Məlumat

17.3: Antibakterial Dərmanlar - Biologiya

17.3: Antibakterial Dərmanlar - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

İnkişaf etmək üçün Bacarıqlar

  • Hüceyrə divarı biosintezini, zülal sintezini, membran funksiyasını, nuklein turşusu sintezini və metabolik yolunu maneə törədən dərmanlarla əlaqəli təsir mexanizmlərini təsvir edin.

Antimikrobiyal bir dərman üçün vacib bir keyfiyyət seçici toksiklikdir, yəni ev sahibi üçün minimal və ya heç bir zərər vermədən mikrobiyal hədəflərin seçmə şəkildə öldürməsini və ya böyüməsini maneə törədir. Hal-hazırda klinik istifadədə olan antimikrobiyal dərmanların əksəriyyəti antibakterialdır, çünki prokaryotik hüceyrə göbələklər, parazitlər və viruslarla müqayisədə selektiv toksiklik üçün daha çox unikal hədəflər təqdim edir. Antibakterial dərmanların hər bir sinfinin özünəməxsus fəaliyyət rejimi var (dərmanın hüceyrə səviyyəsində mikroblara təsir etmə üsulu) və bunlar Şəkil (PageIndex{1}) və Cədvəl (PageIndex{1}-də ümumiləşdirilmişdir. ).

Şəkil ( PageIndex {1} ): Tipik olaraq bakterial hədəflərinə görə təsnif edilən bir neçə sinif antibakterial birləşmə var.

Cədvəl (PageIndex{1}):Fəaliyyət üsulu ilə ümumi antibakterial dərmanlar
Fəaliyyət rejimiHədəfDərman sinfi
Hüceyrə divarının biosintezini maneə törədirPenisilin bağlayan zülallarβ-laktamlar: penisilinlər, sefalosporinlər, monobaktamlar, karbapenemlər
Peptidoglikan alt bölmələriQlikopeptidlər
Peptidoglikan alt birim nəqliBacitracin
Zülalların biosintezini inhibə edin30S ribosomal alt birimiAminoqlikozidlər, tetrasiklinlər
50S ribosomal alt birimMakrolidlər, linkozamidlər, xloramfenikol, oksazolidinonlar
Membranları pozurLipopolisakkarid, daxili və xarici membranlarPolimiksin B, kolistin, daptomisin
Nuklein turşusu sintezini maneə törədirRNTRifamisin
DNTFlorokinolonlar
AntimetabolitlərFol turşusu sintezi fermentiSulfonamidlər, trimetoprim
Mikolik turşu sintez fermentiİzonikotinik turşu hidrazid
Mikobakterial adenozin trifosfat (ATP) sintaz inhibitoruMikobakterial ATP sintazaDiarilxinolin

Hüceyrə divarının biosintezinin inhibitorları

Bir neçə fərqli antibakterial sinif peptidoqlikanın biosintezindəki mərhələləri bloklayır, hüceyrələri osmotik lizisə daha həssas edir (Cədvəl (PageIndex{2})). Buna görə də hüceyrə divarının biosintezini hədəf alan antibakteriallar öz fəaliyyətlərində bakterisiddir. İnsan hüceyrələri peptidoglikan əmələ gətirmədiyi üçün bu hərəkət üsulu seçici zəhərlənmənin əla nümunəsidir.

Kəşf edilən ilk antibiotik olan penisilin β-laktamlar adlanan bir sinifdə olan bir neçə antibakterial maddələrdən biridir. Bu birləşmələr qrupuna penisilinlər, sefalosporinlər, monobaktamlar və karbapenemlər daxildir və dərman molekulunun mərkəzi strukturunda olan β-laktam halqasının olması ilə xarakterizə olunur (Şəkil (PageIndex{2})). β-laktam antibakterialları bakteriya hüceyrə divarında yeni peptidoqlikanın biosintezi zamanı peptid zəncirlərinin çarpaz bağlanmasını maneə törədir. Onlar bu prosesi maneə törədə bilirlər, çünki β-laktam strukturu peptidoqlikan alt vahid komponentinin strukturuna bənzəyir, bu da penisillin bağlayan zülal (PBP) kimi tanınan cross-linking transpeptidaza fermenti tərəfindən tanınır. Baxmayaraq ki, bu dərmanların antibakterial fəaliyyətini saxlaması üçün β-laktam halqası dəyişməz qalmalıdır, R qruplarına edilən strateji kimyəvi dəyişikliklər artan potensiala, geniş spektrli fəaliyyət spektrinə və daha uzun müddətə malik yarımsintetik β-laktam preparatlarının geniş çeşidinin inkişafına imkan vermişdir. digər xüsusiyyətlər arasında daha yaxşı dozaj üçün yarı ömrü.

Penisilin G və penisilin V göbələklərin təbii antibiotikləridir və ilk növbədə qram-müsbət bakterial patogenlərə və bir neçə qram-mənfi bakterial patogenlərə qarşı aktivdirlər. Pasteurella multocida. Şəkil ( PageIndex {2} ), bəzi penisilinlərin yarı sintetik inkişafını ümumiləşdirir. Bir amin qrupunun əlavə edilməsi (-NH2penisilin G ilə daha çox qram-mənfi patogenlərə qarşı fəaliyyət spektrini artıran aminopenisilinlər (yəni ampisilin və amoksisilin) ​​yaratdı. Bundan əlavə, amoksisilinə bir hidroksil qrupunun (-OH) əlavə edilməsi turşunun dayanıqlığını artırır, bu da ağızdan daha yaxşı əmilməyə imkan verir. Metisilin, digər penisilinləri təsirsiz hala gətirən fermentlərin (penisilinazlar) yayılmasına kömək etmək üçün hazırlanmış yarı sintetik bir penisilindir. Penisilin G-nin R qrupunun daha böyük dimetoksifenil qrupuna dəyişdirilməsi β-laktam halqasının penisilinazlar tərəfindən enzimatik məhv edilməsindən qorunmasını təmin edərək bizə ilk penisilinaza davamlı penisilini verdi.

Penisilinlərə bənzər olaraq, sefalosporinlərdə β-laktam halqası vardır (Şəkil ( PageIndex {2} )) və penisilinə bağlanan zülalların transpeptidaz aktivliyini bloklayır. Bununla birlikdə, sefalosporinlərin β-laktam halqası penisilində olan beş üzvlü halqadan daha çox altı üzvlü bir halqaya birləşir. Bu kimyəvi fərq, sefalosporinlərə β-laktamazalar tərəfindən enzimatik inaktivasiyaya qarşı artan müqavimət təmin edir. Cefalosporin C dərmanı əvvəlcə göbələkdən təcrid olunmuşdur Cephalosporium acremonium 1950-ci illərdə və qram-müsbət bakteriyalara qarşı penisilininkinə oxşar fəaliyyət spektrinə malikdir, lakin penisilindən daha çox qram-mənfi bakteriyalara qarşı aktivdir. Digər bir əhəmiyyətli struktur fərqi, sefalosporin C -nin penisilin üçün yalnız bir R qrupu ilə müqayisədə iki R qrupuna sahib olmasıdır və bu, kimyəvi dəyişikliklərdə və yarı sintetik sefalosporinlərin inkişafında daha çox müxtəliflik təmin edir. Yarımsintetik sefalosporinlər ailəsi penisilinlərdən daha böyükdür və bu dərmanlar ilk növbədə fəaliyyət spektrinə görə nəsillərə bölünmüş, dar spektrli, birinci nəsil sefalosporinlərdən geniş spektrli dördüncü nəslə qədər genişlənmişdir. sefalosporinlər. Metisilinə qarşı davamlı olan yeni beşinci nəsil sefalosporin hazırlanmışdır Staphylococcus aureus (MRSA).

Karbapenemlər və monobaktamlar da öz strukturlarının bir hissəsi kimi β-laktam halqasına malikdirlər və onlar penisilin bağlayan zülalların transpeptidaz fəaliyyətini maneə törədirlər. Klinik olaraq istifadə edilən yeganə monobaktam aztreonamdır. Yalnız qram-mənfi bakteriyalara qarşı fəaliyyət göstərən dar spektrli bir antibakterialdır. Bunun əksinə olaraq, karbapenem ailəsinə qram-müsbət və qram-mənfi bakterial patogenlərə qarşı çox geniş spektrli fəaliyyət göstərən yarı sintetik dərmanlar (imipenem, meropenem və doripenem) daxildir.

Qlikopeptidlər adlı birləşmələr sinfinin üzvü olan vankomisin preparatı 1950-ci illərdə aktinomisetdən təbii antibiotik kimi kəşf edilmişdir. Amycolatopsis orientalis. β-laktamlar kimi, vankomisin də hüceyrə divarının biosintezini maneə törədir və bakterisiddir. Bununla belə, β-laktamlardan fərqli olaraq, vankomisinin strukturu hüceyrə divarı peptidoqlikan alt bölmələrinin quruluşuna bənzəmir və birbaşa penisilin bağlayan zülalları təsirsiz hala gətirmir. Əksinə, vankomisin, hüceyrə divarı prekursorlarının peptid zəncirinin sonuna bağlanan və hüceyrə divarı alt bölmələrinin artan N-asetilglukozamin və N-asetilmuramik turşuya (NAM) daxil olmasını maneə törədən çox böyük, kompleks bir molekuldur. -NAG) peptidoglikan quruluşunun onurğası (transglikosilasiya). Vankomisin də transpeptidasiyanı struktur olaraq bloklayır. Vankomisin qram-müsbət bakterial patogenlərə qarşı bakterisiddir, lakin qoruyucu xarici membrana nüfuz edə bilmədiyi üçün qram-mənfi bakteriyalara qarşı aktiv deyil.

Bacitracin preparatı ilkin olaraq təcrid olunmuş strukturca oxşar peptid antibiotiklər qrupundan ibarətdir. Bacillus subtilis. Bacitracin, peptidoglikan prekursorlarının sitoplazmadan hüceyrənin xaricinə hərəkətindən məsul olan müəyyən bir hüceyrə membranı molekulunun fəaliyyətini bloklayır və nəticədə hüceyrə divarına daxil olmasını maneə törədir. Bacitracin kimi dəridə olan qram pozitiv orqanizmlər də daxil olmaqla geniş bir bakteriya növünə qarşı təsirlidir StafilokokStreptokok. Bəzi hallarda ağızdan və ya əzələdaxili olaraq verilə bilsə də, bacitrasinin nefrotoksik olduğu (böyrəklərə ziyan vurduğu) göstərilmişdir. Buna görə də Neosporin kimi aktual məlhəmlərdə daha çox neomisin və polimiksin ilə birləşir.

Şəkil ( PageIndex {2} ): Penisilinlərin, sefalosporinlərin, monobaktamların və karbapenemlərin hamısında β-laktamaz fermentlərini təsirsiz hala gətirərək hücum yeri olan bir β-laktam halqası vardır. Hamısı eyni nüvəni bölüşsələr də, müxtəlif penisilinlər R qruplarının quruluşunda bir -birindən fərqlənir. R qruplarında kimyəvi dəyişikliklər artan fəaliyyət spektrini, turşu sabitliyini və β-laktamazların parçalanmasına qarşı müqaviməti təmin etdi.

Cədvəl ( PageIndex {2} ): Bakterial hüceyrə divarı sintezini maneə törədən dərmanlar
Fəaliyyət MexanizmiDərman sinfiXüsusi DərmanlarTəbii və ya yarı sintetikFəaliyyət spektri
PBP ilə birbaşa qarşılıqlı əlaqə qurun və transpeptidaz aktivliyini inhibə edinPenisilinlərPenisilin G, penisilin VTəbiiQram-müsbət və bir neçə qram-mənfi bakteriyalara qarşı dar spektrli
Ampisilin, amoksisillinYarı sintetikQram-pozitiv bakteriyalara qarşı dar spektrli, lakin qram-mənfi spektri artır
MetisilinYarı sintetikPenisilinaz istehsal edən suşlar da daxil olmaqla, yalnız qram-müsbət bakteriyalara qarşı dar spektrli
SefalosporinlərSefalosporin CTəbiiPenisilinə bənzər, lakin artan qram-mənfi spektrli dar spektr
Birinci nəsil sefalosporinlərYarımsintetikDar spektrli sefalosporin C-yə bənzəyir
İkinci nəsil sefalosporinlərYarı sintetikDar spektrli, lakin birinci nəsil ilə müqayisədə artan qram-mənfi spektrli
Üçüncü və dördüncü nəsil sefalosporinlərYarımsintetikBəzi β-laktamaz istehsalçıları da daxil olmaqla qram-müsbət və qram-mənfi bakteriyalara qarşı geniş spektrli
Beşinci nəsil sefalosporinlərYarımsintetikMRSA daxil olmaqla qram-müsbət və qram-mənfi bakteriyalara qarşı geniş spektrli
MonobaktamlarAztreonamYarı sintetikBəzi β-laktamaz istehsalçıları da daxil olmaqla qram-mənfi bakteriyalara qarşı dar spektr
Karbapenemlərİmipenem, meropenem, doripenemYarımsintetikBir çox β-laktamaz istehsalçısı da daxil olmaqla, qram-müsbət və qram-mənfi bakteriyalara qarşı β-laktamların ən geniş spektri.
Peptidoglikan alt birimlərinin peptid zəncirinə bağlanan, transglikosilasiya və transpeptidasiyanı maneə törədən böyük molekullarQlikopeptidlərVankomisinTəbiiÇox dərmana davamlı suşlar da daxil olmaqla, yalnız qram-müsbət bakteriyalara qarşı dar spektr
Peptidoglikan alt birimlərinin sitoplazmik membrandan keçməsini bloklayınBacitracinBacitracinTəbiiQram-pozitiv və qram-mənfi bakteriyalara qarşı geniş spektrli

Məşq (PageIndex{1})

β-laktamların təsir üsulunu təsvir edin.

Protein biosintezinin inhibitorları

Heyvan hüceyrələrində (80S) tapılan sitoplazmik ribosomlar bakteriya hüceyrələrində (70S) olanlardan struktur olaraq fərqlənir və zülal biosintezini antibakterial dərmanlar üçün yaxşı seçici hədəf halına gətirir. Bu bölmədə bir neçə növ protein biosintezi inhibitorları müzakirə olunur və Şəkildə ( PageIndex {3} ) ümumiləşdirilmişdir.

30S alt bölməsini bağlayan zülal sintezi inhibitorları

Aminoqlikozidlər böyük, yüksək qütblü antibakterial preparatlardır, bakterial ribosomların 30S alt bölməsinə bağlanaraq ribosom kompleksinin korrektə qabiliyyətini pozurlar. Bu pozulma kodonlar və antikodonlar arasında uyğunsuzluqlara səbəb olur, nəticədə sitoplazmik membrana daxil olan səhv amin turşuları və qısaldılmış zülallar olan zülallar əmələ gəlir. Səhv zülallar tərəfindən sitoplazmik membranın pozulması bakteriya hüceyrələrini öldürür. Streptomisin, gentamisin, neomisin və kanamisin kimi dərmanları ehtiva edən aminoglikozidlər güclü geniş spektrli antibakteriallardır. Bununla birlikdə, aminoglikozidlərin nefrotoksik (böyrəklərə zərər verən), nörotoksik (sinir sisteminə zərər verən) və ototoksik (qulağa zərər verən) olduğu sübut edilmişdir.

30S alt bölməsinə bağlanan digər antibakterial birləşmələr sinfi tetrasiklinlərdir. Aminoqlikozidlərdən fərqli olaraq, bu preparatlar bakteriostatikdir və tərcümə zamanı tRNA-ların ribosomla birləşməsini bloklayaraq zülal sintezini maneə törədir. Müxtəlif suşlar tərəfindən istehsal olunan təbii olaraq meydana gələn tetrasiklinlər Streptomis ilk dəfə 1940-cı illərdə kəşf edilmiş və bir neçə yarı sintetik tetrasiklinlər, o cümlədən doksisiklin və tigesiklin də istehsal edilmişdir. Tetrasiklinlərin bakterial patogenləri əhatə etməsində geniş spektrli olmasına baxmayaraq, onların istifadəsini məhdudlaşdıra bilən yan təsirlərə fototoksiklik, inkişaf etməkdə olan dişlərin daimi rənginin dəyişməsi və yüksək dozada və ya böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə qaraciyərin toksikliyi daxildir.

50S alt bölməsini bağlayan zülal sintezi inhibitorları

Bakterial ribozomların 50S alt birliyinə bağlanmaqla işləyən bir neçə növ antibakterial dərman var. Makrolid antibakterial preparatlar böyük, mürəkkəb halqa quruluşuna malikdir və poliketidlər adlanan təbii yolla istehsal olunan ikincil metabolitlərin daha böyük sinfinin bir hissəsidir. yağ turşusu sintezi. Makrolidlər, spesifik amin turşularının birləşmələri arasında peptid bağı əmələ gəlməsini maneə törətməklə zülalların uzanmasını maneə törədən geniş spektrli, bakteriostatik dərmanlardır. İlk makrolid eritromisindir. 1952 -ci ildə təcrid olunmuşdur Streptomyces erythreus və translokasiyanın qarşısını alır. Yarımsintetik makrolidlərə azitromisin və telitromisin daxildir. Eritromisinlə müqayisədə azitromisinin daha geniş fəaliyyət spektri, daha az yan təsirləri və əhəmiyyətli dərəcədə uzun yarımxaricolma dövrü (eritromisin üçün 1,5 saat, azitromisin üçün 68 saat) var ki, bu da gündə bir dəfə dozaya və qısa 3 günlük müalicə kursuna imkan verir. (yəni, Zpac formulası) əksər infeksiyalar üçün. Telitromisin ketolidlər kimi tanınan sinifdə ilk yarı sintetikdir. Telitromisin makrolidlərə davamlı patogenlərə qarşı artan potensial və aktivlik göstərsə də, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) onun istifadəsini cəmiyyət tərəfindən əldə edilən pnevmoniyanın müalicəsi ilə məhdudlaşdırıb və ciddi hepatotoksikliyə görə dərman üçün ən güclü “qara qutu xəbərdarlığı” etiketini tələb edir. .

Linkozamidlərə təbii olaraq istehsal olunan lincomycin və yarı sintetik klindamisin daxildir. Struktur olaraq makrolidlərdən fərqli olmasına baxmayaraq, 50S ribosomal alt bölməsinə bağlanaraq və peptid bağının əmələ gəlməsinin qarşısını alaraq, linkosamidlər təsir üsullarına görə makrolidlərə bənzəyir. Linkozamidlər streptokok və stafilokok infeksiyalarına qarşı xüsusilə aktivdir.

Xloramfenikol dərmanı, 50S ribosomuna da bağlanaraq, peptid bağının əmələ gəlməsini maneə törədən başqa bir struktur olaraq fərqli antibakteriallar sinfini təmsil edir. tərəfindən istehsal olunan xloramfenikol Streptomyces venesuelae, 1947-ci ildə kəşf edilmişdir; 1949-cu ildə FDA tərəfindən təsdiqlənmiş ilk geniş spektrli antibiotik oldu. Təbii antibiotik olmasına baxmayaraq, həm də asanlıqla sintez olunur və sintetik kütləvi istehsal edilən ilk antibakterial dərmandır. Kütləvi istehsal, geniş spektrli əhatə dairəsi və toxumalara səmərəli nüfuz etmə qabiliyyəti nəticəsində xloramfenikol tarixən menenjitdən tifo atəşindən konjonktivitə qədər geniş bir infeksiyanı müalicə etmək üçün istifadə edilmişdir. Təəssüf ki, ölümcül boz körpə sindromu və sümük iliyi istehsalının dayandırılması kimi ciddi yan təsirlər onun klinik rolunu məhdudlaşdırır. Xloramfenikol da iki fərqli şəkildə anemiyaya səbəb olur. Bir mexanizm, hematopoetik kök hüceyrələr içərisində mitokondriyal ribozomların hədəflənməsini ehtiva edir və qan hüceyrəsi istehsalının geri çevrilə bilən, dozadan asılı bir şəkildə basdırılmasına səbəb olur. Xloramfenikolun dozası kəsildikdən sonra qan hüceyrələrinin istehsalı normallaşır. Bu mexanizm, bakteriyaların 70S ribozomları ilə mitokondriyamızdakı 70S ribozomları arasındakı oxşarlığı vurğulayır. Anemiyanın ikinci mexanizmi idiosinkratikdir (yəni mexanizm başa düşülmür) və aplastik anemiya kimi tanınan qan hüceyrəsi istehsalının geri dönməz ölümcül itkisini ehtiva edir. Aplastik anemiyanın bu mexanizmi dozadan asılı deyil və terapiya dayandırıldıqdan sonra inkişaf edə bilər. Toksiklik narahatlıqlarına görə, insanlarda xloramfenikol istifadəsi indi ABŞ-da nadirdir və daha az zəhərli antibiotiklərlə müalicə edilə bilməyən ağır infeksiyalarla məhdudlaşır. Yan təsirləri heyvanlarda daha az şiddətli olduğundan baytarlıqda istifadə olunur.

Oxazolidinonlar, linezolid də daxil olmaqla, həm qram-pozitiv, həm də qram-mənfi bakteriyaların 50S ribosomal alt birliyinə bağlanan yeni bir geniş spektrli sintetik protein sintezi inhibitorları sinifidir. Bununla belə, onların fəaliyyət mexanizmi artıq müzakirə olunmuş digər 50S subunit-məcburi protein sintezi inhibitorlarından bir qədər fərqli görünür. Bunun əvəzinə, tərcümə üçün başlanğıc kompleksinin (50S alt birliyinin, 30S alt birliyinin və digər amillərin birləşməsi) meydana gəlməsinə mane olur və böyüyən zülalın ribozomal A sahəsindən P sahəsinə köçürülməsini maneə törədirlər. Cədvəl ( PageIndex {3} ) protein sintezi inhibitorlarını ümumiləşdirir.

Şəkil (PageIndex{3}): Zülal sintezi inhibitorlarının əsas sinifləri sitoplazmik ribosomların 30S və ya 50S alt bölmələrini hədəf alır.

Cədvəl ( PageIndex {3} ): Bakterial zülal sintezini maneə törədən dərmanlar
Molekulyar HədəfFəaliyyət MexanizmiDərman sinfiXüsusi DərmanlarBakteriostatik və ya bakterisidFəaliyyət spektri
30S alt vahidiKodon və antikodonlar arasındakı uyğunsuzluqlara səbəb olur və sitoplazmik membrana daxil olan və onu pozan qüsurlu zülallara səbəb olur.AminoqlikozidlərStreptomisin, gentamisin, neomisin, kanamisinBakterisidGeniş spektr
tRNT-lərin ribosomla əlaqəsini bloklayırTetrasiklinlərTetrasiklin, doksisiklin, tiqesiklinBakteriostatikGeniş spektr
50S alt vahidiAmin turşuları arasında peptid bağı əmələ gəlməsini bloklayırMakrolidlərEritromisin, azitromisin, telitromisinBakteriostatikGeniş spektr
LinkosamidlərLinkomisin, klindamisinBakteriostatikDar spektr
Tətbiq olunmurXloramfenikolBakteriostatikGeniş spektr
50S və 30S alt bölmələri arasında başlanğıc kompleksinin yaranmasına və digər amillərə mane olur.OxazolidinonlarLinezolidBakteriostatikGeniş spektr

Məşq (PageIndex{2})

Müxtəlif növ protein sintezi inhibitorlarını müqayisə edin və müqayisə edin.

Membran funksiyasının inhibitorları

Kiçik bir antibakterial qrup, təsir mexanizmi olaraq bakterial membranı hədəf alır (Cədvəl ( PageIndex {4} )). Polimiksinlər ilk dəfə 1947 -ci ildə məhsulu olaraq kəşf edilən təbii polipeptid antibiotiklərdir Bacillus polymyxa; klinik olaraq yalnız polimiksin B və polimiksin E (kolistin) istifadə edilmişdir. Onlar yuyucu vasitəyə bənzər xüsusiyyətlərə malik lipofildir və qram-mənfi bakteriyaların xarici membranının lipopolisaxarid komponenti ilə qarşılıqlı əlaqədə olur, nəticədə onların həm xarici, həm də daxili membranlarını pozur və bakteriya hüceyrələrini öldürür. Təəssüf ki, membran hədəfləmə mexanizmi selektiv toksiklik deyil və bu preparatlar həm də sistemli tətbiq edildikdə böyrək və sinir sistemindəki hüceyrələrin membranını hədəf alır və zədələyir. Bu ciddi yan təsirlərə və onların həzm traktından zəif sorulmasına görə, polimiksin B reseptsiz yerli antibiotik məlhəmlərində (məsələn, Neosporin) istifadə olunur və oral kolistin tarixən bağırsaqdan qaynaqlanan infeksiyaların qarşısını almaq üçün yalnız bağırsaq dekontaminasiyası üçün istifadə edilmişdir. immun çatışmazlığı olan xəstələrdə və ya müəyyən qarın əməliyyatlarında olan mikroblar. Bununla birlikdə, çoxlu dərmanlara davamlı patogenlərin ortaya çıxması və yayılması xəstəxanalarda venadaxili kolistin istifadəsinin artmasına gətirib çıxarmışdır, bu da çox vaxt ciddi infeksiyaların müalicəsi üçün son vasitədir. Antibakterial daptomisin tərəfindən istehsal olunan siklik bir lipopeptiddir Streptomyces roseosporus Bu, bakterial hüceyrə membranına daxil olan və onu pozan polimiksinlər kimi işləyən görünür. Bununla birlikdə, yalnız qram-mənfi bakteriyaları hədəf alan polimiksin B və kolistindən fərqli olaraq, daptomisin xüsusi olaraq qram-pozitiv bakteriyaları hədəf alır. Adətən venadaxili olaraq tətbiq olunur və yaxşı tolere edildiyi görünür, skelet əzələlərində geri çevrilən toksiklik göstərir.

Cədvəl (PageIndex{4}): Bakterial membranın funksiyasını maneə törədən dərmanlar
Fəaliyyət mexanizmiDərman sinfiXüsusi DərmanlarFəaliyyət spektriKlinik istifadə
Qram-mənfi bakteriyaların xarici membranında lipopolisakkaridlə qarşılıqlı əlaqədə olur, xarici membranın və sitoplazmatik membranın sonda pozulması nəticəsində hüceyrəni öldürür.PolimiksinlərPolimiksin B.Çoxlu dərmana davamlı suşlar da daxil olmaqla qram-mənfi bakteriyalara qarşı dar spektrYaralarda infeksiyaların qarşısını almaq üçün yerli hazırlıqlar
Polimiksin E (kolistin)Çoxlu dərmana davamlı suşlar da daxil olmaqla qram-mənfi bakteriyalara qarşı dar spektrİmmun çatışmazlığı olan xəstələrdə və ya invaziv cərrahiyyə/prosedurlar keçirən xəstələrdə infeksiyaların qarşısını almaq üçün bağırsaqları dekontaminasiya etmək üçün oral dozaj.
Çox dərmana davamlı patogenlərin səbəb olduğu ciddi sistem infeksiyalarını müalicə etmək üçün venadaxili dozaj
Qram pozitiv bakteriyaların sitoplazmik membranına daxil olur, membranı pozur və hüceyrəni öldürürLipopeptidDaptomisinÇox dərmana davamlı suşlar da daxil olmaqla qram-pozitiv bakteriyalara qarşı dar spektrMRSA daxil olmaqla qram-pozitiv patogenlərin səbəb olduğu mürəkkəb dəri və dəri quruluşu infeksiyaları və bakteremiya

Məşq (PageIndex{3})

Polimiksinlər membran funksiyasını necə maneə törədir?

Nuklein turşusu sintezinin inhibitorları

Bəzi antibakterial preparatlar nuklein turşusu sintezini maneə törətməklə işləyir (Cədvəl (PageIndex{5})). Məsələn, metronidazol, eyni zamanda antiprotozoan olan nitroimidazol ailəsinin yarı sintetik bir üzvüdür. Hədəf hüceyrələrdə DNT replikasiyasına müdaxilə edir. Rifampin preparatı rifamisin ailəsinin yarı sintetik üzvüdür və bakteriyalarda RNT polimeraz fəaliyyətini bloklamaqla işləyir. Bakteriyalarda olan RNT polimeraza fermentləri eukariotlarda olanlardan struktur olaraq fərqlidir və bakteriya hüceyrələrinə qarşı seçici toksiklik təmin edir. Müxtəlif infeksiyaların müalicəsi üçün istifadə olunur, lakin birincisi, tez -tez digər antibakterial dərmanlarla birlikdə bir kokteyldə, vərəmə səbəb olan mikobakteriyalara qarşıdır. Mexanizminin seçiciliyinə baxmayaraq, rifampin digər dərmanların metabolizmasını artırmaq üçün qaraciyər fermentlərini induksiya edə bilər (antaqonizm), bu da hepatotoksisitəyə (qaraciyər toksisitesinə) səbəb olur və yoldaş dərmanların bioavailability və müalicəvi təsirinə mənfi təsir göstərir.

Sintetik antimikrobiklər qrupu olan kinolon ailəsinin bir üzvü nalidiksik turşusudur. O, 1962-ci ildə malyariya əleyhinə dərman olan xlorokinin sintezi zamanı əlavə məhsul kimi aşkar edilmişdir. Nalidiksik turşusu bakterial DNT girazının fəaliyyətini seçici şəkildə inhibə edir, DNT replikasiyasını bloklayır. Orijinal kinolon onurğasında kimyəvi dəyişikliklər, siprofloksasin və levofloksasin kimi florokinolonların istehsalı ilə nəticələndi və bu da DNA girazanın aktivliyini maneə törədir. Siprofloksasin və levofloksasin geniş spektrli qram-müsbət və ya qram-mənfi bakteriyalara qarşı təsirlidir və sidik yollarının infeksiyaları, tənəffüs yolu infeksiyaları, qarın infeksiyaları və dəri infeksiyaları da daxil olmaqla geniş spektrli infeksiyaların müalicəsində istifadə edilən ən çox təyin olunan antibiotiklərdəndir. . Bununla belə, onların DNT girazına qarşı seçici toksikliyinə baxmayaraq, müxtəlif ftorxinolonlarla əlaqəli yan təsirlərə fototoksiklik, neyrotoksiklik, kardiotoksiklik, qlükoza mübadiləsinin pozulması və vətərlərin qırılması riskinin artması daxildir.

Cədvəl ( PageIndex {5} ):Bakterial nuklein turşusu sintezini maneə törədən dərmanlar
Fəaliyyət mexanizmləriDərman sinfiXüsusi DərmanlarFəaliyyət spektriKlinik istifadə
Bakterial RNT polimeraz aktivliyini inhibə edir və transkripsiyanı blok edərək hüceyrəni öldürürRifamisinRifampinQram-müsbət və məhdud sayda qram-mənfi bakteriyalara qarşı fəaliyyət göstərən dar spektr. Qarşı da aktivdir Mycobacterium tuberculosis.Vərəmin müalicəsi üçün kombinə edilmiş terapiya
DNT girazanın fəaliyyətini maneə törədir və DNT replikasiyasını blok edərək hüceyrəni öldürürFlorokinolonlarSiprofloksasin, ofloksasin, moksifloksasinQram-müsbət və qram-mənfi bakteriyalara qarşı geniş spektrDəri və sistemik infeksiyaların geniş çeşidi

Məşq ( PageIndex {4} )

Nə üçün bakterial nuklein turşusu sintezinin inhibitorları host hüceyrələri hədəf almır?

Metabolik yolların inhibitorları

Bəzi sintetik preparatlar antimetabolitlər, bakterial metabolik fermentlər üçün rəqabətli inhibitorlar kimi fəaliyyət göstərərək bakterial infeksiyalara nəzarət edir (Cədvəl (PageIndex{6})). Sulfanilamidlər (sulfa preparatları) ən qədim sintetik antibakterial maddələrdir və onların struktur analoqlarıdır. para-aminobenzoy turşusu (PABA), fol turşusu sintezində erkən ara məhsuldur (Şəkil (PageIndex{4})). Sulfanilamidlər, dihidrofolik turşunun istehsalında iştirak edən fermenti inhibə edərək, fol turşusunun bakterial biosintezini və sonradan nuklein turşusu sintezi üçün lazım olan pirimidinləri və purinləri bloklayır. Bu təsir mexanizmi, qram-müsbət və qram-mənfi patogenlərin geniş spektrinə qarşı bakteriostatik böyümənin qarşısını alır. İnsanlar folik turşusunu hüceyrədaxili olaraq sintez etmək əvəzinə qidan əldə etdikləri üçün sulfanilamidlər bakteriyalar üçün seçici olaraq zəhərlidir. Bununla birlikdə, sulfa dərmanlarına allergik reaksiyalar çox yaygındır. Sülfonlar struktur cəhətdən sulfanilamidlərə bənzəyir, lakin Hansen xəstəliyinin müalicəsi (cüzam) istisna olmaqla, bu gün çox istifadə edilmir.

Trimetoprim, sulfanilamidlərlə eyni fol turşusu sintezi yolunda antimetabolit kimi xidmət edən sintetik antimikrobiyal bir birləşmədir. Bununla birlikdə, trimetoprim dihidrofolik turşunun struktur analoqudur və metabolik yolun sonrakı mərhələsini maneə törədir (Şəkil ( PageIndex {4} )). Trimetoprim, sidik yolu infeksiyaları, qulaq infeksiyaları və bronxitin müalicəsi üçün sulfa dərmanı sulfametoksazol ilə birlikdə istifadə olunur. Müzakirə edildiyi kimi, trimetoprim və sulfametoksazolun birləşməsi antibakterial sinergiyanın nümunəsidir. Tək istifadə edildikdə, hər bir antimetabolit fol turşusu istehsalını bakteriostatik böyümənin maneə törədildiyi bir səviyyəyə qədər azaldır. Bununla birlikdə, birlikdə istifadə edildikdə, metabolik yolun hər iki mərhələsinin inhibe edilməsi, fol turşusu sintezini bakteriya hüceyrəsi üçün ölümcül bir səviyyəyə endirir. Dölün inkişafı zamanı fol turşusunun əhəmiyyətinə görə, erkən hamiləlik dövründə sulfa preparatları və trimetoprimin istifadəsi diqqətlə nəzərdən keçirilməlidir.

İzoniazid dərmanı, mikobakteriyalar üçün spesifik toksikliyi olan bir antimetabolitdir və uzun müddətdir vərəmin müalicəsində rifampin və ya streptomisinlə birlikdə istifadə olunur. İzoniazid-nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) və izoniazid-nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADP) əmələ gətirərək hüceyrədaxili bir bakterial peroksidaz fermentinin təsiriylə aktivləşdirilməsini tələb edən bir ön dərman olaraq verilir və nəticədə əsas molekul turşusunun sintezini maneə törədir. mikobakteriyaların hüceyrə divarları üçün. İzoniazidin istifadəsinin mümkün yan təsirlərinə hepatotoksiklik, nörotoksisite və hematoloji toksiklik (anemiya) daxildir.

Şəkil (PageIndex{4}): Sulfonamidlər və trimetoprim, purin və pirimidin biosintezini maneə törədərək folik turşusunun bakterial sintezinə müdaxilə edən və bununla da bakteriyaların böyüməsini maneə törədən antimetabolitlərin nümunələridir.

Cədvəl (PageIndex{6}): Antimetabolitlər
Metabolik Yol HədəfiFəaliyyət MexanizmiDərman sinfiXüsusi DərmanlarFəaliyyət spektri
Fol turşusu sinteziDihidrofol turşusunun istehsalında iştirak edən fermenti maneə törədirSulfonamidlərSulfametoksazolQram-müsbət və qram-mənfi bakteriyalara qarşı geniş spektr
SulfonlarDapsone
Tetrahidrofolik turşu istehsalında iştirak edən fermenti inhibə edirTətbiq olunmurTrimetoprimQram-müsbət və qram-mənfi bakteriyalara qarşı geniş spektr
Mikolik turşu sinteziMikolik turşunun sintezinə müdaxilə edirTətbiq olunmurİzoniazidQarşıya dar bir spektr Mikobakteriyalar spp., o cümlədən M. vərəm

Məşq (PageIndex{5})

Sulfonamidlər və trimetoprim bakteriyanı necə selektiv olaraq hədəfləyir?

ATP sintazının inhibitoru

Diarilkinolonlar adlanan sintetik antibakterial birləşmələr qrupunu təmsil edən Bedaquilin, xüsusi olaraq mikobakteriyaların inkişafını maneə törədən yeni bir hərəkət üsulundan istifadə edir. Xüsusi mexanizm hələ aydınlaşdırılmamış olsa da, bu birləşmə ATP sintazlarının funksiyasına müdaxilə edir, bəlkə də oksidləşdirici fosforlaşma ilə ATP sintezi üçün hidrogen ion gradientinin istifadəsinə müdaxilə edərək ATP istehsalının azalmasına səbəb olur. Yan təsirləri, o cümlədən hepatotoksiklik və potensial ölümcül ürək aritmiyasına görə, onun istifadəsi ciddi, əks halda müalicəsi mümkün olmayan vərəm halları üçün nəzərdə tutulub.

Antimikrobiyal terapiyanın ümumi prinsipləri və bakterial fəaliyyət üsulları haqqında daha çox məlumat əldə etmək üçün Miçiqan Dövlət Universitetinin Antimikrobiyal Müqavimət Öyrənmə Saytını, xüsusən də 6-9 səhifələrini ziyarət edin.

  • Antibakterial birləşmələr nümayiş etdirir seçici toksiklikböyük ölçüdə prokaryotik və eukaryotik hüceyrə quruluşu arasındakı fərqlərdən qaynaqlanır.
  • Hüceyrə divarı sintezi inhibitorları da daxil olmaqla β-laktam, glikopeptidlər, və bacitrasin, peptidoqlikan sintezinə müdaxilə edərək, bakteriya hüceyrələrini osmotik lizisə daha çox meylli edir.
  • Prokaryotik 70S ribosomunu seçici şəkildə hədəf alan, 30S alt bölməsinə bağlananlar da daxil olmaqla, müxtəlif geniş spektrli, bakterial protein sintezi inhibitorları mövcuddur.aminoqlikozidlərtetrasiklinlər) və 50S alt bölməsinə bağlanan digərləri (makrolidlər, Linkosamidlər, xloramfenikol, və oksazolidinonlar).
  • Polimiksinlər qram-mənfi bakteriyaların lipopolisaxarid komponentini hədəf alan və nəticədə bu bakteriyaların xarici və daxili membranlarının bütövlüyünü pozan lipofilik polipeptid antibiotikləridir.
  • Nuklein turşusu sintezinin inhibitorları rifamisinlər və ftorxinolonlar hədəf bakterial RNA transkripsiyası və DNT replikasiyası.
  • Bəzi antibakterial dərmanlar var antimetabolitlər, bakterial metabolik fermentlər üçün rəqabətli inhibitorlar kimi fəaliyyət göstərir. Sulfonamidlərtrimetoprim bakterial folik turşusu sintezinə mane olan antimetabolitlərdir. İzoniazid mikobakteriyalarda mikolik turşu sintezinə mane olan bir antimetabolitdir.

Töhfəçi

  • Nina Parker, (Shenandoah Universiteti), Mark Schneegurt (Wichita Dövlət Universiteti), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Mərkəzi Nyu Meksiko İcma Kolleci) və Brian M. Forster (Sent Joseph Universiteti) töhfə verən müəlliflər. Openstax vasitəsi ilə orijinal məzmun (CC BY 4.0; https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction ünvanında pulsuz giriş)


Videoya baxın: (Sentyabr 2022).


Şərhlər:

  1. Truesdell

    Tez cavab verdiniz ...

  2. Tait

    It is simply amazing theme :)

  3. Nazahn

    Bravo, the admirable idea and it is timely

  4. Kaganris

    Onlar səhv edirlər. Gəlin bunu müzakirə etməyə çalışaq.

  5. Nezil

    Görkəmli, olduqca əyləncəli bir parça



Mesaj yazmaq