Məlumat

Sirkulyasiya edən androgenlər bəzi qadınlarda daha yüksək hirsutluq nisbətlərinə necə kömək edir?

Sirkulyasiya edən androgenlər bəzi qadınlarda daha yüksək hirsutluq nisbətlərinə necə kömək edir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

İnkişaf edən gözəllik standartları kontekstində qadınların təbii olaraq daha hirsli olduğu etnik qruplar (məsələn, Cənubi Asiya qadınları) haqqında oxuyurdum. Bir forumda bu ifadəyə rast gəldim:

Hirsutizm Cənubi Asiya qadınlarında (xüsusən də Pəncab Sıxları kimi Şimali Hindistanlılarda) asimptomatik olaraq daha çox rast gəlinir, çünki onlar sizin tipik [Şimali və ya Qərbi Avropa etnik qrupu] ilə müqayisədə daha yüksək səviyyələrdə dövran edən androgenlərə malikdirlər. Bu, müəyyən qədər Şərqi Avropa qadınlarına da aiddir.

Vikipediyaya görə öyrəndim:

Dolaşan androgen səviyyələri insan davranışına təsir göstərə bilər, çünki bəzi neyronlar steroid hormonlarına həssasdır. Androgen səviyyələri insan aqressiyasının və libidonun tənzimlənməsində iştirak etmişdir. Həqiqətən, androgenlər siçanlar, siçovullar və primatlar da daxil olmaqla bir neçə növdə beynin strukturunu dəyişdirərək cins fərqləri yarada bilirlər.

Beləliklə: dövran edən androgenlər bəzi qadınlarda daha yüksək testosteron istehsalına səbəb olurmu? Müəyyən populyasiyalar arasında "hirsutizm"in daha yüksək hallarına səbəb olan budurmu? Necə bəzi qadınlar digərlərindən daha çox buna meyllidirlər? (Yəni, forum yazısına görə, niyə Cənubi Asiya qadınlarının Qərbi Avropa qadınlarından daha çox buna sahib olma ehtimalı var?)


Bu baxış maraqlı ola bilər:

Sharma D, Shanker V, Tegta G, Gupta M, Verma GK. Üçüncü səviyyəli bir müəssisədə hirsutizm xəstələrinin klinik-tədqiqat profili. Int J Trichol [serial onlayn] 2012 [sitat 9 fevral 2013];4:69-74. Buradan əldə edilə bilər: http://www.ijtrichology.com/text.asp?2012/4/2/69/96904

Hirsutizmin genetik səbəblərinə gəlincə, tədqiqatçılar androgen reseptor genindəki CAG təkrarlarının sayının rol oynaya biləcəyini düşünürdülər, lakin 2000-ci ildən bu təsirə dair heç bir dəlil yox idi. Daha yeni məqalə tapa bilmədim, amma burada siz gedin: http://jcem.endojournals.org/content/85/4/1735. Bu sənədə əvvəlki baxışda istinad edilmişdi, lakin Sharma və digərləri başlıqdan çoxunu oxumadılar, çünki onlar Calvo və başqalarını sübut kimi göstərdilər. üçün hirsutizmdə CAG təkrar rolu.

tl;dr: Sharma və digərlərini oxuyun və istinadlara baxın.


Mücərrəd

Məqsəd: süd vəzilərinin böyüməsində və neoplaziyasında androgenlərin rolu ilə bağlı mövcud klinik, eksperimental, genetik və epidemioloji məlumatların qiymətləndirilməsi.

Məkan: Milli Sağlamlıq İnstitutları.

Mövzu(lar): Son, əsas, klinik və epidemioloji tədqiqatlar.

Əsas Nəticə Ölçüsü(lər): Androgenlərin məmə epitelial proliferasiyasına və/və ya döş xərçəngi hallarına təsiri.

Nəticə(lər): Gəmiricilərdən və hüceyrə xətlərindən əldə edilən eksperimental məlumatlar gərginlikdən və hüceyrə xəttindən asılı olan ziddiyyətli nəticələr verir. Epidemioloji tədqiqatlar əhəmiyyətli metodoloji məhdudiyyətlərə malikdir və qeyri-müəyyən nəticələr verir. Döş xərçəngində androgen yolları əhatə edən molekulyar qüsurların tədqiqi hələ başlanğıc mərhələsindədir. Klinik və qeyri-insani primat tədqiqatları göstərir ki, androgenlər məmə epitelial proliferasiyasını və döş böyüməsini maneə törədir və ənənəvi estrogen müalicəsi endogen androgenləri bastırır.

Nəticə(lər): Zəngin klinik sübutlar göstərir ki, androgenlər normal olaraq məmə epitelial proliferasiyasını və döş böyüməsini maneə törədir. Ənənəvi estrogen müalicəsi ilə androgenlərin bastırılması estrogenik məmə stimullaşdırılmasını və bəlkə də döş xərçəngi riskini artıra bilər. Bu problemi həll etmək üçün birləşmiş estrogen və androgen hormon əvəzedici rejimlərinin süd vəzilərinin homeostazına təsirini qiymətləndirmək üçün klinik sınaqlara ehtiyac var.


Fon

Beyin bədən kütləsinin yalnız 2%-ni təşkil etməsinə baxmayaraq, oksigen və qida maddələrinin 20%-ni istifadə edir. Bu böyük metabolik ehtiyaclar onun sinir hüceyrələri ilə birlikdə yüksək ixtisaslaşmış sinir-damar vahidi (NVU) meydana gətirən unikal damar sistemi ilə təmin edilir. Hər hansı digər damar sistemi kimi, NVU bir neçə birbaşa və dolayı mexanizmlər vasitəsilə androgenlər tərəfindən modulyasiyaya məruz qalır. Bu araşdırmanın məqsədi həm yüksək yayılmış, həm də həyat üçün təhlükə yaradan serebrovaskulyar xəstəliklər (insult və idrak pozğunluğuna və demensiyaya damar töhfələri) kimi fizioloji və patoloji şəraitdə androgenlərin beyin damarlarına təsirini vurğulamaqdır. Qadın beyin damarlarında androgenlərin təsiri haqqında çox az şey məlumdur. Beləliklə, burada təqdim olunan bütün tədqiqatlar başqa cür qeyd edilmədiyi təqdirdə kişilərdədir. Qadınlarda androgenlərin beyin damarlarına təsiri bu sahədə biliklərdə böyük boşluqdur.

Serebral damar sistemi

Davamlı və yaxşı tənzimlənən qan tədarükü normal beyin funksiyası üçün vacibdir. Həqiqətən, beynin enerji ehtiyatları yoxdur, lakin yüksək enerji tələbləri var. Buna görə də, beyin qan axınının (CBF) qismən və ya tam kəsilməsi subklinik mikroinfarktlardan insult, koqnitiv pozğunluq, demans və ya hətta ölümə qədər zərərli nəticələrə səbəb ola bilər.

Beynin vaskulyarizasiyası modeli qaraciyər və böyrəklər kimi digər əsas orqanlardan fərqlənir, çünki o, xaricdən vaskulyarlaşır [1]. Beyin damarları Willis dairəsindən yaranır (daxili yuxu arteriyaları ilə bazilyar arteriyanın birləşməsindən əmələ gəlir), onu əhatə edir (pial arteriyalar) və sonra beyin maddəsinə (penetrasiya edən arteriollar) daxil olur və burada zəngin anastomoz şəbəkəsi əmələ gətirir. kapilyarların. Hər bir qan damarı damar hamar əzələ hüceyrələrinin (VSM) təbəqələri ilə əhatə olunmuş endotel hüceyrələrinin (EK) monolayerindən əmələ gəlir. VSM daralmaları damar diametrini dəyişdirir və buna görə də qan axını tənzimləyir. Damar nə qədər böyükdürsə, VSM təbəqələrinin sayı bir o qədər çox olur, arteriollar üçün ikidən üçə qədər böyük arteriyalar üçün 20 qata qədər dəyişir. Perisitlər kapilyarlarda VSM-ləri əvəz edir [2, 3]. Pial arteriyalar və onlardan budaqlanan daha kiçik arteriollar onurğaaltı maye ilə dolu olan subaraknoid boşluğun uzantısı olan perivaskulyar boşluq (Virchow-Robin boşluğu) ilə əhatə olunur. Perivaskulyar boşluq damar bazal membranı və glia limitansın bazal membranı ilə bağlanır və amiloid beta kimi tullantı məhsulların çıxarılması üçün vacibdir [4,5,6,7]. Daha dərin arteriolların diametri (< 100 μm) kiçik olur və perivaskulyar boşluqdan məhrum olur. Onların bazal membranı qlial hüceyrələrin membranı ilə birbaşa təmasdadır və astrositik son ayaqları ilə əhatə olunmuşdur. Serebral damarların hərtərəfli icmalı üçün biz oxucuları Cipolla 2009-a yönəldirik [8]. Növbəti bölmələrdə biz androgenlərin bu geniş serebrovaskulyar şəbəkəyə necə təsir göstərə biləcəyini araşdıracağıq.


Androgen reseptor strukturu

AR üç əsas funksional domendən ibarətdir: N-terminal transkripsiya tənzimləmə sahəsi, DNT bağlayan domen (DBD) və liqand bağlayan domen (Şəkil 1). 6 AR-nin N-terminal sahəsi ən dəyişkəndir, DBD isə steroid hormon nüvə reseptor ailəsinin müxtəlif üzvləri arasında ən yüksək qorunan bölgədir. Bütün steroid hormon nüvə reseptorlarının DBD-ləri spesifik DNT konsensus ardıcıllığını tanıyan iki sink barmağından ibarətdir. 7 Bu sink barmaqları AR-nin AR ilə tənzimlənən genlərin promotor və gücləndirici bölgələrinə birbaşa DNT bağlanmasını asanlaşdırır və bununla da N-terminal və liqand bağlayan domenlərin aktivasiya funksiyalarına bu genlərin transkripsiyasını stimullaşdırmağa və ya repressiya etməyə imkan verir. Steroid hormon nüvə reseptorları ailəsi arasında DBD-nin yüksək dərəcədə qorunan təbiətini nəzərə alaraq, selektiv androgen cavab elementlərinin (ARE) bağlanmasının AR-nin spesifik aktivləşməsinə imkan verdiyi göstərilmişdir. Probasin geni belə nümunələrdən biridir, burada promotorunda ARE xüsusi olaraq AR tərəfindən tanınır, lakin GR deyil. 8 DBD bir menteşə bölgəsi ilə liqand bağlayan sahə ilə əlaqələndirilir. Liqand bağlayan sahə də nüvə reseptorları arasında oxşar quruluşa malikdir və AR ilə istilik şoku və şaperon zülalları arasında qarşılıqlı əlaqəyə vasitəçilik edir, eyni zamanda bağlı androgenləri sabitləşdirmək üçün AR-nin N-terminusu ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. 7

Androgen reseptorunun (AR) funksional domenləri: N-terminal domen, DNT bağlayan domen (DBD), liqand bağlayan domen. (H – menteşə bölgəsi, AF-1 – transkripsiya aktivləşdirmə funksiyası 1, AF-2 – transkripsiya aktivləşdirmə funksiyası 2, NLS – nüvə lokalizasiya siqnalı, NES – nüvə ixrac siqnalı)

AR daxilində bir sıra siqnal ardıcıllığı var. İki transkripsiya aktivləşdirmə funksiyası müəyyən edilmişdir: AR-ın maksimal fəaliyyəti üçün tələb olunan N-terminal domenində yerləşən liganddan asılı olmayan AF-1, 9 və liqand bağlayan domendə yerləşən liqanddan asılı AF-2. N-terminal və liqand bağlama domenləri (N/C qarşılıqlı təsirləri) arasında birbaşa qarşılıqlı təsirlərə vasitəçilik etməklə yanaşı, nüvə tənzimləyicisinin bağlanma sahəsinin formalaşdırılması üçün vacibdir. 10, 11 AR və digər steroid hormon nüvə reseptorları arasında AF-2 əsas domenində xüsusi konservləşdirilmiş qalıqların töhfəsində əsas fərqlər müəyyən edilmişdir ki, bu da çox güman ki, AR-nin AF-2 bölgələri ilə digərləri arasında müşahidə edilən fərqləri izah edir. steroid hormon nüvə reseptorları onların strukturu və funksiyası, həmçinin qarşılıqlı tənzimləyici zülallar baxımından. 10 Reseptorun nüvəyə idxalına cavabdeh olan nüvə lokalizasiya siqnalı (NLS) və ligand çəkildikdən sonra AR-nin sitoplazmaya ixracına cavabdeh olan nüvə ixrac siqnalı (NES) DBD və menteşə bölgəsi arasında və müvafiq olaraq liqand bağlayan domen. 4

DNT birləşməsindən asılı və ya müstəqil olan liganddan asılı AR hərəkətinin iki fərqli mexanizmi var (Şəkil 2).

Liqanddan asılı androgen reseptorunun (AR) fəaliyyət mexanizmləri: (1) DNT-dən asılı (DBD) və (2) DNT-dən asılı olmayan (DBD) asılı. (AP-1 – aktivator protein 1) Ranadan istehsal edilmişdir və b. (refer. 3) icazə ilə.


2 ÜSULLAR

Müəlliflər PubMed/MEDLINE, Web of Science, EMBASE, Cochrane Library, Google və Institutional vebsaytlarında “SARS-CoV-2”, “COVID-19”, “testosteron”a istinad edilən tibbi mövzu başlıqları və sərbəst mətn sözləri üçün axtarış apardılar. 19 may 2020-ci ilə qədər kişi hipoqonadizmi, "cinsiyyət", "immun sistemi", "piylənmə", "tromboz". Tədqiqat xəstəxanaya yerləşdirmə və reanimasiya tələbi və ya ölüm də daxil olmaqla, pis proqnoz nümayiş etdirən yoluxmuş xəstələrin alt qrupuna yönəldilib. Yalnız ingilis dilində yazılmış məqalələr nəzərə alındı.


Qadınlarda androgen çatışmazlığının müalicəsi (testosteron terapiyası)

"Qadınlarda androgen çatışmazlığı" vəziyyətinin mövcudluğu hələ də müzakirə olunduğundan, Avstraliyada qadınlar üçün standart müalicə yoxdur və lisenziyalı və ya qeydiyyatdan keçmiş müalicə mövcud deyil.

Qadınlarda androgen çatışmazlığı ilə tanış olan əksər avstraliyalı mütəxəssislər gündəlik tətbiq üçün aşağı dozalı testosteron kremi (yüzdə bir) ilə müalicə etməyi məsləhət görürlər. Testosteron müalicəsinin məqsədi erkən reproduktiv yaşda olan yetkin bir qadın üçün testosteron səviyyəsini normadan yüksək olan səviyyəyə qaytarmaqdır.

Testosteron terapiyası ilə bağlı narahatlıq doğuran məqamlardan biri də odur ki, kişilərdə istifadə üçün nəzərdə tutulmuş ən asanlıqla əldə edilə bilən testosteron məhsulları qadın orqanizmi üçün çox testosteron ehtiva edir.

Həkimlər ümumiyyətlə postmenopozal qadınlara estrogen terapiyası almadıqları halda testosteron terapiyası keçirməməyi tövsiyə edirlər (hələ də uşaqlığı olan qadınlar da progesteron müalicəsi tələb edir). Ancaq bir klinik sınaq estrogensiz verilən testosteronun təsirli olduğunu göstərdi, baxmayaraq ki, yalnız testosteronla müalicə olunan qadınlarda döş xərçənginin bir qədər yüksək nisbətini göstərdi.

Bu sahədə ən çox tədqiqat menopauza keçirmiş və hər iki yumurtalığı çıxarılan qadınlarda aparılmışdır.

Premenopozal qadınlarda testosteronun istifadəsini araşdıran bir neçə araşdırma aparılmışdır, çünki testosteronun inkişaf etməkdə olan körpəyə zərər verə bilməsi və hamiləliyin dayandırılması zərurəti ilə nəticələnməsi riski vardır. Bu səbəbdən premenopozal qadınlar testosteronla müalicə olunursa, təhlükəsiz kontrasepsiya lazımdır. Bu, çox mübahisəli bir sahə olaraq qalır.

Qadınlarda testosteron terapiyası ilə bağlı uzunmüddətli tədqiqatlar aparılmamışdır, buna görə də uzunmüddətli sağlamlıq riskləri və faydaları məlum deyil. Qadınlarda testosteron istifadəsi ilə bağlı ən uzun araşdırma dörd ilə qədər davam etdi. İştirak edən qadınlar postmenopozal idi və testosterona əlavə olaraq estrogen müalicəsi aldılar.

Bu tədqiqatda qeyd olunan əsas yan təsirlərə (testosteron yamağından istifadə etməklə) yamağa dəri reaksiyaları və arzuolunmaz tüklərin böyüməsi daxildir. Dörd il ərzində üç döş xərçəngi halı aşkar edildi ki, bu da tədqiqatda qadınların yaş qrupunda gözlənilən nisbət idi.


Giriş

Metformin, bir neçə təsir mexanizminə malik olan insulinə həssaslaşdırıcı bir agentdir. Qaraciyərdə qlükoza istehsalını və insulin ifrazını azaldır, əzələlər tərəfindən periferik qlükoza qəbulunu artırır və yağ toxuması tərəfindən qlükoza oksidləşməsini artırır. 1, 2 Bu mexanizmlər birlikdə insulin müqavimətini və qan qlükoza nəzarətini yaxşılaşdırır. 1, 3, 4 Metformin terapiyası üçün klinik göstərişlərə insulin müqavimətinin əsas patoloji mexanizmini təmsil edən 5-7 tip 2 diabetes mellitus və polikistik yumurtalıq sindromu (PCOS) kimi bir neçə pozğunluq daxildir. 5-10

PCOS, hiperandrogenizm və əhəmiyyətli periferik insulin müqaviməti ilə xarakterizə olunan premenopozal qadınlarda ümumi bir xəstəlikdir. 8, 9 Hiperandrogenizm androgen biosintezinin artması və SHBG sintezinin azalması nəticəsində baş verir, həm hiperinsulinemiya, həm də androgenlərin bioavailability artması ilə əlaqələndirilir. 2, 8, 11, 12 Hiperandrogenizm özü hiperinsulinemiyadan əvvəl və onu müşayiət edən və metabolik sindrom, ürək-damar xəstəlikləri və 2-ci tip diabet arasında ehtimal olunan əlaqəni təmsil edən insulin müqaviməti vəziyyətinin inkişafına və saxlanmasına kömək edə bilər. 2, 13

Bir neçə araşdırma, PCOS diaqnozu qoyulmuş qadınlarda metforminin tətbiqinin təsirlərini araşdıran çoxlu sayda sınaqları bildirir. 14-20 2003-cü ildə nəşr olunan ən son icmal əsasən nəzarətsiz və az sayda iştirakçı ilə aparılan sınaqları əhatə edirdi. 14-20 Bunlar məhsuldarlıq, çəki, qan təzyiqi, xolesterin və trigliseridlərin serum konsentrasiyası, qlikemiya və dövran edən insulin kimi nəticələrə diqqət yetirirdi.

Bu son nəticələrdən bəziləri metforminin endokrinoloji xəstəliklərin müalicəsi üçün istifadəsinə səbəb olsa da, təsir mexanizmləri və endokrin hormonlara təsiri tam başa düşülməmişdir. Bildiyimizə görə, heç bir sistematik araşdırma metforminin insulindən başqa endogen hormonlara təsir dərəcəsini qiymətləndirməmişdir. Metforminin endogen hormon səviyyələrinə təsirini qiymətləndirən randomizə edilmiş nəzarət edilən sınaqların (RCT) sistematik icmalı və meta-analizi apardıq.


Endogen Hormonlar və Yumurtalıq Xərçənginin İnkişafı

Hormonlar və böyümə faktorları hüceyrə proliferasiyasını, diferensiasiyasını və apoptozu tənzimləməkdə mərkəzi rol oynayır. Bu proseslərin tənzimlənməməsi proto-onkogenlərdə və şiş supressor genlərində mutasiyaya malik olan hüceyrələrin sağ qalmasına və klonal olaraq genişlənməsinə imkan verə bilər (108-110).

Hipofiz gonadotropinləri [luteinizing hormon (LH) və follikul stimullaşdırıcı hormon (FSH)], androgenlər, estrogenlər, progesteronlar və IGF-I-nin yumurtalıq xərçənginin inkişafına təsir göstərməsi təklif edilmişdir (21, 111). Bununla birlikdə, xəstəliyin patogenezində onların rolunun qurulmasına yumurtalıq xərçənginin bir sıra xüsusiyyətləri mane olur. Əsas endokrin orqanda böyüyən bir şişin cinsi steroidlərin və digər hormonların sintezində və dövran səviyyələrində böyük dəyişikliklərə səbəb ola biləcəyi üçün ənənəvi vəziyyətə nəzarət dizaynı məhdud istifadə olunur. Nəticə etibarı ilə, hormon səviyyələrində müşahidə edilən hal-nəzarət fərqləri şişin mövcudluğunun nəticəsi ola bilər (tərs səbəb əlaqəsi). Yüksək ölüm göstəricisi olmasına baxmayaraq, yumurtalıq xərçənginə yoluxma nisbətləri indiyə qədər nisbətən aşağıdır, çox az perspektivli tədqiqatlar prediaqnostik hormon səviyyələrinin rolunu araşdıra bilər (112-114). Xüsusilə premenopozal qadınlarda analitik tədqiqatların tərtib edilməsində əlavə çətinliklər dövran edən estrogenlər, progesteron və gonadotropinlərdə böyük menstrual sikl dəyişiklikləri ilə əlaqədardır.

Gonadotropinlər

"Qonadotropin hipotezi" yumurtalıq xərçənginin patogenezini izah etmək üçün hazırlanmış ilk hormonal hipotezdir. Yumurtalıq xərçənginin hipofiz gonadotropinləri (LH və / və ya FSH) tərəfindən yumurtalıq toxumasının həddindən artıq stimullaşdırılması nəticəsində inkişaf etdiyini iddia edir. Qonadotropinlərin təsiri ya birbaşa olaraq, nəticədə bədxassəli transformasiyaya məruz qalan hüceyrələrdə gonadotropinə cavab verən genlərin aktivləşdirilməsi yolu ilə və ya dolayı yolla parakrin və ya endokrin mexanizmlər vasitəsilə bədxassəli transformasiyaya təsir göstərə bilən cinsi steroidlərin yumurtalıq istehsalının stimullaşdırılması yolu ilə həyata keçirilə bilər (21, 107). .

Qonadotropin hormonlarının normal insan OSE hüceyrələrinin yayılmasına birbaşa təsiri ilə bağlı mövcud eksperimental məlumatlar qeyri-müəyyəndir, tədqiqatların əksəriyyəti ya proliferasiyanın artmasını (115-117) və ya heç bir təsir göstərmədiyini göstərir (117, 118). İlkin olaraq qonadotropin fərziyyəsinin yarandığı heyvan modellərinin insan epitelial yumurtalıq xərçənginə ümumiləşdirilməsi sual altındadır, çünki gəmiricilərdə törədilən şişlər əsasən qeyri-epitelial mənşəlidir (refs. 21, 119-da nəzərdən keçirilir).

Qonadotropin fərziyyəsini dolayı yolla dəstəkləyən epidemioloji sübutlara hamiləliklərin və oral kontraseptivlərin istifadəsinin yaxşı sənədləşdirilmiş qoruyucu təsirləri daxildir ki, bu da həm hipofizdən gonadotropin ifrazını azaldır (Cədvəl 1 istinad 21), həm də PCOS olan qadınlarda yumurtalıq xərçəngi riskinin artması [qan dövranı yüksəlmiş] LH (51)]. Bununla belə, menopozda erkən yaş və əkiz hamiləliklərlə bağlı risk artımının olmaması [hər ikisi gonadotropin səviyyələrinin artması ilə əlaqədardır (120, 121)], yumurtalıq xərçəngi hallarının artım sürətində bir yüksəlişin olmaması. menopozdan sonra LH və FSH səviyyələrinin artmasına baxmayaraq (Şəkil 1-ə istinad 1, 2) və HRT istifadəsi (38, 40) və ya piylənmə ilə orta dərəcədə artan risk, dövriyyədə olan FSH və/və ya LH səviyyəsini aşağı salır (122, 123) , gonadotropinlərin özləri yumurtalıq xərçəngi riskindəki dəyişikliklər üçün birbaşa məsuliyyət daşıya bilməyəcəyini təklif edirlər. Bundan əlavə, üç perspektivli tədqiqat, nəzarət ilə müqayisədə yumurtalıq xərçəngi hallarında FSH və LH-nin heç bir fərqinin olmadığını və ya qan səviyyələrinin azaldığını göstərdi (112, 113, 124).

Yekun olaraq, yumurtalıq xərçənginin inkişafında gonadotropinlərin rolunu müəyyən etmək və bu cür hərəkətlərə vasitəçilik edən mümkün birbaşa və ya dolayı mexanizmləri anlamaq üçün daha çox eksperimental və epidemioloji məlumatlara ehtiyac var.

Androgenlər

Seminal araşdırma məqaləsində Risch (21) yumurtalıq xərçəngi riskinin yumurtalıq epitel hüceyrələrinin həddindən artıq androgen stimullaşdırılması (“androgen hipotezi”) ilə artırıla biləcəyini təklif etdi.

Premenopozal qadınlarda, inkişaf etməkdə olan yumurtalıq follikullarını əhatə edən teka-interstisial hüceyrələr dolaşımda olan androstenedionun ~50%-ni və testosteron və dehidroepiandrosteronun ~25%-ni ifraz edir (DHEA referansları. 125-127). Böyrəküstü vəzilər dolaşan androstenedion və DHEA-nın ~50%-ni, testosteronun 25%-ə qədərini və faktiki olaraq bütün DHEA sulfatını (125-127) verir. Qalan 50-60%-i dövran edən testosteronun və 25-30%-i DHEA-nın periferik çevrilməsindən (məsələn, yağda, qaraciyərdə və böyrəklərdə) androstenedion və DHEA sulfatdan (125-127) əldə edilir. Menopozdan və yumurtalıq follikullarının itirilməsindən sonra (əlaqəli teka-interstisial və qranuloza hüceyrələri ilə birlikdə) gonadotropinlərin yüksək səviyyələri ikincili interstisial hüceyrələr (atretik follikulların teka-interstisial hüceyrələrinin birbaşa törəmələri) tərəfindən androgenlərin yumurtalıq sintezini stimullaşdırır. və hilar hüceyrələri tərəfindən (testikulyar Leydig hüceyrələrinə ekvivalent refs. 127, 128). Nəticədə, yumurtalıqların dövran edən androstenediona töhfəsi ~20%-ə qədər azalır, halbuki testosteron istehsalı əsasən dəyişməz qalır (və ya hətta bir qədər artır), beləliklə onun dövran səviyyələrinə nisbi töhfəsi ~40% təşkil edir (128-130).

Bir neçə in vitro tədqiqatlar androgen administrasiyasından sonra normal OSE hüceyrələrinin artan hüceyrə proliferasiyasını göstərdi (116, 131, 132). Qvineya donuzları ilə aparılan eksperimental tədqiqatda testosteron administrasiyası yumurtalıqların epitel hüceyrələrinin böyüməsini stimullaşdırdı, nəticədə yumurtalıqların parenximasında xoşxassəli kist və kiçik adenomalar və yumurtalıq səthində papillomalar əmələ gəldi (133).

Androgen fərziyyəsini dəstəkləyən epidemioloji sübutlara həm normoandrogenik, həm də hiperandrogenik qadınlarda (134-136) androgen səviyyələrini azaldan oral kontraseptivlərin qoruyucu təsiri və daha əvvəl PCOS diaqnozu olan hiperandrogen sindromu olan qadınlarda artan risk daxildir (Cədvəl 1). istinad 51). PCOS xəstələrinin yumurtalıqlarının histoloji müayinələri normoandrogenik qadınların yumurtalıqları ilə müqayisədə epitelial inklüzyon kistlərinin daha çox olduğunu göstərdi (104). PCOS tez-tez piylənmə ilə əlaqələndirilir və adətən yetkinlik dövründə inkişaf edir (137, 138) və bədən kütləsi indeksi yüksək olan yeniyetmələrdə yumurtalıq xərçəngi riskinin artması ilə bağlı son tapıntıları obez qızlar arasında PCOS-un daha yüksək yayılması ilə əlaqələndirmək cazibədardır (71, 72). , 75). Buna baxmayaraq, PKOS, obez qadınlara nisbətən androgen artıqlığının yüksək LH ifrazı ilə daha güclü əlaqəli olduğu arıq qadınlarda da müşahidə olunur (139). Nəhayət, danazol (qonadotropinlərin hipofiz sekresiyasını maneə törədən, lakin androgen xüsusiyyətlərə malikdir) ilə müalicə olunan endometriozlu xəstələrdə leyprolid (qonadotropin azad edən hormon agonisti) və ya qəbul edən xəstələrlə müqayisədə yumurtalıq xərçəngi riski təxminən 3 dəfə yüksək idi. dərman yoxdur (54).

Yumurtalıq xərçənginin patogenezində androgenlərin iştirakı ilə bağlı daha birbaşa epidemioloji sübut iki perspektiv tədqiqatdan əldə edilir (112, 140). İlk tədqiqat Merilend ştatının Vaşinqton qraflığında əhaliyə əsaslanan serum bankında yerləşdirilmiş və 31 hadisə və 62 nəzarət subyektini əhatə etmişdir, onlardan 13 hadisə və 26 nəzarət subyekti qan donorluğu zamanı premenopozal idi (112). İkinci tədqiqat Nyu-York, Umea (İsveçin şimalı) və Milanda üç kohortdan olan 132 yumurtalıq xərçəngi hadisəsini və 258 nəzarəti birləşdirdi (İtaliya 44 hadisə və 84 nəzarət subyekti premenopozal ref. 140 idi).

Premenopozal qadınlarda Helzlsouer et al. (112) aşkar etmişlər ki, hal subyektlərində nəzarət subyektlərindən 44% daha yüksək androstenedion səviyyəsi var. Birləşdirilmiş tədqiqatda fərq daha kiçik ölçülüdür (12%), baxmayaraq ki, artan androstenedion konsentrasiyası ilə riskdə aşkar, statistik əhəmiyyətli olmayan artım müşahidə edilmişdir [ikinci və üçüncü tertil üçün əmsal nisbətləri (95% etimad intervalları) 1.72 (0,60-4,99) və 2,35 (0,81-6,82) Ptrend < 0,12 ref. 140]. Helzlsouer və digərlərinin tədqiqatında ölçülən orta DHEA səviyyələri də nəzarət qrupuna daxil olan qadınlardan (112) əhəmiyyətli dərəcədə yüksək idi, halbuki hər iki tədqiqatda DHEA sulfat və ya birləşdirilmiş tədqiqatda testosteron üçün belə bir fərq müşahidə edilməmişdir (140) . İki tədqiqatda postmenopozal qadınlarda hallar və nəzarətlər arasında ölçülmüş androgenlərin hər hansı birinin orta səviyyələrində heç bir fərq müşahidə edilməmişdir.

Postmenopozal qadınlarda dövran edən androgenlərin yumurtalıq xərçəngi ilə əlaqəsinin olmaması və premenopozal qadınlarda yalnız adrenal DHEA sulfat ilə deyil, androstenedion və DHEA ilə müşahidə olunan riskin artması yumurtalıq xərçəngi riskinin yumurtalıqdaxili mühitlə daha güclü əlaqəli ola biləcəyini göstərir. bir qadının reproduktiv illərində bu hormonların dövran edən səviyyələrinə deyil. Androstenedion zəif androgen hesab olunur (və ya proandrogen refs. 125, 138), lakin OSE hüceyrələri onun 10 qat daha güclü testosterona çevrilməsi üçün lazım olan fermentlərə malikdir (21, 141) və teka və qranuloza hüceyrələri onu dihidrotestosterona çevirə bilər (1142). ) və ya estrogenlər (143).

Yumurtalıqların dövran edən hormon səviyyələrinə qarşı mümkün rolu haqqında fikirlər həmçinin dölün inkişafının dördüncü-beşinci ayı ərzində yumurtalıqların interstisial hüceyrələrinin steroidogen aktivliyində və diffuz qan dövranına məruz qalan OSE-nin proliferativ proseslərində paralel artımın müşahidə edilməsindən irəli gəlir. çoxqatlı yayılma (144). Bu proliferativ proseslər tunica albuginea əmələ gəldikdə və OSE hüceyrələrini hormonal aktiv stromadan ayırdıqda başa çatır (144). Bunun əksinə olaraq, xayalarda səth epitelinin alt cinsi kordlardan daha sıx tunica albuginea ilə erkən ayrılması müşahidə olunur ki, bu da yumurtalıq və xayanın səthi epitelinin böyümə modellərindəki fərqliliyi izah edə bilər. fetal həyatda (144, 145) və yetkinlik dövründə inkişaf edən bədxassəli şişlərin növlərində (xaya şişlərinin ~95%-i germ hüceyrə mənşəli, qalan hissəsi isə daha çox cinsiyyət kordonu-stromal şişlərdir (146). Parakrinlərin potensial əhəmiyyəti. və intrakrin təsirlər digər bədxassəli şişlərlə, o cümlədən döş və prostat vəzində (147-149) müzakirə edilmişdir və onlar yumurtalıqların patogenezində xüsusi əhəmiyyət kəsb edə bilər.

Yekun olaraq, yumurtalıq xərçənginin inkişafında androgenlərin iştirakı ilə bağlı ilkin məlumatlar toplanır, lakin dövran edən və intraovaarian androgenlərin rolunu və töhfəsini müəyyən etmək üçün daha çox tədqiqat lazımdır.

Estrogenlər

Premenopozal yumurtalığın qranuloza hüceyrələri həm estradiol, həm də estron ifraz edir və yumurtlama zamanı OSE hüceyrələri estrogenlə zəngin olan follikulyar maye ilə yuyulur, bu mayenin konsentrasiyası dövran edən səviyyələrdən 4 qat daha yüksək ola bilər (21). In vitro təcrübələr estrogenlərin OSE hüceyrələrinin proliferasiyasını stimullaşdırmaq potensialını göstərdi (116) və qvineya donuzlarının estradiol ilə müalicəsi seroz yumurtalıq kistlərinin inkişafı ilə nəticələndi (150).

Yumurtalıq xərçəngində estrogenlərin rolu ilə bağlı epidemioloji sübutlar ziddiyyətlidir. İstənilən növ HRT-nin uzunmüddətli istifadəsi yumurtalıq xərçəngi riskini artırır (39-42, 44) və estrogen konsentrasiyasının davamlı yüksəlməsinin birbaşa etioloji əhəmiyyətinə işarə edir. Bəzi tədqiqatlarda müşahidə edilən estrogen və progestin birləşmiş estrogenin yalnız estrogen tərkibli reseptorlara nisbətən daha zəif təsiri progestin komponentinin faydalı rolu ilə bağlı ola bilər. Bununla belə, yumurtalıq xərçənginin uzun gecikməsini (21) və bəzi tədqiqatlarda HRT-nin riskə təsirinin son istifadəçilərlə məhdudlaşdığını nəzərə alaraq, estrogenlərin əvvəlcədən mövcud, diaqnozu qoyulmamış xərçənglərin böyüməsinin stimulyatoru kimi rolunu dəstəkləyirlər.

Postmenopozal qadınlarda piylənmə dövran edən estrogenlərin səviyyəsinin artması ilə əlaqələndirilir (151), lakin endometrium və postmenopozal döş xərçəngi üçün müşahidə edilən daha aydın əlaqələrdən fərqli olaraq, piylənmə riskə nisbətən zəif mənfi təsir göstərir (65). İki perspektiv tədqiqatda prediaqnostik estrogen konsentrasiyaları ilə yumurtalıq xərçəngi riski arasında əlaqənin olmaması da postmenopozal qadınlarda yüksəlmiş estrogenlərin əsas etioloji rolunu dəstəkləmir (112, 140).

Oral kontraseptivlərin qoruyucu təsiri estrogen fərziyyəsini dəstəkləyən kimi şərh edilə bilər, çünki oral kontraseptivlərin istifadəsi yumurtalıqlarda estrogen istehsalını azaldır və istifadə zamanı dövran edən estrogenlərin erkən və orta follikulyar fazada saxlanılması təmin edilir (21). İlk baxışdan, hamiləliyin yaxşı qurulmuş qoruyucu təsiri estrogen hipotezinə kəskin şəkildə zidd görünür, çünki hamiləlik ananın dövran edən estrogen konsentrasiyasının ~100 dəfə artması ilə əlaqələndirilir. Bununla belə, hamiləliyin yumurtalıq xərçəngi (məsələn, progesteron səviyyəsinin artması və yumurtlamanın dayandırılması) baxımından digər təklif olunan faydalı təsirləri ilə yanaşı, hamiləliyin ilk 4-5 həftəsindən sonra demək olar ki, bütün estrogenlər trofoblastlarda (yəni plasentada) sintez olunur. yumurtalıq payı isə minimaldır.152-154).

Estrogenlər yumurtalığın endometrioid və şəffaf hüceyrəli şişlərinin inkişafında etioloji rol oynaya bilər, belə ki, endometriozlu xəstələrin bu şişləri inkişaf etdirmək riskinin artması müşahidə edilir (52, 54, 155). Endometriotik lezyonlarda estradiolun yerli istehsalının artmasına, o cümlədən aromatazın daha yüksək ifadəsinə və 17β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 çatışmazlığına (estradiolun estrona çevrilməsinə səbəb olan) molekulyar aberrasiyaların olduğu göstərilmişdir. Eyni şəkildə, estrogenlərin müəyyən edilmiş etioloji risk faktoru olduğu yumurtalığın endometrioid karsinomalarının ~15% -dən 20% -ə qədəri (157, 158) endometriumun karsinoması (159) ilə əlaqələndirilir və bəzi tədqiqatlarda, HRT istifadəsinin mənfi təsiri endometrioid və şəffaf hüceyrəli şişlər üçün daha güclü olmuşdur (13, 46, 47). Nəhayət, menopozdan sonra endometrioid və şəffaf hüceyrəli şişlərin tezliyindəki plato (Şəkil 1) epitelial yumurtalıq xərçənginin bu histoloji alt növlərinin inkişafında yumurtalıq estrogenlərinin mümkün etioloji rolunu da dəstəkləyir.

Histoloji alt tipə görə yumurtalıq xərçənginin inkişafı və irəliləməsində yüksək estrogen konsentrasiyalarının rolunu müəyyən etmək üçün daha çox epidemioloji məlumat lazımdır. Yumurtalıq estrogen sintezinin təsirinə dair tədqiqatlar xüsusi maraq doğuracaq.

Progesteron

Bir neçə müşahidələr Rischin progesteronun yumurtalıq şişlərinin inkişafından qoruya biləcəyini irəli sürməsinə səbəb oldu (Cədvəl 1 istinad 21). O, hamiləliyin yumurtlamanın sadə bir şəkildə bastırılmasından daha yüksək olan qoruyucu təsirinin, yumurtalıq istehsalının artması və progesteronun qan səviyyələri ilə bağlı ola biləcəyini təklif etdi (21). Üstəlik, progesteronun bu cür qoruyucu təsiri əkiz hamiləliklərin faydalı təsirini izah edə bilər ki, bu da həm davamlı yumurtlama, həm də gonadotropin hipotezləri ilə kəskin ziddiyyət təşkil edir. Çoxlu hamiləliklər zamanı progesteron səviyyələri tək hamiləliklərlə müqayisədə (160-163) daha yüksəkdir və dizigotik əkizlərin analarında tək hamiləlik olan qadınlara nisbətən daha yüksək follikulyar faza serum progesteronunun ola biləcəyinə dair bəzi sübutlar var (164). Primatlarda 3 illik tədqiqat göstərdi ki, oral kontraseptiv Triphasilin (levonorgestrel) progestin komponenti yumurtalıqların epiteli üzərində güclü apoptotik təsirə malikdir (165), bu da böyümə faktorunun-β (166) çevrilməsi və böyümə faktorunun yüksəldilməsi ilə vasitəçilik edilə bilər. p53 ifadəsi (167). Bu müşahidələr, bəzi tədqiqatlarda ilk doğumda və son doğumda daha gec yaşın müşahidə edilən qoruyucu təsiri ilə birlikdə Adami və digərlərinin təklifi ilə uyğun gəlir. (27) hamiləlik yumurtalıqları artıq bədxassəli transformasiyaya uğramış hüceyrələrdən təmizləyə bilər.

Oral kontraseptivlərin istifadəsi ilə təmin edilən qorunmanın bəziləri sintetik progestinlərin güclü potensialı ilə bağlı ola bilər ki, bu da həb istifadəçilərində endogen progesteron sintezinin azalmasından daha çox kompensasiya edə bilər (21, 168). The indication of a protective effect of progestin-only formulations is also intriguing (169, 170), because they suppress ovulation in ∼40% of the users and their contraceptive effect is exerted through thickening of the cervical mucus and reduction of the endometrial receptivity to implantation (21, 31). Additionally, one study showed that combination oral contraceptive formulations with high progestin potency confer greater protection than those with low-progestin potency (171) and two other studies found that risk of ovarian cancer is higher in users of estrogen-only HRT than in combined estrogen-progestin HRT users (40, 42).

In summary, evidence is accumulating that progesterone levels may be inversely related to risk of ovarian cancer but awaits confirmation from epidemiologic studies.

İnsulin

Insulin has been shown to exert mitogenic and antiapoptotic properties (172, 173) and has been directly implicated in the development of several cancer types (174-178). At high concentrations, insulin may bind to the IGF-I receptor and activate intracellular signaling pathways under its control (172). Insulin might also enhance ovarian cancer development through its effects on the synthesis and metabolism of other hormones. It can stimulate LH-induced synthesis of androgens and is a powerful down-regulator of the synthesis of sex hormone binding globulin and IGF-I binding protein-1 and hence is a determinant of the free, biologically active fraction of sex steroid hormones and IGF-I (65, 178).

Despite the above-mentioned characteristics of insulin, which might link it to ovarian cancer pathogenesis, the available epidemiologic evidence thus far does not support its involvement in ovarian cancer development (Table 1). Obesity, which is a widespread hyperinsulinemic condition in affluent societies, seems to be only weakly associated with ovarian cancer. Moreover, weight gain throughout adulthood does not seem to influence ovarian cancer risk. Regular physical activity improves insulin sensitivity, but the data relating physical activity to ovarian cancer are conflicting and do not show a clear-cut protective effect (65). Type II diabetes, which is generally associated with a long history of insulin resistance and hyperinsulinemia before diagnosis and also for several years after diagnosis, also is not associated with an increased risk of ovarian cancer (179-181). Only one prospective cohort study has investigated prediagnostic levels of C-peptide (a marker of pancreatic insulin secretion) in relation to ovarian cancer, and no significant association was found (Table 1 ref. 182). A limitation of the study was that about half of the available blood samples were collected from nonfasting women, although attempts were made to account for the effect of fasting in the analyses.

In conclusion, insulin is unlikely to be a risk factor for ovarian cancer.

Insulin-Like Growth Factor-I

IGF-I has well-documented mitogenic and antiapoptotic properties shown on many cell types (183). Elevated concentrations of IGF-I and decreased concentrations of some of its binding proteins have been directly related to several common cancers, including cancers of the breast and prostate (178). IGF-I and IGFBPs play a role in the regulation of ovarian follicle development, steroidogenesis, and cellular mitosis and apoptosis in ovarian tissue (184, 185). Experimental studies have shown that overexpression of the IGF-I receptor can induce malignant transformation of ovarian epithelial cells (186). The mitogenic and antiapoptotic effects of IGF-I might be particularly relevant during ovulation-related tissue remodeling of the surface epithelium (187).

In the only prospective epidemiologic study on ovarian cancer and prediagnostic IGF-I reported thus far, globally there was no association between IGF-I and cancer risk (114). In analyses restricted to subjects who developed ovarian cancer at a relatively early age, women in the top tertile of IGF-I concentrations had an ∼5-fold increase in risk in comparison with those from the bottom tertile [odds ratio (95% confidence interval), 4.73 (1.31-17.1) ref. 114]. The observed effect of IGF-I only in younger women parallels the relationship of IGF-I with breast density (188) and breast cancer (189, 190). More epidemiologic data are necessary to establish the role of elevated IGF-I levels in ovarian pathogenesis, as IGF-I alone cannot account for the overall pattern of the disease occurrence (Table 1), and also to understand the possible interactions of IGF-I with sex steroid hormones, which may be of special relevance before menopause.


What is DHT?

DHT is short for dihydrotestosterone. As mentioned above, it is an androgen hormone, deeply related to testosterone. It is what stimulates puberty, and all of those sexual characteristics we see arise in young boys.

DHT can be created from testosterone. It is estimated that 10% of our circulating testosterone is converted into DHT. This happens not only in males but also the circulating testosterone in women. However, during puberty, this percentage is much lower. But then something happens, children start converting more DHT, and their puberty takes place (1).

DHT causes changes in the testes, penis, and scrotum in males. It triggers growth in pubic hair, facial hair, and others. This hormone is also responsible for making the prostate grow bigger and favors sexual behavior.

As you can see, DHT is similar to testosterone but much more active and potent. Many changes in the body will only happen after testosterone turns into DHT. However, DHT depends on testosterone. The amount of DHT is always a percentage of the total circulating testosterone.

Every time testosterone levels increase, DHT will also increase. Thus, the only way to control DHT in the body is by changing testosterone production. We can also block the enzyme that turns testosterone into DHT, but the body cannot do this without external aid.

In the body, testosterone production can be controlled by two glands in the brain. They are the hypothalamus and the pituitary. They send a chemical message to the testes to increase or decrease the level of testosterone.

Firstly, the hypothalamus sends a signal to the pituitary using the gonadotrophin-releasing hormone. The pituitary releases luteinizing hormone as a response. Then, this luteinizing hormone travels to the testes and stimulates the production of testosterone.

Testosterone production takes place in the Leydig cells, inside the testes. Then, it can be converted into DHT in different tissues throughout the body. In turn, testosterone is detected by the hypothalamus and triggers negative feedback. When the hypothalamus realizes there&rsquos enough circulating testosterone, it stops secreting gonadotrophin-releasing hormone.

But what would happen if we have too high or too low dihydrotestosterone levels?

An excess of DHT is only visibly noticeable in women. They start increasing pubic and facial hair and having menstrual problems. In males, an excess DHT has long-term consequences. For example, baldness or prostate enlargement (2).

On the other hand, if we have insufficient DHT levels, there will be noticeable problems in males. Boys won&rsquot have normal puberty. Inside the womb, the fetus would not trigger the formation of the male genitalia. And in the adult, we may experience a reduction in body hair growth, or sexual dysfunction (1).


An early stage in sexual maturation specific to humans and other primates that is caused by androgen synthesis from the adrenal glands and is associated with the development of pubic hair, body odour, skin oiliness and acne.

The process of steroid synthesis.

Related to hormones that stimulate the growth and activity of target glands.

Small intracellular molecules that mediate the effects of first messengers, that is, neurotransmitters and hormones.

The first appearance of pubic hair at puberty.

The transfer of a sulfonate group (SO3 −1 ) from the universal sulfonate donor 3′-phosphoadenosine 5′-phosphosulfate (PAPS) to an appropriate acceptor molecule.

A process of steroid metabolism that consists of transfer of the glucuronic acid component of uridine diphosphate glucuronic acid to a substrate by any of several types of UDP-glucuronosyltransferase.



Şərhlər:

  1. Pendragon

    It seems to me an excellent idea. Mən səninlə razıyam.

  2. Mbizi

    I apologize, it doesn't quite come close to me. Başqa kim nə deyə bilər?

  3. Vobei

    Excuse, that I interrupt you, but it is necessary for me little bit more information.

  4. Goltirisar

    Qarışdığım üçün üzr istəyirəm... Mən bu vəziyyətlə tanışam. Buraya və ya PM-ə yazın.

  5. Amall

    Üzr istəyirəm, amma mənim fikrimcə, yanılırsınız. Gəlin bunu müzakirə etməyə çalışaq.

  6. Heath

    a real problem for our time, I look forward to continuing your discussions on this issue. And it's just super =)

  7. Verrell

    Hə doğrudan da. Buna görə də olur. Bu mövzuda ünsiyyət qura bilərik. Burada və ya axşam.

  8. Goltinris

    Sən düzgün deyilsən. Əminəm. Mən mövqeyi müdafiə edə bilərəm. PM-də mənə yaz.

  9. Melvon

    Təbrik edirəm, bu böyük düşüncə lazımlı olacaq.

  10. Culain

    Qoşuluram. Bu mənimlə idi.



Mesaj yazmaq