bazanı təmir etmək və ya daha yaxşısı onu təmirsiz qoymaqla bağlı hüceyrə üçün incə bir qərar vermə prosesinə gətirib çıxarır. Davamlı DNT zədələnməsi genom funksiyasını poza bilər, lakin digər tərəfdən epigenetik işarə kimi xidmət edərək genlərin tənzimlənməsinə də kömək edə bilər. Bu cür proseslər balansdan çıxdıqda, patofizyoloji vəziyyətlər sürətlənə bilər, çünki oksidləşdirici DNT zədələnməsi və nəticədə meydana gələn mutagen proseslər yaşlanma, iltihab və xərçəng və neyrodegenerativ xəstəliklər kimi bir çox yaşa bağlı xəstəliklərin inkişafı ilə sıx bağlıdır.

Son texnoloji irəliləyişlər və yeni məlumatların təhlili strategiyaları oksidləşdirici DNT zədələnməsinin, onun təmirinin və əlaqəli mutasiyaların genom üzərində heterojen şəkildə çoxlu həll səviyyələrində paylandığını aşkar etdi. İştirak olunan mexanizmlər genom sırası kontekstində, genom funksiyası və xromatinlə qarşılıqlı əlaqədə hərəkət edir.

Bu icmalda oksidləşdirici DNT zədələnməsinin genom paylanması, təmir aralıqları və mutasiyalar haqqında bildiklərimizə toxunulur. Xüsusilə oksidləşdirici DNT zərər paylanmasını ölçmək və fərqli yanaşmalardan əldə edilən mexaniki nəticələri müzakirə etmək üçün müxtəlif metodologiyalara diqqət yetirəcəkdir. O, həmçinin oksidləşdirici DNT zədələnməsinin nəticələrini, xüsusən də mutasiyaları, genomun qeyri-sabitliyini və onun epigenetik işarə kimi necə çıxış edə biləcəyini müzakirə edəcək.


Nuklein turşusu algılama və toxunulmazlıq - B hissəsi

Mücərrəd

DNT təmiri, genomik bütövlüyün qorunması üçün lazım olan bir hüceyrə prosesidir. Hüceyrələrin fərqli DNT zədələnmələri ilə məşğul olmaq üçün bir neçə DNT təmir yolu istifadə etməsi indi yaxşı qiymətləndirilir. Zərərin düzəlməz olduğu təqdirdə, hüceyrə dövrünün tutulması, DNT bərpası və hüceyrə ölümü kimi hüceyrə cavablarını ehtiva edən DNT zədələnməsinə cavab olaraq DNT zərər reaksiyası və ya DDR olan bir siqnal kaskadının aktiv olduğu da məlumdur. DNT-nin zədələnməsi siqnalı ilə hüceyrə daxilindəki bir neçə siqnal şəbəkəsi arasında çarpaz əlaqəni təklif edən ədəbiyyat da mövcuddur. Üstəlik, hüceyrə ölümü oyunçularının özləri də kanonik apoptoz funksiyasından kənar proseslərdə iştirak etdikləri bilinir. Bu fəsil əsasən məməlilər və heyvanlarda aparılan tədqiqatlardan DNT zədələnməsi, DDR və siqnal arasında əlaqə qurmağa çalışır. Drosophila model sistemlər, onların ümumi toxuma homeostazı və inkişafındakı əhəmiyyətinə xüsusi diqqət yetirilir.


7.S: DNT-nin Mutasiyası və Təmiri (Xülasə) - Biologiya

MDPI tərəfindən nəşr olunan bütün məqalələr dərhal açıq giriş lisenziyası altında bütün dünyada mövcuddur. Rəqəmlər və cədvəllər daxil olmaqla MDPI tərəfindən nəşr olunan məqalənin hamısını və ya bir hissəsini yenidən istifadə etmək üçün xüsusi icazə tələb olunmur. Açıq giriş Creative Common CC BY lisenziyası altında nəşr olunan məqalələr üçün, məqalənin hər hansı bir hissəsi orijinal məqalənin açıq şəkildə göstərildiyi təqdirdə icazəsiz təkrar istifadə edilə bilər.

Xüsusiyyət Sənədləri, bu sahədə yüksək təsir potensialı olan ən qabaqcıl tədqiqatları təmsil edir. Xüsusi məqalələr elmi redaktorların fərdi dəvəti və ya tövsiyəsi əsasında təqdim edilir və nəşrdən əvvəl ekspertlər tərəfindən nəzərdən keçirilir.

Xüsusi Sənəd ya orijinal bir araşdırma məqaləsi, ya da tez -tez bir neçə texnika və ya yanaşmanı özündə cəmləşdirən əhəmiyyətli bir yeni tədqiqat işi və ya elmi sahədə ən həyəcanverici uğurları sistematik şəkildə nəzərdən keçirən sahədəki son tərəqqi haqqında qısa və dəqiq yeniləmələri olan hərtərəfli bir araşdırma kağızı ola bilər. ədəbiyyat Bu cür sənəd gələcək tədqiqat istiqamətləri və ya mümkün tətbiqlər haqqında bir fikir verir.

Redaktorun Seçimi məqalələri dünyanın hər yerindən MDPI jurnallarının elmi redaktorlarının tövsiyələrinə əsaslanır. Redaktorlar bu yaxınlarda jurnalda nəşr olunan, müəlliflər üçün xüsusilə maraqlı olacağını və ya bu sahədə əhəmiyyətli olacağını düşündükləri az sayda məqalə seçirlər. Məqsəd, jurnalın müxtəlif araşdırma sahələrində nəşr olunan ən maraqlı əsərlərin bir hissəsini təqdim etməkdir.


DNT Uyğunsuzluğu Təmir Mexanizmi

Həm prokaryotik, həm də eukaryotik uyğunsuzluğun bərpası sistemi uyğun olmayan DNT-ni bərpa etmək üçün eyni yolu izləyir:

Uyğunsuzluğun tanınması

  • Prokaryotik MMR -də: The MutS protein kompleksi DNT lezyonunu aşkar edir və bir ilə birləşir ATP molekula çevrilir və aktivləşir.
  • Eukaryotik MMR-də: The MSH zülal kompleksi, DNT zəncirindəki uyğun olmayan bazaları tanıyır və ATP molekulu tərəfindən aktivləşir.

Əlaqəli zülalların işə qəbulu

  • Prokaryotik MMR-də: Aktivləşdirilmiş ATP-MutS kompleksi işə götürülür MutL (daşıyıcı protein rolunu oynayır). Sonra MutS və MutL kompleksi MutH kompleks. MutS, MutL və MutH təşkil edir üçlü kompleks, DNT helikaz-II-ni yükləyən və ya UvrD fermenti DNT lezyon sahəsinə.
  • Eukaryotik MMR-də: Aktivləşdirilmiş ATP-MSH kompleksi işə qəbul olunur PCNApolimeraz-δ. Daha sonra, mobil sıxacda ATP -dən asılı konformasiya dəyişikliyi baş verir. Uyğunlaşma dəyişiklikləri MutLa kompleks. PCNA (proliferasiya edən hüceyrə nüvə antigenləri) aktivləşdirir MutLa mürəkkəbdir və qız ipində nik yaradır.

Eksizyon və dəyişdirmə

  • Prokaryotik MMR-də: Exonuclease-I uyğun olmayan bazaları aradan qaldıran MutSa zülalı ilə aktivləşir. Sonra, RDA zülalı uyğun olmayan bazanı yerindən çıxarır. MutSa və MutLa ekzonukleaz-I fəaliyyətini dayandırır.
  • Eukaryotik MMR-də: The MutLa kompleksi, eksonukleaz aktivliyi ilə uyğun gəlməyən əsasların həzmini təşviq edir-I RPA (Tanınma replikasiya proteini A).

Boşluğun doldurulması

  • Prokaryotik MMR -də: The DNT polimeraz III, 5'-3' fəaliyyəti ilə yeni əsaslar əmələ gətirir. Tək telli bağlayıcı zülallar (SSB) yeni DNT zəncirinə də bağlanır və yeni DNT-nin ikiqat zəncirli olmasına mane olur. Nəhayət, DNT ligaz DNT zəncirindəki boşluqları doldurur.
  • Eukaryotik MMR-də: The RFC (Replikasiya faktoru-C) fermenti yeni DNT əsaslarının sintezində mühüm rol oynayır. Replikasiya faktoru-C fermenti 3 'primer sahəsinə yapışır və yeni bazlar yaratmaq üçün DNT polimeraz aktivliyini aktivləşdirir. Tək zəncirli bağlayıcı zülallar (SSB) yeni DNT-nin cüt zəncirli olmasına mane olur. Nəhayət, DNT ligaz DNT zəncirindəki boşluğu doldurur.

DNT Uyuşmazlığının Təmiri Növləri

Uyğunsuzluğun təmiri ümumiyyətlə iki növdür, yəni:


Prokaryotik uyğunsuzluğun təmiri

Dörd vacib komponentdən ibarətdir:

  1. MutS: Bu funksiyası olan ən vacib protein kompleksidir tanımaq DNT-dəki uyğunsuz əsaslar. MutS protein kompleksi, DNT-də qeyri-spesifik ardıcıllığı tanıyaraq MMR prosesini başlatan ilk fermentdir. O, sterik olan iki xüsusi saytdan ibarətdir uzaq bir -birindən, çünki hər ikisi bir -birinin funksiyasına təsir göstərə bilər.
    • DNT bağlama yeri: MutS zülal kompleksini DNT lezyon yeri ilə əlaqələndirməyə kömək edir.
    • ATPaz və ya Dimerizasiya saytı: MutS zülalında konformasiya dəyişiklikləri gətirir.
  2. MutL: " kimi çıxış edirAralıqprotein"MutS protein və endonükleaz fermentini birləşdirən kompleks. Beləliklə, ilə əlaqələndirilir iki fəaliyyət (uyğun olmayan əsasların tanınması və kəsilməsi). Birincisi, MutL aktivləşdirilmiş MutS ilə bağlanır və nəticədə endonukleaz fermentini aktivləşdirir, yəni. MutH. MutL, işə qəbul edərək başqa bir funksiyanı yerinə yetirir yüklənir helikaza fermenti (UvrD) DNT uyğunsuz yerində.
  3. MutH: məxsusdur tip-II ailəsi məhdudlaşdırıcı endonükleazlar. MutH hemimethylated bir nick yaradır GATC saytı. MutS, MutL və ATP molekulu MutH-endonukleaz aktivliyini tetikler. MutH zülalı da bir C-terminal digər iki fermentin (MutS və MutL) ünsiyyət qurduğu və MutH fəaliyyətini stimullaşdırdığı bir molekulyar bağlanma yeri olaraq fəaliyyət göstərir.
  4. UvrD: “-a istinad edirDNT helikaz II”Funksiyasını yerinə yetirən ferment kompleksi rahatlamaq DNT lezyon yeri. MutL uyğun olmayan yerdə UvrD zülalının yüklənməsinə kömək edir və UvrD fermentinin daxili helikaz fəaliyyətini stimullaşdırır. SSB zülalları və UvrD MutH kompleksinin yaratdığı nik vasitəsilə ss-DNT-yə daxil olur.
  5. DNT spesifik ekzonukleazalar: Exo-I, Exo-X və 5'-3' exonuclease kimi ekzonükleaza fermentləri kəsik nik və uyğunsuzluq arasındakı yeni yaranmış DNT.

Eukaryotik Uyğunsuzluğun Təmiri

Aşağıdakı komponentlərdən ibarətdir:

  1. MSH protein: ilə homologiya göstərir MutS prokaryotik MMR fermenti. Mayalarda və məməlilərdə MSH2-dən MSH6-ya qədər protein komplekslərinə rast gəlinir. MSH fermenti bir heterodimer iki sahədən ibarət olan protein kompleksi:
    • MutSa: MSH2 və MSH6 kimi iki növ alt bölmədən ibarətdir. MSH2 hüceyrə səviyyəsinin 80-90% -ni təşkil edir. MSH6 uyğun olmayan əsasları, xüsusən də əsas baza uyğunsuzluqlarını və daxiletmə/silmə döngələrini tanıyır.
    • MutSb: İki növ alt bölmədən ibarətdir, yəni MSH2 və MSH3. Əsasən daxiletmə/silmə səhvlərini düzəldir.
  2. MLH proteini: a bənzəyir MutL prokaryotik MMR fermenti. MLH zülalı, mayalarda və məməlilərdə çox qorunmuş dörd zülaldan (MLH1, MLH3, PMS1 və PMS2) ibarətdir. Həm də a kimi fəaliyyət göstərir heterodimer protein kompleksi və üç alt bölmədən ibarətdir:
    • MutLa: MLH1, PMS2 iki alt bölmədən ibarətdir. MutLa zərəri aradan qaldırmaq üçün Mut-S kompleksi ilə koordinasiya edir.
    • MutLb: İki alt bölmədən ibarətdir, MLH1, PMS 1. MutLb funksiyaları məlum deyil. : MLH1, MLH3 iki alt bölmədən ibarətdir. MutLg, əlavə və ya silmək döngəsinin zədələnməsini düzəldir.
  3. Əlavə zülallar: Buraya PCNA (çoxalan hüceyrəli nüvə antijenləri), tanınma replikasiyası zülalı A (RPA), replikasiya faktoru C (RPC), bağlayıcı ekzonükleaz-I və s. Kimi fermentlər daxildir.

Funksional rol

DNT uyğunsuzluğu təmiri, 3000 əsas cütlə birlikdə uyğun gəlməyən əsasların sadə bir mexanizmini ehtiva edir. Son bir araşdırmaya görə, uyğun olmayan əsasların kəsilməsindən başqa, bəzi digər funksiyaları da yerinə yetirir.

MMR zülalları, uyğun gəlməyən DNT -nin replikasiya sonrası təmirini düzəldir. Meyoz keçidinin təşviqi, DNT zərər reaksiyası və immunoglobulinlərin diversifikasiyası kimi digər funksiyalar. Fərqli ardıcıllıqlar arasında antirecombinational aktivliyi ilə homolog rekombinasiyanın yatırılması.


Videoya baxın: Genetik xromosom araşdırılması embrion inkişafına təsiri (Oktyabr 2022).