Məlumat

21.4: Xolesterinin, steroidlərin və izoprenoidlərin biosintezi - Biologiya

21.4: Xolesterinin, steroidlərin və izoprenoidlərin biosintezi - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

21.4: Xolesterin, steroid və izoprenoidlərin biosintezi

In vitro neyronların differensiasiyası zamanı izoprenoid/xolesterol biosintetik yolunun modulyasiyası

Yazışma: Valentina Pallottini, Elm Departamenti, Biotibbi və Texnologiya Elm Bölməsi, Roma Tre Universiteti, Viale Marconi, 446, 00146, Roma, İtaliya. E-poçt: [email protected]

Elm Departamenti, Biotibbi və Texnologiya Elm Bölməsi, Roma Tre Universiteti, Viale Marconi, 446, 00146, Roma, İtaliya

Bioelmlər Departamenti, Milan Universiteti, Via Giovanni Celoria, 26, 20133, Milan, İtaliya

Elm Departamenti, Biotibbi və Texnologiya Elm Bölməsi, Roma Tre Universiteti, Viale Marconi, 446, 00146, Roma, İtaliya

Elm Departamenti, Biotibbi və Texnologiya Elm Bölməsi, Roma Tre Universiteti, Viale Marconi, 446, 00146, Roma, İtaliya

Hüceyrəvi və İnteqrativ Neyrologiya İnstitutu (INCI) CNRS UPR 3212, Strasburq Universiteti, 5 rue Blaise Pascal, 67084, Strasburq, Fransa

Elm Departamenti, Biotibbi və Texnologiya Elm Bölməsi, Roma Tre Universiteti, Viale Marconi, 446, 00146, Roma, İtaliya

Yazışma: Valentina Pallottini, Elm Departamenti, Biotibbi və Texnologiya Elm Bölməsi, Roma Tre Universiteti, Viale Marconi, 446, 00146, Roma, İtaliya. E-poçt: [email protected]

ÖZET

Diferensiasiya zamanı neyronlar öz tipik formasını və funksional xüsusiyyətlərini əldə edirlər. Hazırda bu mühüm inkişaf mərhələsinin metabolik dəyişiklikləri əhatə edib-etmədiyi aydın deyil. Burada biz eksperimental model kimi siçan neyroblastoma hüceyrə xətti N1E-115 istifadə edərək mevalonat (MVA) yolunun neyronların differensasiyasına töhfəsini öyrəndik. Nəticələrimiz göstərir ki, diferensiasiya zamanı MVA yolunun əsas fermenti olan 3-hidroksi 3-metilqlutaril koenzim A reduktazının (HMGR) aktivliyi və Aşağı Sıxlıqlı Lipoprotein reseptorunun (LDLr) səviyyəsi azalır, halbuki LDLr ilə əlaqəli səviyyəsi protein-1 (LRP1) və Scavanger Reseptor B1 (SRB-1) dimerizasiyası yüksəlir. Simvastatin tərəfindən HMGR-nin farmakoloji inhibisyonu geranylated zülalları modulyasiya edərək neyronların diferensiasiyasını sürətləndirdi. Kollektiv olaraq, məlumatlarımız göstərir ki, neyronların differensiasiyası zamanı MVA yolunun fəaliyyəti azalır və biz bu prosesə hər hansı müdaxilənin neyron morfologiyasına və funksiyasına təsir etdiyini iddia edirik. Buna görə də, MVA yolu inkişaf nevropatologiyalarının nevroloji və metabolik simptomlarını modulyasiya etmək üçün cəlbedici farmakoloji hədəf kimi görünür. J. Hüceyrə. Biokimya. 117: 2036–2044, 2016. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.


Məcburi Hüceyrədaxili Patogen Rickettsia parkeridə Host İzoprenoidləri üçün Metabolik Asılılıq Host-Hədəfli Terapevtiklərin Statin Sinifinə Həssaslığın əsasını təşkil edir.

Qram-mənfi bakteriyalar sıra ilə Rickettsiales məcburi hüceyrədaxili böyümə tələbinə malikdir və bəzi növlər tif və ləkəli qızdırma kimi insan xəstəliklərinə səbəb olur. Bakteriyalar genomun geniş azalması nəticəsində ev sahibi hüceyrənin əsas qida maddələrindən və metabolitlərindən asılılıq inkişaf etdirdilər. Bununla belə, onların hansı qida maddələrini aldıqları və onların metabolik asılılığının terapevtik olaraq istifadə oluna biləcəyi hələ də məlum deyil. Burada bakterial izoprenoid biosintetik yolların genetik yenidən qurulmasını təsvir edirik. Rickettsiales ki, reduktiv genom təkamülü nəticəsində yaranıb. Ayrıca ləkəli qızdırma qrupunun olub olmadığını da araşdırdıq Rikketsiya növlər Rickettsia parkeri izoprenoid prekursorları birbaşa anadan təmizləyir. Məqsədli kütləvi spektrometriyadan istifadə edərək, infeksiyanın ev sahibi izoprenoid məhsullarının azalmasına və eyni zamanda bakterial izoprenoid metabolitlərinin artmasına səbəb olduğunu aşkar etdik. Əlavə olaraq bildiririk ki, yoluxmuş hüceyrələrin ev sahibi izoprenoid sintezini maneə törədən statinlərlə müalicəsi bakteriya artımını qadağan edir. Biz göstəririk ki, böyümənin ləngiməsi, peptidoqlikan biosintezini maneə törədən antibiotiklərin səbəb olduğu dəyişiklikləri təqlid edən bakteriya ölçüsü və forma dəyişiklikləri ilə əlaqələndirilir və statinlərin hüceyrə divarı sintezinin inhibəsinə səbəb olduğunu göstərir. Ümumilikdə, nəticələrimiz bakterial böyümə üçün tələb olunan metabolik yollara müdaxilə edən ev sahibi hədəflənmiş terapevtiklərlə potensial olaraq istismar edilə bilən məcburi hüceyrədaxili patogenlərin potensial Axilles dabanını təsvir edir.ƏHƏMİYYƏTİ Virusları, həmçinin müəyyən bakteriyaları və eukariotları əhatə edən məcburi hüceyrədaxili patogenlər metabolik cəhətdən asılı olan və əsas biosintetik yollarını itirdikləri və ya olmadığı üçün yoluxmuş ana hüceyrədən kənarda inkişaf edə bilməyən yoluxucu mikrobların bir hissəsidir. Bu işdə biz bakterial patogenin metabolik asılılığını təsvir edirik Rickettsia parkeri xolesterin, steroid hormonları və heme daxil olmaqla, aşağı axın məhsullarının biosintezində istifadə olunan ana izoprenoid molekullarında. Bakteriyalar izoprenoidlərdən, məsələn, bakteriya hüceyrə divarını yaratmaq üçün vacib bir lipid daşıyıcısı kimi məhsullar hazırlayır. Biz göstəririk ki, bakterial metabolik asılılıq potensial Axilles dabanını təmsil edə bilər və FDA tərəfindən təsdiqlənmiş statinlər sinfi dərmanlarla ev sahibinin izoprenoid biosintezini maneə törətmək hüceyrə divarının bütövlüyünə müdaxilə edərək bakteriya artımını maneə törədir. Bu iş, parazitizmə həssas olan ev sahibi biosintetik yollarının inhibə edilməsi yolu ilə məcburi hüceyrədaxili patogenlər vasitəsilə infeksiyaları müalicə etmək potensialını dəstəkləyir.

Açar sözlər: Rickettsia izoprenoidlər metabolik parazitizm.

Copyright © 2019 Ahyong et al.

Rəqəmlər

Ümumiləşdirilmiş MEV və MEP yolları...

Aşağı axın izoprenoid məhsullarına aparan ümumiləşdirilmiş MEV və MEP yolları. Yaşıl oxlar...

Genom təkamülü Rickettsiales…

Genom təkamülü Rickettsiales izoprenoid yolu. (A) Sifarişin sxematik kladoqramı...

Bakteriyaların məqsədyönlü kütlə spektrometriyası...

Bakterial və ana izoprenoidlərin məqsədli kütlə spektrometriyası. Göstərilən qrafikdir…

Kimyəvi inhibə və xilasetmə…

R. parkeri böyüməsinin kimyəvi inhibisyonu və xilas edilməsi. (A) R. Parkerinin qrafiki…

Forma və ölçü ölçüləri…

Müxtəlif dərmanların təzyiqi altında R. parkeri bakteriyalarının forma və ölçü ölçüləri.…


Giriş

Statinlər mevalonat yolunda sürəti məhdudlaşdıran ferment olan 3-hidroksi-3-metilqlutaril koenzim A (HMG CoA) reduktazının (HMGCR) rəqabətli inhibitorlarıdır (Goldstein və Brown, 1990). Hipokolesterolemik agentlər kimi geniş şəkildə təyin olunan statinlərin klinikadan əvvəlki tədqiqatlarda hüceyrə proliferasiyasını maneə törətdiyi və apoptoza səbəb olduğu göstərilmişdir (Clendening və Penn, 2012). Klinik məlumatlar statin istifadəsi və bəzi xərçəng növlərinin riskinin tərs əlaqəsini göstərir, lakin hamısı deyil. HMGCR-nin statinlə induksiya olunan kompensasiya tənzimləməsi və normal və şiş hüceyrələrində HMGCR-nin fərqsiz inhibəsi ilə bağlı olan statinlərin doza məhdudlaşdırıcı toksiklikləri xərçəngdə statinlərin tətbiqinə məhdudiyyətlər yaradır və onların yan təsirlərini azaltmaq üçün yeni yanaşmalar tələb edir.

Bu icmalda biz ilk növbədə mevalonat yolu ilə böyümənin tənzimlənməsində bir neçə əsas siqnal molekulu arasında əlaqəli əlaqələri vurğulayaraq hüceyrə proliferasiyası və xərçəngdə mevalonat yolunun rolunu ümumiləşdiririk (Mullen et al., 2016). Normal hüceyrələrdə HMGCR-nin multivalent tənzimlənməsi, o cümlədən sterol vasitəçiliyi ilə transkripsiya aşağı tənzimləmə və sterolla bağlı deqradasiyanın gücləndirilməsi, izoprenoid vasitəçiliyi ilə aşağı tənzimləmə üçün unikal olaraq həssas qalan sterola davamlı, tənzimlənməmiş şiş HMGCR ilə ziddiyyət təşkil edir (Mo və Elson, 204). İzoprenoid vasitəçiliyi ilə şişin yatırılmasının əsas mexanizmləri aydınlaşdırılır, ardınca statinlərin və izoprenoidlərin sinergik təsirini göstərən və statinlərin toksikliklərini azaltmaq üçün adyuvant terapiyada izoprenoidlərin potensialını təklif edən tədqiqatlar aparılır.


Müzakirə

Biz göstərdik ki, ygbP gen E. coli homoloji hiperekspressiya ştammında yüksək səviyyələrdə ifadə oluna bilər. Zülalın N-terminal metionin qalığı posttranslational emal yolu ilə çıxarılır. Yaranan polipeptidin 26 kDa kütləsi var. Gel keçirici xromatoqrafiya təcrübələri şərti olaraq yerli zülalın homodimer olduğunu göstərir.

Məlumatlarımız YgbP zülalının 4-difosfositidil-2 əmələ gəlməsini katalizlədiyini göstərir.-C- 2-dən metileritritol-C-metileritritol 4-fosfat və CTP. Qeyd etmək lazımdır ki, saf rekombinant zülal nükleotid trifosfat substratına nisbətən qismən təmizlənmiş fermentlə müqayisədə daha yüksək spesifikliyə malikdir. E. coli yabanı ştam ekstraktı (Cədvəl 1). Bu, qismən təmizlənmiş vəhşi tipli protein fraksiyasında çirkləndirici zülalların və/və ya aşağı molekulyar ağırlıqlı birləşmələrin olması ilə əlaqədar ola bilər. Ferment budaqlanmış zəncir 2 ilə əlaqədar yüksək spesifikdir-C- Substrat olaraq metileritritol 4-fosfat. Eritritol 4-fosfat və ribitol 5-fosfat substrat kimi xidmət edə bilmədi.

Ferment məhsulu, 4-difosfositidil-2-C-metileritritol, xromoplastlar tərəfindən karotenoidlərin biosintezi üçün xəbərçi kimi xidmət edə bilər. C. illik. Daha dəqiq desək, təklif olunan radioaktivliyin 40%-i lipofil birləşmələrin fraksiyasına daxil edilmişdir. Təcrid olunmuş β-karotinin aşağı nisbi spesifik aktivliyi (təklif olunan 4-difosfositidil-2 ilə müqayisədə 2%)-C-metileritritol) təəccüblü deyil, çünki material əmələ gəlir de novo xromoplastlarda mövcud olan böyük miqdarda əvvəlcədən əmələ gəlmiş etiketsiz karotin ilə seyreltilmişdir.

4-difosfositidil 2-dən radioaktivliyin olduğunu iddia etmək olar-C-metileritritol hidrolitik parçalanmadan sonra xromoplastların terpenoid fraksiyasına yönləndirilmiş ola bilər.-C-xromoplastlarda terpenoidlər üçün bir xəbərçi kimi xidmət etdiyi daha əvvəl sübut olunmuş metileritritol 4-fosfat (20). Bu arqumenti indiki məlumatlar əsasında qəti şəkildə istisna etmək olmaz. Bununla belə, YgbP və YgbB zülallarının terpenoid biosintezinin deoksiksilüloz yolunda iştirakı müqayisəli bütün genom analizi ilə dəstəklənir. Hal-hazırda ictimai müstəvidə olan mikrob genomları verilənlər bazasında genlərin oxşarlığı ilə paylanması dxs (1-deoksiksilüloz 5-fosfat sintazını təyin etməklə), dxr (1-deoksiksilüloza 5-fosfat reduktoizomerazı təyin etməklə), ygbP, və ygbB mümkün istisna olmaqla (aşağıya bax) eyni nümunəyə əməl edin (Cədvəl 3). Üstəlik, bu genlərin meydana gəlməsi terpenoid biosintezinin mevalonat yolunun genlərinə ortoqonaldır, istisna olmaqla. Mikoplazma genital, Rickettsia prowazekii, və Borrelia burgdorferi nə mevalonoid, nə də deoksiksilüloza yol genlərinə malikdir. Pyrococcus horikoshii (Cədvəl 3) ehtimal var ygbP homolog, lakin homologları yoxdur dxs, dxr, və ya ygbB. Qeyd edək ki, P. horikoshii mikroorqanizm archaebacterium olaraq təyin olunsa da, eubakterial (arxealdan fərqli olaraq) tipli riboflavin sintazaya malikdir (22).

The Ərəbidopsis homoloqu ygbP gen və Plazmodium homoloqu (GenBank qoşulma nömrəsi. AE001394). ygbB gen, orqanoidlərdə deoksiksilüloz yolu fermentlərinin ehtimal edilən yeri ilə uyğun olaraq ehtimal olunan lider ardıcıllığını təyin edir.

Bu məlumatlar məhsulun olduğunu göstərir ygbP gen, 4-difosfositidil-2-C-metileritritol, izoprenoid biosintezinin deoksiksilüloz yolunda aralıq rolunu oynayır. Bu yolda YgbB zülalının xüsusi metabolik rolu hələ də müəyyən edilməmişdir.


Quruluş və xassələri

Sterollar eukariotlarda (hüceyrələri nüvəsi olan orqanizmlər) bioloji membranların əsas komponentləridir, lakin prokaryotlarda (bakteriya kimi nüvəsiz hüceyrələr) nadir hallarda olur. Xolesterol heyvanların əsas steroludur, göbələklərdə əsas sterol erqosterol, bitkilərdə isə sitosteroldur. Bu üç mühüm molekulun hər birinin xarakterik xüsusiyyəti, steroid nüvəsini meydana gətirən dörd möhkəm ərimiş karbon halqası və birinci halqaya birləşdirilmiş hidroksil (OH) qrupudur. Bir molekul digərindən karbon-karbon qoşa bağlarının mövqeləri və dördüncü halqada karbohidrogen yan zəncirinin quruluşu ilə fərqlənir.

Xolesterol və onun qohumları suda həllolma qabiliyyəti olduqca aşağı olan hidrofobik molekullardır. Ümumi hidrofobikliyə hidrofilik OH qrupu əhəmiyyətsiz dərəcədə təsir edir. Xolesterolun quruluşu elədir ki, o, suda aqreqatlar əmələ gətirmir, baxmayaraq ki, o, bioloji membranların molekulları arasında OH qrupu ilə su-membran interfeysində yerləşir. Xolesterolun bərk əridilmiş halqa quruluşu maye-kristal fosfolipid ikiqatlarına sərtlik əlavə edir və onları mexaniki qırılmalara qarşı gücləndirir. Beləliklə, xolesterin hüceyrəni əhatə edən membranın mühüm tərkib hissəsidir, burada konsentrasiyası çəki ilə 50 faizə qədər yüksələ bilər.


5 SINIF 4: TERPENOİD SİKLAZA

5.1 Siklizasiyanın əsasını təşkil edən fərqli strukturlar və mexanizmlər

Preniltransferaza növü olan terpen siklaza GPP, FPP və GGPP kimi xətti izoprenil pirofosfatların müxtəlif siklik izoprenoid birləşmələrə çevrilməsini katalizləyir. Terpen siklazalara skualen siklaza, pentalenen sintaza, 5-epi-aristolochen sintaza və trixodien sintaza, müvafiq olaraq, xolesterolun, pentalenolaktonun (sesquiterpenoid antibiotik), antifungal fitoaleksin kapsidiolun və antibiotiklərin və mikotoksinlərin sintezindən məsuldur (Sxem 1). Bu fermentlər ümumiyyətlə iki qrupa bölünür, əsasən fərqli α-spiral qıvrımları və kimyəvi kataliz mexanizmləri ilə xarakterizə olunur. I qrup terpenoid siklazlar metaldan asılıdır (Mg 2+ və ya Mn 2+) və adətən iki konservləşdirilmiş aspartatla zəngin DDXX[D/E] və NSE[N/D]DXX[S/T]XX[K/R] ehtiva edir. Metal ionlarının bağlanması üçün E (NSE/DTE) motivləri. Bu iki motiv bir izoprenoid difosfat substratının siklləşmə üçün substratdakı π bağlarından biri ilə reaksiya vermək üçün elektrofil rolunu oynayan alilik kationa ionlaşmasını başlatmaq üçün üçnüvəli metal çoxluq təşkil edir. Əksinə, II qrup fermentlər bir DXDD motivini ehtiva edir ki, burada mərkəzi aspartik turşu siklləşmə üçün üçüncü dərəcəli karbokatasiya yaratmaq üçün izoprenoid difosfat substratda karbon-karbon ikiqat bağının protonlaşmasının başlanması üçün katalitik ümumi turşu rolunu oynayır. 1, 92 Terpenoid siklazların 3D kristal strukturları xeyli fərqli α-spiral qıvrımları nümayiş etdirir. Kristal quruluş adətən müxtəlif birləşmələrdə üç domendən, yəni α, β və γ-dan ibarətdir. Məsələn, Taxus brevifolia Xərçəng kemoterapiyası üçün Taxol sintez edən taxadien sintaza (I qrup) α, β və γ domenlərindən ibarətdir. 93 5-epi- tütündə aristolochen sintaza (I qrup), Nicotiana tabacum, α və β domenlərindən ibarətdir. 94 Bakterialda pentalenen sintaza (I qrup). Streptomyces exfoliatus yalnız bir α domeni ehtiva edir. 95 Bakteriyalarda skualen-hopen siklaza (II qrup). Alicyclobacillus acidocaldarius β və γ domenlərindən ibarətdir. 96 I qrup siklazlarda katalitik sahə α domeninin ortasında yerləşir, halbuki skualen-hopen siklaza kimi II qrup siklazlarda katalitik sahə β–γ domen interfeysində yerləşir.

Müəyyən fərqli terpen siklazlarının kristalloqrafik və funksional analizlərinə dair bir neçə zərif tədqiqat xətti prenil difosfat molekulunun bir və ya daha çox birləşməni ehtiva edən müxtəlif metabolik birləşmələr yaratmaq üçün çoxpilləli siklləşmə reaksiyası zamanı ionlaşma və fırlanma yolu ilə bağlanma dəyişikliklərinə necə məruz qaldığının ətraflı mexanizmlərini təmin etmişdir. 8a-d). 2016-cı ildə Chen et al. xərçəng kimyaterapiyasında tətbiq olunan fusikoksin-A-nın karbohidrogen xəbərçisi olan molekulyar fusikokkadien (Şəkil 8a) yaratmaq üçün GGPP-ni siklizə edə bilən fusikokkadien sintazasının kristal quruluşunu həll etdi. 98 Oxşar zaman çərçivəsində, Kries et al. bitki iridoid siklazasının kristal quruluşunu təyin etdi (Catharanthus roseus), fərqli bir substratı, 8-oksogeranial, iridodial və nepetalaktola kataliz edə bilər (Şəkil 8b). 99 Morehouse et al. sonradan meyvə yağı ətri kimi istifadə olunan molekulyar limonen əmələ gətirmək üçün sadə siklləşmə reaksiyası vasitəsilə GPP-ni kataliz edən portağal limonen sintazasının kristal quruluşu haqqında məlumat verdi (Şəkil 8c). 100 Nəhayət, Blank et al. həmçinin bu yaxınlarda onun antikanser, antibiotik və antiinflamatuar xassələri üçün faydalı olan molekulyar FPP-dən xətti triquinane sesquiterpene yarada bilən kukumen sintazanın kristal quruluşunu həll etdi (Şəkil 8d). 101

5.2 Yeni yarımsinif: Sesquarterpen siklaz

Terpenoid təbii məhsulların böyük müxtəlif qrupunun bioloji funksiyasını və sintetik mexanizmini anlamaqda sürətli irəliləyişlərə baxmayaraq, 35 karbonlu terpen haqqında çox az şey məlumdur. Bu günə qədər yalnız 19 siklik və 8 xətti 35 karbonlu terpen müəyyən edilmişdir. Sato və başqaları. iki unikal terpen siklaz, yəni tetraprenil-β-kurkumen sintaza (YtpB) və tetraprenil-β-kurkumen siklaza (SqhC) tərəfindən mono- və pentasiklik C35 terpenlərinin tamamilə yeni biosintez yolunu təklif etdi. B. subtilisMikobakteriya növlər. 97 Mono- və pentasiklik terpen birləşmələri heterodimerik HepS və HepT fermentləri ilə başdan-quyruğa kondensasiya yolu ilə bir FPP və dörd IPP molekulu tərəfindən sintez edilən 35 karbonlu heptaprenil difosfatdan əldə edilir (Şəkil 8e). 45 YtpB 35-karbon zəncirinin bir ucunda halqa yaratmaq üçün heptaprenil difosfatın ionlaşması və siklləşməsini kataliz edə bilər, lakin heç bir məlum terpenoid sintaza ilə amin turşusu ardıcıllığı homologiyası yoxdur. Üstəlik, YtpB adətən I qrup terpenoid sintazalarında olan kanonik DDXX(D,E) və ya NSE/DTE metal bağlayıcı motivləri ehtiva etmir. 97 Terpen siklləşməsində YtpB-nin struktur məlumatı hazırda məlum olmasa da, Fujihashi et al. Bu yaxınlarda YtpB-nin ortoloqu olan BalTS-in kristal quruluşunu təklif etdi B. alcalophilus. Maraqlıdır ki, BalTS-in ümumi strukturu I qrup terpen sintazalarına bənzəyir, lakin o, iki yeni aspartatla zəngin motivlərdən, DYLDNLxD və siklik skeleti təşkil edən DY(F,L,W)IDxxED-dən ibarətdir. 102 Bu yaxınlarda Stepanova et al. həmçinin substrat surroqatı olan kompleksdə BalTS-nin kristal quruluşunu təyin etdi və qeyri-adi böyük terpen sintezində və dərman dizaynında tətbiq olunan katalitik mexanizmləri aydınlaşdırdı. Bu tapıntılar əsasında müəlliflər 35 karbonlu terpeni sesquarterpenes adlı yeni ailə kimi təyin etdilər. 103


Terpenlər: təsnifat və biosintez (diaqramla)

Bu maddələr ikinci dərəcəli bitki məhsullarının ən böyük qrupunu təşkil edir və lipidlərin bəzi xüsusiyyətlərini göstərir. Onlar suda həll olunmur və budaqlanmış karbon skeleti olan izopren adlanan ümumi 5 karbonlu vahidin birləşməsindən əldə edilir. İzopren öz növbəsində izopentan adlanan əsas 5-C vahidindən əldə edilir.

İzoprenin özündən başqa, izoprenoidlər və ya terpenoidlər dimerlər, trimerlər, tetramerlər və ya polimerlərdir, burada izopren vahidləri adətən başdan-quyruğa birləşdirilir:

Bununla belə, bəzən geniş metabolik dəyişikliklər səbəbindən izoprenoidlərdə orijinal 5-C vahidlərini qeyd etmək asan olmur.

Terpenlərin təsnifatı:

Terpenlər sayına görə bir çox kateqoriyaya bölünür. karbon atomlarının və onların strukturunda mövcud olan izo&şipren qalıqlarının:

(i) monoterpenlər. Onlar 10-C atomundan və ya iki izopren qalığından ibarətdir.

(ii) Sesquiterpenlər. Bunlarda 15-C atomu və ya üç izopren qalığı var.

(iii) Diterpenlər. Onların tərkibində 20-C atomu və ya dörd izopren qalığı var.

(iv) triterpenlər. Bunlar 30-C atomundan və ya altı izopren vahidindən ibarətdir.

(v) tetraterpenlər. Bunlar 40-C atomundan və ya səkkiz izopren qalığından ibarətdir.

(vi) Politerpenlər. Bunlar çoxlu sayda izopren qalıqlarından ibarətdir.

Terpenlərin biosintezi:

Terpenlərin biosintezi iki hissədə öyrənilə bilər:

(A) Aktivləşdirilmiş 5-C vahidlərinin sintezi:

İzopren vahidi Şəkil 24.2-də göstərildiyi kimi asetil-KoA-dan mevalon turşusu yolu ilə demək olar ki, tamamilə sintez olunur. 24.2 Üç asetil-KoA molekulu altı karbonlu ara məhsul, mevalon turşusuna qədər mərhələli şəkildə birləşir. Mevalon turşusu daha sonra mevalon turşusu pirofosfatını (MVA-PP) yaratmaq üçün 2 ATP molekulundan istifadə edərək pirofosforillənir.

MVA-PP-nin dekarboksilləşməsi və dehidrasiyası izopentenil pirofosfat (IPP) adlanan aktivləşdirilmiş 5-C vahidinin əmələ gəlməsi ilə nəticələnir. Sonuncu dimetilalil pirofosfat (DPP) adlanan başqa aktivləşdirilmiş 5-C vahidinə izomerləşdirilə bilər. Bu aktivləşdirilmiş hər iki 5-C qurğusu bitkilərdə terpenlərin qurulması və utandırılması bloklarıdır.

(B) Terpenlərin əmələ gəlməsi üçün aktivləşdirilmiş 5-C vahidlərinin IPP və DPP kondensasiyası:

Terpenlər son nəticədə Şəkil 24.3-də göstərildiyi kimi aktivləşdirilmiş 5-C vahidləri IPP və DPP-nin kondensasiyası ilə əmələ gəlir. və aşağıda qısaca təsvir edilmişdir:

(i) IPP və DPP monoterpenlərin xəbərçisi olan 10-C geranil firofosfat (GPP) yaratmaq üçün birləşir.

(ii) GPP digər IPP molekulu ilə birləşərək sesquiterpenlərin xəbərçisi olan 15-C farnezil pirofosfat (FPP) əmələ gətirir.

(iii) FPP diterpenlərin xəbərçisi olan 20-C mürəkkəb geranilgeranil pirofosfat (GGPP) yaratmaq üçün IPP ilə birləşir.

(iv) FPP dimerləşərək iki pirofosfat qrupunun (2PP) aradan qaldırılmasından sonra skualen əmələ gətirən 30-C birləşməsini əmələ gətirir. Sonuncu triterpenlərin və steroidlərin xəbərçisidir.

(v) GGPP iki pirofosfat qrupunun (2PP) aradan qaldırılmasından sonra fitoen əmələ gətirən 40-C birləşməsini yaratmaq üçün dimerləşə bilər. Sonuncu tetraterpenlərin xəbərçisidir.

(vi) Politerpenlər çoxlu sayda izopentenil vahidləri olan polimerlərdir.


OXIDOSQUALEN Cyclase

OSC eukaryotik hüceyrələrdə ER ilə əlaqəli monotopik inteqral membran proteinidir (40). OSC xətti triterpenin (3S) 2,3-oksidosqualenin məməlilərdə lanosterol və göbələklərdə və ya bitkilərdə sikloartenol kimi ərimiş halqa birləşmələrinə çevrilməsini katalizləyir (40). Siklizasiyanın üç diskret addımdan keçdiyi güman edilir: (i) 2,3-oksidosqualenin düzgün qatlanması, (ii) epoksidin aktivləşdirilməsi və (iii) epoksidin və protosterol istehsalının siklləşməsi. Hidrid və metil əvəzedicilərinin 1,2 növbəsi ilə skeletin sonrakı yenidən qurulması lanosterol verir (41).

OSC xolesterolun biosintetik yolunda unikal mövqe tutur (42). Əslində, o, təkcə 2,3-monoepoksisqualenin lanosterola çevrilməsini deyil, həm də 2,322,23-diepoksisqualenin 24-ə çevrilməsini katalizləyir.S), sonradan 24-ə çevrilən 25-epoksilanosterolS), 25-epoksixolesterin (43). Qeyd edək ki, 2,3-monoepoksisqualen SQLE ilə 2,322,23-diepoksiskualene çevrilə bilər, bu, alternativ oksisterol sintez yolunun ilkin mərhələsidir (42). 24-ün sinteziS), 25-epoksixolesterin, qismən OSC inhibəsi şəraitində xolesterin sintezindən üstündür, çünki 2,322,23-diepoksisqualen daha aşağıdır. Km OSC üçün 2,3-monoepoksisqualendən daha çox. Qeyd edək ki, tam OSC inhibisyonu həm xolesterolun, həm də 24-ün sintezinin azalması ilə nəticələnir.S), 25-epoksixolesterin (44).

Mayada OSC inhibisyonu və ya aşağı tənzimləmə HMGR-nin deqradasiyasını stimullaşdırır (45). OSC inhibisyonu HMGR-nin həddindən artıq ifadəsini tetiklemir, çünki 24 (24) istehsalını əhatə edən dolayı, mənfi rəy tənzimləmə mexanizmiS), 25-epoksixolesterol. Bu mənfi rəy tənzimləmə mexanizmi OSC inhibisyonu konsepsiyası üçün vacibdir, çünki: (i) HMGR-nin dolayı aşağı tənzimlənməsi ilə ilkin inhibitor təsirini sinergik olaraq gücləndirir və (ii) qaraciyərdə prekursor monooksidosqualenin kütləvi yığılmasını minimuma endirir (46). ).

Maraqlıdır ki, 24(S),25-epoksixolesterinin hüceyrə lipid metabolizmasının tənzimlənməsində vacib olan bir neçə genin ifadəsini gücləndirən, qaraciyərin nüvə reseptoru X reseptorunun (LXR) güclü təbii agonisti olduğu bilinir. Bunlara aşağıdakılar daxildir: (i) adenozin trifosfat (ATP) bağlayan kaset (ABC) genləri ABCA1, ABCG1, ABCG5, və ABCG8Xolesterolun və/və ya bitki sterollarının hüceyrə axınında iştirak edən, (ii) sterol tənzimləyici elementi bağlayan protein SREBP-1c, (iii), yağ turşusu sintaza FAS, və (iv) lipoprotein lipazı LPL( 44 ).

LXR aktivləşdirilməsi ABCG5ABCG8 Bu ifadənin siçanlarda nazik bağırsaqda xalis xolesterolun udulmasını maneə törətdiyi və bitki sterollarının və xolesterinin qaraciyərdən ödün daşınmasını artırdığı, qaraciyər xolesterolunun azaldılmış anbarlarını verdiyi göstərilmişdir. Bu, VLDL istehsalının azalması və ya qaraciyərdə LDLr səviyyəsinin yüksəldilməsi yolu ilə LDL xolesterinin azalmasını potensial olaraq gücləndirə bilər. Bununla belə, in vivo OSC inhibisyonuna cavab olaraq bu kompleks tənzimləyici mexanizmlər arasında qarşılıqlı əlaqə bilinmir (44).

Bir neçə OSC inhibitorunun in vitro və in vivo potensialını göstərdiyi və dərin lipid azaldıcı təsir göstərdiyi bildirilmişdir (47). Bundan əlavə, OSC inhibitorları ilə müalicə, öd kisəsi kimi HMGR inhibitorları üçün ümumi olaraq bildirilən bir sıra yan təsirlərin inkişafı, həmçinin testis və nevroloji dəyişikliklərlə əlaqəli deyil. Bununla belə, itdə dəri və epididimal dəyişikliklər, eləcə də itlərdə və gəmiricilərdə ciddi katarakta əmələ gəlməsi də daxil olmaqla digər toksikoloji problemlər də bildirilmişdir (47). AMO 1618, radioaktiv etiketli sterol ara məhsullarının paylanma profilinə uyğun olaraq metabolik etiketləmə tədqiqatlarında potensial OSC inhibitoru kimi müəyyən edilmişdir (48).

Funqisid birləşmələrindən başlayaraq, Ro 48-8071 kimi xolesterolu azaldan maddələr hazırlanmışdır. Ro 48-8071, C57L/J siçanlarında xolesterinin ifrazına təsir etmədən öd daşı əmələ gəlməsini və HMGR aktivliyini azaldan, lakin öd fosfolipid ifrazını artıran güclü OSC inhibitorudur. Ro 48-8071-in təsiri insan qaraciyərinin iki əsas dərman metabolizə edən fermenti CYP3A4 və CYP2B6 üzərində qiymətləndirilmişdir. Ro 48-8071 insan hepatositlərində CYP3A4 və CYP2B6 mRNA ifadəsini induksiya edir və Ro 48-8071-də yığılan endogen skualen metabolitinin vasitəçiliyi ilə görünən insan nüvə reseptoru Pregnane X reseptorunu aktivləşdirir (müalicə olunan).

Müxtəlif OSC inhibitorlarının amin (49), quinuklidinlər (21), izokinolinlər (50), lipofil qalıq (41) ehtiva etdiyi bildirilmişdir. Digərləri arasında maraqlı bir birləşmə U-18666A-dır ki, 0,5 mM-dən yüksək konsentrasiyalarda OSC-ni inhibə edir, lakin siçovullarda kataraktaya səbəb olur (51), lensin lipid modeli membranına interkalasiya olunduğu göstərildi. Buna görə də, OSC inhibitorlarının kataraktogen təsirinin lens membranının strukturunun və funksiyasının birbaşa pozulması ilə əlaqəli ola biləcəyi hipotez edilmişdir (52). Bununla belə, U-18666A-dan çox fərqli quruluşa malik OSC inhibitorlarının aminopirimidin seriyasının iki üzvünün siçan və itlərdə ekvatorial kataraktaya səbəb olduğu göstərilmişdir (53) kataraktın əmələ gəlməsi mexanizmi daha çox, kataraktın əmələ gəlməsi mexanizmi ilə bağlı ola bilər. lens-membran pozğunluğuna deyil, linzada xolesterin sintezinin inhibə edilməsi. Xüsusilə, lentikulyar şəffaflığın saxlanmasında lens sterol mübadiləsinin kritik rolu nümayiş etdirilmişdir. Hüceyrə liflərinin uzanması üçün böyük miqdarda xolesterin tələb olunduğundan, xolesterol yolunun maneə törədilməsi membran istehsalının azalmasına və lif hüceyrələrinin böyüməsinin pozulmasına səbəb olur. Son zamanlarda, üç müxtəlif OSC inhibitorunun tətbiqi ilə əlaqəli hamster və itlərdə histopatoloji tapıntılar bildirildi (47). Maraqlıdır ki, itlər xolesterolla zəngin qida ilə qidalandıqda dəri və göz yan təsirləri daha az nəzərə çarpırdı, bu, müşahidə edilən dəyişikliklərin daxili toksikliklə deyil, xolesterol biosintezinə inhibitor təsiri ilə əlaqəli olduğunu göstərir. Plazma HMGR inhibitor səviyyələri ilə kataraktogen potensial arasında güclü əlaqə qurulduğundan (54), hətta OSC inhibitorlarının kataraktogen təsiri dərman dozasından asılı ola bilər: beləliklə, sistemli təsirin azalması OSC inhibitorlarının yan təsirlərini azalda bilər. Təəssüf ki, müxtəlif səviyyələrdə OSC inhibitorlarına məruz qalma nəticəsində yaranan təsirlərə dair heç bir məlumat mövcud deyil. Bundan əlavə, U-18666A lizosomal yol vasitəsilə xolesterol ticarətinə də təsir edir və beləliklə, Niemann-Pick tip C protein xəstəliyi və aterosklerozun bəzi şərtləri tədqiqatlarında model birləşmə kimi istifadə olunur (55).

Xolesterolla yüklənmiş makrofaqlar (köpük hüceyrələr) aterosklerozun bütün mərhələlərində, yağ zolağının inkişafından lövhənin yırtılmasına qədər vacib funksiyalara malikdir (56). İnsan THP-1 makrofaqlarında OSC-nin qismən inhibə edilməsi xolesterol biosintezini azaldır və LXR agonistinin endogen sintezi vasitəsilə LXR ilə tənzimlənən genləri selektiv şəkildə aktivləşdirir.S), 25-epoksixolesterin. Konkret olaraq, ABCA1, ABCG1, və APOE ifadəsinin əksinə olaraq əhəmiyyətli dərəcədə artır FASLPL, yağ turşularının və TG-lərin sintezinə, eləcə də LPL aktivliyinə təsir etməmişdir. Yağ turşusu mübadiləsində iştirak edən genlərin artan ifadəsinin olmaması qismən 24-ün inhibəsini əks etdirir.S), OSC inhibitorları tərəfindən 25-epoksixolesterin sintezi əslində SREBP-1c-nin aktiv nüvə formasına çevrilməsini maneə törədir. FASLPL ifadə. Bundan əlavə, SREBP-1 emalının 24 ilə inhibə edilməsiS), 25-epoksixolesterol, sintezi OSC inhibitorları tərəfindən induksiya olunur, SCAP-INSIG bağlanmasını gücləndirən ehtimal olunan zülala bağlanması ehtimal edilən 25-OH-oksisterolun mexanizminə bənzər bir mexanizm vasitəsilə hərəkət edir, bu da onun saxlanmasını təşviq edir. ER membranı daxilində SCAP-SREBP kompleksi (57). Beləliklə, LXR- və SREBP-yə cavab verən genlərin ikili tənzimlənməsi üçün yeni mexanizm təmin edildi. Bu yanaşma, trigliseridlərin sintezinə və ya onun makrofaqda yığılmasına zərərli təsir göstərmədən köpük hüceyrələrinin meydana gəlməsini maneə törədir (42).

Əksinə, statinlərin makrofaqdan xolesterolun çıxarılmasında iştirak edən bir neçə əsas LXR hədəf geninin ifadəsini azaltdığı və beləliklə onların antiaterogen rolunu şübhə altına aldığı bildirilmişdir (56).

THP-1 hüceyrə xəttində və ilkin insan makrofaqlarında statin vasitəçiliyi ilə ABCA1 mRNA səviyyələrinin azalması funksiyada kəskin dəyişiklik yaradır, yəni ABCA1 zülal səviyyələrində nəzərəçarpacaq dərəcədə azalma və xolesterin axınının apoAI-yə ablasiyası (56) . Bundan əlavə, statinlərin bu prosesi maneə törətdiyinə dair inandırıcı dəlillər, əslində, statinlərin 24-cü nəslin əmələ gəlməsinə mane olur.S), 25-epoksixolesterol, yuxarıda qeyd edildiyi kimi, LXR üçün oksisterol liqandıdır (56). Statinlərin xalis faydası olduğuna şübhə olmasa da, onların effektivliyi LXR liqandının əmələ gəlməsini azaltmaqla və beləliklə də tərs xolesterol daşınmasını pozmaqla müəyyən dərəcədə inkar edilə bilər (56).

Xülasə, OSC-nin qismən inhibə edilməsi xolesterol homeostazının saxlanmasını təmin edir: (i) xolesterinin xalis udulmasını və qaraciyərdə xolesterin ehtiyatlarını azaltmaq, (ii) HMGR-nin aşağı tənzimlənməsi yolu ilə xolesterol biosintezini pozmaq və (iii) 24() sintezinə gətirib çıxarmaq.S), 25-epoksixolesterin, yağ turşusu və ya trigliserid sintezində eyni vaxtda artım olmadan xolesterol axınında iştirak edən LXR ilə tənzimlənən genləri seçici şəkildə aktivləşdirir. Bəzi OSC inhibitorlarının görünən effektivliyinə baxmayaraq, heç bir birləşmə klinik sınaqlara daxil edilməmişdir.


(səh. 203) Xolesterol, Sterollar və İzoprenoidlər

OXFORD Medicine ONLAYNDAN (www.oxfordmedicine.com) çap edilmişdir. © Oxford University Press, 2021. Bütün hüquqlar qorunur. Lisenziya müqaviləsinin şərtlərinə əsasən, fərdi istifadəçi şəxsi istifadəsi üçün Oxford Medicine Online-da başlığın bir fəslinin PDF-ni çap edə bilər (ətraflı məlumat üçün Məxfilik Siyasəti və Hüquqi Bildirişə baxın).

Bu fəsil, Xolesterin, Sterollar və İzoprenoidlər, xüsusi yollardakı mutasiyaların mürəkkəb fenotiplərə necə çevrildiyinə və cari tədqiqatlara və suallara diqqət yetirməklə əsas vəziyyətə yol yanaşmasına diqqət yetirir. Məqsəd məlum olanları cari əsas paradiqmalarda sintez etmək və mübahisələri həll etməkdir. Cholesterol is a steroid lipid synthesized de novo primarily by the liver, intestine, and adrenal glands from mevalonic acid and is also obtained from dietary sources. Cholesterol is the major lipid component of mammalian cellular membranes. It maintains plasma membrane fluidity and concentrates in plasma membrane microdomains (caveolae), thereby having an effect on several essential cellular functions such as ion transport and G-protein coupled receptor mediated signaling. Cholesterol is also implicated in embryomorphogenesis via the Hedgehog protein signal transduction pathways and as the precursor for bile acid and steroid hormone synthesis. A cholesterol precursor, 7-dehydrocholesterol, is also the precursor of vitamin D and thus contributes to bone and mineral homeostasis.

Oxford Medicine Online-da tam məzmuna giriş abunə və ya satınalma tələb edir. İctimai istifadəçilər abunə olmadan saytda axtarış edə və hər bir kitab və fəsil üçün tezislərə baxa bilərlər.

Tam mətn məzmununa daxil olmaq üçün abunə olun və ya daxil olun.

Əgər siz giriş nişanı olan çap başlığını satın almısınızsa, kodunuzu necə qeydiyyatdan keçirəcəyiniz haqqında məlumat üçün nişanə baxın.

Giriş və ya problemlərin həlli ilə bağlı suallarınız üçün, lütfən, tez-tez verilən suallara baxın və orada cavab tapa bilmirsinizsə, bizimlə əlaqə saxlayın.