Məlumat

Niyə sulfonamid Rickettsia böyüməsini maneə törətmir?

Niyə sulfonamid Rickettsia böyüməsini maneə törətmir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Sulfonamid antimikrobiyal agentdir, niyə Rickettsia-nın böyüməsinə heç bir təsiri yoxdur?


Sulfanilamidlər əksər bakteriyalarda tetrahidrofolat sintezi yolunda iştirak edən dihidropteroat sintaza fermentini rəqabətli şəkildə inhibə edir. Rickettsia bu ferment hədəfindən məhrumdur və buna görə də antibiotikə qarşı təbii müqavimətə malikdir. Tetrahidrofolat əsas birləşmə olduğundan, Rickettsia-nın sulfanilamidlərə həssas olmayan alternativ enzimatik prosesə sahib olduğuna inanılır və ya bakteriyalar sadəcə birləşməni (və ya onun bilavasitə prekursorlarını) ətraf mühitdən alırlar.


richettsiae-də dihidropteroat sintazını kodlayan folP geni və dihidrofolat reduktaza fermentlərini kodlayan folA yoxdur. Bu, richettsiae -nin sulfonilamidlərin hədəfinə malik olmadığını göstərir. buna görə də sulfonilamidlər onun böyüməsini maneə törətmək üçün təsirsizdir və buna görə də verilərsə ölüm və morbiditenin artmasına səbəb ola bilər.

istinad: http: escholarship.org


Mikroorqanizmlər: Tarix və İnhibisiya

Yoluxucu xəstəliklərin mikroorqanizmlər tərəfindən törədildiyi güman edildikdə, gündəlik praktikada sterilizasiya, dezinfeksiya və sanitar üsullar mənimsənildi. On doqquzuncu əsrin əvvəllərində xəstəxanalar, xəstələri döşəməyə döşənmiş paspasların yerləşdiyi çirkli binalar idi, bir yerə yığılmışdı, eyni yataqlarda öldü və öldü.

Cərrahlar, kətan ipli qara palto geyirdilər, tikiş materialı kimi istifadə olunan paltosunun düyməsinin ətrafına sarıldılar. Döş cibinə bərkidilmiş skalpel vaxtaşırı kəsik üçün istifadə olunurdu və çəkməsinin dabanında itilənirdi.

Həkimlər irin və qanla çirklənəndə əllərini yudular. Paltonun qolu korlanmaması üçün geri çəkildi, çünki o günlər xəstəxanada bu gigiyenik olmayan şərtlər hökm sürürdü.

Bu əsrdə mikrobların xəstəliklərə səbəb olduğunu sübut edən Louis Pasteur (1863) gəldi. Robert Koch (1865) bir çox mikrob xəstəliklərini təsvir etdi və səbəb olan mikrobları təmiz mədəniyyətdə təcrid etdi. Daha sonra Lister (1867) cərrahiyyədə seyreltilmiş karbol turşusunun dezinfeksiyaedici kimi istifadəsini müdafiə etdi.

Mamalıq və ginekologiya praktikasında doğuşdan və əməliyyatdan əvvəl əllərin yuyulması məcburi idi. Antisepsis və dezinfeksiya praktikası 1867 -ci ildən başladı. Napoleon Bonapart ordusuna daha yaxşı yemək verməyi əmr etdi.

Fransız alim Nicholas Appert əmrinə tabe olmaq üçün “ adlanan bir proses hazırladı.İştahaaçanAvtoklavlamada olduğu kimi buxar, istilik və təzyiqdən istifadə edən bu prinsip indi də hər bir xəstəxanada müasir sterilizasiya metodunda tətbiq olunur.

Daha sonra Paster pivəni bir neçə dəqiqə ərzində 50°-60°C temperaturda saxlamaqla xarab olmasını yoxlamaq üsulunu müdafiə etdi və onu “PasterizasiyaGündəlik praktikamızda istifadə olunan ”, yəni südün pastörizasiyası.

Koch mədəniyyət mühitini aralıq istilik və 100 ° C üsulu ilə sterilizasiya etdi. Tyndall dəyişdirildi, metodu təkmilləşdirdi və onu “” adlandırdıTindallizasiya“.

1880-ci ildə Pasteur müasir təzyiqli sobaya bənzər miniatür erkən avtoklav qurdu. 1890-cı ildə dünyada ilk dəfə Nyu-Yorkun Rochester City Hospitalında avtoklav quraşdırılıb. Mikroorqanizmlərin (həm zərərli, həm də zərərsiz) təbiətdə hər yerdə olduğu yaxşı sübut edilmişdir.

Patogen (zərərli) bakteriyalar xüsusilə cərrahiyyə, cərrahi mühit, xəstəxana və ictimai səhiyyə zamanı məhv edilməli və ya tamamilə yox edilməlidir. Bu prosedur peşəkar təlim keçmiş tibb bacısı tərəfindən tibb və tibb bacısı təcrübəsində Tibb bacısı mikrobiologiyası biliklərini bacarıqlı şəkildə tətbiq etməklə həyata keçirilə bilər.

Bakterioloji laboratoriyada əsasən qida mühitində yetişdirilən təmiz mədəniyyətlərlə məşğul olur.

Buna görə də, diaqnostika laboratoriyasında təmiz mədəniyyətlər üçün istifadə edilən dezinfeksiya və sterilizasiya üsullarına riayət edildi, tibb bacısı təcrübəsində isə vəziyyət laboratoriyadan fərqli olaraq fərqlənir, buna görə də usta peşəkar tibb bacısı qarışıq mədəniyyətlərlə, məsələn, davamlı formalar və vegetativ formalarla məşğul olmalıdır. Dokularda, eksudatlarda, axıdılmalarda, nəcisdə mucusda, irində, qanda yaşayan mikroorqanizmlər, Buna görə də ağıllı, yaxşı təlim keçmiş tibb bacısı, hər bir vəziyyəti qiymətləndirdikdən sonra, patogen mikroorqanizmləri tamamilə aradan qaldırmaq, dezinfeksiya etmək, maneə törətmək və ya məhv etmək üçün ən yaxşı üsulları mənimsəmək üçün öz qərarını verməlidir. .

Mümkün olan ən yaxşı prosedurlar aşağıdakılardır:

(a) Mayelərin bakteriyaları saxlayan çox incə filtrdən keçməsi

(b) Yüksək sürətli sentrifuqalama.

(a) Aşağı temperatur (quru buz)

(b) Dessication (qurutma prosesi)

(c) Aşağı temperaturun və qurumanın birləşməsi,

(d) Yüksək osmotik təzyiq (duzlu su)

(e) Mikrobiostatik kimyəvi maddələr və dərmanlar

(i) boyalar-eozin, metilen mavisi, kristal bənövşəyi

(ii) Kimyəvi maddələr-sulfanilamid, antiseptiklər.

(a) İsti quru (isti hava sobası) nəmli (otoklav)

(b) Kimyəvi maddələr (dezinfeksiyaedicilər)

(c) Radiasiya (rentgen, ultrabənövşəyi)

(d) Mexanik maddələr (əzmə).

Mikroorqanizmlərin qarşısının alınması: Antimikrobiyal agentlər:

Antimikrobiyal agent, orqanizmlərin böyüməsini maneə törədən və ölümünə səbəb olan bir kimyəvi maddədir.

Agentləri müvafiq olaraq qruplaşdırmaq olar:

1. Maddə yalnız mikroorqanizmlərin böyüməsinin dayandırılmasına səbəb olarsa, kimyəvi maddə çıxarılanda geri çevrilir. Buna statik agent deyilir, əgər maddə bakteriyaları öldürərsə, ona sidal agent deyilir. Konsentrasiyanın artması ilə statik bir maddə cidal ola bilər. Dezinfeksiyaedici maddələrin cidal təsiri var, kemoterapevtik maddələr isə istifadə olunan konsentrasiyada çox vaxt statikdir.

2. Bakteriyalara təsir edən maddələr bakteriostatik və ya bakterisidal, göbələklərə təsir edənlər mantar-statik və ya funqisidaldır.

3. Praktikada kemoterapötik agentləri ayırmaq olar.

(a) Dezinfeksiyaedici maddələr, adətən cansız cisimlərdə, səthdə, suda olan potensial yoluxucu orqanizmləri öldürmək üçün istifadə olunan kimyəvi maddələrdir.

(b) Antiseptiklər (mülayim dezinfeksiyaedici maddələr), patogen mikroorqanizmləri öldürmək və ya inhibə etmək üçün bədən səthinə topikal tətbiq üçün istifadə oluna bilən, nisbətən zəhərli olmayan və qıcıqlandırmayan antimikrobiyal maddələrdir.

(c) Kemoterapötik maddələr, bədən toxumalarında artıq qurulmuş bakteriyaların qarşısını almaq və ya öldürmək üçün istifadə edilən və mikrob infeksiyalarının müalicəsində terapevtik məqsədlər üçün istifadə edilən kimyəvi maddələrdir.

Kimyaterapevtik agentlər ev sahibinin toxumaları tərəfindən tolere edilə bilən konsentrasiyada hərəkət etməlidirlər və buna görə də mikroorqanizmlər üçün ev sahibi hüceyrələrlə müqayisədə selektiv toksikliyə malik olmalıdırlar.

Ən çox istifadə edilən kemoterapötik maddələr, mikroorqanizmlər tərəfindən istehsal olunan təbii olaraq meydana gələn antimikrobiyal maddələr olan antibiotiklərdir. Antibiotik istehsalçılarının ən çox yayılmış qrupları aktinomisetlər və göbələklərdir.

1935-ci ildə alman kimyaçısı Dmagk tərəfindən sulfanilamidlərin kəşfi qırmızı boyanın Prontosilin Streptococcus pyogenes ilə infeksiyanı maneə törətmək qabiliyyətinə malik olması ilə başladı. heyvanda sulfonamidə qədər parçalanır. Sulfonamidin özü toksik olmayan dozalarda təsirli olur.

Fərqli üzvi qrupları əvəz etməklə (aşağıdakı düsturda R qrupu ilə təmsil olunur). Məsələn, piridin qruplarının əlavə edilməsi sulfiridin, tiazol sulfatiazol və s. Bu şəkildə, sülfonamid adlanan minlərlə törəmə istehsal edildi və bir çoxunun təsirli antimikrobiyal maddələr olduğu təsbit edildi.

Yeni antibiotiklərin inkişafı səbəbindən, nisbətən az miqdarda sulfanilamid praktiki müalicəvi istifadə tapmışdır. Maya və ət ekstraktının in vitro şəraitdə bakteriyalara sulfonamidlərin inhibitor təsirini aradan qaldırmaq xüsusiyyətinə malik olduğu müşahidə edildi. Sulfonamid “antaqonistEkstraktlarda ” təcrid edilmiş və para (p)-aminobenzoy turşusu (PABA) olduğu göstərilmişdir.

Həmçinin göstərilmişdir ki, PABA istənilən orqanizmdə əvəzolunmaz metabolitdir və onlar tərəfindən dihidrofol turşusuna, sonra isə hüceyrənin böyüməsi üçün lazım olan nuklein turşularının və zülalların sintezinə aparan reaksiyada kofaktor kimi çıxış edən tetrahidrofol turşusuna çevrilmişdir.

Sülfonamidlərin para-amin benzoik turşusundan dihidrofolik turşu sintezinin birinci mərhələsini maneə törətdiyi aşkar edilmişdir. Daha sonra kəşf edilən və daha sonra dərmana daxil olan bu trimetoprim dərmanı dihidrofolik turşunun tetrahidrofolik turşuya çevrilməsini maneə törədir.

Xülasə:

P-amino benzoik turşusu və sülfonamid oxşar kimyəvi quruluşa malik olduqları üçün (Şəkil 85.1), PABA-nın dihidrofolik turşuya çevrilməsini başlatan fermentin səthindəki aktiv yer üçün sulfonamid və PABA arasında rəqabət var. PABA-nın bir molekulunun fol turşusuna çevrilməsini maneə törətmək üçün rəqabətli inhibədə çoxlu sulfonamid molekulları tələb olunur (Şəkil 85.2).

Hüceyrə divarının sintezini maneə törədən antibiotiklər:

Bakterial hüceyrə divarlarının mukopeptidi onların mexaniki gücündən məsuldur. Əgər mukopeptidin sintezi maneə törədilirsə, digər hüceyrə komponentlərinin sintezi davam edirsə, normal osmotik mühitdə hüceyrənin sürətlə parçalanmasını gözləmək olar. Penisilin kompleks nukleotidin (uridin difosfat UDP-N-asetil muramik turşusu pentapeptid) mukopeptidə çevrilməsini maneə törədir (Şəkil 85.3).

Penisilin 1922-ci ildə Alexander Fleming tərəfindən kəşf edilmişdir.

Protein sintezinə təsir edən antibiotiklər:

Bir sıra antibiotiklərin (Streptomisin, Kanamisin, Tetrasiklinlər, Eritromisin və Puromisin) protein sintezini maneə törətdiyi məlumdur. Vaksman tərəfindən kəşf edilən Streptomisin, penisilindən sonra klinik olaraq tətbiq edilən ilk antibiotik idi.

Nuklein turşusu sintezinə təsir edən antibiotiklər:

Az sayda antibiotiklər birləşərək, terapevtik istifadə üçün ümumiyyətlə zəhərli olsalar da, nuklein turşularının fəaliyyətinə tab gətirə bilir, dəyişdirirlər. Ribonuklein turşusu (RNT) sintezi Aktinomisin tərəfindən maneə törədilir, çünki o, ikiqat zəncirli dezoksiribonuklein turşusu (DNT) ilə kompleks əmələ gətirir, lakin tək zəncirli DNT ilə deyil, lakin daha yüksək konsentrasiyalarda DNT sintezi maneə törədir.

Digər tərəfdən, mitomisin DNT sintezində tıxanma ilə nəticələnən DNT-nin tamamlayıcı zəncirlərini əlaqələndirir.

Sitoplazmik Membrana Antibiotiklərin Təsiri:

Polimiksin sitoplazmatik membranda membrana bağlanan katyonik yuyucu vasitə kimi fəaliyyət göstərir, nəticədə yarımkeçirici xüsusiyyətlər itir və əsas aşağı molekulyar çəkili ara məhsullar və koenzimlər ətraf mühitə keçərək bakteriyaların ölümünə səbəb olur. Polimiksin ehtiyatla istifadə edilməlidir, çünki ev sahibi hüceyrələrin membranı ilə də bağlanır.

Antibiotiklərin mənbəyi:

Sintetik sülfonamidlərdən fərqli olaraq, əksər antibiotiklər müəyyən mikroorqanizmlərin (Streptomyces, Bacillus, Penicillium, Aspergillus) böyüməsi zamanı mədəniyyət mühitində istehsal olunur. Bitki və heyvanlarda, quruda və dənizdə tapılan yeni antibiotiklər.

Antibiotik istehsalı:

İstənilən antibiotik istehsal edən orqanizm, əvvəlcədən müəyyən edilmiş müddət ərzində uyğun bir maye mühitinin böyük bir tankında yetişdirilir. Kultur daha sonra santrifüj edilir və mikroorqanizmləri çıxarmaq üçün süzülür. Antibiotik ehtiva edən süzülmüş maye daha sonra təmizlənmə və konsentrasiya prosesinə məruz qalır.

Bunlar uzun müddət təmiz antibiotiklərin kristallarını verir, daha sonra təmizlik, sterillik üçün sınaqdan keçirilir, sonra qablaşdırılır və paylanır.

Antibiotiklərin sinifləri:

Antibiotiklər aşağıdakı kimi qruplaşdırıla bilər:

(Penisilin, Streptomisin, Bacitrasin, Polimiksin B) birlikdə istifadə edilə bilər, onlar tez-tez sinergikdir, heç vaxt antaqonist deyil. Məsələn, penisilin və streptomisin birləşdirildikdə endokarditdə qiymətlidirlər. Qarışıq hər ikisinin cəmindən daha təsirlidir.

(Tetrasiklinlər, Xloramfenikol, Eritromisin, Karbomisin, Neomisin, Oleandromisin, Novobiosin) nə antaqonist, nə də sinergikdir. Bəzən birinci qrup antibiotiklərlə birlikdə yaxşı işləyir. Bu ikinci qrup ümumiyyətlə “geniş spektrli tip“.

Bir çox başqa geniş spektrli antibiotiklər var. Antibiotik terapiyasına və antibiotik müqavimətinə və ya dərman sürətinə adi reaksiya orqanizmlərin iki vacib xüsusiyyətidir.


İnsan hüceyrələrinə zərər vermədən hər birinin bakteriyanı necə dayandırdığını izah edin.

1920-ci illərdə Penisilin antibiotikinin kəşfi bəşər tarixinə böyük təsir göstərdi. Bir zamanlar ölümcül olan bakterial infeksiyaların müalicəsini təmin etməklə yanaşı, həm də yeni antibiotiklərin kəşf edilməsində qızıl əsrə səbəb oldu. Bu dərmanların böyük üstünlüyü ondan ibarətdir ki, antibiotiklər bakteriya hüceyrələrinin böyüməsini maneə törədir və ya onları birbaşa öldürür, lakin ümumilikdə eukaryotik hüceyrələrə zərər vermir.

Aşağıdakı sualların hər ikisinə cavab verin:

  1. Aşağıdakı antibiotiklərin siyahısını və onların hədəflərini nəzərə alaraq, hər birinin insan hüceyrələrinə zərər vermədən bakteriyaları necə dayandırdığını izah edin. Analizlərinizi eukaryotik və prokaryotik hüceyrələr arasındakı fərqlərə əsaslandırın.
  2. Bu antibiotiklərin hədəflərini nəzərə alaraq, viral infeksiyanın müalicəsində niyə faydalı olmayacağını izah edin.

Prokaryotik və ökaryotik hüceyrələr arasındakı fərqləri başa düşmək üçün bunu oxuyun: Antibiotiklər insan hüceyrələrini deyil, bakteriya hüceyrələrini necə öldürür?

Bakterial və viral xüsusiyyətlərin müqayisəsinə burada baxın: Bakteriyalar və viruslar arasındakı fərqlər.


Klinik təzahürlər

Tipik olaraq Rocky Mountain xəstələri qızdırma, şiddətli baş ağrısı və miyalji ilə müşayiət olunur. Makulopapulyar döküntü adətən Rocky Mountain ləkəli qızdırması ilə əlaqəli xarakterik əlamətdir. Xəstələrin 90%-də, adətən 3-5-ci günlər arasında, lakin bəzən 6 və ya daha çox gündən sonra görünür. Yalnız 49% -də xəstəliyin ilk 3 günündə səpgi var və bu, xəstələr xəstəliyin başlanğıcında tibbi yardıma müraciət etdikdə klinik diaqnozu gecikdirə bilər. Döküntü ümumiyyətlə bilək və ayaq biləyi ətrafından başlayır və proksimal olaraq yayılır, ancaq əvvəlcə gövdə üzərində qeyd oluna bilər. Xurma və ayaqların tutulması 36-82%-də baş verən gec tapıntıdır. Dəri nekrozu və rəqəmlərin və ekstremitələrin qanqrenası, Rocky Mountain ləkəli ağır vəziyyətlərdə inkişaf edə bilər (78). Gənə dişləməsi yerində eskarlar təsvir edilmişdir, lakin bu, olduqca nadir tapıntıdır (11, 137). Bəziləri, qlükoza-6-fosfat dehidrogenaz çatışmazlığı ilə əlaqəli olaraq, səpgisiz və ya sürətlə böyük ekimozlara birləşən səpgi ilə 5 və ya daha az gün davam edən fulminant kursa malikdir (138).

Adətən kursun əvvəlində ürəkbulanma, qusma və iştahsızlıq da daxil olmaqla mədə-bağırsaq simptomları qabarıq olur və diaqnostik olaraq çaşdırıcı ola bilər (67, 87). Görkəmli mədə -bağırsaq simptomları hətta cərrahi bir qarını təqlid edə bilər.

Baş ağrısı tez-tez şiddətlidir. Keçici karlıq, fotofobiya və meningismus kimi digər nevroloji təzahürlər meningoensefalitdən xəbər verir. Həqiqətən də, serebrospinal mayenin analizi xəstələrin üçdə birində pleositozu (limfositik və ya polimorfonuklear) aşkar edir. Yüksək CSF protein konsentrasiyası da üçdə birində tapılır, ancaq xəstələrin yalnız 8% -də hipoglikoraxiya aşkar edilir (74). Nevroloji nəticələr ensefalopatiya, ataksiya, korluq və davranış pozğunluqlarından ibarət ola bilər (18, 59). Bu ağırlaşmalar şüurun ciddi şəkildə pozulmuş vəziyyətlərini yaşayanlarda daha tez-tez baş verir. Dərhal antimikrobiyal müalicə alanlarda daha az rast gəlinir.

Bir araşdırmada, halların demək olar ki, 20%-də böyrək çatışmazlığı (zərdabda kreatinin 2 mq/dL-dən çox olması kimi müəyyən edilir) aşkar edilmişdir (32). Hipovolemiya və prerenal azotemiya nəticəsində yaranan kəskin böyrək zədəsi venadaxili mayelərin yeridilməsi ilə geri çevrilir, lakin hemodializ tələb edən kəskin boru nekrozuna keçə bilər (16, 139). Multisistem tutulması qeyri-kardiogen ağciyər ödemi, böyüklərdə tənəffüs çətinliyi sindromu və ən ağır hallarda tutma və koma ilə müşayiət olunan ensefalit kimi həyat üçün təhlükə yaradan yayılmış endotel infeksiyasını əks etdirir.


Xinolonlar tərəfindən DNT replikasiyasının qarşısının alınması

DNT sintezi, mRNA transkripsiyası və hüceyrə bölünməsi üçün topoizomeraz ilə katalizlənmiş iplərin qırılması və yenidən birləşmə reaksiyaları vasitəsilə xromosomal üst sarımın modulyasiyası lazımdır – 13. Bu reaksiyalar, DNT-topoizomeraz komplekslərini hədəf alan klinik cəhətdən əhəmiyyətli ftorxinolonlar da daxil olmaqla, sintetik xinolon sinfi antimikroblar tərəfindən istifadə olunur 4 , 14 , 15 . Kinolonlar, xlorokin (xinin) sintezinin yan məhsulu olaraq kəşf edilən və 1960 -cı illərdə sidik yollarının infeksiyalarını müalicə etmək üçün istifadə edilən nalidiksik turşunun törəmələridir. Nalidiksik turşusu və digər birinci nəsil kinolonlar (yəni oksolin turşusu) toksikliyi səbəbindən bu gün nadir hallarda istifadə olunur 17. İkinci (yəni siprofloksasin), üçüncü (yəni levofloksasin) və dördüncü (yəni gemifloksasin) nəsil kinolon antibiotikləri (Cədvəl 1) kimyəvi quruluşuna görə təsnif edilə bilər ki, bu dərmanlar bakteriyaları necə öldürür 16, 18.

Antimikrobların xinolon sinfi DNT girazını (topoizomeraz II) və topoizomeraz IV (topoIV) hədəf alaraq, bu fermentləri DNT parçalanma mərhələsində tutaraq və 4, 19, 20 zəncirinin yenidən birləşməsinin qarşısını alaraq xromosom topologiyasının saxlanmasına mane olur (Şəkil 1a). TopoIV və giraz arasındakı ümumi funksional oxşarlıqlara baxmayaraq, bu hədəflərin kinolon antibiotiklərinə qarşı həssaslığı bakteriya növlərinə görə dəyişir (Cədvəl 1). Məsələn, bir sıra tədqiqatlar göstərmişdir ki, topoIV qram-müsbət bakteriyalarda xinolonların əsas hədəfidir (məsələn, Streptococcus pneumoniae 21), halbuki giraz qram-mənfi bakteriyalarda bu dərmanların əsas hədəfi və topoIV ikincil hədəfidir (məsələn, E. coli 13 və Neisseria gonoreya 22 ).

a) Kinolon antibiotikləri topoizomeraza II və ya IV -ə bağlanaraq DNT -nin üst sarımında dəyişikliklərə mane olur. Bu, ya zülal sintezindən asılı, ya da zülal sintezindən asılı olmayan şəkildə ikiqat zəncirli DNT qırılmalarının yaranmasına və hüceyrə ölümünə səbəb olur. b) β-laktamalar, yetişən peptidoglikan liflərində PBP-lərə bağlanaraq transpeptidasiyanı maneə törədir. Peptidoglikan sintezinin azalması və autolizinlərin artması lizisə və hüceyrə ölümünə səbəb olur. c) Aminoqlikozidlər ribosomun 30S alt bölməsinə bağlanır və amin turşularının uzanan peptidlərə yanlış birləşməsinə səbəb olur. Bu səhv tərcümə olunan zülallar səhv açıla bilər və hüceyrə zərfinə yanlış qatılan membran zülallarının daxil edilməsi, dərman qəbulunun artmasına səbəb olur və ribozom bağlanmasının artması ilə birlikdə hüceyrə ölümü ilə əlaqələndirilir.

DNT fasilələrinin tətbiqi və replikasiya çəngəllərinin tutulması

Xinolon antibiotiklərinin bakteriyaları öldürmə qabiliyyəti dərmana bağlı topoizomeraz fermenti və parçalanmış DNT 4 arasında formalaşan sabit qarşılıqlı təsir kompleksinin funksiyasıdır. Mexanik olaraq, xinolonların bağlanmasına mane olmayan giraza 23 və topoIV 24-ün DNT parçalanması mutantlarından istifadə edilən tədqiqatlara, eləcə də xinolonların 25 iştirakı ilə ip qırılmasının baş verə biləcəyini göstərən tədqiqatlara əsaslanaraq, DNT zəncirinin qırılmasının sonra baş verdiyi qəbul edilir. dərman fermenti bağladı. Buna görə də, xinolon müalicəsinin xalis effekti funksiyaları pozulmuş kovalent (hələ geri dönə bilən) bağlı topoizomerazlar tərəfindən tutulan ikiqat zəncirli DNT qırılmaları yaratmaqdır 26 2013 28 . Kinolon-topoizomeraz-DNT kompleksinin əmələ gəlməsi nəticəsində, DNT replikasiya aparatı bloklanmış replikasiya çəngəllərində həbs olunur, bu da DNT sintezinin inhibə edilməsinə gətirib çıxarır ki, bu da dərhal bakteriostaza və nəticədə hüceyrə ölümünə səbəb olur (Şəkil 1a). Bununla birlikdə qeyd edilməlidir ki, DNT replikasiyasına olan bu təsirlər xinolonların bakteriostatik konsentrasiyaları ilə əlaqələndirilə bilər və geri çevrilə bilən hesab olunur 4, 29. Bununla belə, girazanın 30-cu xromosom boyunca təxminən hər 100 kilobazadan bir paylandığını nəzərə alsaq, topoizomerazların xinolon antibiotikləri ilə zəhərlənməsi və nəticədə DNT ilə stabil komplekslərin əmələ gəlməsi hüceyrə üçün onun öhdəsindən gəlmək qabiliyyəti baxımından əhəmiyyətli, mənfi nəticələrə malikdir. dərmana bağlı DNT zədələnməsi ilə 31.

Xinolon vasitəçiliyi ilə hüceyrə ölümündə protein ifadəsinin rolu

Kinolonlar tərəfindən topoizomeraz inhibisyonundan sonra ikiqat zəncirli DNT-nin tətbiqi, RecA-nın DNT zədələnməsi ilə aktivləşdiyi və LexA repressor zülalının avtomatik parçalanmasını təşviq edən, SOS-cavab genlərinin ifadəsini induksiya edən DNT stress reaksiyasına (SOS cavabı) səbəb olur. DNT təmir fermentləri 32. Xüsusilə, bir sıra tədqiqatlar göstərmişdir ki, SOS reaksiyasının induksiyasının qarşısının alınması xinolon antibiotikləri (birinci nəsil xinolon, nalidiksik turşu halı istisna olmaqla) tərəfindən öldürülmənin gücləndirilməsinə xidmət edir 8, 33. SOS cavabının induksiyasının qarşısının alınması, həmçinin səhvə meylli DNT polimerazalarının induksiyasını 34, homoloji rekombinasiyanı 20 və dərman müqaviməti elementlərinin üfüqi ötürülməsini maneə törətməklə dərmana davamlı mutantların əmələ gəlməsini azaltdığı göstərilmişdir 35, 36.

Xinolonlar və zülal sintezi inhibitoru olan xloramfenikol ilə birgə müalicənin müəyyən xinolonların bakteriyaları öldürmə qabiliyyətini maneə törətdiyini aşkar edən tədqiqatlarla birlikdə 19, 37 xinolon-topoizomeraz-DNT kompleksinin formalaşmasının əsas təsirləri arasında aydın əlaqə olduğu görünür. və xinolon antibiotiklərinin bakterisid aktivliyində bakteriyaların (zülalların streslə əlaqəli ifadəsi yolu ilə) bu təsirlərə reaksiyası. Məsələn, ROS vasitəçiliyi ilə hüceyrə ölümünün zülal sintezindən asılı yolu 38 vasitəsilə baş verdiyi yaxınlarda göstərilmişdir. Ayrıca, xromomsal kodlaşdırılmış toksin olan MazF, oksidləşdirici stresin 40 forması olan protein karbonilləşmə 39-u dəyişdirmə qabiliyyətinə görə kinolon dərmanları ilə təsirli şəkildə öldürülməsi üçün müəyyən şərtlərdə tələb olunduğu göstərilmişdir.


Patoloji Fiziologiya Sualları

Bu material problemin həllinə dair addım-addım izahatlardan və ya düzgün yazı nümunələrindən, o cümlədən sitatlardan, istinadlardan, biblioqrafiyalardan və formatlaşdırmadan ibarət ola bilər. Bu material yalnız öyrənmək və öyrənmək məqsədi ilə hazırlanmışdır - sui-istifadə qəti qadağandır.

Borrelia təkrarlayan
a) Yapışma: Endotel hüceyrələrində mövcud olan insan PLG reseptoru (plazminogen/Plazmin reseptoru) bu orqanizmlər tərəfindən hədəflənir.
b) İşğal: bakteriyaların PLG reseptoruna bağlanması proteolitik fermentlərin istehsalının başqa bir vacib fəaliyyəti ilə əlaqədardır. Artan proteolitik qabiliyyətlərindən endotelin sıx təmaslarını pozmaq, zirzəmi membranlarını keçmək və təsirlənmiş orqanlarda patofizioloji prosesləri başlatmaq üçün istifadə edirlər.
c) İmmun qaçış: Bu yaxınlarda bildirildi ki, B. recurrentis, ev sahibinin zülallarından istifadə edən və tamamlayıcı hücuma və opsonizasiyaya qarşı müqavimət göstərən, HcpA adlanan çoxfunksiyalı bir səth lipoproteini ifadə edir. Eyni HcpA, ev sahibinin toxumalarını işğal etmək potensialını artırmağa qadirdir. Başqa bir vacib xüsusiyyət antigenik dəyişkənlikdir.
d) Birbaşa zərər: İnsanlarda və heyvanlarda təkrarlanan qızdırma səbəb olur.
e) Dolayı ziyan: Antibiotik müalicəsi ilə bakteriyaların öldürülməsi zamanı orqanizmdən zərərli endotoksinlərin bədəndən qurtula biləcəyindən daha sürətli salınmasının təsiri olan şiddətli Jarisch-Herxheimer reaksiyasına səbəb ola bilər. Bu hətta ölümcül bir vəziyyətə səbəb ola bilər.
Borrelia burgdorferi:
a) Yapışma:
b) İnvaziya: Hüceyrə səthində Borreia burgdorferi müxtəlif səth zülallarını, xüsusilə də OspA və OspC ifadə edir. Bu zülalların, müxtəlif orqanizmlərdə müvəffəqiyyətli bir istilada və məskunlaşmada mühüm rol oynadığı güman edilir.
c) İmmun qaçış: bu gənələr immunosupressiv zülal kimi işləyən Salp15 adlı zülal istehsal edə bilirlər. Bu zülalın bakteriyaların vektordan sahibə ötürülməsində iştirak etdiyinə inanılır. Və yəqin ki, orqanizmin üstünü örtür və sistemə daxil olduqdan sonra onu ana antikorlardan qoruyur. Salp15 T-hüceyrə aktivasiyasını da inhibə edir.
Səthi zülalın antijenik dəyişkənliyi, tamamlayıcı sistemi təsirsiz hala gətirir və hüceyrədənkənar matrisdə gizlənir.
d) Birbaşa ziyan: Lyme xəstəliyi əsas xəstəliklə əlaqəlidir. Bu xəstəliyin tipik simptomları arasında qızdırma, baş ağrısı, yorğunluq və eritema migrans adlı xarakterik dəri döküntüsü var.
e) Dolayı zədələnmə: Üz sinirinin iflici, ağrı, duyğu itkisi və ya əzələ zəifliyi ilə nəticələnə bilər.

Rickettsia prowazekii:
a) Yapışma: yapışmanın xarici membran zülallarının vasitəçilik etdiyi güman edilir. Xarici membran zülalı OmpA bu prosesdə iştirak edir.
b) Penetrasiya: Ev sahibi hüceyrə membranına bağlandıqdan sonra rikketsiyalar ev sahibi hüceyrə tərəfindən faqositozlanır. Rickettsiae, ana hüceyrə faqositozuna səbəb olur və normal olaraq hissəcikləri faqositoz etməyən hüceyrələrə daxil olur. Ev sahibi hüceyrə tərəfindən faqositoz edildikdən sonra, rickettsiae fosfolipaz A2 tərəfindən faqosom membranından sürətlə qaçaraq sitoplazmaya daxil olur.
c) İmmun qaçışı: fosfolipaz A2 fermentinin istehsalı ilə faqosomdan qaça bilir və sonra sitoplazmada çoxalır.
d) Birbaşa zədələnmə: epidemik tif xəstəliyinə səbəb olur. İşarə və simptomlara aşağıdakılar aid edilə bilər: • Atəş və üşümə, Baş ağrısı, Sürətli nəfəs alma, Bədən və əzələ ağrıları və s.
e) Dolayı ziyan: İmmunitet sisteminin, qocalığın və ya xəstəliklərin müəyyən pozulmuş şərtlərində fərdlərə Brill-Zinsser xəstəliyinə səbəb ola bilər. İllər boyu simptomsuz yoluxmuş şəxslər var, bu şəxslər yuxarıda qeyd olunan şərtlər altında Brill-Zinsser xəstəliyinə tutula bilər.
Ehrlichia növləri:
a) Yapışma: Ehrlichiae, reseptor vasitəli endositoz yolu ilə ana hüceyrəyə daxil olur. Elementar cisimlər, EB və ya sıx nüvəli hüceyrələr olaraq bilinən yoluxucu hüceyrədaxili formalar, DC endositoz yolu ilə girməzdən əvvəl ana hədəf hüceyrələrin səthinə yapışır. Bu yapışma, GPI ilə bağlanmış DNase X proteininə bağlanan EtpE zülalının vasitəçiliyidir.
b) Penetrasyon: Hüceyrə membranına bağlanaraq endositoz yolu ilə hüceyrələrin içərisinə daxil olur. Hüceyrənin içərisində, sağ qaldıqları və çoxaldıqları bir membrana bağlı vakuol meydana gətirirlər. Əvvəlcə onlar morula adlanan böyük koloniya yaratmaq üçün ikili parçalanma ilə bölünən retikulyar hüceyrələr, RB istehsal etmək üçün fərqlənirlər. Bir neçə gündən sonra sərbəst buraxılmaq üçün elementar cisimlərə (EB) yenidən fərqlənirlər və yeni bir yoluxucu dövrə başlayırlar.
c) İmmun qaçış: Ehrlichia, apoptozu və ROS istehsalını maneə törətmək üçün T4SS (Tip IV ifrazat sistemi) ECH_0825 effektorunun ifrazı ilə lizozomal tənəzzüldən xilas olur.
Ehrlichia tərkibli vakuollar hüceyrə daxilində replikasiya yeridir, eyni zamanda replikasiya zamanı T1SS effektor zülalları (TRP32, TRP47, TRP120 və Ank200 daxil olmaqla) istehsal edirlər. Bu efektör zülallar, ev sahibi olan fitri immun reaksiyalardan qaçmağa kömək edir. Ev sahibi hüceyrələrdə sağ qalma prosesində, anadangəlmə immun reaksiyanın qarşısını almaq üçün JAK/STAT kimi bəzi vacib hüceyrə siqnal yollarını da pozurlar.
d) Birbaşa zərər: Ehrlichia spp. yoluxmuş şəxslərdə hərarət, baş ağrısı, letarji, limfadenopatiya, dalaq, mialji və nasazlıq kimi geniş spektrli simptomlara səbəb olur. Bakteriyaların ən böyük paylanması əsasən bol mononüvəli faqositik hüceyrələri olan toxumalarda müşahidə olunur.
e) Dolayı ziyan: Trombositopeniya, lökopeni və anemiya kimi digər təzahürlər.

Bu həllin yalnız bir ön görünüşüdür. Bütün həlli görmək üçün satın alma düyməsini istifadə edin


Niyə sulfonamid Rickettsia böyüməsini maneə törətmir? - Biologiya

Faqositoza qarşı Bakterial Müdafiə

Bəzi patogen bakteriyalar, adətən, bəzi struktur xassələrinin funksiyası olaraq, ev sahibi toxumaların bakterisid komponentlərinə təbii olaraq müqavimət göstərə bilirlər. Məsələn, poli-D-glutamat kapsul Bacillus anthracis orqanizmləri serumda və ya faqositlərdə katyonik zülalların (defensinlərin) təsirindən qoruyur. Qram-mənfi bakteriyaların xarici membranı lizozim üçün keçiricilik maneəsidir və bakteriyalar üçün zərərli olan GI sistemindəki safra duzları kimi hidrofob birləşmələr tərəfindən asanlıqla nüfuz edilmir. Patogen mikobakteriyalar, əksər toxuma bakterisidlərinin hücumuna və ya həzminə müqavimət göstərən mumlu hüceyrə divarına malikdir. Qram-mənfi patogenlərin pozulmamış lipopolisakkaridləri (LPS) hüceyrələri tamamlayıcı vasitəçilikdən və ya lizozimin təsirindən qoruya bilər.

Əksər uğurlu patogenlər, onlara qarşı ev sahibinin hüceyrə müdafiəsinə, yəni faqositik və immun cavablara müqavimət göstərməyə imkan verən əlavə struktur və ya biokimyəvi xüsusiyyətlərə malikdir. Patogen ev sahibinin səthi müdafiəsini pozarsa, infeksiyada uğur qazanmaq üçün ev sahibinin faqositik reaksiyasını dəf etməlidir.

Patogenlərin faqositlərdən qaçınmaq və ya onları aşmaq qabiliyyəti

Dokuları işğal edən mikroorqanizmlər ilk növbədə faqositlərə məruz qalırlar. Faqositləri asanlıqla cəlb edən və asanlıqla udulan və öldürülən bakteriyalar patogenlər kimi ümumiyyətlə uğursuz olur. Bunun əksinə olaraq, patogenlər kimi müvəffəqiyyətli olan bakteriyaların çoxu faqositlərin fəaliyyətinə müəyyən dərəcədə müdaxilə edir və ya bir şəkildə diqqətindən yayınır.

Bakterial patogenlər faqositarların tutulması və öldürülməsinin qarşısını almaq üçün çoxsaylı və müxtəlif strategiyalar hazırlamışlar. Əksəriyyəti faqositozda bir və ya bir neçə addımı bloklamaq və bununla da prosesi dayandırmaq məqsədi daşıyır. Faqositoz prosesi bakterial patogenlərə qarşı fitri toxunulmazlıq fəslində müzakirə olunur.

Faqositlərlə təmasdan çəkinmək

Bakteriyalar bir sıra yollarla faqositlərin diqqətindən yayına bilər.

1. Patogenlər işğal edə bilər və ya faqositlərin əlçatmaz olduğu bölgələrdə qalır. Bəzi daxili toxumalar (məsələn, vəzilərin lümenləri, sidik kisəsi) və səth toxumaları (məsələn, qırılmamış dəri) faqositlər tərəfindən patrul edilmir.

2. Bəzi patogenlər edə bilərlər böyük bir iltihab reaksiyasına səbəb olmaqdan çəkinin. İltihab olmadan ev sahibi faqositik müdafiəni cəmləşdirə bilmir.

3. Bəzi bakteriyalar və ya onların məhsulları faqositlərin kemotaksisini inhibə edir. Məsələn, streptokok streptolizin (faqositləri də öldürür) çox aşağı konsentrasiyalarda belə neytrofil kimyotaksisini boğur. Fraksiyaları Tüberküloz mikobakteriyası leykositlərin miqrasiyasını maneə törətdiyi məlumdur. The Clostridium ø toksini də neytrofil kemotaksisini maneə törədir.

4. Bəzi patogenlər, bakteriya hüceyrəsinin səthini, ev sahibi faqositlər və immun sistemi tərəfindən "öz" olaraq görülən bir komponentlə örtə bilər. Belə bir strategiya antigen səthini gizlədir bakteriya hüceyrəsindən. Faqositlər təmas zamanı bakteriyaları tanıya bilmir və faqositozu gücləndirmək üçün antikorlar tərəfindən opsonizasiya ehtimalı minimuma endirilir. Məsələn, patogen Staphylococcus aureus bakteriya səthində fibrini laxtalayan hüceyrə ilə əlaqəli koaqulaz və yığılma faktoru istehsal edir. Treponema pallidum, sifilis agenti, fibronektini səthinə bağlayır. A qrupu streptokoklar hialuron turşusundan ibarət kapsul sintez edə bilirlər. Hialuron turşusu birləşdirici toxumada əsas maddədir (toxuma sementi). Bəzi patogenlər səthlərində sial turşusu qalıqları saxlayır və ya saxlaya bilirlər ki, bu da tamamlayıcı komponentlər tərəfindən opsonizasiyanın qarşısını alır və faqositlərin tanınmasını maneə törədir.

Faqositik udulmanın qarşısının alınması

Bəzi bakteriyalar, faqositlərin onlarla təmas etməsi halında, udulmanın qarşısını almaq üçün strategiyalardan istifadə edirlər. Many important pathogenic bacteria bear on their surfaces substances that inhibit phagocytic adsorption or engulfment. Clearly it is the bacterial surface that matters. Resistance to phagocytic ingestion is usually due to a component of the bacterial cell surface (cell wall, or fimbriae, or a capsule). Classical examples of antiphagocytic substances on bacterial surfaces include:

1. Polysaccharide capsules -nin S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Treponema pallidumKlebsiella pneumoniae

2. M proteinfimbriae of Group A streptococci

3. Surface slime (polysaccharide) produced as a biofilm tərəfindən Pseudomonas aeruginosa

4. O polysaccharide associated with LPS of E. coli

5. K antigen (acidic polysaccharides) of E. coli or the analogous Vi antigen -nin Salmonella typhi

6. Cell-bound or soluble Protein A produced by Staphylococcus aureus. Protein A attaches to the Fc region of IgG and blocks the cytophilic (cell-binding) domain of the Ab. Thus, the ability of IgG to act as an opsonic factor is inhibited, and opsonin-mediated ingestion of the bacteria is blocked.

Survival Inside of Cells

Some bacteria survive inside of phagocytes, either neutrophils or macrophages. Bacteria that can resist killing and survive or multiply inside of phagocytes or other cells are considered intracellular parasites. The intracellular environment of a phagocyte may be a protective one, protecting the bacteria during the early stages of infection or until they develop a full complement of virulence factors. The intracellular environment also guards the bacteria against the activities of extracellular bactericides, antibodies, drugs, etc. Some bacteria that are intracellular parasites because they able to invade eucaryotic cells are listed in Table 1.

Table 1. BACTERIAL INTRACELLULAR PATHOGENS

Organism Xəstəlik
Tüberküloz mikobakteriyası Vərəm
Mycobacterium leprae Leprosy
Listeria monositogenlər Listerioz
Salmonella typhi Typhoid Fever
Shigella dysenteriae Basiller dizenteriya
Yersinia pestis Vəba
Brucella species
Brucellosis
Legionella pneumophila Sətəlcəm
Rickettsiae Typhus Rocky Mountain Spotted Fever
Xlamidiya Chlamydia Trachoma

Some intracellular parasites have special genetically-encoded mechanisms to get themselves into host cells that are nonphagocytic. Pathogens such as Yersinia, Listeriya, E. coli, Salmonella, ShigellaLegionella possess complex machinery for cellular invasion and intracellular survival. These systems involve various types of non-toxin virulence factors. Sometimes these factors are referred to as bacterial invasins. Still other bacteria such as Bordetella pertussisStreptococcus pyogenes, have recently been discovered in the intracellular habitat of epithelial cells.

Legionella pneumophila enters mononuclear phagocytes by depositing complement C3b on its surfaces and using that host protein to serve as a ligand for binding to macrophage cell surfaces. After ingestion, the bacteria remain in vacuoles that do not fuse with lysosomes, apparently due to the influence of soluble substances produced by the bacteria.

Salmonella bacteria possesses an invasin operon (inv A - H) that encodes for factors that regulate their entry into host cells. Mutations in the operon yield organisms that can adhere to target cells without being internalized. This suggests that one or more of the inv proteins stimulates signal transduction in the host cell that results engulfment of the salmonellae. A similar invasin gene in Yersinia is known to encode a protein that both promotes adherence and activates the cytochalasin-dependent engulfment process. This invasin can confer invasive capacity on noninvasive E. coli, and even latex particles.

Intracellular parasites survive inside of phagocytes by virtue of mechanisms which interfere with the bactericidal activities of the host cell. Some of these bacterial mechanisms include:

1. Inhibition of fusion of the phagocytic lysosomes (granules) with the phagosome. The bacteria survive inside of phagosomes because they prevent the discharge of lysosomal contents into the phagosome environment. Specifically, phagolysosome formation is inhibited in the phagocyte. This is the strategy employed by Salmonella, M. tuberculosis, Legionella and the chlamydiae.

-With M. tuberculosis, bacterial cell wall components (sulfatides) are thought to be released from the phagosome that modify lysosomal membranes to inhibit fusion.

-In Xlamidiya, some element of the bacterial (elementary body) wall appears to modify the membrane of the phagosome in which it is contained.

-In L. pneumophila, as with the chlamydia, some structural feature of the bacterial cell surface, already present at the time of entry (ingestion), appears to modify the membranes of the phagosomes, thus preventing their merger with lysosomal granules. Daxilində Legionella, it is known that a single gene is responsible for the inhibition of phagosome lysosome fusion.

-In Salmonella typhimurium, the pH that develops in the phagosome after engulfment actually induces bacterial gene products that are essential for their survival in macrophages.

2. Survival inside the phagolysosome. With some intracellular parasites, phagosome-lysosome fusion occurs, but the bacteria are resistant to inhibition and killing by the lysosomal constituents. Also, some extracellular pathogens can resist killing in phagocytes utilizing similar resistance mechanisms. Little is known of how bacteria can resist phagocytic killing within the phagocytic vacuole, but it may be due to the surface components of the bacteria or due to extracellular substances that they produce which interfere with the mechanisms of phagocytic killing. Some examples of how certain bacteria (both intracellular and extracellular pathogens) resist phagocytic killing are given below.

-Mycobacteria (including M. tuberculosisMycobacterium leprae) grow inside phagocytic vacuoles even after extensive fusion with lysosomes. Mycobacteria have a waxy, hydrophobic cell wall containing mycolic acids and other lipids, and are not easily attacked by lysosomal enzymes.

-Cell wall components (LPS?) of Brucella abortus apparently interfere with the intracellular bactericidal mechanisms of phagocytes.

-B. abortusStaphylococcus aureus are vigorous catalase and superoxide dismutase producers, which might neutralize the toxic oxygen radicals that are generated by the NADPH oxidase and MPO systems in phagocytes. S. aureus also produces cell-bound pigments (carotenoids) that "quench" singlet oxygen produced in the phagocytic vacuole.

-The outer membrane and capsular components of Gram-negative bacteria (e.g. Salmonella, Yersinia, Brucella, E. coli) can protect the peptidoglycan layer from the lytic activity of lysozyme.

-Some pathogens (e.g. Salmonella, E. coli) are known to produce extracellular iron-binding compounds (siderophores) which can extract Fe +++ from lactoferrin (or transferrin) and supply iron to cells for growth.

-Bacillus anthracis resists killing and digestion by means of its capsule which is made up of poly-D-glutamate. The "unnatural" configuration of this polypeptide affords resistance to attack by cationic proteins or conventional proteases and prevents the deposition of complement on the bacterial surface.

Escape from the phagosome. Early escape from the phagosome vacuole is essential for growth and virulence of some intracellular pathogens.

-This is a clever strategy employed by the Rickettsiae. Rikketsiya enter host cells in membrane-bound vacuoles (phagosomes) but are free in the cytoplasm a short time later, perhaps in as little as 30 seconds. A bacterial enzyme, phospholipase A, may be responsible for dissolution of the phagosome membrane.

-Listeria monocytogenes relies on several molecules for early lysis of the phagosome to ensure their release into the cytoplasm. These include a pore-forming hemolysin (listeriolysin O) and two forms of phospholipase C. Once in the cytoplasm, Listeriya induces its own movement through a remarkable process of host cell actin polymerization and formation of microfilaments within a comet-like tail.

-Shigella also lyses the phagosomal vacuole and induces cytoskeletal actin polymerization for the purpose of intracellular movement and cell to cell spread.

Products of Bacteria that Kill or Damage Phagocytes

One obvious strategy in defense against phagocytosis is direct attack by the bacteria upon the professional phagocytes. Any of the substances that pathogens produce that cause damage to phagocytes have been referred to as aggressins. Most of these are actually extracellular enzymes or toxins that kill phagocytes. Phagocytes may be killed by a pathogen before or after ingestion.

Killing Phagocytes Before Ingestion

Many Gram-positive pathogens, particularly the pyogenic cocci, secrete extracellular substances that kill phagocytes, acting either as enzymes or "pore-formers" that lyse phagocyte membrane. Some of these substances are described as hemolysins or leukocidins because of their lethal action against red blood cells or leukocytes.

-Pathogenic streptococci produce streptolysin. Streptolysin O binds to cholesterol in membranes. The effect on neutrophils is to cause lysosomal granules to explode, releasing their lethal contents into the cell cytoplasm.

-Pathogenic staphylococci produce leukocidin, which also acts on the neutrophil membrane and causes discharge of lysosomal granules.

-Extracellular proteins that inhibit phagocytosis include the Exotoxin A -nin Pseudomonas aeruginosa which kills macrophages, and the bacterial exotoxins that are adenylate cyclases (e.g. anthrax toxin EF and pertussis toxin AC) which decrease phagocytic activity through disruption of cell equilibrium and consumption of ATP reserves needed for engulfment.

Killing Phagocytes After Ingestion. Some bacteria exert their toxic action on the phagocyte after ingestion has taken place. They may grow in the phagosome and release substances which can pass through the phagosome membrane and cause discharge of lysosomal granules, or they may grow in the phagolysosome and release toxic substances which pass through the phagolysosome membrane to other target sites in the cell. Many bacteria that are the intracellular parasites of macrophages (e.g. Mikobakteriyalar, Brucella, Listeriya) usually destroy macrophages in the end, but the mechanisms are not completely understood.

Other Antiphagocytic Strategies Used by Bacteria

The foregoing has been a discussion of the most commonly-employed strategies of bacterial defense against phagocytes. Although there are few clear examples, some other antiphagocytic strategies or mechanisms probably exist. For example, a pathogen may have a mechanism to inhibit the production of phagocytes or their release from the bone marrow.


Qidalanma

The nutrition of all protozoa is holozoic that is, they require organic materials, which may be particulate or in solution. Amebas engulf particulate food or droplets through a sort of temporary mouth, perform digestion and absorption in a food vacuole, and eject the waste substances. Many protozoa have a permanent mouth, the cytosome or micropore, through which ingested food passes to become enclosed in food vacuoles. Pinocytosis is a method of ingesting nutrient materials whereby fluid is drawn through small, temporary openings in the body wall. The ingested material becomes enclosed within a membrane to form a food vacuole.

Protozoa have metabolic pathways similar to those of higher animals and require the same types of organic and inorganic compounds. In recent years, significant advances have been made in devising chemically defined media for the in vitro cultivation of parasitic protozoa. The resulting organisms are free of various substances that are present in organisms grown in complex media or isolated from a host and which can interfere with immunologic or biochemical studies. Research on the metabolism of parasites is of immediate interest because pathways that are essential for the parasite but not the host are potential targets for antiprotozoal compounds that would block that pathway but be safe for humans. Many antiprotozoal drugs were used empirically long before their mechanism of action was known. The sulfa drugs, which block folate synthesis in malaria parasites, are one example.

The rapid multiplication rate of many parasites increases the chances for mutation hence, changes in virulence, drug susceptibility, and other characteristics may take place. Chloroquine resistance in Plasmodium falciparum and arsenic resistance in Trypanosoma rhodesiense are two examples.

Competition for nutrients is not usually an important factor in pathogenesis because the amounts utilized by parasitic protozoa are relatively small. Some parasites that inhabit the small intestine can significantly interfere with digestion and absorption and affect the nutritional status of the host GiardiaCryptosporidium nümunələrdir. The destruction of the host's cells and tissues as a result of the parasites' metabolic activities increases the host's nutritional needs. This may be a major factor in the outcome of an infection in a malnourished individual. Finally, extracellular or intracellular parasites that destroy cells while feeding can lead to organ dysfunction and serious or life-threatening consequences.


Diaqnoz

Kliniki

It is not usually possible to diagnose streptococcal pharyngitis or tonsillitis on clinical grounds alone. Accurate differentiation from viral pharyngitis is difficult even for the experienced clinician, and therefore the use of bacteriologic methods is essential. However, distinguishing acute streptococcal pharyngitis from the carrier state may be difficult. When documented streptococcal pharyngitis is accompanied by an erythematous punctiform rash (Fig.13-4), the diagnosis of scarlet fever can be made. With streptococcal toxic shock syndrome, unlike staphylococcal toxic shock syndrome where the organism is elusive, there is often a focal infection or bacteremia. Criteria for diagnosis of streptococcal toxic shock syndrome include hypotension and shock, isolation of S pyogenes , as well as 2 or more of the following: ARDS, renal impairment, liver abnormality, coagulopathy, rash with desquamating soft tissue necrosis. The invasive, potentially fatal S pyogenes infections require early recognition, definitive diagnosis, and early aggressive treatment.

Rheumatic fever is a late sequela of pharyngitis and is marked by fever, polyarthritis, and carditis. A combination of clinical and laboratory criteria (Table 13-2) is used in the diagnosis of acute rheumatic fever. Since the original Jones criteria were published in 1944, these have been modified (1955), revised (1965, 1984) and updated (1992). The other late sequela, acute glomerulonephritis, is preceded by pharyngitis or pyoderma is characterized by fever, blood in the urine (hematuria), and edema and is sometimes accompanied by hypertension and elevated blood urea nitrogen (azotemia). Pneumococcal pneumonia is a life-threatening disease, often characterized by edema and rapid lobar consolidation.

Table 13-2

Jones Diagnostic Criteria for Acute Rheumatic Fever a .

Specimens For Direct Examination And Culture

S pyogenes is usually isolated from throat cultures. In cases of cellulitis or erysipelas thought to be caused by S pyogenes , aspirates obtained from the advancing edge of the lesion may be diagnostic. S pneumoniae is usually isolated from sputum or blood. Precise streptococcal identification is based on the Gram stain and on biochemical properties, as well as on serologic characteristics when group antigens are present.Table 13-3shows biochemical tests that provide sensitive group-specific characteristics permitting presumptive identification of Gram-positive, catalase-negative cocci.

Table 13-3

Characteristics for the Presumptive Indentification of Streptococci of Human Clinical Importance.

Identification

Hemolysis should not be used as a stringent identification criterion. Bacitracin susceptibility is a widely used screening method for presumptive identification of S pyogenes baxmayaraq, bəziləri S pyogenes are resistant to bacitracin (up to 10%) and some group C and G streptococci (about 3-5%) are susceptible to bacitracin. Some of the group B streptococci also may be bacitracin sensitive, but are presumptively identified by their properties of hippurate hydrolysis and CAMP positivity. S pneumoniae can be separated from other α-hemolytic streptococci on the basis of sensitivity to surfactants, such as bile or optochin (ethylhydrocupreine hydrochloride). These agents activate autolytic enzymes in the organisms that hydrolyze peptidoglycan.

In many instances, presumptive identification is not carried further. Serologic grouping has not been performed as often as it might be because of the lack of available methods and the practical constraints of time and cost however, only serologic methods, as listed inTable 13-4, provide definitive identification of the streptococci. The Lancefield capillary precipitation test is the classical serologic method. S pneumoniae, which lacks a demonstrable group antigen by the Lancefield test, is conventionally identified by the quellung or capsular swelling test that employs type-specific anticapsular antibody. Inspection of Gram-stained sputum remains a reliable predictor for initial antibiotic therapy in community-acquired pneumonia.

Table 13-4

Methods of Serogrouping Streptococci.

New methods for serogrouping that show sensitivity and specificity now are being explored. Organisms from throat swabs, incubated for only a few hours in broth, can be examined for the presence of S pyogenes using the direct fluorescent antibody or enzyme-linked immunosorbent technique. Additional rapid antigen detection systems for the group carbohydrate have become increasingly popular. However, the sensitivity (70-90%) of these currently available rapid tests for group A streptococcal carbohydrate does not allow exclusion of streptococcal pharyngitis without conventional throat culture (sensitivity of a single throat culture is 90-99%). A third generation assay, the optical immunoassay, is currently being evaluated. S pneumoniae can be identified rapidly by counterimmuno-electrophoresis, a modification of the gel precipitin method. The coagglutination test, described in Ch.12, is a more sensitive modification of the conventional direct bacterial agglutination test. The Fc portion of group-specific antibody binds to the protein A of dead staphylococci, leaving the Fab portion free to react with specific streptococcal antigen. The attachment of antibody to other carrier particles in suspension (for example, latex) also is used. The fact that whole streptococcal cells can be used in recently developed methods circumvents the difficulties involved in extracting components that retain appropriate antigenic reactivity. These newer serogrouping methods should make it more practical to identify not only β-hemolytic isolates from the blood or normally sterile sites, but also α-and nonhemolytic strains. It has become increasingly important to identify more of these strains to avoid simply misclassifying them as contaminants. Such information will expand our understanding of the importance of non-group-A streptococci.

Serologic Titers

Antibodies to some of the extracellular growth products of the streptococci are not protective but can be used in diagnosis. The antistreptolysin O (ASO) titer which peak 2-4 wks after acute infection and anti-NADase titers (which peaks 6-8 weeks after acute infection) are more commonly elevated after pharyngeal infections than after skin infections. In contrast, antihyaluronidase is elevated after skin infections, and anti-DNase B rises after both pharyngeal and skin infections. Titers observed during late sequelae (acute rheumatic fever and acute glomerulonephritis) reflect the site of primary infection. Although it is not as well known as the ASO test, the anti-DNase B test appears superior because high-titer antibody is detected following skin and pharyngeal infections and during the late sequelae. Those titers should be interpreted in terms of the age of the patient and geographic locale.

Although not used in diagnosis, bacteriocin production and phage typing of streptococci are employed in research and epidemiologic studies.


Treatment of Infectious Diseases

Tetracyclines

Narkotik

Drugs are tetracycline, minocycline, doxycycline, demeclocycline, oxytetracycline, and tigecycline (all ending with “-cycline”).

Fəaliyyət mexanizmi

Tetracyclines inhibit protein synthesis through reversible binding to bacterial 30 S ribosomal subunits, which prevent binding of new incoming amino acids (aminoacyl-tRNA) and thus interfere with peptide growth ( Fig. 4-5 ). Tigecycline is sometimes designated as the first glycylcycline antibiotic glycylcyclines are antibiotics derived from tetracycline that are designed to overcome two common mechanisms of tetracycline resistance—namely, resistance mediated by efflux pumps and ribosomal protection. Of all the tetracycline derivatives, tigecycline is most closely related structurally to minocycline. Despite the fact that tetracyclines are bacteriostatic against gram-negative and gram-positive bacteria, the modes of penetration are different: passive diffusion in gram-negative and active transport in gram-positive bacteria.

Farmakokinetikası

Gastric absorption of tetracyclines may be inhibited by chelation to divalent cations (iron aluminum-, magnesium-, or calcium-containing antacids milk) or to bile acid resins. As a result, it is best to administer tetracyclines on an empty stomach. Of the drugs in this class, doxycycline is metabolized hepatically and excreted in the feces, so it is the safest option in patients with renal dysfunction.

Clinical use

Tetracyclines were the first broad-spectrum antibiotics. These drugs are bacteriostatic against numerous microorganisms ( Table 4-13 ). In addition to susceptible gram-positive and gram-negative microorganisms such as Borrelia burgdorferi (Lyme disease), tetracyclines are also effective against rickettsia (typhus, Rocky Mountain spotted fever) and Mikoplazma. Tetracyclines are also active against Propionibacterium acnes and are commonly used to treat inflammatory acne vulgaris.

Müqavimət

Gram-positive microorganisms acquire resistance to tetracyclines by actively pumping the drugs out of the cells via an efflux pump. Gram-negative bacteria may acquire alterations in their outer membrane proteins that prevent tetracyclines from entering the microorganisms. Tigecycline is not affected by tetracycline resistance mechanisms, and cross-resistance between tigecycline and other antibiotics has not been observed.

Adverse effects

The most notable adverse effects associated with tetracyclines are discoloration of teeth when used in children younger than 8 years of age and disturbed fetal bone growth when used during gestation therefore tetracyclines should not be used in young children or pregnant women. Photosensitivity, exfoliative dermatitis, secondary superinfections (yeast, pseudomembranous colitis), hypersensitivity, liver disease (jaundice, nausea, vomiting, darkened urine, abdominal pain), renal disease, bone marrow suppression, and pseudotumor cerebri are adverse effects that may be associated with tetracyclines ( Table 4-14 ).


Videoya baxın: Sulfonamide Antibiotics. Bacterial Targets, Mechanism of Action, Adverse Effects (Noyabr 2022).