Məlumat

Parazitlər tərəfindən B-hüceyrə və T-hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi

Parazitlər tərəfindən B-hüceyrə və T-hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Parazitar infeksiyalar parazitə xas olan IgE-nin istehsalına gətirib çıxarır, eyni zamanda qeyri-spesifik, poliklonal B-hüceyrələrinin və T-hüceyrələrinin aktivləşməsinə səbəb olur. Parazitlər qeyri-spesifik aktivləşməni necə tetikler?


Deyən əla bir məqalə tapdım:

Mitogenlər və superantigenlər mikroorqanizmlərin ev sahibinin immun reaksiyalarından qaçmaq və davamlılığı təmin etmək üçün istifadə etdikləri strategiyanı izah etmək üçün təsvir edilmişdir. Bu hissələr qeyri-spesifik (poliklonal) immun cavabların başlamasına cavabdehdir.

Mitojenlər mitozu təşviq edən kimyəvi maddələrdir (adətən zülallardır). Superantigenlər (sAg) antigenlərin alt sinfini təşkil edir və kütləvi poliklonal T-hüceyrə aktivləşməsinə və sitokinlərin sərbəst buraxılmasına səbəb ola bilir (sitokinlər immun sisteminin vasitəçiliyində həlledici rol oynayır). Kütləvi T-hüceyrə aktivləşdirmə qabiliyyəti onların heç bir əvvəlcədən emal etmədən birbaşa MHC-II-yə bağlanması və T-hüceyrəsinin aktivləşdirilməsini stimullaşdırması ilə bağlıdır. Mənbə: https://escholarship.org/uc/item/47g8w51m Həmçinin B-hüceyrələrini stimullaşdıran B-hüceyrə sAg-ları və onların aktivləşməsi var.

Bütün bunlar (mitogen sitokinlər, sAgs) B-hüceyrələrinin və T-hüceyrələrinin sürətlə genişlənməsi ilə nəticələnir.

Həmçinin bu məqalə parazitlərin poliklonal T və B-hüceyrələrinin aktivləşməsinə səbəb olduğunu anlamağa kömək edə bilər. Məhz ev sahibinin xüsusi immun sistemindən qaçınmaq üçün patogenə xüsusi anti-cisimləri seyreltin. Qeyd etmək vacibdir ki, xroniki infeksiyalar bir sıra otoimmün xəstəliklərə səbəb ola bilər.


Limfositlərin aktivləşdirilməsi - B və T-Hüceyrələrinin Aktivləşdirilməsi, Germinal Mərkəz və Ko-stimulyasiya

Antigenə ilk dəfə məruz qaldıqda (hazırlıq dozası), bədənimiz ilkin immun reaksiyasını verir. Gizli bir dövr var, burada priming dozasından dərhal sonra serumda heç bir antikor aşkar edilmir. Bunun ardınca a log mərhələsi antikorların aktiv biosintezi baş verir.

Ərzində yayla və ya sabit vəziyyət, antikorların serum konsentrasiyası sabit qalır. Nəhayət, a eniş mərhələsi zamanı müşahidə olunur katabolizm sintezdən böyükdür. Beləliklə, ilkin reaksiya yavaş, ləng və qısa ömürlüdür. 5 ilə 7 gün arasında uzun bir gecikmə mərhələsi var. Antikorların aşağı titrləri (IgM) qısa müddət ərzində davamlıdır. İlkin cavabın həlli və yaddaş hüceyrələrinin yaradılması 14 gün çəkə bilər.


'T Hüceyrəsinin' B Hüceyrəsinin Aktivləşdirilməsində və Funksiyasında Rolu Nədir?

Bəzi T hüceyrə müstəqil antigenləri B hüceyrələrini aktivləşdirməyə qadir olsalar da, T hüceyrələrinin əməkdaşlığı olmadan B hüceyrələri effektiv və səlahiyyətli cavab verə bilməz. B və Th hüceyrələrinin qarşılıqlı əlaqəsi B hüceyrələrinin düzgün aktivləşməsi və optimal funksiyası üçün vacibdir.

Antigenin yetkin B hüceyrələrinin səthi immunoqlobulinləri ilə bağlanması membrana bağlanmış II sinif MHC molekullarında və TH hüceyrələrinin qarşılıqlı təsirinin daha yaxşı şansına sahib olmaq üçün çox sayda görünməyə başlayan B7 molekullarında dəyişikliklərə səbəb olur.

MHC sinif II molekulları vasitəsilə B hüceyrələri işlənmiş antigen peptidini antigen təqdim edən hüceyrə kimi TH hüceyrələrinə təqdim edir. Səth B_, molekul reaksiyaları dəstəkləyir.

Ümumiyyətlə B hüceyrələri vasitəsilə antigen təqdimatı antigen konsentrasiyası aşağı olduqda və makrofaqlar, dendrit hüceyrələr onları tuta bilmir və TH hüceyrələrinə təqdim edir.

Antigenik peptidin B hüceyrələrinin MHC sinif II molekulları üzərində təsiri onların vasitəsilə Th hüceyrələrinin B hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqəsini başlatır. TH hüceyrələrinin B hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqəsi TH hüceyrələrindən fərqli sitokinlərin sərbəst buraxılmasına səbəb olur və bu da öz növbəsində B hüceyrələrində gələcək fəaliyyətə başlayır.

CD19- O, funksional olaraq operativdir və insan B-hüceyrə ontogenezinin pro-B, pre-B, erkən B və yetkin B hüceyrə mərhələlərində pleiotrop siqnalları ötürür.

komplement sistemi üçün CD21 reseptoru,

CD22 – reseptoru sial turşusunu N-terminusunda yerləşən immunoqlobulin (Ig) sahəsi ilə xüsusi olaraq bağlayan şəkər bağlayan transmembran zülaldır. Ig domenlərinin olması CD22-ni immunoqlobulin super ailəsinin üzvü edir. (CD22 B hüceyrə reseptoru (BCR) siqnalı üçün inhibitor reseptor kimi fəaliyyət göstərir.)

CD23 –, allergiya və parazitlərə qarşı müqavimətdə iştirak edən antikor izotipi olan IgE üçün “aşağı yaxınlıq” reseptorudur və IgE səviyyələrinin tənzimlənməsində vacibdir.

B hüceyrə böyümə faktoru reseptoru –, böyümə faktoruna bağlanan bir reseptordur.

Histotop – MHC molekulunun TH hüceyrəsi tərəfindən tanınan hissəsi “Histotope” kimi istinad edilir.

Desetop – MHC-nin antigenlə bağlanan bölgəsi “desetope”

Agretop – MHC ilə bağlanan antigen bölgəsi “Agretope”.

Epitop – Epitop T hüceyrə reseptoru ilə bağlanan bölgədir.

Paratope – Paratope antigen “epitope” ilə bağlanan T hüceyrə yırtıcı bölgəsidir.

Antikor istehsalının tənzimlənməsi:

Bioloji sistemdə hər hansı bir fəaliyyətin tənzimlənməsi fəaliyyətin başlanması üçün eyni dərəcədə vacibdir. Eyni şəkildə antikor istehsalının tənzimlənməsi də orqanizmi sağlam və normal vəziyyətdə saxlamaq üçün vacibdir.

Əks əlaqə mexanizmi, reseptorların çarpaz əlaqəsi və idiotipik şəbəkə işləri antikor istehsalının tənzimləndiyi mexanizmlərdən bəziləridir.


IL-6 zamanı CD4 + T-hüceyrə və B-hüceyrələrinin aktivləşdirilməsini təşviq edir Plazmodium infeksiya

Ashraful Haque, QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya.

QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya

Tibb Fakültəsi PhD Proqramı, Queensland Universiteti, Herston, QLD, Avstraliya

QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya

QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya

Tibb Fakültəsi PhD Proqramı, Queensland Universiteti, Herston, QLD, Avstraliya

QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya

Tibb Fakültəsi PhD Proqramı, Queensland Universiteti, Herston, QLD, Avstraliya

QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya

Tibb Fakültəsi PhD Proqramı, Queensland Universiteti, Herston, QLD, Avstraliya

QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya

QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya

QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya

QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya

Ashraful Haque, QIMR Berghofer Tibb Tədqiqat İnstitutu, Herston, QLD, Avstraliya.

Xülasə

Humoral immunitet qan dövranı zamanı dalaqda yaranır Plazmodium infeksiya. Bu, parazitlərə nəzarət edən və malyariyadan qoruyan parazitlərə xas olan IgM və IgG-ni yaradır. Siçanlar üzərində aparılan tədqiqatlar humoral toxunulmazlığı idarə edən hüceyrə və molekulları aydınlaşdırdı PlazmodiumCD4 + T hüceyrələri, B hüceyrələri, interleykin (IL)-21 və ICOS daxil olmaqla. IL-6, asanlıqla aşkar edilən bir sitokindir Plazmodium-İnfeksiyalı siçanlar və insanlar, digər sistemlərdə humoral toxunulmazlığın sürücüsü olaraq tanınır. Burada infeksiyanın yaratdığı IL-6-nın humoral toxunulmazlığa təsirini araşdırdıq Plazmodium. İstifadə P. chabaudi chabaudi AS (PcAS) yabanı tipli infeksiya və İL-6 −/− siçanlar, biz IL-6-nın ilkin infeksiya zamanı parazitləri idarə etməyə kömək etdiyini gördük. IL-6 parazitlərə xas olan IgM-nin erkən istehsalını təşviq etdi, lakin IgG deyil. Xüsusilə, dalaq CD138 + plazmablast inkişafı germinal mərkəz (GC) B-hüceyrə differensiasiyasından daha çox IL-6-dan asılıdır. IL-6 həmçinin CD4 + T hüceyrələri tərəfindən ICOS ifadəsini, həmçinin onların dalaq B hüceyrələrinə yaxın lokalizasiyasını təşviq etdi, lakin erkən Tfh-hüceyrə inkişafı üçün tələb olunmadı. Nəhayət, IL-6 ikinci modeldə parazitlərə nəzarəti, IgM və IgG istehsalını, GC B hüceyrələrinin inkişafını və Tfh hüceyrələri tərəfindən ICOS ifadəsini təşviq etdi, Py17XNL infeksiyası. IL-6, qan mərhələsində CD4 + T-hüceyrəsinin aktivləşməsini və B-hüceyrə reaksiyalarını təşviq edir Plazmodium parazitə xüsusi antikor istehsalını təşviq edən infeksiya.


İmmunoproteazomun inhibisyonu ERK siqnalını və proteostazı məhdudlaşdıraraq T və B Hüceyrələrinin aktivləşməsini pozur

İmmunoproteasom (İP) inhibisyonu müxtəlif immun vasitəçiliyi olan patologiyalar üçün yeni müalicə variantı kimi potensiala malikdir. IP inhibitoru ONX 0914 T hüceyrəsi sitokin ifrazını və Th17 qütbləşməsini azaldıb və bir sıra otoimmün pozğunluqlarda, transplant-alloqreftin rədd edilməsində, virus vasitəçiliyi ilə toxuma zədələnməsində və kolon xərçənginin inkişafında preklinik effektivlik göstərib. Bununla belə, bu təsirlərin molekulyar əsasları əsasən anlaşılmaz olaraq qalmışdır. Burada ONX 0914-ün ilkin insan və siçan limfositlərinə təsirini təhlil etdik. ONX 0914-müalicə ilkin T hüceyrə aktivasiyasını pozdu in vitroin vivo. IP inhibisyonu NF-κB və digər siqnal yollarını təsirsiz qoyaraq ERK-fosforilasiyanın davamlılığını azaldır. Sadə T və B hüceyrələri demək olar ki, yalnız immuno- və ya qarışıq proteazomları ifadə etdi, lakin standart proteazomlar və İP inhibisyonu yoxdur, lakin İP çatışmazlığından qaynaqlanan yüngül proteostaz stressi, azalmış DUSP5 ifadəsi və pozulmuş deqradasiya səbəbindən DUSP6 protein səviyyələrinin artması. Bununla belə, DUSP6-nın yığılması lazımsız şəkildə ERK-fosforlaşmanın azalmasına səbəb olmadı. Biz göstəririk ki, geniş spektrli proteazom inhibisyonu və immunoproteazom inhibisyonu molekulyar səviyyədə T hüceyrələrinin aktivləşməsinə fərqli təsir göstərir. Qeyd edək ki, ONX 0914 ilə müalicə olunan T hüceyrələri apoptoz induksiyası olmadan proteostaz stresindən, yəqin ki, standart proteazomların Nrf1 vasitəçiliyi ilə yuxarı tənzimlənməsi yolu ilə bərpa olundu. Bunun əksinə olaraq, B hüceyrələri ONX 0914-müalicəsindən sonra apoptoza daha həssas idi. Beləliklə, məlumatlarımız, İP inhibisyonunun T və B hüceyrələrinə funksional olaraq necə mane olduğunu, ehtimal ki, onun terapevtik faydalarını nəzərə alaraq mexaniki anlayışlar təqdim edir.

Açar sözlər: B hüceyrəsinin aktivləşdirilməsi DUSP6 ERK Nrf1 ONX 0914 T hüceyrəsinin aktivləşdirilməsi immunoproteasom proteostazı.

Rəqəmlər

İmmunoproteazomların inhibisyonu T hüceyrələrini pozur...

İmmunoproteasomun inhibisyonu LMP7-/LMP2-dən asılı şəkildə T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsini pozur. (A) Təmizlənmiş sadəlövh…

ONX 0914 ERK-fosforlaşmanın davamlılığını azaldır...

ONX 0914, əksər kanonik siqnal yollarını təsirsiz qoyaraq, ERK-fosforilləşmənin davamlılığını azaldır. (A)…

İmmunoproteazomun inhibəsi mülayim proteostazı induksiya edir...

İmmunoproteazomun inhibisyonu aktivləşdirilmiş CD4+ T hüceyrələrində yüngül proteostaz stressini yaradır. (A) Genişləndirildi...

İmmunoproteazomun inhibisyonu DUSP5-i tənzimləyir və…

İmmunoproteazomların inhibisyonu T hüceyrələrində DUSP5 və DUSP6-nı pozur. (A) Genişlənmiş siçan CD4+…

T-hüceyrələri IP-inhibə səbəb olduğu proteostazı yüngülləşdirir...

T hüceyrələri apoptozun induksiyası olmadan IP-inhibə səbəb olduğu proteostaz stresini azaldır. (A) Genişlənmiş siçan...


Simian İmmunçatışmazlığı Virusunun Təbii Hostlarında Mədə-bağırsaq İmmuniteti

Molly R. Perkins, Jason M. Brenchley, in Natural Hosts of SIV, 2014

Γδ T hüceyrələri

Mikrob və ya stressin səbəb olduğu antigenləri tanıyan γδ T-hüceyrə reseptorunu ifadə edən T hüceyrələri qanda T hüceyrələrinin azlığını təmsil edir, lakin mədə-bağırsaq traktında intraepitelial lenfositlərin əhəmiyyətli bir hissəsini təşkil edir. γδ T hüceyrələri TCR Vδ1 və ya Vδ2-nin diferensial ifadəsinə əsaslanan iki sinifdən birinə aiddir. Sağlam insanlarda, RM-lərdə, SM-lərdə və AGM-lərdə periferik qanın γδ T hüceyrələri əsasən Vδ2 T hüceyrələrindən ibarətdir, halbuki GI traktındakı γδ T hüceyrələri əsasən Vδ1 T hüceyrələridir [45]. Bununla belə, HİV/SIV-ə yoluxmuş insanlarda və RM-lərdə Vδ1 T hüceyrələri genişlənir və disfunksiyalı olur, SIV-ə yoluxmuş AGM-lərdə [45] və SM-lərdə [46] bu fenomen baş vermir. γδ T hüceyrələrinin bakterial antigenlərə cavab verdiyini nəzərə alsaq, HİV/SIV-ə yoluxmuş qeyri-təbii sahiblərdə müşahidə edilən γδ T-hüceyrə disfunksiyaları mikrob translokasiyası və xroniki antigenemiya nəticəsində yarana bilər. SIV-ə yoluxmuş təbii hostlarda qorunan γδ T-hüceyrə funksionallığının onların klinik rifahı üçün vacib olub-olmaması hazırda məlum deyil.


T Hüceyrələrinin Aktivləşdirilməsi və Onun Ölçüsü

Bu məqalə T Hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi və onun ölçüsü haqqında ümumi məlumat verir.

T Hüceyrəsində Antigenik Peptid və Digər Mühüm Hüceyrə Səthi Molekulları üçün reseptor:

T hüceyrəsinin aktivləşməsi antigen peptidin T hüceyrə reseptoru (TCR) ilə qarşılıqlı təsiri ilə başlanır. Giriş zamanı patogen və ya antigen adətən makrofaq və ya dendritik hüceyrələr tərəfindən faqositozlanır.

Və 9-11 amin turşusundan ibarət olan antigenin kiçik bir hissəsi makrofaqların və dendritik hüceyrələrin hüceyrə membranında ifadə olunan MHC (əsas histouyğunluq lokusu) molekullarının üstündə təqdim olunur.

MHC molekulunda bir antigen peptid müəyyən bir T hüceyrəsinin antigen reseptoru ilə yaxşı uyğunluq tapır. Adətən bir insanda 10 9 limfositdən ibarət ümumi populyasiyada bir və ya bir neçə T hüceyrəsi makrofaqların və ya dendritik hüceyrələrin MHC molekullarında müəyyən bir antigen peptidlə düzgün şəkildə bağlana bilir. Bəzən B hüceyrəsinin plazma membranındakı MHC molekulları da işlənmiş antigenik peptidi T hüceyrələrinə təqdim edə bilər, lakin onlar daha çox antikor istehsal edən və antikor ifraz edən hüceyrələr kimi tanınırlar.

T hüceyrələrindəki antigen reseptorunun əvvəlcə disulfid bağları ilə bağlanmış iki polipeptid zəncirindən ibarət olduğu düşünülürdü. Bu iki polipeptid zənciri antikor (Ab.) molekulunun yüngül zəncirinə oxşarlıq daşıyır, onların hər biri membranın proksimalında sabit bölgəyə və distalda dəyişən hissəyə malikdir.

İpucu - niyə yalnız bir və ya bir neçə T hüceyrəsi müəyyən bir antigen peptidinə uyğun gəlir - T hüceyrə reseptorunun (TCR) dəyişən bölgəsinin amin turşusu tərkibindədir. Dəyişən bölgədəki amin turşularının tərkibi hüceyrədən hüceyrəyə TCR-də fərqlənir və müəyyən bir amin turşusu tərkibi müəyyən bir antigen peptidin amin turşuları ilə uyğun uyğunluq tapa bilər.

Limfosit reseptorlarında variasiyaya nail olmaq mexanizmi hüceyrələrin inkişafı zamanı TCR və ya Ab molekulunu təyin edən cin seqmentlərinin somatik rekombinasiyasının xüsusi növü vasitəsilə həyata keçirilir. Bu somatik rekombinasiya lenfositlər üçün unikaldır və reseptorların və antikor molekullarının dəyişən bölgəsi üçün 10 9 və ya daha çox dəyişikliyə səbəb ola bilər (Chakravarty, 1996).

T-hüceyrələrində indicə təsvir edilən iki polipeptid zəncirinin yanında altı başqa polipeptid zənciri var. Altı polipeptid zəncirinin əsas hissəsi sitoplazmada uzanır. Altı zəncir birlikdə CD3 kompleksini (klaster diferensiasiya molekulu) təşkil edir və kompleks spesifik bir antigen peptidin TCR-nin iki polipeptid zəncirinin spesifik dəyişən sahəsinə bağlandığı mesajının ötürülməsinə cavabdehdir.

Beləliklə, T hüceyrə reseptor polipeptidi CD3 kompleksi ilə birlikdə antigenin tanınması və mesajın hüceyrənin daxili hissəsinə ötürülməsi funksiyasını tamamlayır. Çox vaxt dəyişən və sabit bölgələrə malik α və β zəncirləri və altı CD3 kompleksi zəncirləri TCR-nin ümumi varlığı kimi təsvir olunur (Şəkil 19.1):

Antigen peptidin TCR-yə bağlanması və mesajın ötürülməsi T hüceyrələrinin aktivləşməsidir. 70-ci illərin ortalarında başlansa da, mesajın ötürülməsi mikrofibrillər vasitəsilə mexaniki bir funksiya kimi təsvir olunsa da, sonradan bunun biokimyəvi kaskad fenomeni olduğu sübut edildi. Belə məhdud uzunluqlu məqalədə fenomenin yalnız qısa versiyası təqdim edilə bilər. Buna keçməzdən əvvəl burada bir məqamı qeyd etmək lazımdır.

TCR-lərin MHC molekulları üzərində antigen peptidlərlə qarşılıqlı əlaqəsi ilə yanaşı, T hüceyrələrindəki müxtəlif köməkçi molekulların antigen təqdim edən hüceyrələrdə (APC) müvafiq liqand molekulları ilə bağlanması T hüceyrələrinin aktivləşməsi üçün zəruri şərtdir. T hüceyrələrindəki CD4, CD8, CD28 molekulları bu məqsəd üçün ən vacib köməkçi molekullardır.

Bu molekullar APC-lərin hər hansı birində müvafiq liqandlara bağlana bilər, lakin onlar yalnız TCR-lər APC-lərdə müəyyən antigen peptidlər üçün möhkəm bağlanma qurduqdan sonra hərəkətə keçirlər. Digər mühüm T hüceyrə səthi molekulu CD45 hüceyrənin aktivləşdirilməsi üçün fermentlərin ilkin tetiklenmesinden məsuldur.

CD4 və CD8 molekulları əsasında T hüceyrələrinin iki əsas növü fərqlənir. Köməkçi müxtəlif T hüceyrələri (TH) CD4 molekullarını daşıyır və onların TCR antigenik peptidi APC-lərdə MHC sinif II molekulu ilə əlaqəli olduqda tanıya bilər. Halbuki, sitotoksik T hüceyrələri (TC) CD8 molekullarını daşıyır və onların TCR antigen peptidi APC-lərdə MHC sinif I molekulu ilə əlaqəli olduqda tanıya bilər. CD4 və CD8 molekulları müvafiq olaraq APC-lərdə müvafiq MHC sinif II və sinif I molekullarına bağlanır.

Aktivləşdirildikdən sonra CD4 markerini daşıyan köməkçi T hüceyrələri digər T hüceyrələrinin, xüsusən də sitotoksik olanların və antikor sintezi üçün B hüceyrələrinin çoxalması və differensasiyası üçün müxtəlif sitokinlər təmin edir. CD8 molekullarını daşıyan sitotoksik T hüceyrələri öz TCR ​​ilə antigenik hədəf hüceyrələrə xüsusi olaraq bağlanır və hədəf hüceyrələrə sitotoksik reaksiyalar qurur. Beləliklə, T-hüceyrəsinin aktivləşməsi həm humoral (antikor) həm də hüceyrə vasitəçiliyi ilə immun cavabın yaranmasında mərkəzi hadisədir.

T Hüceyrəsinin Aktivləşdirilməsi: Siqnalın Genlərə ötürülməsi:

T-hüceyrə aktivasiyası, hüceyrənin bölünməsi üçün genləri aktivləşdirmək və sonra köməkçi və ya sitotoksik funksiya üçün xüsusi maddələrin istehsalını aktivləşdirmək üçün hüceyrə membranındakı xüsusi TCR-yə antigenin bağlanması mesajının nüvəyə necə çatdırılması deməkdir. Hüceyrə aktivləşdirilməsi artıq qeyd olunduğu kimi biokimyəvi kaskad reaksiyalarının bir neçə hadisəsini əhatə edir.

Aktivləşdirmə TCR və əlaqəli CD3 kompleksinin qarşılıqlı təsiri ilə başlanır. CD3 kompleksinin altı polipeptid zəncirinin hər birinin sitoplazmik quyruğunda immunoreseptor tirozin aktivləşdirmə motivi (ITAM) adlanan bir və ya bir neçə amin turşusu ardıcıllığı motivi vardır (Şəkil 19.2). CD3 kompleksindəki epsilon (ε) və zeta (ζ) zəncirləri fyn və ZAP-70 kimi iki protein tirozin kinaza (PTK) ilə əlaqələndirilir.

Başqa bir PTK, Ick, CD4 və CD8-in sitoplazmik sahəsi ilə əlaqələndirilir. Bir neçə TCR, APC-lərdə MHC molekulları ilə birləşən antigen peptidləri ilə məşğul olduqda, PTK-lar - Ick və fyn - hüceyrə membranına bağlanmış CD45 molekullarından fosfat qrupunun köçürülməsi ilə aktivləşir.

Öz növbəsində, Ick və fyn fosfat qrupunu ITAM-larda tirozinlərə köçürür. ZAP-70 indi ITAM-larla əlaqələndirilir və fosforlaşır və aktivləşir. Fosfat qrupunun əlavə edilməsi PTK-ların (Ick, fyn, ZAP-70) və ITAM-ların aktivləşməsini göstərir ki, bu da öz növbəsində aktivləşmənin aşağı axınında digər fermentlərin fosforlaşmasına səbəb olur (Şəkil 19.3).

Görünür ki, siqnal ötürülməsi zülal kinazaları ilə katalizləşən bir sıra protein-fosforilasiya hadisələri və protein fosfatazları tərəfindən katalizləşən defosforilasiya hadisələri ilə həyata keçirilir (Abbas və digərləri. 1998 Kuby, 1997 Paul, 1999).

Aktivləşdirilmiş ITAM-lar tərəfindən aşağı axınında ilk olaraq fosforilləşən fermentlərdən biri fosfolipaz C (PLCγl)-dir. Aktivləşdirilmiş PLCγl hidrolize fosfatidilinositol, 4,5- bifosfat (PIP)2), hüceyrə membranının fosfolipidindən iki mühüm məhsula, inositol 1,4,5- trifosfata (IP)3) və diasilqliserol (DAG).

Bu iki kimyəvi maddə ikinci (siqnal) xəbərçi kimi tanınır. IP3 hüceyrədaxili Ca 2+ artımına və sonradan bir yolla kalsineurin adlanan kalmodulindən asılı fosfatazanın aktivləşməsinə səbəb olur. Kalsinörin NF-AT (aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin nüvə faktoru) NF-AT nüvə faktorunun qeyri-aktiv sitozolik formasını fosforilləşdirir.

Digər yolda DAG protein kinaz C-ni (PKC) aktivləşdirir, bu da daha sonra müxtəlif hüceyrə substratlarını fosforlaşdırır və nəticədə NF-kB nüvə faktorunu buraxır. Hər iki aktivləşdirilmiş nüvə faktoru nüvəyə daxil olur, burada müxtəlif genlərin gücləndirici bölgəsinə bağlanır və onları transkripsiya üçün, o cümlədən IL-2 geni (köməkçi sitokin amilinin istehsalı üçün) üçün aktivləşdirir.

Üçüncü siqnal yolu müvafiq olaraq CD28 və B7 molekullarının T hüceyrələri və APC-lərdə qarşılıqlı təsiri ilə yaradılır. Bu yol, c-iyun nüvə amilinin fosforilləşməsində iştirak edən Jun N-terminal kinaz (JNK) adlı zülal kinazını aktivləşdirmək üçün TCR vasitəçiliyi ilə işləyən siqnal yolları ilə birlikdə işləyir.

T Hüceyrəsinin Aktivləşdirilməsinin Ölçüsü:

T-hüceyrəsinin aktivləşdirilməsinin tədqiqi nəinki müəyyən bir hüceyrə növünün aktivləşməsi prosesini açır, həm də müxtəlif funksiyalar üçün ən həyati immun-kompetent hüceyrələrdən birini işə salmaq və ya saxlamaq üçün hüceyrə növünün lüzumsuz aktivləşməsinə nəzarət etmək imkanı verir. gecikmiş tip hiperhəssaslıq kimi klinik ağırlaşmalardan fərd. Bundan əlavə, T hüceyrəsinin aktivləşdirilməsi prosesi digər hüceyrə növlərinin stimullaşdırılmasını başa düşmək üçün bir model təmin edir.

Nedrud və başqaları. (1975) və Chakravarty və Clark (1977) aktivləşdirmədən sonra bakirə T hüceyrələrinin sitotoksik funksiyası üçün diferensiallaşdırılması üçün hüceyrə bölünməsinin ən azı bir dövrə tələb olunduğunu, yaddaş hüceyrələrinin sitotoksik olması üçün hüceyrə bölünməsinin məcburi olmadığını göstərdi. Aktivləşdirmədən sonra hüceyrə bölünməsinin yaddaş hüceyrələrinə çevrilməsi üçün nəsil hüceyrələr qrupu ilə çox əlaqəsi var.

Bu işlər əsasında Çakravarti (1980) bakirə və yaddaş T hüceyrələrində nukleo-histon qablaşdırma modelini qurmağa çalışdı. Eksperimental vəziyyətdə, bakirə və yaddaş T hüceyrələrindən xromatinin Dnase I-ə qarşı həssaslığının fərqli olduğu aşkar edildi (Chakraborty və Jha, 1997).

Aktivləşdirmə üçün müxtəlif müddət meyarları, DNT replikasiyasının bir dövrü tələbi və Dnase I-ə qarşı həssaslıq, şiş infiltrasiya edən limfositlərin (TIL) bakirə və ya yaddaş hüceyrələri kimi vəziyyətini qiymətləndirmək üçün uğurla istifadə edilmişdir (Das və Chakravarty, 1997).

Poliklonal olaraq aktivləşdirilmiş T-limfositlər buynuz qişanın cibində şiş eksplantının böyüməsini və həmçinin şişin törətdiyi neovaskulyarizasiyanı məhdudlaşdıra bilər (Chakravarty və Maitra, 1990). Hüceyrələr həmçinin in situ bədxassəli şişin böyüməsini maneə törətməyə qadirdir (Chakravarty və Maitra, 1990).

Övladlığa götürülmə zamanı poliklonal olaraq aktivləşdirilmiş singenik limfositlər siçanlardan cərrahi yolla çıxarıldıqdan sonra şişlərin təkrarlanmasına mane ola bilər (Chakravarty və Jha, 1997). Hüceyrələrin şiş hüceyrələri üçün sitotoksik olduğu 51 Cr buraxılış analizində aşkar edilmişdir. Biz aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin əsas şiş yükünün cərrahi yolla çıxarılmasından sonra ‘son’ bədxassəli hüceyrələri çıxarmaq üçün mikro-cərrah kimi çıxış etməyi təklif etdik.

Hazırda müəllif və onun əməkdaşları bitkilərdən bəzi immunostimulyator və immunomodulyator amillərin tapılması ilə məşğuldurlar ki, bu da T hüceyrələrinin bədxassəli şişlərə qarşı funksional olması üçün aktivləşdirilməsində təsirli olacaqdır. Bir neçə il əvvəl müəllif zerdeçalın etanolik ekstraktı ilə bu istiqamətdə tədqiqata başladı və başqa bir institutdan bəzi avadanlıq dəstəyi tapmağa çalışdı.

Müzakirələr zamanı başqaları maraqlandı və əsərlərə davam etdi və müəllif ikili rolu olan, limfositlər üçün stimullaşdırıcı və fare fibrosarkoması hüceyrələri üçün apoptotik olan zerdeçalın kurkumini təsvir etmək üçün bir məqalə dərc etmək krediti ilə ayrıldı (Chakravarty et al. 2003).

Müəllifin laboratoriyasında bütün bu işlərə dair göstərişlərlə yanaşı, Visva-Bharatidə şifahi təqdimat zamanı 2000-ci ildə Nobel Mükafatına layiq görülmüş əsərləri də təsvir edilmişdir. T-hüceyrə aktivasiyası ilə müəyyən oxşarlığını göstərmək üçün sonunda bunu daxil etmək şirnikləndirici hiss edirəm.

2000-ci il Nobel Mükafatı və T Hüceyrəsinin Aktivləşdirilməsi ilə Müəyyən Oxşarlıq üçün işləyir:

Arvid CarlsCen Bio-18(263-274)06/Final/30.11.06 286son (Farmakologiya Departamenti, Göteburq Universiteti, İsveç), Paul Qrinqard (Rokfeller Universiteti, Nyu York) Molekulyar və Hüceyrə Elmləri Laboratoriyası) və Erik Kandel ( Neyrobiologiya və Davranış Mərkəzi, Kolumbiya Universiteti, Nyu-York) "sinir sistemində siqnal ötürülməsi" ilə bağlı kəşflərinə görə birlikdə 2000-ci il üçün Fiziologiya və Tibb üzrə Nobel Mükafatına layiq görüldü. Bu iş T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi prosesi ilə çox oxşarlıqlar daşıyır.

Aksonun ucundan ayrılan dopamin sinir sinapsındakı növbəti hüceyrədəki reseptoruna bağlanır və cAMP-nin sərbəst buraxılmasına səbəb olur ki, bu da öz növbəsində protein kinaz A-nı aktivləşdirmək üçün ikinci bir xəbərçi rolunu oynayır. Bu ferment daha sonra digər fermentləri fosforlaşdırır. T-hüceyrəsinin aktivləşdirilməsi halında müzakirə edildiyi kimi. Fosforlanmış son zülallar nəticədə membranda ionların sinapsda daşınması üçün qapılar kimi ion kanalları yaradır.

Fərqli zülal növləri, fosforlaşmadan sonra, diferensial həyəcanlara səbəb ola biləcək bir qədər fərqli ion kanalları yarada bilər. Dopamin, nonadrenalin və serotonin vasitəçiliyi ilə ötürülmə yavaş sinaptik ötürülmə kimi tanınır və öz növbəsində onlar da sinaptik qovşaqda sürətli ötürülməyə nəzarət edirlər.

Maraqlıdır ki, qısamüddətli stimullar bir neçə dəqiqədən bir neçə saata qədər qısa müddətli yaddaş yaradır. Uzunmüddətli stimullar uzunmüddətli yaddaşa səbəb olur. Uzunmüddətli yaddaş üçün siqnal ötürülməsi nüvəyə çatmaq üçün mesajı və yeni protein molekullarının sintezini əhatə edir.


CD4 T hüceyrələri

CD4 T hüceyrələri isə B hüceyrələri, makrofaqlar və dendritik hüceyrələr kimi antigen təqdim edən hüceyrələrdə mövcud olan MHC II sinif molekulları tərəfindən təqdim olunan antigenləri tanıyır. CD4 T hüceyrələri ümumiyyətlə cücərmə mərkəzindəki B hüceyrələrinə kömək edir, bu da sinif keçidini və yüksək yaxınlıqlı antikorların istehsalını təmin edir (55). Onlar həmçinin DC-ləri lisenziyalaşdırmaqla (56�) və ya CD40 vasitəsilə CD8 T hüceyrələrinə birbaşa siqnal verməklə CD8 T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsinə kömək edirlər (59). Onlar həmçinin interferon qamma (IFNγ), CXC motiv liqand 9 (CXCL9), CXCL10 (60) interleukin-2 (IL-2) (61�) və IL-21 (64) kimi sitokinləri ifraz edirlər. immun cavabların formalaşdırılması. CD4 T-hüceyrə funksiyalarının müxtəlif diapazonu hüceyrələrin fərqli alt qrupları tərəfindən idarə olunur. CD4 T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi zamanı mikromühitdəki sitokin mühiti sadəlövh CD4 T hüceyrələrinin T hüceyrə alt qruplarına differensasiyası üçün aktivləşdirilmiş spesifik sitokin siqnal şəbəkələrini və transkripsiya faktorunu diktə edir. CD4 T hüceyrələrinin diferensiasiyasında iştirak edən sitokinlər DC-lər və digər fitri immun hüceyrələr tərəfindən istehsal olunur, bu da hüceyrələri T-köməkçi 1 (Th1), T-köməkçi 2 (Th2), T-köməkçi 17 (Th17), follikulyar differensiasiya etməyə sövq edir. köməkçi T hüceyrəsi (Tfh), induksiya edilmiş T-tənzimləyici (iTreg) və ya tənzimləyici tip 1 hüceyrələri (Tr1).

Tfh hüceyrələri son zamanlarda malyariya immunologiyasına maraq mərkəzi olmuşdur. Tfh hüceyrələri öz səthində C-X-C motiv reseptor 5 (CXCR5) ifadə edir və humoral toxunulmazlığın inkişafında həyati əhəmiyyət kəsb edir (55). CD4 T hüceyrələrinin Tfh-ə diferensiasiyası çox addımlı bir prosesdir və əvvəlcə DC-nin T hüceyrələri zonasında sadəlövh CD4 T hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqəsi ilə başlayır (Şəkil 3). Bu qarşılıqlı təsir SLO-nun T-B hüceyrə sərhədinə miqrasiya edən CXCR5-i ifadə edən pre-Tfh hüceyrələrinin meydana gəlməsi ilə nəticələnir (65). Vərəm hüceyrələrinin sərhədində və interfollikulyar zonada pre-Tfh antigen spesifik B hüceyrələri ilə qarşılıqlı təsir edərək Tfh diferensiasiyasının B hüceyrəsindən asılı fazasını başlatır, bu da transkripsiya faktoru B hüceyrə lenfomasının 6 (Bcl-6) (66) və yuxarı tənzimlənməsi ilə xarakterizə olunur. Tfh nəslini törədir. Vərəm hüceyrələrinin sərhədində baş verən hadisələrdən sonra Tfh follikula miqrasiya edir və cücərmə mərkəzlərini meydana gətirən B hüceyrələri ilə qarşılıqlı əlaqədə olur, burada B hüceyrələri yaxınlıq yetişməsi və ağır zəncir sinfi keçidinə məruz qalır, nəticədə gücləndirilmiş effektor funksiyaları olan yüksək yaxınlıqlı antikorların istehsalı baş verir (67). ). Tfh diferensiasiyası IL-6, IL-21 (68), IL-12 (69), IL-27 (70) və TGF-#x003B2 (71) kimi bir sıra sitokinləri əhatə edir. Bu sitokinlər siqnal çeviricisini və transkripsiya 1 (STAT1), STAT3 (72) və STAT4 (73) aktivatorunu işə salır. STAT-lar Tfh fərqləndirməsində əsas transkripsiya faktoru olan B hüceyrəli lenfoma 6 (Bcl-6) transkripsiya faktorunu tənzimləyir. Sitokinlərdən başqa, Tfh hüceyrələrinin diferensasiyası zamanı tələb olunan digər siqnallara induksiya olunan kostimulyator (ICOS) - induksiya olunan kostimulyator liqand (ICOSL) siqnalı (74, 75) və CD40-CD40L siqnalı daxildir.

CD4 Tfh hüceyrələri malyariya infeksiyasının həllinə kömək edən antikor reaksiyasını təşviq etmək üçün vacibdir (76, 77). Malyariyaya yoluxmuş insanlarda və siçanlarda Tfh hüceyrələri Tbet'PD-1'B, CXCR5, CXCR3'ü ifadə edən və IFN'yi ifraz edən Th1 kimi fenotipi qəbul edir (77, 78). Bu Tfh fenotipi suboptimal antikor reaksiyaları ilə nəticələnən B hüceyrələrinə adekvat yardım göstərmir. Malyariya tərəfindən törədilən disfunksional DC-lər humoral reaksiyanı əyləndirən bu Th1 kimi fenotipin başlanmasında rol oynaya bilər (Şəkil 2D, E).

Şəkil 2. T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi və ya deaktivasiyası DC-lərdən üç siqnal tələb edir. (A) T-hüceyrəsinin aktivləşdirilməsi ITAM-lar vasitəsilə aşağıya doğru siqnalın doğulması üçün əsas olan antigen-MHC kompleksi ilə qarşılıqlı əlaqədə olan TCR şəklində 1-ci siqnal tələb edir. Birgə stimullaşdırıcı molekulların qarşılıqlı təsiri (CD40-CD40L və CD80/86-CD28-in qarşılıqlı təsiri) TCR siqnalını gücləndirmək və T hüceyrələrinin yayılmasına başlamaq üçün TCR-antigen-MHC kompleksi ilə tandemdə işlədikləri üçün siqnal 2-nin bir hissəsini təşkil edir. Siqnal 3 DC-lərdən sitokinlər şəklində gəlir və CD4 T hüceyrələrində onun hansı alt çoxluqda fərqlənəcəyini diktə etmək üçün açardır. (B) Birgə inhibitor molekullar da ikinci siqnalın bir hissəsini təşkil edir, lakin birgə stimullaşdırıcı molekullardan fərqli olaraq, TCR siqnalını maneə törədir və beləliklə, immun cavabları azaldır. PD-1-in PD-L1 ilə qarşılıqlı əlaqəsi T hüceyrələrinin aktivləşməsini maneə törədir, CTLA4 isə CD28-in CD80/86-ya bağlanması üçün rəqabət aparır və CTLA4-ün CD80/86-ya uğurlu bağlanması CD28-CD80/86 aktivləşdirmə siqnalını ləğv edir. Malyariyanın CD4 T hüceyrələrində PD-1, LAG3 və CTLA-4 ifadəsini induksiya etdiyi göstərilmişdir və bu, DC-lərdən gələn aktivasiya siqnalını maneə törədir (Şəkil BioRender istifadə edərək yaradılmışdır).


B hüceyrə nəsli

B hüceyrələri sümük iliyindən (və ya quşlarda bursa hüceyrələrindən) əmələ gəlir, hematopoietik kök hüceyrələrdən əmələ gəlir və onlar multipotent progenitor hüceyrələrə, sonra isə ümumi limfoid progenitor hüceyrələrə differensasiya olunur. B hüceyrələrinin sonrakı inkişaf prosesi, qəbul edilən stimuldan və B hüceyrəsinin antigen spesifikliyini əldə etməsindən asılı olan bir çox müxtəlif mərhələlərlə mürəkkəbdir. İnkişafın bu mərhələlərində müxtəlif səth antigenləri ifadə edilir ki, bu da onların yetişmə prosesində spesifik B hüceyrələrini aşkar etməyə imkan verir. Aşağıdakı Şəkil 1, inkişafın müxtəlif mərhələləri üçün əsas markerlərlə yanaşı həm insanların, həm də siçanların B hüceyrə nəslini göstərir. B hüceyrəsinin inkişafı haqqında əlavə məlumat üçün B hüceyrəsinin mini icmalına baxın.


Şəkil 1: İnsan (a) və siçan (b) B hüceyrə nəsli. İnsan və siçan üçün xüsusi plakatlar və bələdçilər əldə etmək üçün yuxarıdakı B hüceyrə nəslinə uyğun şəkilə klikləyin.


B hüceyrələrinin aktivləşdirilməsi

B hüceyrəsi onun reseptoru antigeni tanıyıb ona bağlandıqda aktivləşir. Əksər hallarda B-hüceyrəsinin aktivləşməsi yuxarıda qeyd olunan ikinci amildən - aktivləşdirilmiş köməkçi T hüceyrəsi tərəfindən stimullaşdırılmasından asılıdır. Köməkçi T hüceyrəsi antigen tərəfindən aktivləşdirildikdən sonra o, artıq eyni antigenlə qarşılaşmış B hüceyrəsini aktivləşdirməyə qadir olur. Aktivləşdirmə aktivləşdirilmiş köməkçi T hüceyrələrinin səthində görünən CD40 liqand adlanan zülal ilə B-hüceyrə səthindəki CD40 zülalı arasında meydana gələn hüceyrədən hüceyrəyə qarşılıqlı təsir yolu ilə həyata keçirilir. Köməkçi T hüceyrəsi həmçinin B hüceyrəsi ilə qarşılıqlı əlaqədə ola bilən və əlavə stimullaşdırma təmin edən sitokinlər ifraz edir. B-hüceyrələrinin aktivləşdirilməsinin tipik üsulu olan bu şəkildə cavab verən antigenlərə T-asılı antigenlər deyilir.

Əksər antigenlər T-dən asılıdır. Bəziləri isə T hüceyrələrinin köməyi olmadan B hüceyrələrini stimullaşdıra bilirlər. T-müstəqil antigenlər adətən təkrarlanan, eyni antigen təyinediciləri olan böyük polimerlərdir. Belə polimerlər tez-tez bakteriyaların xarici örtüklərini və uzun, quyruğa bənzər flagellaları təşkil edir. Immunologists think that the enormous concentration of identical T-independent antigens creates a strong enough stimulus without requiring additional stimulation from helper T cells.

Interaction with antigens causes B cells to multiply into clones of immunoglobulin-secreting cells. Then the B cells are stimulated by various cytokines to develop into the antibody-producing cells called plasma cells. Each plasma cell can secrete several thousand molecules of immunoglobulin every minute and continue to do so for several days. A large amount of that particular antibody is released into the circulation. The initial burst of antibody production gradually decreases as the stimulus is removed (e.g., by recovery from infection), but some antibody continues to be present for several months afterward.

The process just described takes place among the circulating B lymphocytes. The B cells that are called memory cells, however, encounter antigen in the germinal centres—compartments in the lymphoid tissues where few T cells are present—and are activated in a different way. Memory cells, especially those with the most effective receptors, multiply extensively, but they do not secrete antibody. Instead, they remain in the tissues and the circulation for many months or even years. If, with the help of T cells, memory B cells encounter the activating antigen again, these B cells rapidly respond by dividing to form both activated cells that manufacture and release their specific antibody and another group of memory cells. The first group of memory cells behaves as though it “remembers” the initial contact with the antigen. So, for example, if the antigen is microbial and an individual is reinfected by the microbe, the memory cells trigger a rapid rise in the level of protective antibodies and thus prevent the associated illness from taking hold.


Videoya baxın: Hüceyrələrin bölünməsi (Oktyabr 2022).