Məlumat

16.5: Şiş supressor genləri - Biologiya

16.5: Şiş supressor genləri - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Şiş supressor genləri adətən adlarından gözlənilən şeyi edir. Onkogenlər əsasən hüceyrə dövranını irəli aparsa da, şişi bastıran genlərin əsas funksiyaları hüceyrə dövranını müvəqqəti dayandırmaqdır ki, DNT təmir mexanizmləri işləməyə vaxt tapsın. Ancaq bir neçə cəhddən sonra təmir uğursuz olarsa, şiş bastırıcı gen məhsulu zədələnmiş hüceyrənin təkrarlanmasına və potensial olaraq başqa bir genetik zədələnmiş hüceyrənin yaranmasına imkan vermək əvəzinə, apoptozu tetikləyə bilər. Beləliklə, hüceyrədə onkogenin olması mütləq xərçəngin inkişafına səbəb olmayacaq, çünki işləyən bir şiş bastırıcı gen hüceyrənin təkrarlanmasına mane ola bilər. Eyni şəkildə, əgər bir şiş bastırıcı geni sökülürsə, lakin onkogen yoxdursa, hüceyrənin dərhal xərçəngə çevrilməsi ehtimalı azdır, çünki hüceyrənin "təcili əyləci" qeyri-funksional olsa da, hüceyrəni onun dövrü boyunca daha sürətli hərəkət etdirəcək heç bir şey yoxdursa. və ya həmişəkindən daha tez-tez, onda "əyləc" onsuz da heç vaxt lazım deyil.

Onkogenlər kimi, şiş bastırıcı genlər də bir neçə yolla işləyə bilər (yaxud xərçəngdə olduğu kimi işləmir). Döş xərçəngi ilə əlaqəli genlər, BRCA1 və BRCA2 ilə bir nümunə. Bu gen məhsulları DNT təmirində iştirak edir (fəsil 7). BRCA1 və ya BRCA2 sıradan çıxdıqda hüceyrə həmin DNT təmir yolundan istifadə etmək qabiliyyətini itirir. Başqa təmir yolları da var və olmasa belə, DNT-də heç bir ciddi zədə olmaya bilər, buna görə də hüceyrə hələlik normal davrana bilər. Xərçəng nöqteyi-nəzərindən vacib olan odur ki, itirilən hər bir təhlükəsizlik/təmir mexanizmi əlavə mutasiyanın hüceyrənin xərçəngə çevrilməsinə səbəb olma ehtimalını artırır.

Şiş supressor genindəki resessiv funksiya itkisi mutasiyalarının xərçəngə irsi meylliliyə necə səbəb ola biləcəyi indi aydın olmalıdır. Diploid orqanizmlər olaraq, hüceyrələrimizdə hər genin iki nüsxəsi var, buna görə də mutasiya nəticəsində birinin itirilməsi qoruyucu funksiyanı yox etmir. Beləliklə, digərinə heç bir şey olmazsa, hüceyrə yaxşıdır. Bu, sadəcə, ehtimal məsələsidir. Birinin funksiyasının itirilməsi çox aşağı ehtimal hadisəsidir, lakin hər iki nüsxəni itirmə ehtimalı olduqca kiçikdir. Beləliklə, bu xüsusi şişi yatırma funksiyasının qorunmasını itirmək yolunda "cəmi 1 addım" olsa da, ehtimallar baxımından çox böyük bir fərqdir. Əlbəttə, unutmayın ki, hətta tək bir şiş bastırıcı genin tamamilə itirilməsi adətən dərhal xərçəngə gətirib çıxarmaq üçün kifayət etmir və hələ də zəifləmiş hüceyrə müdafiəsindən faydalanmaq və onu xərçəng vəziyyətinə salmaq üçün başqa mutasiyalar baş verməlidir.


Beyin şişlərinin inkişaf biologiyası

Mərkəzi sinir sisteminin (MSS) şişləri dağıdıcı ola bilər, çünki onlar tez-tez uşaqlara təsir edir, müalicəsi çətindir və tez-tez psixi pozğunluqlara və ya ölümə səbəb olur. CNS şişlərinin səbəbləri və potensial müalicəsi ilə bağlı yeni anlayışlar normal inkişaf zamanı hüceyrə artımını, differensiasiyanı və ölümü idarə edən genlərlə əlaqələrin aşkarlanması nəticəsində əldə edilmişdir. Şişin meydana gəlməsi ilə normal inkişaf arasındakı əlaqə üç ümumi MSS şişi ilə təsvir olunur: retinoblastoma, glioblastoma və medulloblastoma. Məsələn, retinoblastoma (Rb) şiş bastırıcı zülal normal neyronal differensasiya və apoptoza nəzarət etmək üçün çox vacibdir. Epidermal böyümə faktoru reseptorunun həddindən artıq aktivliyi və fosfatazanın PTEN itkisi glioblastoma ilə əlaqələndirilir və normal böyümə və inkişaf üçün hər iki gen tələb olunur. Bir çox toxumalarda hüceyrə taleyinə nəzarət edən membran zülalı Patched1 (Ptc1), beyincikdə hüceyrə artımını tənzimləyir və azalmış Ptc1 funksiyası medulloblastoma kömək edir. Normal inkişafı idarə edən mexanizmlərin aydınlaşdırılması xərçənglə əlaqəli yeni genlərin və siqnal yollarının müəyyən edilməsinə səbəb ola biləcəyi kimi, şiş biologiyasının tədqiqatları da normal inkişaf haqqında anlayışımızı artıra bilər. Ptc1-in medulloblastoma şiş bastırıcısı olduğunu öyrənmək bilavasitə Ptc1 liqandının Sonic kirpisinin serebellar qranul hüceyrə prekursorları üçün güclü mitogen kimi müəyyən edilməsinə səbəb oldu. Beyin şişlərinə səbəb olan genetik hadisələr və hər bir hadisənin hüceyrə dövrünün inkişafını, apoptozu və differensiasiyanı necə tənzimlədiyi haqqında çox şey öyrənilməlidir. Onkologiya və inkişaf biologiyası arasındakı sərhəddə faydalı iş üçün perspektivlər böyükdür.


Şiş Supressor Genləri | Genetika

Bu yazıda şiş bastırıcı genlərin inkişafı haqqında danışacağıq.

Şiş supressor genlərinin inaktivasiyası da şişlərin inkişafına kömək edir. Normalda şiş bastırıcı genlər hüceyrə proliferasiyasını və şiş inkişafını maneə törədir. Bu genlər aktivləşdirildikdə və ya itirildikdə, şiş hüceyrələrinin anormal yayılmasına səbəb olurlar. İlk şiş bastırıcı gen retinoblastoma üzərində aparılan tədqiqatlar nəticəsində müəyyən edilmişdir.

Sağ qalan retinoblastoma olan xəstələrdə aparılan tədqiqatlar nəticəsində müəyyən edilmişdir ki, bəzi retinoblastoma halları irsi xarakter daşıyır, təsirlənmiş valideynin uşaqlarının 50%-nin retinoblastoma inkişaf etdirmək şansı var. Mendel irsiliyinə görə, bu, retinoblastomaların tək dominant gen tərəfindən ötürülməsini nəzərdə tutur.

Dominant xüsusiyyət olsa da, genin irsi normal retinal hüceyrəni şiş hüceyrəsinə çevirmək üçün kifayət deyil. Bunun səbəbi, şiş hüceyrələrinin geni miras almaqla yanaşı əlavə tələblərə malik olmasıdır.

1971-ci ildə Knudson müəyyən etdi ki, retinoblastoma inkişafı genin hər iki nüsxəsini, yəni Rb şişi bastırıcı geni qeyri-funksional hala gətirəcək iki mutasiya tələb edir. Beləliklə, iki homoloji xromosomda Rb-nin hər iki alleli retinoblastoma əmələ gətirmək üçün inaktivləşdirilməlidir. Rb-nin bir qüsurlu nüsxəsi şiş inkişafı üçün kifayət deyil.

Rb geninin şişlərin mənfi tənzimləyicisi hesab oluna biləcəyi 13 və 14-cü xromosomlarda Rb geninin itirilməsini göstərən delesiyaların tədqiqi nəticəsində müəyyən edilmişdir. Gen xəritələmə tədqiqatları, Rb-nin normal allellərinin itirilməsinin şişin inkişafı ilə nəticələndiyini təsdiqlədi, bu da Rb’s-in bir şiş bastırıcı gen kimi fəaliyyət göstərdiyini göstərir.

Gen köçürmə təcrübələri aydın göstərdi ki, normal Rb geninin retinoblastoma hüceyrələrinə daxil edilməsi onların şiş genliyini dəyişdirir və bununla da Rb-nin şiş bastırıcı kimi fəaliyyətini göstərir.

Sonrakı tədqiqatlar göstərdi ki, Rb sidik kisəsi, döş və ağciyər karsinomaları kimi bir çox insan xərçəngində itir və ya təsirsiz hala gəlir. Sonradan şişlərin inkişafına kömək edən əlavə şiş bastırıcı genlər müəyyən edilmişdir.

Araşdırmalar göstərir ki, şiş bastırıcı genlər insanların həm irsi, həm də irsi olmayan xərçənglərinin inkişafında iştirak edir. Şiş supressor genlərindəki mutasiyalar insan şişinin inkişafı ilə nəticələnən ən çox yayılmış molekulyar dəyişikliklər kimi görünür.

Sonradan p53, lösemi, limfomalar, beyin şişləri, sarkomalar və bir neçə toxumanın karsinomaları da daxil olmaqla, insan xərçənglərinin geniş çeşidində təsirsizləşən ikinci şiş bastırıcı gen olaraq təyin olundu. p53-dəki mutasiyaların bütün xərçənglərin təxminən 50% -ində rol oynadığı deyilir və bu, insan xərçənglərində genetik dəyişikliklər üçün ən ümumi hədəf halına gətirir.

p53 funksiyasını itirmiş xərçəng hüceyrələri apoptoza məruz qala bilməz və sonrakı müalicəyə yüksək müqavimət göstərirlər. Bu, adətən funksional p53 geni olmayan şişlərin (məsələn, melanoma, kolon xərçəngi, prostat xərçəngi, mədəaltı vəzi xərçəngi) bu genin vəhşi tipli nüsxəsi olan şişlərə nisbətən radiasiya və kemoterapiyaya daha zəif cavab verməsinin əsas səbəbi ola bilər. testis xərçəngi, uşaqlıqda kəskin limfoblastik lösemilər).

p53 kimi, INK4 və PTEN şiş supressor genləri də bir neçə insan xərçəngində tez-tez mutasiyaya uğrayır. Kolon xərçəngi digər iki şiş bastırıcı gendə, yəni APC və MADR2-də mutasiya ola bilər. Əlavə şiş bastırıcı genlər beyin şişlərinin, pankreas xərçənginin və dərinin bazal hüceyrəli karsinomasının, eləcə də bir neçə nadir irsi xərçəngin inkişafında göstərilmişdir.

Survivin Protein və Hüceyrə Bölməsi:

Survivin bu yaxınlarda kəşf edilmiş (1997) kiçik ölçülü zülaldır, hüceyrə bölünməsi üçün vacibdir və həmçinin apoptozun inhibitoru kimi çıxış edir. Hüceyrə proliferasiyasının təşviqində və apoptozun qarşısının alınmasında iştirak etdiyinə görə, həyat və ölümü birləşdirən zülal hesab olunur.

Survivinin insan xərçənglərində bol olduğu aşkar edilmişdir, burada xərçəng üçün proqnostik marker kimi potensiala malikdir və həmçinin kemoterapi üçün hədəfdir. Təxminən 15 kb uzunluğunda sağ qalan geni q25 mövqeyində 17-ci xromosomda yerləşir.

Survivin embrionlarda və yetkinlik yaşına çatmayanlarda ifadə edilir, lakin sakit hüceyrələrdə və terminal differensiallaşmış yetkin toxumalarda aşkar edilməmişdir. Aktiv şəkildə çoxalmış hüceyrələrdə survivin ifadəsi hüceyrə dövrü ilə tənzimlənir ki, G-də yoxdur.1 və S fazaları, lakin G-də pik səviyyə ilə2 və mitozda.

Flüoroxromlardan istifadə edərək çoxalmış HeLa hüceyrələrində survivinin lokallaşdırılması cəhdləri sentromerlərdə hüceyrə bölünməsinin profazadan prometafazaya qədər mərhələlərində survivinin olduğunu və mikrotubullarla əlaqəli olduğunu göstərdi.

Onun proqnostik əhəmiyyəti haqqında çox şey məlum deyil. Bununla belə, əhəmiyyətli olan odur ki, survivinin həm bərk, həm də hematoloji bir çox insan bədxassəli şişlərində ifadə olunduğu və bütün insan gen məhsullarının ən şişə xas olanlarından biri kimi görünməsidir.


Əlavə Elm Dərslik Həllləri

İnsan Biologiyası (MindTap Kurs Siyahısı)

İnsan İrsiyyəti: Prinsiplər və Problemlər (MindTap Kurs Siyahısı)

Biologiya: Həyatın Birliyi və Müxtəlifliyi (MindTap Kurs Siyahısı)

Biologiya (MindTap Kurs Siyahısı)

Ümumi, Üzvi və Biokimyaya Giriş

Həyat Dövrü ilə Qidalanma

Qidalanma: Anlayışlar və Mübahisələr - Müstəqil kitab (MindTap Kurs Siyahısı)

Fiziki coğrafiyanın əsasları

Qidalanmanı Anlamaq (MindTap Kurs Siyahısı)

Giriş Kimyası: Təməl

Kimya və Kimyəvi Reaktivlik

Fizika Elminə Giriş

Ümumi Kimya - Müstəqil kitab (MindTap Kurs Siyahısı)

Ürək-ağciyər anatomiyası və fiziologiyası

Üfüqlər: Kainatı kəşf etmək (MindTap Kurs Siyahısı)

Mühəndislik tələbələri üçün kimya

Kimya: Atomlara ilk yanaşma

Kimya: Prinsiplər və reaksiyalar

Mühəndislik tələbələri üçün kimya

Bu gün üçün kimya: ümumi, üzvi və biokimya

Ətraf Mühit Elmləri (MindTap Kurs Siyahısı)

Ətraf Mühit Elmləri (MindTap Kurs Siyahısı)

Ümumi, Üzvi və Bioloji Kimya

Alimlər və Mühəndislər üçün Fizika

Həyat Dövrü ilə Qidalanma (MindTap Kurs Siyahısı)

Üzvi və Bioloji Kimya

Biologiya: Həyatın Birliyi və Müxtəlifliyi (MindTap Kurs Siyahısı)

Kimya və Kimyəvi Reaktivlik

Alimlər və Mühəndislər üçün Fizika: Əsaslar və Əlaqələr

Alimlər və Mühəndislər üçün Fizika, Texnologiya Yeniləmə (Giriş kodları daxil deyil)


Şiş Supressor Gen Məhsullarının Funksiyaları

Proto-onkogen və onkogen zülallardan fərqli olaraq, əksər şiş bastırıcı genlər tərəfindən kodlanan zülallar hüceyrələrin çoxalmasına və ya sağ qalmasına mane olur. Şiş supressor genlərinin inaktivasiyası buna görə də mənfi tənzimləyici zülalları aradan qaldıraraq şişin inkişafına səbəb olur. Bir sıra hallarda, şiş bastırıcı zülallar onkogenlərin məhsulları tərəfindən stimullaşdırılan eyni hüceyrə tənzimləmə yollarını maneə törədir.

PTEN şiş bastırıcı geni ilə kodlanan zülal, onkogen və şiş supressor gen məhsulları arasında antaqonizmin maraqlı nümunəsidir (Şəkil 15.37). PTEN zülalı fosfatidilinositol 3,4,5-bisfosfat (PIP) kimi fosfatidilinozidlərin 3-cü mövqeyini defosforilyasiya edən lipid fosfatazdır.3). PIP-ni fosforsuzlaşdırmaqla3, PTEN hüceyrələrin sağ qalmasını təşviq edərək onkogenlər kimi çıxış edə bilən PI 3-kinase və Akt-ın fəaliyyətlərini antaqonlaşdırır. Əksinə, PTEN şiş bastırıcı zülalının inaktivasiyası və ya itirilməsi PİP səviyyəsinin artması nəticəsində şişin inkişafına kömək edə bilər.3, Akt-ın aktivləşdirilməsi və proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünün qarşısının alınması.

Şəkil 15.37

PTEN ilə hüceyrə sağ qalmasının basdırılması. Şiş supressor zülalı PTEN PİP-i defosforilyasiya edən lipid fosfatazdır.3 inositolun 3-cü mövqeyində PIP verir2. Beləliklə, PTEN hüceyrəni təşviq edən PI 3-kinase və Akt onkogenlərinin fəaliyyətinə qarşı çıxır (daha çox. )

Həm onkogenlər, həm də şiş bastırıcı genlər tərəfindən kodlanan zülallar Kirpi siqnal yolunda da fəaliyyət göstərir (bax Şəkil 13.44). Smoothened reseptoru bazal hüceyrəli karsinomalarda onkogendir, Yamaqlı (Smoothened-in mənfi tənzimləyicisi) isə şiş bastırıcı gendir. Bundan əlavə, Gli zülalları (məməlilərin homoloqları). Drosophila Smoothened tərəfindən aktivləşdirilmiş Ci transkripsiya faktoru ilk dəfə gücləndirilmiş onkogenin məhsulları kimi müəyyən edilmişdir.

Bir neçə şiş supressor genləri transkripsiya tənzimləyici zülalları kodlayır. Yaxşı bir nümunə məhsulu ilə təmin edilir WT1, tez-tez Wilms şişlərində (uşaqlıq böyrək şişi) inaktivləşir. WT1 zülalı bir sıra böyümə faktoru ilə induksiya olunan genlərin transkripsiyasını boğduğu görünən repressordur. WT1-in hədəflərindən birinin Wilms şişlərində həddindən artıq ifadə olunan və avtokrin böyümə faktoru kimi çıxış edərək şişin inkişafına kömək edə bilən insulinə bənzər böyümə faktoru II-ni kodlayan gen olduğu düşünülür. Beləliklə, WT1-in inaktivasiyası anormal böyümə faktorunun ifadəsinə səbəb ola bilər ki, bu da öz növbəsində şiş hüceyrələrinin yayılmasına səbəb olur. Digər iki şiş supressor gen, DPC4MADR2, TGF-β siqnalı ilə aktivləşdirilən və hüceyrə proliferasiyasının inhibəsinə səbəb olan SMAD ailəsinin transkripsiya faktorlarını kodlayır.

-nin məhsulları RbINK4 şiş bastırıcı genlər D1 siklinindən təsirlənən ilə eyni nöqtədə hüceyrə dövrünün inkişafını tənzimləyir (Şəkil 15.38). Rb G-də məhdudlaşdırma nöqtəsindən keçməyə mane olur1 hüceyrə dövrünün irəliləməsində və DNT sintezində iştirak edən bir sıra genlərin transkripsiyasını repressiya etməklə (bax Şəkil 14.20). Normal hüceyrələrdə məhdudlaşdırma nöqtəsindən keçid Rb-ni fosforilləşdirən və inaktiv edən Cdk4/siklin D kompleksləri ilə tənzimlənir. mutasiya inaktivasiyası Rb şişlərdə beləliklə hüceyrə dövrünün inkişafının əsas mənfi tənzimləyicisini aradan qaldırır. The INK4 Cdk inhibitoru p16-nı kodlayan şiş bastırıcı gen də məhdudlaşdırma nöqtəsindən keçidi tənzimləyir. 14-cü fəsildə müzakirə edildiyi kimi, p16 Cdk4/siklin D aktivliyini inhibə edir. inaktivasiyası INK4 buna görə də Cdk4/siklin D komplekslərinin aktivliyinin artmasına gətirib çıxarır, nəticədə Rb-nin nəzarətsiz fosforlaşması baş verir.

Şəkil 15.38

Rb və p16 ilə hüceyrə dövrünün irəliləməsinin qarşısının alınması. Rb, G-də məhdudlaşdırma nöqtəsini keçərək irəliləməni maneə törədir1. Cdk4/siklin D kompleksləri Rb-ni fosforlaşdıraraq və inaktivləşdirərək məhdudlaşdırma nöqtəsindən keçməyə kömək edir. Cdk4/siklin D aktivliyi (daha çox)

The səh53 gen məhsulu həm hüceyrə dövrünün inkişafını, həm də apoptozu tənzimləyir (Şəkil 15.39). DNT zədələnməsi Cdk inhibitoru p21-in transkripsiyasını aktivləşdirən p53-ün sürətli induksiyasına gətirib çıxarır (bax Şəkil 14.21). P21 inhibitoru həm Cdk/siklin komplekslərinin ümumi inhibitoru kimi çıxış edərək, həm də PCNA (çoxaldan hüceyrə nüvə antigeni) ilə bağlanaraq DNT replikasiyasını maneə törətməklə hüceyrə dövrünün irəliləməsini bloklayır. Nəticədə hüceyrə dövrünün dayandırılması, ehtimal ki, zədələnmiş DNT-nin replikasiya edilməzdən əvvəl təmir edilməsinə vaxt verir. p53 itkisi bu zədələnmiş hüceyrə dövrünün dayanmasının qarşısını alır, artan mutasiya tezliyinə və hüceyrə genomunun ümumi qeyri-sabitliyinə səbəb olur. Bu cür genetik qeyri-sabitlik xərçəng hüceyrələrinin ümumi xüsusiyyətidir və bu, şişin inkişafı zamanı onkogenlərdə və şiş bastırıcı genlərdə əlavə dəyişikliklərə kömək edə bilər.

Şəkil 15.39

p53 hərəkəti. Vəhşi tipli p53 həm hüceyrə dövrünün dayanması, həm də DNT zədələnməsi nəticəsində yaranan apoptoz üçün tələb olunur.

Hüceyrə dövrünün dayandırılmasına vasitəçilik etməklə yanaşı, DNT zədələnməsi nəticəsində yaranan apoptoz üçün p53 tələb olunur. Təmir olunmamış DNT zədəsi normal olaraq məməlilərin hüceyrələrinin apoptozuna səbəb olur, bu cavab, ehtimal ki, orqanizm üçün faydalıdır, çünki potensial zərərli mutasiyaları (məsələn, xərçəng hüceyrələrinə çevrilə bilən hüceyrələr) daşıyan hüceyrələri aradan qaldırır. P53 olmayan hüceyrələr, radiasiya və xərçəng kemoterapisində istifadə edilən bir çox dərman da daxil olmaqla, DNT-yə zərər verən agentlərə cavab olaraq apoptoza məruz qalmır. DNT zədələnməsinə cavab olaraq apoptoza məruz qalmamaq bir çox şişin kemoterapiya müqavimətinə kömək edir. Bundan əlavə, p53 itkisi böyümə faktoru və oksigen çatışmazlığı kimi digər stimulların səbəb olduğu apoptoza müdaxilə edir. Hüceyrənin sağ qalmasına p53 inaktivasiyasının bu təsirlərinin yüksək tezliyi izah etdiyi düşünülür səh53 insan şişlərində mutasiyalar.


Yavaş fəaliyyət göstərən kanserogen retroviruslar hüceyrə proto-onkogenlərini aktivləşdirə bilər.

Çünki onun genomu v-src onkogen, Rous sarkoma virusu gün ərzində şişləri əmələ gətirir. Əksər onkogen retroviruslar yalnız aylar və ya illər sonra xərçəngə səbəb olur. Yavaş fəaliyyət göstərən retrovirusların genomları RSV kimi transduksiya edən virusların genomlarından bir mühüm cəhətdən fərqlənir: onkogen yoxdur. Beləliklə, yavaş fəaliyyət göstərən və ya uzun müddət gecikmə müddəti olan retroviruslar kultura hüceyrələrinin böyüməsinə birbaşa təsir göstərmir.

Quş leykozu viruslarının xərçəngə səbəb olduğu mexanizm bütün yavaş hərəkət edən retroviruslarda işləyir. Digər retroviruslar kimi, quşların leykozu virusu DNT-si də ümumiyyətlə hüceyrə xromosomlarına az və ya çox təsadüfi şəkildə inteqrasiya edir. Bununla belə, bu virusların törətdiyi şişlərin hüceyrələrində inteqrasiya yerinin c- yaxınlığında olduğu tapıntısı.myc gen bu yavaş hərəkət edən virusların c-Myc ifadəsini aktivləşdirərək xəstəliyə səbəb olduğunu irəli sürdü. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, c-Myc hüceyrə dövrü zülallarını kodlayan bir çox genin transkripsiyası üçün tələb olunur. Bu viruslar həm yavaş hərəkət edir, çünki inteqrasiya c-yə yaxındır.myc təsadüfi, nadir hadisədir və ona görə ki, tam hüquqlu bir şiş aşkar edilməzdən əvvəl əlavə mutasiyalar baş verməlidir.

Bəzi şişlərdə quşların leykozu proviral DNT-si 5-ci ucunda olur. myc eyni transkripsiya yönümlü gen. Belə hallarda, adətən terminator kimi xidmət edən inteqrasiya olunmuş retrovirusun sağ tərəfindəki LTR-nin c-dən RNT transkriptlərinin sintezini başlatan promotor kimi çıxış etdiyi güman edilir.myc gen (Şəkil 24-10a). Digər şişlərdə proviral DNT əks transkripsiya oriyentasiyasında aşkar edilir, bu halda dolayı gücləndirici fəaliyyət göstərdiyi güman edilir (Şəkil 24-10b). Daxil edilmiş proviral DNT-nin c-nin təşviqçisi və ya gücləndiricisi kimi çıxış edib-etməməsimyc transkripsiya, ifadə c-Myc zülal yəqin ki, tamamilə normaldır. Retroviral LTR-nin güclü təşviqedici və ya gücləndirici fəaliyyəti nəticəsində c-Myc-in yüksəldilmiş səviyyəsi quş leykozu viruslarının onkogen təsirini qismən izah edir. İkinci cəhət ondan ibarətdir ki, c-myc Hüceyrələrin diferensiallaşmasına səbəb olduqda ifadə adətən aşağı tənzimlənir, lakin c-nin LTR ilə idarə olunan ifadəsimyc belə siqnallara cavab vermir və beləliklə, normal olaraq fərqlənən hüceyrələr DNT replikasiyasına və hüceyrə bölünməsinə məruz qalırlar. Onkogenin aktivləşdirilməsinin bu mexanizmləri adlanır. promotorun daxil edilməsigücləndiricinin daxil edilməsi — müxtəlif onkogenlərdə fəaliyyət göstərir və yavaş hərəkət edən retrovirusların yaratdığı bir çox heyvan şişlərində iştirak etmişdir.

Şəkil 24-10

c-myc proto-onkogeninin retrovirus promotor və gücləndirici əlavələr vasitəsilə aktivləşdirilməsi. (a) Retrovirus c-nin yuxarı axınına (5′) daxil olduqda promotor aktivləşdirilə bilər.myc ekzonlar. Sağ tərəfdəki LTR provirus (daha çox.)

Təbii quş və siçan populyasiyalarında yavaş hərəkət edən retroviruslar, Rous sarkoma virusu kimi onkogen tərkibli retroviruslardan daha çox rast gəlinir. Beləliklə, onkogen aktivləşdirilməsi retrovirusların xərçəngə səbəb olduğu əsas mexanizmdir.


Şiş supressor genləri

Şiş supressor genləri ümumiyyətlə hüceyrə proliferasiyasını bu və ya digər şəkildə maneə törədən zülalları kodlayır. Beş geniş zülal sinfi ümumiyyətlə şişi bastıran genlər tərəfindən kodlaşdırılır:

  1. Hüceyrə dövrünün müəyyən bir mərhələsində (məsələn, p16 və Rb, retinoblastoma) irəliləməni tənzimləyən və ya maneə törədən hüceyrədaxili zülallar.
  2. Hüceyrə proliferasiyasına mane olan ifraz olunan hormonlar və ya inkişaf siqnalları üçün reseptorlar və ya siqnal ötürücüləri (məsələn, TGF-β, yamaqlı kirpi reseptoru).
  3. DNT zədələndikdə və ya xromosomlar anormal olduqda hüceyrə dövrünü dayandıran nəzarət nöqtəsi-nəzarət zülalları (məsələn, p53).
  4. Apoptozu təşviq edən zülallar.
  5. DNT təmirində iştirak edən fermentlər. DNT-bərpa fermentləri hüceyrə proliferasiyasını birbaşa maneə törətməsələr də, DNT-dəki səhvləri, boşluqları və ya qırıq uclarını düzəltmək qabiliyyətini itirmiş hüceyrələr bir çox genlərdə, o cümlədən hüceyrələrin böyüməsi və yayılmasının idarə edilməsində mühüm rol oynayanlarda mutasiyalar toplayır. Beləliklə, DNT-bərpa fermentlərini kodlayan genlərdə funksiya itkisi mutasiyaları hüceyrələrin şiş bastırıcı genləri təsirsiz hala gətirən və ya onkogenləri aktivləşdirən mutasiyaları korreksiya etməsinə mane olur. Ümumiyyətlə, bir şiş bastırıcı genin bir nüsxəsi hüceyrə proliferasiyasına nəzarət etmək üçün kifayətdir, buna görə də şiş inkişafını təşviq etmək üçün bir şiş bastırıcı genin hər iki alleli itirilməlidir və ya inaktivləşdirilməlidir. Beləliklə, şiş bastırıcı genlərdə onkogen funksiya itkisi mutasiyaları genetik resessivdir. Bir çox xərçəngdə şişi bastıran genlərdə hər hansı bir zülalın istehsalına mane olan və ya funksional olmayan bir proteinin istehsalına səbəb olan delesiya və ya nöqtə mutasiyaları olur.

i) Rb (retinoblastoma)

Rb şiş bastırıcı gendir. Rb zülalı G1 keçid məntəqəsindən keçən hüceyrə dövrünə nəzarət edir. Rb proteini E2F tənzimləyici transkripsiya faktoruna bağlanır. Replikasiya fermentlərinin sintezi üçün E2F faktoru tələb olunur. Rb-nin E2F-yə bağlanmasından sonra heç bir transkripsiya/replikasiya baş verə bilməz. Rb hüceyrə bölünməsi dövrünün G1 (birinci boşluq fazası) S (sintez fazası) fazasına keçməsinin qarşısını alaraq hüceyrənin DNT-ni təkrarlamaq qabiliyyətini məhdudlaşdırır. Rb müəyyən Siklindən Asılı Kinazlar (CDKs) tərəfindən pRb-yə fosforlaşdırılır. Rb-nin (pRb) fosforillənmiş/mutasiya olunmuş forması E2F-ni kompleksləşdirə bilmir və buna görə də hüceyrə dövrünün G1 fazasından S fazasına gedişini məhdudlaşdıra bilmir. E2F sərbəst olduqda, siklinlərdən asılı kinazları aktivləşdirərək hüceyrəni hüceyrə dövrü boyunca itələyən siklinlər (məsələn, Cyclin E və A) kimi amilləri aktivləşdirir, bu, hüceyrə bölünməsinə və xərçəngin irəliləməsinə səbəb olur.

Şiş zülalı p53, həmçinin p53 kimi tanınır, hüceyrəli şiş antigeni p53, fosfoprotein p53 şiş bastırıcı gendir. P53 adı onun görünən molekulyar kütləsinə istinad edir: SDS-PAGE analizi onun 53 kilodalton (kDa) zülal olduğunu göstərir. p53 antikanser funksiyasının bir çox mexanizmlərinə malikdir və həmçinin apoptozda, genomik sabitlikdə və angiogenezin tormozlanmasında rol oynayır. p53 p21 geni üçün transkripsiya faktoru kimi çıxış edir. O, p21-i aktivləşdirir, bu da öz növbəsində CDK I-yə (siklindən asılı kinaz 1) bağlanır. p21 CDK1 ilə kompleksləşdikdə hüceyrə hüceyrə bölünməsinin növbəti mərhələsinə davam edə bilməz. Mutant p53 DNT-ni effektiv şəkildə bağlaya bilməz və nəticədə p21 zülalı hüceyrə bölünməsi üçün “stop siqnalı” kimi fəaliyyət göstərə bilməyəcək. Bu, nəzarətsiz hüceyrə proliferasiyasına və xərçəngə səbəb olur. Xərçəngin 50% -dən çoxu p53 geninin mutasiyasını əhatə edir.

Şiş supressor genləri

Şiş Bastırıcı Gücləndirici PTEN T-hüceyrə inkişafında və lösemidə

Uzun məsafəli onkogen gücləndiricilər xərçəngdə mühüm rol oynayır. Bununla belə, şiş bastırıcı genlərin oxşar tənzimlənməsinin aktual olub-olmaması qeyri-müəyyən olaraq qalır. PTEN-in ifadəsinin itirilməsi T-hüceyrə lösemi (T-ALL) daxil olmaqla müxtəlif xərçənglərin patogenezi ilə əlaqələndirilir. Burada, yüksək dərəcədə qorunan distal gücləndiricini (PE) müəyyən edirik PTEN T-hüceyrələri də daxil olmaqla çoxsaylı hematopoetik populyasiyalarda promotordur və T-ALL-da müvafiq transkripsiya faktorlarının mərkəzi rolunu oynayır. Ardıcıl olaraq, PE itkisi azalmasına səbəb olur PTEN T-ALL hüceyrələrində səviyyələr. Üstəlik, PE-null siçanlar azalıb Pten timositlərdə səviyyələr və NOTCH1-induksiya etdiyi T-ALL-in sürətləndirilmiş inkişafı. Bundan əlavə, müəyyən edilmiş lösemilərdə PE-nin ikincil itkisi sürətlənmiş irəliləməyə və gen ifadəsi imzasına səbəb olur. Pten zərər. Nəhayət, T-ALL-da PE-ni əhatə edən təkrarlanan silmələri aşkar etdik ki, bu da azalma ilə əlaqələndirilir. PTEN səviyyələri. Ümumilikdə, nəticələrimiz PE-ni xərçənglə birbaşa əlaqəli olan ilk uzunmüddətli şiş bastırıcı gücləndirici kimi müəyyən edir.

Açar sözlər: NOTCH1 PTEN T-ALL T-hüceyrəli kəskin limfoblastik leykemiya gücləndiricisi.

Maraqların toqquşması bəyanatı

Maraqların toqquşması ilə bağlı açıqlama: Müəlliflər rəqabət aparan maliyyə maraqlarını bəyan etmirlər.

Rəqəmlər

PE, PTEN-in müəyyən edilməsi…

T-ALL-da PTEN gücləndiricisi olan PE-nin müəyyən edilməsi. A, H3K27ac Hi-ChIP, 4C-seq, ChIP-seq,…

PE-nin funksional xarakteristikası...

PE gücləndiricisinin funksional xarakteristikası. A, JURKAT T-ALL-da Luciferase müxbirinin fəaliyyəti…

PE çatışmazlığı olan siçanlar azalıb Pten…

PE çatışmazlığı olan siçanlar azalıb Pten timusda səviyyələr. A-C, Pten və/və ya Rnls...

Timus T-hüceyrəsinin inkişafında PE itkisinin təsiri. A, 6 həftəlik uşaqda timusun çəkisi...

PE itkisi sürətlənmiş…

PE itkisi, sürətlənmiş NOTCH1 səbəb olan T-ALL inkişafına gətirib çıxarır. A, Retrovirus-transduksiya protokolunun sxemi...

PE aparıcılarının ikincil itkisi...

İkinci dərəcəli PE itkisi NOTCH1-in səbəb olduğu sürətlənmiş T-ALL irəliləyişinə və səviyyələrin azalmasına gətirib çıxarır...


Uşaqlıq boynu xərçənginin molekulyar biologiyası

Uşaqlıq boynu xərçəngi xüsusilə inkişaf etməkdə olan ölkələrdə əsas sağlamlıq problemi olaraq qalır. Son bir neçə onillikdə xərçəngin inkişafının molekulyar genetikasının müəyyən edilməsində bir çox irəliləyişlər əldə edilmişdir. Bu yazı uşaqlıq boynu xərçənginin inkişafında rol oynadığı bilinən hüceyrə funksiyasındakı əsas pozğunluqları ümumiləşdirməyə çalışır. Uşaqlıq boynu xərçənginin inkişafında insan papillomavirusu (HPV) infeksiyasının rolu bu günə qədər təsvir edilən genetik anormallıqların əsas oyunçusudur. HPV E6 və E7-nin mühüm hüceyrə dövrü genlərinə təsiri müzakirə edilir. Onkogenlər və şiş bastırıcı genlər müxtəlif xərçəng növlərində təsvir olunduğundan, onların uşaqlıq boynu xərçəngində mümkün rolu araşdırılmışdır. Angiogenez və angiogen amillərin mümkün rolu təsvir edilmişdir. Uşaqlıq boynu xərçənginin inkişafında HPV infeksiyasının əhəmiyyətinə görə bu xərçəngdə orqanizmin immun funksiyasının rolu da araşdırılır və bu tapıntıların nəticələri ümumiləşdirilir. Normal uşaqlıq boynu epitelindən uşaqlıq boynu xərçənginin inkişafının tam paradiqması hələ məlum olmasa da, bu sahədə davamlı tədqiqat ümid edirik ki, xəstəliyə səbəb olan molekulyar və immunoloji anormallıqların müəyyən irəliləməsinə gətirib çıxaracaq. Məqsəd bu məlumatı gələcəkdə uşaqlıq boynu xərçənginin qarşısını almaq və/və ya müalicə etmək üçün istifadə etmək olardı.


İçindəkilər

Onkogenlərin kəşfi və onların hüceyrə proliferasiyası və inkişafı ilə bağlı hüceyrə proseslərini tənzimləmək qabiliyyəti, şiş bastırıcı genlər ideyasından fərqli olaraq ədəbiyyatda ilk dəfə ortaya çıxdı. [5] Bununla belə, şiş böyüməsinin artmasına səbəb olan genetik mutasiya ideyası öz yerini hüceyrə artımının və hüceyrələrin inkişafının azalmasında rol oynayan genlər haqqında başqa mümkün genetik fikrə yol verdi. 1969-cu ildə Henri Harrisin somatik hüceyrələrin hibridləşməsi ilə apardığı təcrübələrə qədər bu fikir möhkəmlənmədi [6].

Doktor Harrisin təcrübələri çərçivəsində şiş hüceyrələri hibrid hüceyrələr yaratmaq üçün normal somatik hüceyrələrlə birləşdirildi. Hər bir hüceyrədə hər iki valideyndən xromosomlar var idi və böyüdükdən sonra bu hibrid hüceyrələrin əksəriyyəti heyvanlarda şiş inkişaf etdirmək qabiliyyətinə malik deyildi. [6] Bu hibrid hüceyrələrdə şiş törəməsinin bastırılması tədqiqatçıları normal somatik hüceyrə daxilindəki genlərin şiş böyüməsini dayandırmaq üçün inhibitor təsirlərə malik olduğunu fərz etməyə sövq etdi. [6] Bu ilkin fərziyyə nəticədə Rb geni kimi tanınan Alfred Knudson tərəfindən retinoblastoma şiş supressor zülalını kodlayan ilk klassik şiş bastırıcı geninin kəşfinə gətirib çıxarır. [5]

Pediatr və xərçəng genetiki Alfred Knudson təklif etdi ki, retinoblastoma inkişaf etdirmək üçün hər iki Rb geninin funksional nüsxələrini itirmək üçün iki allelik mutasiya lazımdır ki, şiş meydana gəlməsinə səbəb olsun. [6] Knudson müşahidə etdi ki, retinoblastoma tez-tez hər iki gözdə gənc xəstələrdə erkən yaşlarda inkişaf edir, bəzi nadir hallarda isə retinoblastoma daha gec inkişaf edir və yalnız birtərəfli olur. [5] Bu unikal inkişaf nümunəsi 1971-ci ildə Knudson və bir sıra digər elmi qruplara düzgün fərziyyə irəli sürməyə imkan verdi ki, retinoblastomaların erkən inkişafı bir funksiya itkisi mutasiyasının RB mikrob xətti geninə miras qalması və daha sonra de novo mutasiya ilə bağlıdır. onun funksional Rb gen alleli. Retinoblastomaların birtərəfli inkişafının daha sporadik baş verməsinin, şiş bastırıcı xüsusiyyətlərini tamamilə itirmək üçün lazım olan iki de novo mutasiyaya görə həyatdan xeyli sonra inkişaf edəcəyi fərz edilirdi. [5] Bu tapıntı iki vuruş hipotezinin əsasını təşkil etdi. Şiş supressor genlərinin funksiyasının itirilməsinin şişlərin artmasına səbəb olduğunu yoxlamaq üçün Rb geni üçün lokusların silinməsinin təsirini müşahidə etmək üçün 13q14 xromosomunda interstisial delesiya təcrübələri aparılmışdır. Bu silinmə retinoblastomada şiş böyüməsinin artmasına səbəb oldu və bu, şiş bastırıcı genin itirilməsinin və ya inaktivləşdirilməsinin şiş genliyini artıra biləcəyini göstərir. [6]

Onkogenlərdən fərqli olaraq, şiş bastırıcı genlər ümumiyyətlə iki vuruşlu fərziyyəyə əməl edirlər ki, bu da hər iki allelin müəyyən bir zülal üçün kodun təsir göstərməmişdən əvvəl təsirlənməli olduğunu bildirir. [7] Əgər gen üçün yalnız bir allel zədələnirsə, digəri hələ də müvafiq funksiyanı saxlamaq üçün kifayət qədər düzgün protein istehsal edə bilər. Başqa sözlə, mutant şiş bastırıcı allellər adətən resessiv olur, mutant onkogen allelləri isə adətən dominant olur.

Retinoblastoma halları üçün A.G.Knudson tərəfindən təklif edilmişdir. [7] O, ABŞ-da baş verən hadisələrin 40%-nin mikrob xəttindəki mutasiyadan qaynaqlandığını müşahidə etdi. Bununla belə, təsirlənmiş valideynlər xəstəlik olmadan uşaq sahibi ola bilər, lakin təsirlənməmiş uşaqlar retinoblastoma olan uşaqların valideynlərinə çevrilirlər. [8] Bu, mutasiyaya uğramış mikrob xəttinin irsi ola biləcəyini, lakin xəstəliyi göstərmədiyini göstərir. Knudson müşahidə etdi ki, retinoblastomaların başlanğıc yaşı 2-ci dərəcəli kinetikaya uyğundur və bu, iki müstəqil genetik hadisənin zəruri olduğunu göstərir. O, bunun tək bir geni əhatə edən, lakin bi-alel mutasiya tələb edən resessiv mutasiya ilə uyğun olduğunu qəbul etdi. İrsi hallar normal alleldə irsi mutasiya və tək mutasiyanı əhatə edir. [8] Qeyri-irsi retinoblastoma hər alleldə bir olan iki mutasiyanı əhatə edir. [8] Knudson həmçinin qeyd etdi ki, irsi hallar tez-tez ikitərəfli şişlər inkişaf etdirir və fərdlərin yalnız tək bir şişdən təsirləndiyi qeyri-irsi hallarla müqayisədə onları daha erkən yaşda inkişaf etdirir. [8]

P53 gen məhsulunda müəyyən mutasiyalar kimi şiş bastırıcılar üçün iki vuruş qaydasına istisnalar var. p53 mutasiyaları dominant neqativ kimi fəaliyyət göstərə bilər, yəni mutasiyaya uğramış p53 zülalı mutasiyaya uğramamış alleldən istehsal olunan təbii zülalın funksiyasına mane ola bilər. [9] Other tumor-suppressor genes that do not follow the two-hit rule are those that exhibit haploinsufficiency, including PTCH in medulloblastoma and NF1 in neurofibroma. Another example is p27, a cell-cycle inhibitor, that when one allele is mutated causes increased carcinogen susceptibility. [10]

The proteins encoded by most tumor suppressor genes inhibit cell proliferation or survival. Inactivation of tumor suppressor genes therefore leads to tumor development by eliminating negative regulatory proteins. In most cases, tumor suppressor proteins inhibit the same cell regulatory pathways that are stimulated by the products of oncogenes. [11] While tumor suppressor genes have the same main function, they have various mechanisms of action, that their transcribed products perform, which include the following: [12]

  1. Intracellular proteins, that control gene expression of a specific stage of the cell cycle. If these genes are not expressed, the cell cycle does not continue, effectively inhibiting cell division. (e.g., pRB and p16) [13]
  2. Receptors or signal transducers for secreted hormones or developmental signals that inhibit cell proliferation (e.g., transforming growth factor (TGF)-β and adenomatous polyposis coli (APC)). [14]
  3. Checkpoint-control proteins that trigger cell cycle arrest in response to DNA damage or chromosomal defects (e.g., breast cancer type 1 susceptibility protein (BRCA1), p16, and p14). [15]
  4. Proteins that induce apoptosis. If damage cannot be repaired, the cell initiates programmed cell death to remove the threat it poses to the organism as a whole. (e.g., p53). [16] . Some proteins involved in cell adhesion prevent tumor cells from dispersing, block loss of contact inhibition, and inhibit metastasis. These proteins are known as metastasis suppressors. (e.g., CADM1) [17][18]
  5. Proteins involved in repairing mistakes in DNA. Caretaker genes encode proteins that function in repairing mutations in the genome, preventing cells from replicating with mutations. Furthermore, increased mutation rate from decreased DNA repair leads to increased inactivation of other tumor suppressors and activation of oncogenes. [19] (e.g., p53 and DNA mismatch repair protein 2 (MSH2)). [20]
  6. Certain genes can also act as tumor suppressors and oncogenes. Dubbed Proto-oncogenes with Tumor suppressor function, these genes act as “double agents” that both positively and negatively regulate transcription. (e.g., NOTCH receptors, TP53 and FAS). [21]

Scientists Shahjehan A. Wajed et al. state the expression of genes, including tumor suppressors, can be altered through biochemical alterations known as DNA methylation. [22] Methylation is an example of epigenetic modifications, which commonly regulate expression in mammalian genes. The addition of a methyl group to either histone tails or directly on DNA causes the nucleosome to pack tightly together restricting the transcription of any genes in this region. This process not only has the capabilities to inhibit gene expression, it can also increase the chance of mutations. Stephen Baylin observed that if promoter regions experience a phenomenon known as hypermethylation, it could result in later transcriptional errors, tumor suppressor gene silencing, protein misfolding, and eventually cancer growth. Baylin et al. found methylation inhibitors known as azacitidine and decitabine. These compounds can actually help prevent cancer growth by inducing re-expression of previously silenced genes, arresting the cell cycle of the tumor cell and forcing it into apoptosis. [23]

There are further clinical trials under current investigation regarding treatments for hypermethylation as well as alternate tumor suppression therapies that include prevention of tissue hyperplasia, tumor development, or metastatic spread of tumors. [24] The team working with Wajed have investigated neoplastic tissue methylation in order to one day identify early treatment options for gene modification that can silence the tumor suppressor gene. [25] In addition to DNA methylation, other epigenetic modifications like histone deacetylation or chromatin-binding proteins can prevent DNA polymerase from effectively transcribing desired sequences, such as ones containing tumor suppressor genes.

Gene therapy is used to reinstate the function of a mutated or deleted gene type. When tumor suppressor genes are altered in a way that results in less or no expression, several severe problems can arise for the host. This is why tumor suppressor genes have commonly been studied and used for gene therapy. The two main approaches used currently to introduce genetic material into cells are viral and non-viral delivery methods. [25]

Viral methods Edit

The viral method of transferring genetic material harnesses the power of viruses. [25] By using viruses that are durable to genetic material alterations, viral methods of gene therapy for tumor suppressor genes have shown to be successful. [26] In this method, vectors from viruses are used. The two most commonly used vectors are adenoviral vectors and adeno-associated vectors. In vitro genetic manipulation of these types of vectors is easy and in vivo application is relatively safe compared to other vectors. [25] [27] Before the vectors are inserted into the tumors of the host, they are prepared by having the parts of their genome that control replication either mutated or deleted. This makes them safer for insertion. Then, the desired genetic material is inserted and ligated to the vector. [26] In the case with tumor suppressor genes, genetic material which encodes p53 has been used successfully, which after application, has shown reduction in tumor growth or proliferation. [27] [28]

Non-viral methods Edit

The non-viral method of transferring genetic material is used less often than the viral method. [25] [27] However, the non-viral method is a more cost-effective, safer, available method of gene delivery not to mention that non-viral methods have shown to induce fewer host immune responses and possess no restrictions on size or length of the transferable genetic material. [25] Non-viral gene therapy uses either chemical or physical methods to introduce genetic material to the desired cells. [25] [27] The chemical methods are used primarily for tumor suppressor gene introduction and are divided into two categories which are naked plasmid or liposome-coated plasmids. [27] The naked plasmid strategy has garnered interest because of its easy to use methods. [25] Direct injection into the muscles allows for the plasmid to be taken up into the cell of possible tumors where the genetic material of the plasmid can be incorporated into the genetic material of the tumor cells and revert any previous damage done to tumor suppressor genes. [25] [27] The liposome-coated plasmid method has recently also been of interest since they produce relatively low host immune response and are efficient with cellular targeting. [27] The positively charged capsule in which the genetic material is packaged helps with electrostatic attraction to the negatively charged membranes of the cells as well as the negatively charged DNA of the tumor cells. [25] [27] In this way, non-viral methods of gene therapy are highly effective in restoring tumor suppressor gene function to tumor cells that have either partially or entirely lost this function.

Limitations Edit

The viral and non-viral gene therapies mentioned above are commonly used but each has some limitations which must be considered. The most important limitation these methods have is the efficacy at which the adenoviral and adeno-associated vectors, naked plasmids, or liposome-coated plasmids are taken in by the host’s tumor cells. If proper uptake by the host’s tumor cells is not achieved, re-insertion introduces problems such as the host’s immune system recognizing these vectors or plasmids and destroying them which impairs the overall effectiveness of the gene therapy treatment further. [28]

Gen Original Function Two-Hit? Associated Carcinomas
Rb DNA Replication, cell division and death Bəli Retinoblastoma [5]
səh53 Apoptoz No [ sitat lazımdır ] Half of all known malignancies [5]
VHL Cell division, death, and differentiation Bəli Kidney Cancer [25]
APC DNA damage, cell division, migration, adhesion, death Bəli Colorectal Cancer [25]
BRCA2 Cell division and death, and repair of double-stranded DNA breaks Bəli Breast/Ovarian Cancer [5]
NF1 Cell differentiation, division, development, RAS signal transduction Yox Nerve tumors, Neuroblastoma [25]
PTCH Hedgehog signaling Yox Medulloblastoma, Basal Cell Carcinoma [5]
  • Retinoblastoma protein (pRb). pRb was the first tumor-suppressor protein discovered in human retinoblastoma however, recent evidence has also implicated pRb as a tumor-survival factor. RB1 gene is a gatekeeper gene that blocks cell proliferation, regulates cell division and cell death. [8] Specifically pRb prevents the cell cycle progression from G1 phase into the S phase by binding to E2F and repressing the necessary gene transcription. [29] This prevents the cell from replicating its DNA if there is damage.
  • p53.TP53, a caretaker gene, encodes the protein p53, which is nicknamed "the guardian of the genome". p53 has many different functions in the cell including DNA repair, inducing apoptosis, transcription, and regulating the cell cycle. [30] Mutated p53 is involved in many human cancers, of the 6.5 million cancer diagnoses each year about 37% are connected to p53 mutations. [30] This makes it a popular target for new cancer therapies. Homozygous loss of p53 is found in 65% of colon cancers, 30–50% of breast cancers, and 50% of lung cancers. Mutated p53 is also involved in the pathophysiology of leukemias, lymphomas, sarcomas, and neurogenic tumors. Abnormalities of the p53 gene can be inherited in Li-Fraumeni syndrome (LFS), which increases the risk of developing various types of cancers.
  • BCL2.BCL2 is a family of proteins that are involved in either inducing or inhibiting apoptosis. [31] The main function is involved in maintaining the composition of the mitochondria membrane, and preventing cytochrome c release into the cytosol. [31] When cytochrome c is released from the mitochondria it starts a signaling cascade to begin apoptosis. [32]
  • SWI/SNF. SWI/SNF is a chromatin remodeling complex, which is lost in about 20% of tumors. [33] The complex consists of 10-15 subunits encoded by 20 different genes. [33] Mutations in the individual complexes can lead to misfolding, which compromises the ability of the complex to work together as a whole. SWI/SNF has the ability move nucleosomes, which condenses DNA, allowing for transcription or block transcription from occurring for certain genes. [33] Mutating this ability could cause genes to be turned on or off at the wrong times.

As the cost of DNA sequencing continues to diminish, more cancers can be sequenced. This allows for the discovery of novel tumor suppressors and can give insight on how to treat and cure different cancers in the future. Other examples of tumor suppressors include pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7, and ST14, p16, BRCA2. [34]


Videoya baxın: manufacturing suppressor tubes (Oktyabr 2022).