Məlumat

Colchicum Autumnale-nin Colchicine-dən təsirlənməsinə hansı mexanizm mane olur

Colchicum Autumnale-nin Colchicine-dən təsirlənməsinə hansı mexanizm mane olur


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Kolxisin adətən xromosom seqreqasiyasını maneə törətməklə poliploidiya mutantına səbəb olmaq üçün istifadə edilən kimyəvi maddədir.
Colchicum Autumnale-də sintez olunur.
Bəs hansı mexanizm C. Autumnale-nin Kolxisin təsirinə məruz qalmasına mane olur?


Colchicum Autumnale-nin Colchicine-dən təsirlənməsinə hansı mexanizm mane olur - Biologiya

Kolxisinin həddindən artıq dozası nadirdir, lakin potensial olaraq həyat üçün təhlükə yaradır. Müəyyən edilmiş terapevtik təlimatlara uyğun istifadə edildikdə təhlükəsiz bir dərmandır, lakin tövsiyələri aşan dozalarda qəbul edildikdə ciddi sistem təsirlərinə səbəb olur. Buna görə də, həddindən artıq dozanın erkən tanınması və nəticəni optimallaşdırmaq üçün müvafiq müalicə aparılmalıdır. Qeyri-adekvat öz-özünə dərman müalicəsi nəticəsində yaranan kolxisinin həddindən artıq dozası ilə nəticələnən ölümcül bir hadisə bildirilmişdir və müəlliflərin bildiyinə görə, Birləşmiş Krallıqda ölümcül təsadüfən həddindən artıq dozanın olması barədə məlumat verilməmişdir. Kolxisinin farmakologiyası, həddindən artıq doza ilə əlaqəli klinik xüsusiyyətlər və müalicə variantları müzakirə olunur.


Nəticələr

Kolxisin plazmadakı induksiya faktorları vasitəsilə iltihabı maneə törədir

Kolxisinin siçanlarda iltihabəleyhinə təsirini modelləşdirmək üçün biz əvvəlcə diareyanın allometrik miqyası və ölçülməsi yolu ilə insan klinik dozalarına bioekvivalent olan doza təyin etdik, insanlarda doza məhdudlaşdıran toksiklik 7 (Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 1). Təhlükəsiz kimi modelləşdirmək üçün istifadə olunan doza peritondaxili olaraq 0,4 mq kq-1 idi (i.p.). Sonrakı təcrübələr onun iltihab modellərində təsirli olduğunu göstərdi. Zəhərli dozanın modelləşdirilməsi 2,4 mq kq –1 i.p.-də aparılmışdır ki, bu da orta ölümcül dozaya yaxındır 16 .

İltihab əleyhinə təsirin kinetikasını ölçmək üçün siçanlara kolxisin dozası verildi, sonra 1-12 saat sonra i.p. peritoniti tetiklemek üçün iltihaba qarşı maya hüceyrə divarı qlikanı olan zimosan inyeksiyası. Neytrofil infiltrasiyası çağırışdan 3 saat sonra qeydə alınıb (Şəkil 1a). Çağırışdan 6 saat əvvəl kolxisinlə ilkin müalicə Ly-6G + neytrofillərin peritoneal infiltrasiyasını təxminən dörd dəfə azaltdı, 1 və 12 saatlıq ilkin müalicə isə heç bir təsir göstərmədi (Şəkil 1a). Kolxisin plazmadan 14 sürətlə təmizləndiyi üçün dövran edən neytrofillər dərmana ən çox 1 saatlıq müalicə qrupunda məruz qalırlar. Siçanlarda müşahidə etdiyimiz gecikmiş antiinflamatuar təsir, insanlarda 17 podaqra ağrısını azaltma kinetikasına uyğundur, kolxisinin qan kimyasında dəyişikliklər vasitəsilə miyeloid hüceyrələrə dolayı təsir göstərə biləcəyini göstərir.

a, Kolxisinin in vivo antiinflamatuar təsirlərinin kinetikası (kolk.). At x h (x = 1, 6 və ya 12) kolxisin müalicəsindən sonra siçanlar i.p. zimozan. Üç saat sonra FACS analizi ilə peritona infiltrasiya edilmiş Ly-6G + neytrofillər aşkar edildi. Kolxisinin yalnız 6 saatlıq əvvəlcədən müalicəsi neytrofil infiltrasiyasını azaldır. Hər bir nöqtə bir siçanı, hər şərt üçün yeddi siçanı təmsil edir. be, Kolxisin dolayı yolla neytrofillərin aktivləşdirilməsini maneə törədir. b, Kolxisinin özünün və ya kolxisinlə müalicə olunan siçanların plazmasının PMA problemindən sonra vəhşi tipli ilkin neytrofillərdə iltihab markerlərinə təsirlərini müqayisə edən Ex vivo neytrofil aktivləşdirmə təhlilləri. Birbaşa kolxisin müalicəsi avtomobil plazması ilə aparılmışdır, buna görə də plazma konsentrasiyası bütün analizlərdə eyni olmuşdur. Kolxisin plazması (kolxisinlə müalicə olunan siçanlardan plazma) in vivo müalicədən sonra göstərilən vaxtlarda toplanmışdır. c, Neytrofillərin plastik borulara yapışması. The y ox süspansiyonda qalan hüceyrələri göstərir. FC, qat dəyişikliyi. Üç bioloji təkrar üzərində hər bir şərt üçün ən azı üç nümunə. Veh. plazma, vasitə ilə müalicə olunan siçanlardan alınan plazma. d, ROS nəsli ROS-həssas boya, dihidroxodamin 123 ilə aşkar edildi və FACS analizi ilə ölçüldü. gMFI, həndəsi orta floresan intensivliyi. Üç bioloji təkrar üzərində hər bir şərt üçün ən azı üç nümunə. e, İmmunoblotlama ilə Pro-IL-1β gen ifadəsi. Kolxisinin özü bütün analizlərdə aktivliyə malik deyildi, kolxisinlə müalicədən 6 saat sonra toplanan plazma isə bütün analizlərdə güclü antiinflamatuar fəaliyyət göstərmişdir. f, In vivo biomarker analizi. Colchicine ilə aktivləşdirilmiş JNK qaraciyərdə selektiv olaraq. Dörd siçanın doqquz fərqli toxumasında fosforlanmış və ümumi JNK miqdarı immunoblotlama ilə ölçüldü. Məlumatlar orta ± s.d kimi göstərilir. İki tərəfli t-statistik təhlil üçün testlərdən istifadə edilmişdir. gi, Kolxisin hepatositlərdə seçici depolimerləşdirilmiş mikrotubullar. g, Hepatositlərdə mikrotubullar (HNF4 + ilə müəyyən edilir), Kupffer hüceyrələri (F4/80 + ilə müəyyən edilir) və digər hüceyrə tipləri (HNF4 - , F4/80 - və DAPI +). Şəkillər nəqliyyat vasitəsi və ya kolxisin müalicəsindən 6 saat sonra sabitlənmiş qaraciyərin donmuş hissələrini göstərir, ləkələnmiş və konfokal mikroskopla təsvir edilmişdir. Qutulu sahələr böyüdülür və sağda göstərilir. Tərəzi çubuqları, 10 μm. h, dövran edən leykositlərdə mikrotubullar. Ölçək çubuğu, 5 μm. i, Mikrotubulların intensivliyinin ölçülməsi. Vasitə və ya kolxisinlə müalicədən sonra dörd qaraciyərdən təxminən 700 hepatosit, 200 Kupffer hüceyrəsi və 150 ​​digər qaraciyər hüceyrəsi ölçüldü. AU, ixtiyari vahidlər.

Kolxisinin neytrofillərə birbaşa və ya dolayı təsir göstərdiyini araşdırmaq üçün biz ex vivo aktivasiya testlərini hazırladıq (Şəkil 1b). Vəhşi tipli, müalicə olunmamış siçanların sümük iliyindən ilkin neytrofillər ex vivo olaraq kolxisin əlavə edilmiş və ya əlavə edilməmiş, nəqliyyat vasitəsi və ya kolxisinlə müalicə edilmiş siçanların plazması ilə əvvəlcədən inkubasiya edilmişdir. Daha sonra neytrofillərə bir çox iltihab siqnal yollarını aktivləşdirən standart pro-iltihab tetikleyicisi, forbol 12-miristat 13-asetat (PMA) ilə meydan oxuduq. Neytrofillərin aktivləşdirilməsi üç yolla yoxlanıldı: hüceyrə yapışması, reaktiv oksigen növlərinin (ROS) yaranması və pro-iltihablı sitokin pro-IL-1β-nin ifadəsi. Nəqliyyat vasitəsi ilə müalicə olunan siçanların nəzarət plazması ilə qarışdırılmış kolxisin az təsir göstərmişdir (Şəkil 1c-e), bu analizlərdə kolxisinin birbaşa təsirini göstərməmişdir. Kolxisinin qəbulundan 6 saat sonra toplanan plazma, 1 və ya 18 saat ərzində deyil, hər üç aktivasiya markerini güclü şəkildə aşağı saldı (Şəkil 1c-e). Bu məlumatlar kolxisinin plazmadakı naməlum maddələr vasitəsilə dolayı təsirini dəstəkləyir. Bu maddələrin kolxisinin metabolitləri olma ehtimalı azdır, çünki o, əsasən metabolizə olunmamış şəkildə xaric olur 14. Məlum əsas metabolit, 3-desmetilkolxisin, ex vivo analizimizdə pro-IL-1β ifadəsini bloklamadı (Əlavə Şəkil 1a). Plazmada kolxisinin yaratdığı, iltihabəleyhinə faktorlar istiliyə davamlı idi və molekulyar çəkisi >3 kDa idi (Əlavə Şəkil 1b,c), onların zülal olduğunu göstərirdi.

Kolxisin selektiv olaraq hepatositləri hədəf alır

Biz daha sonra mikrotubulun depolimerizasiyası 18 tərəfindən törədilən hüceyrə stressinin müxbiri kimi c-Jun N-terminal kinazın (JNK) aktivləşdirilməsindən istifadə edərək, kolxisinin birbaşa təsir göstərdiyi toxumaları müəyyən etmək üçün biomarker strategiyasını həyata keçirdik. Müalicə olunan siçanların doqquz toxuması arasında yalnız qaraciyər, təhlükəsiz və təsirli bir dozadan 6 saat sonra fosforlanmış (pJNK) və ümumi JNK nisbətində artım göstərdi (Şəkil 1f və Əlavə Şəkil 2). Daha sonra immunofluoressensiyadan istifadə edərək, mikrotubulların qaraciyərdə depolimerləşib-düşmədiyini yoxladıq. Qaraciyər bir neçə növ hüceyrədən ibarətdir. Tubulin immunofluoressensiya göstərdi ki, hepatositlər (HNF4 + nüvələri 19 ilə müəyyən edilir) tubulin depolimerizasiyasını nümayiş etdirir (Şəkil 1g,i və Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 2). F4/80 + Kupffer hüceyrələrində və digər qaraciyər hüceyrələrində mikrotubullar toxunulmaz qaldı. Bundan əlavə, biz kolxisinlə müalicə olunan siçanların dövran edən lökositlərində mikrotubulların təsvirini çəkdik və təhlükəsiz dozada depolimerləşmə tapılmadı (Şəkil 1h,i və Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 3). Kəmiyyət intensivliyi ölçmələri hepatositlərdə selektiv depolimerizasiyanı təsdiqlədi (Şəkil 1i). Zəhərli bir dozada kolxisin bu hüceyrə tipli seçiciliyini itirdi və bütün qaraciyər hüceyrə tiplərində və dövran edən qan hüceyrələrində mikrotubulların depolimerləşməsinə səbəb oldu (Genişləndirilmiş Məlumat Figs. 3 və 4). Bu məlumatlar göstərir ki, kolxisin təhlükəsiz və effektiv dozada hepatositlərdə selektiv şəkildə fəaliyyət göstərir və kolxisinin in vivo olaraq miyeloid hüceyrələrini birbaşa hədəfə almadığı fikrini dəstəkləyir. Hepatositlər narkotik maddələri və ksenobiotikləri 20 konsentrasiya edən dərman daşıyıcılarını ifadə edir və kolxisinin qaraciyərdə cəmləşdiyi məlumdur 14, buna görə də seçici hədəfləmə, ehtimal ki, seçici dərman paylanmasından irəli gəlir.

Farmakokinetik məlumatlar qaraciyərin selektiv fəaliyyətini dəstəkləyir

Hepatosit və ya miyeloid hüceyrə hədəflənməsinin insanlarda daha çox olub olmadığını yoxlamaq üçün biz giriş 12 kimi insanda ölçülən plazma kolxisinin konsentrasiyalarından istifadə edərək farmakokinetik-farmakodinamikanı (PK-PD) modelləşdirməsini həyata keçirdik. Terapevtik dozadan sonra plazma kolxisin zirvəsi 16 nM və ya daha az olur və dövriyyədən sürətlə təmizlənir. Mikrotubulların 21 stabilliyini pozmaq üçün ümumi tubulinin ən azı 2%-i kolxisinə bağlanmalı olduğundan, biz bu sahənin yerləşməsi səviyyəsində dərmanın təsir həddini təyin etdik. İki bölməli PK-PD modeli, dövran edən miyeloid hüceyrələrdə kolxisinə bağlı tubulinin fraksiyasının siçanlarda leykosit mikrotubullarına təsirinin olmaması ilə uyğun olaraq bu həddən (Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 5) qısa olduğunu irəli sürdü (Şəkil 1h). Bu məlumatlar terapevtik rejimdə in vivo olaraq miyeloid hüceyrələrin birbaşa hədəflənməsinə qarşı çıxır. Kolxisinin mədəni miyeloid hüceyrələrə təsirinin əksər sınaqlarında toksik rejimi modelləşdirən 1-10 μM və ya daha çox konsentrasiyalardan istifadə edilmişdir 11,22.

Kolxisin hepatositlərdə Nrf2-ni aktivləşdirir

Qaraciyərin selektiv fəaliyyəti təəccüblü idi, çünki kolxisin, FMF-də illərlə gündəlik qəbul edildikdə belə qaraciyərdə adətən zəhərli deyildir 7,23 . Buna görə də, hepatositlərin kolxisin tərəfindən mikrotübüllərin sökülməsinin təsirlərinə qarşı aktiv şəkildə qorunduğunu fərz etdik. Nrf2, nüvə faktoru eritroiddən əldə edilən 2-bənzər 2 gen (NFE2L2) ilə kodlanmış, sitoprotektiv zülalların 24 induksiyası ilə qaraciyəri ksenobiotiklərdən qoruyan əsas transkripsiya faktorudur. Nrf2 mənfi E3 ligase adapter Keap1 tərəfindən tənzimlənir. SQSTM1/p62-dən asılı selektiv autofagiyanın aktivləşdirilməsi Keap1-in deqradasiyasına və beləliklə də Nrf2-nin aktivləşməsinə gətirib çıxarır (istinad. 25,26,27). Kolxisinin üç və 6 saatlıq müalicəsi Keap1-i azaltdı və siçan qaraciyərində Nrf2 səviyyələrini artırdı (Şəkil 2a). Biz Ser349-da SQSTM1/p62-nin eyni vaxtda fosforilləşməsini müşahidə etdik (Şəkil 2a), bu SQSTM1/p62-nin Keap1-ə (istinad 27), LC3 aktivləşdirilməsinə (LC3-I-nin LC3-II-yə çevrilməsi ilə ölçülür) bağlanma yaxınlığını artırır (re.f.f). 28 ) Şəkil 2b), SQSTM1/p62-nin Keap1 ilə ko-immunoprecipitation analizində artan qarşılıqlı əlaqəsi (Şəkil 2c) və immunofluoressensiya ilə SQSTM1/p62 puncta artımı (Şəkil 2d). Bu məlumatlar göstərir ki, kolxisin hepatositlərdə SQSTM1/p62-dən asılı selektiv autofagiyanı aktivləşdirir və Keap1 deqradasiyasına və Nrf2 aktivləşməsinə səbəb olur.

a, Colchicine (colc.) qaraciyərdə Nrf2-Keap1 yolunu aktivləşdirdi. Bu yoldakı zülalları müəyyən etmək üçün göstərilən antikorlarla immunoblotinq analizi aparıldı. Kolxisinlə müalicə olunan qaraciyərlər göstərilən vaxtlarda toplandı. Kolxisin Keap1-in deqradasiyasına, Nrf2-nin stabilləşməsinə və selektiv autofagiya reseptoru SQSTM1/p62-nin fosforlaşmasına səbəb oldu. b, Kolxisinlə aktivləşdirilmiş LC3, sitozolik LC3-I izoformunun membrana bağlanmış lapidated LC3-II izoformuna çevrilməsi ilə ölçülür. c, Kolxisin SQSTM1/p62 və Keap1 arasında birgə immunopresipitasiya analizi ilə ölçülən fiziki qarşılıqlı əlaqəni inkişaf etdirdi. d, Vasitə (veh.) və ya kolxisin müalicəsi olan siçanların qaraciyərində SQSTM1/p62 puncta immunofluoressensiya analizi ilə aşkar edilmişdir. Nüvə başına SQSTM1/p62 nöqtələrinin sayı ölçüldü. Məlumatlar orta ± s.d kimi göstərilir. İki tərəfli t-testlər üç bioloji təkrar statistik analiz üçün istifadə edilmişdir. Ölçək çubuğu, 10 μm.

Nrf2 aktivasiyasının hepatositləri kolxisinə qarşı qoruyub saxlamadığını yoxlamaq üçün biz vəhşi tipli və Nrf2 germline nokaut (Nrf2 −/− ) siçanlar bizim təhlükəsiz dozamızla. Standart serum aspartat aminotransferaza (AST) və alanin aminotransferaza (ALT) analizlərindən istifadə edərək hepatosit zədələnməsini müşahidə etdik. Nrf2 −/− siçanlar, lakin vəhşi tip siçanlarda qaraciyər zədələnməmişdir (Şəkil 3). Beləliklə, təhlükəsiz dozalarda kolxisin qaraciyərin zədələnməsi potensialına malikdir, lakin normal hepatositlər Nrf2 aktivasiyası ilə mikrotubulların sökülməsinin nəticələrindən qorunur.

Colchicine (colc.) tərəfindən induksiya edilmiş qaraciyər toksikliyinin qarşısı Nrf2 ilə alındı. Vəhşi tip və Nrf2 −/− siçanlar qeyd edildiyi kimi ya vasitə, ya da təhlükəsiz kolxisin dozası ilə müalicə olundu. AST (solda) və ALT (sağda) serum səviyyələri hepatosit hüceyrələrinin ölümünü müəyyən etmək üçün standart klinik biomarkerlər kimi ölçüldü. Hər bir nöqtə bir siçanı təmsil edir, beş və yeddi siçan müvafiq olaraq vasitə və kolxisin müalicəsi üçün istifadə edilmişdir. Məlumatlar orta ± s.d kimi təqdim olunur. İki tərəfli t-statistik təhlil üçün testlərdən istifadə edilmişdir.

GDF15 kolxisinə səbəb olan iltihab əleyhinə hepatokindir

Kolxisinə cavab olaraq qaraciyər tərəfindən ifraz olunan zülalları müəyyən etmək üçün biz siçovulların toksikogenomik məlumat bazasını 29 sorğuladıq, induksiya və parçalanma kinetikası qanda tapdığımız kolxisinin səbəb olduğu antiinflamatuar faktorlara uyğun gələn xəbərçi RNT-ləri axtardıq (Şəkil 1). MIC-1 və ya NAG-1 kimi tanınan fərqli TGF-β üzvü olan GDF15 bu meyarlara cavab verdi (Şəkil 4a və Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 6a,b). GDF15, beyin sapı ilə məhdudlaşdırılmış reseptor GFRAL 30-a bağlanaraq qidalanma və enerji homeostazını tənzimləyir. Bu, iltihab biologiyası və qaraciyər sağlamlığı ilə əlaqələndirilmişdir, lakin əsas mexanizmlər aydın deyil 31,32,33,34. Plazma GDF15 müxtəlif xəstəliklərin biomarkeridir, o cümlədən xərçəng kaxeksiyası, mitoxondrial pozğunluqlar və ürək-damar xəstəlikləri, həmçinin normal qocalma və hamiləlik 35,36,37,38,39 . Plazma GDF15 insanlarda kolxisin tərəfindən artır 40 .

a, 3 saat ərzində kolxisin (kolk.) müalicəsi ilə vasitəni müqayisə edən siçovul qaraciyərinin gen ifadə profili (x ox) və 6 saat (y ox). Hər bir nöqtə bir geni təmsil edir. Qırmızı və boz nöqtələr müvafiq olaraq ifraz olunan və ifraz olunmayan zülalları kodlayan genləri ifadə edir və GDF15 mavi rənglə vurğulanır. Məlumatlar Open TG-GATEs toksikogenomik verilənlər bazasındandır. Bütün məlumat nöqtələri bioloji üçlüklərdən əldə edilmişdir. b, GDF15-in siçan qaraciyərlərində immunoblotinq yolu ilə aşkar edildiyi kimi induksiyası. Göstərilən vaxtlarda qaraciyərlər toplanıb. c, ELISA analizi ilə ölçülən Plazma GDF15. Qırmızı nöqtələr 0,4 mq kq-1 kolxisin ilə müalicə olunan siçanlarda induksiya kinetikasını göstərir - 1 mavi nöqtələr 6 saatlıq müalicədən sonra doza cavabını göstərir, müvafiq olaraq, beş və üç siçan induksiya kinetikası və doza cavabı üçün istifadə edilmişdir. d,e, Kolxisinin səbəb olduğu GDF15 əsasən hepatositlər tərəfindən ifraz olunurdu. d, İmmunoblotinq təhlili göstərdi ki, qaraciyərlərdə GDF15-in induksiyasının GDF15-ə qarşı hepatosit spesifik siRNA (GalNAc-siRNA) ilə müalicəsi bloklanıb. Luc, lusiferaza. e, ELISA təhlili göstərdi ki, GDF15-in hepatosit spesifik yıxılması plazmada kolxisinin səbəb olduğu GDF15-i azaldır. Qalan kolxisinin səbəb olduğu plazma GDF15, ehtimal ki, natamam yıxılma səbəbindən qaraciyərdən alınmışdır. Hər bir şərt üçün ən azı dörd siçan istifadə edilmişdir. f, Nrf2 qaraciyər hepatositlərində kolxisinin səbəb olduğu GDF15 ifadəsi üçün tələb olunurdu. g,h, in vivo peritonit i.p. zymosan problemi və neytrofillərin cəlb edilməsi ilə yoxlanılır (g) və plazma IL-1β səviyyələri (h). Həm Nrf2, həm də GDF15 kolxinin in vivo antiinflamatuar fəaliyyəti üçün germline nokautları, hepatositlərə xas siRNA yıxılmaları və GDF15-neytrallaşdırıcı antikordan (anti-GDF15) istifadə etməklə tələb olunurdu. Hər bir nöqtə bir siçanı, hər şərt üçün ən azı altı siçanı və üç bioloji təkrarı təmsil edir. Məlumatlar orta ± s.d kimi göstərilir. İki tərəfli t-statistik təhlil üçün testlərdən istifadə edilmişdir. Maşın, maşın.

Qaraciyərdə və plazmada GDF15 zülalının olması hər iki cinsdə zaman və dozadan asılı olaraq kolxisin tərəfindən güclü şəkildə induksiya edilmişdir (Şəkil 4b,c və Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 6c,d). Onun müvəqqəti induksiya nümunəsi (Şəkil 4b) qaraciyərdə JNK fosforilasiyasına və in vivo və ex vivo ölçülən kolxisinin iltihab əleyhinə kinetikasına uyğun gəlir (Şəkil 1). Kolxisinin dozasından sonra hepatositlərin GDF15 sekresiyasında rolunu yoxlamaq üçün biz hepatositlərə xas olan üç antennalı reagent hazırladıq. N-asetilqalaktozamin (GalNAc), GDF15-i (GalNAc-siGDF15) hədəf alan kiçik müdaxilə edən RNT-ləri birləşdirən. Triantennary GalNAc hepatositlərə xas siRNA qəbulunu təmin edir 41 . GalNAc-siGDF15 müalicəsi həm qaraciyərdə (Şəkil 4d) həm də plazmada (Şəkil 4e) kolxisin tərəfindən GDF15 induksiyasını nəzərəçarpacaq dərəcədə zəiflətdi, bu da hepatositlərin ən çox kolxisinin yaratdığı GDF15-in mənbəyi olduğunu göstərir. Klinik dozaj marşrutunu modelləşdirmək üçün biz siçanları ağız boşluğu vasitəsilə kolxisinlə müalicə etdik. GDF15 qaraciyərdə və plazmada induksiya edilmişdir, lakin bağırsaqda və ya kolonda deyil (Əlavə Şəkil 3).

Nrf2-Keap1 yolunun GDF15 induksiyasında iştirak edib-etmədiyini yoxlamaq üçün ya Nrf2 germline nokautundan istifadə etdik (Nrf2 −/− ) və ya hepatosit spesifik nokdaun (GalNAc-siNrf2). Hər ikisi qaraciyərdə və plazmada kolxisinin səbəb olduğu GDF15 ifadəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb (Şəkil 4f və Genişləndirilmiş Məlumat Fig. 7a,b). Bundan əlavə, lusiferazanın yuxarı axınında GDF15 promotoru olan HEK 293T hüceyrələrində Nrf2-ni həddindən artıq ifadə etdik. Lusiferaza geni Nrf2 (Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 7c) tərəfindən induksiya edilmişdir. Hüceyrəvi inteqrasiya olunmuş stress cavabının (ISR) əsas tənzimləyicisi olan CHOP metforminin səbəb olduğu GDF15 ifadəsində iştirak edir 42 . Bununla belə, CHOP qaraciyərdə kolxisin tərəfindən induksiya edilməmişdir və ISR tənzimləyicilərinin ifadə nümunəsi kolxisinin səbəb olduğu GDF15 ilə uyğun gəlməmişdir (Genişləndirilmiş Məlumat Fig. 7d,e). Beləliklə, kolxisin hepatositlərdə Nrf2-nin aktivləşməsi ilə plazmada GDF15 səviyyəsinin artmasına səbəb olur.

Sonra biz GDF15-in və onun yuxarı axını tənzimləyicisi Nrf2-nin kolxisinin antiinflamatuar təsirindəki rolunu sınaqdan keçirdik. Biz i.p. infeksiyanı modelləşdirmək üçün zimosan və ya gut modelləşdirmək üçün monosodium urat kristalları (MSU) ilə mübarizə aparın. Nəzarət siRNA (GalNAc-siLuc) müalicəsi olan və ya olmayan vəhşi tipli siçanlarda kolxisin zimosan və MSU modellərində neytrofil infiltrasiyasını müvafiq olaraq 80 və 70% azaldıb (Şəkil 4g və Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 7f). Bu antiinflamatuar fəaliyyət GDF15 və ya Nrf2 cücərmə xətti nokautlarından istifadə etməklə bütün siçanda və ya xüsusi olaraq hepatositlərdə hepatositləri hədəfləyən siRNA-lardan istifadə edərək ablasiya edildikdə tamamilə itirildi (Şəkil 4g və Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 7f). Biz həmçinin i.p.-dən sonra dövran edən IL-1β-nı ölçdük zymosan çağırışı. Kolxisin gözlənildiyi kimi dövran edən IL-1β-ni azaldıb (Şəkil 4h). GDF15 neytrallaşdırıcı antikordan istifadə edərək siçanlarda GDF15-in sistemli şəkildə inhibə edilməsi kolxisinin bu antiinflamatuar fəaliyyətini blokladı (Şəkil 4h).Biz belə nəticəyə gəldik ki, kolxisin hepatositlərdə Nrf2-nin aktivləşdirilməsi ilə iltihabı dolayı yolla inhibə edir, GDF15 də daxil olmaqla antiinflamatuar amillərin ifrazını tetikler.

GDF15 miyeloid hüceyrələrə antiinflamatuar təsir göstərmək üçün lazımdır

Kolxisin sonrası plazmanın miyeloid hüceyrələr üzərində antiinflamatuar təsirlərinin GDF15-dən asılı olub-olmadığını yoxlamaq üçün biz ex vivo aktivləşdirmə analizlərimizə qayıtdıq və həm neytrofilləri, həm də makrofaqları sınaqdan keçirdik (Şəkil 5 və Genişləndirilmiş Məlumat Fig. 8 və 9). Dörd qrup siçan (vəhşi tip, Gdf15 −/− və GalNAc-siLuc və ya GalNAc-siGDF15 ilə qabaqcadan işlənmiş vəhşi növlər vasitə və ya kolxisinlə dozalandı və plazma 6 saat sonra toplandı. Müalicə olunmamış vəhşi tip siçanların neytrofilləri bu plazma nümunələri ilə əvvəlcədən müalicə olundu və sonra PMA ilə sınaqdan keçirildi. Kolxisinlə müalicə olunan vəhşi tipli və ya GalNAc-siLuc siçanlarından plazma, lakin yox Gdf15 −/− və ya GalNAc-siGDF15 siçanları, yapışmanın aktivləşdirilməsini (Şəkil 5b) və pro-IL-1β induksiyasını (Şəkil 5d və Genişləndirilmiş Məlumat Fig. 8a) güclü şəkildə inhibə etdi. GDF15 asılılığının müstəqil yoxlanılması üçün biz təsirini üç müxtəlif neytrallaşdırıcı antikorla sınaqdan keçirdik. Bütün bunlar kolxisindən sonrakı plazmanın ex vivo antiinflamatuar təsirlərini möhkəm şəkildə blokladı (Şəkil 5c,e və Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 8b).

a, Ex vivo miyeloid hüceyrə aktivasiya testləri. Müalicə olunmamış siçanlardan və ya ölümsüzləşdirilmiş BMDM-lərdən alınan neytrofillər siçanlardan toplanmış plazmada inkubasiya edilmişdir (vəhşi tip, Gdf15 −/− və ya hepatosit spesifik siRNA yıxılmaları) vasitə (veh.) və ya kolxisin (colc.) müalicəsindən sonra, sonra PMA (neytrofillər) və ya Pam3CSK4 (BMDMs) ilə etiraz edilir. Anti-GDF15, GDF15-neytrallaşdırıcı antikor TPI-1, SHP-1 inhibitoru. b, Neytrofillərin örtüklərə PMA ilə stimullaşdırılan yapışması, kolxisinlə müalicə olunan vəhşi tipli siçanların plazması tərəfindən inhibə edildi, lakin Gdf15 −/− . TPI-1 ilə birgə müalicə postkolxisin plazmasının anti-adheziv fəaliyyətini blokladı. c, GDF15-in GDF15-neytrallaşdırıcı antikordan istifadə edərək inhibə edilməsi post-kolxisin plazmasının antiinflamatuar fəaliyyətini blokladı. Veh. plazma, vasitə ilə müalicə olunan siçanlardan alınan plazma colc. plazma, kolxisinlə müalicə olunan siçanlardan alınan plazma. İki tərəfli t-statistik təhlil üçün testlərdən istifadə edilmişdir. d, Pro-IL-1β-nin induksiyası vəhşi tipli siçanların postkolxisin plazması ilə bloklandı, lakin onlardan deyil. Gdf15 −/− siçanlar. e, GDF15-neytrallaşdırıcı antikor ilə birgə müalicə plazma fəaliyyətini blokladı. fh, SHP-1 kolxisinin səbəb olduğu GDF15 tərəfindən aktivləşdirildi. Y564-də SHP-1-in fosforilasiyası SHP-1-in aktiv formasını, S591-də fosforlaşma isə qeyri-aktiv formanı qeyd edir. i, TPI-1, kolxisin sonrası plazma ilə bloklanan pro-IL-1β induksiyasını xilas etdi. Kolxisin sonrası plazma aktiv formanı artırdı (f) və aktiv olmayan formanı azaldıb (g) SHP-1. h, Postkolxisin plazmasının antiinflamatuar fəaliyyəti GDF15-in inhibe edilməsi ilə bloklandı. j, TPI-1 tərəfindən SHP-1 inhibisyonu zimozan peritonit analizində kolxisinin in vivo antiinflamatuar təsirini blokladı. Hər bir nöqtə bir siçanı təmsil edir. Məlumatlar orta ± s.d kimi təqdim olunur. k, Kolxisinin dolayı antiinflamatuar təsiri modeli. Kolxisin hepatositlərdə Nrf2-Keap1 siqnalını aktivləşdirir, bu da onları zədələnmədən və yeni antiinflamatuar hepatokinin, GDF15-in plazmaya induksiyasından qoruyur. Kolxisinin səbəb olduğu GDF15 daha sonra SHP-1-in aktiv vəziyyətini dəstəkləyərək dövran edən miyeloid hüceyrələrə təsir göstərir.

Sonra ölümsüzləşdirilmiş siçan sümük iliyindən əldə edilən makrofaqları (BMDM) sınaqdan keçirdik. TLR2/TLR1 liqand Pam3CSK4 və ardınca mikrob toksini nigerisin tərəfindən aktivləşdirildikdə, ölümsüzləşdirilmiş BMDM-lər pro-IL-1β ifadə etdi və yetkin IL-1β ifraz etdi. Kolxisin sonrası plazma GDF15-dən asılı olaraq həm ifadəni, həm də ifrazı azaldır (Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 9). Kollektiv olaraq, məlumatlarımız göstərir ki, GDF15 polipeptidi bizim in vivo məlumatlarımıza uyğun olaraq postkolxisin plazmasının miyeloid hüceyrələr üzərində antiinflamatuar təsiri üçün tələb olunur.

SHP-1 fosfataz miyeloid hüceyrələrə antiinflamatuar təsir göstərir

Miyeloid hüceyrənin aktivləşdirilməsi, siqnalları SHP-1 (PTPN6) zülal tirozin fosfatazı ilə inteqrasiya olunan aktivləşdirici və inhibitor səth reseptorları tərəfindən idarə olunur 43,44 . SHP-1-in aktivlik vəziyyəti aktivləşdirici (pY564) və inhibitor (pS591) fosforlaşma sahələrinin ölçülməsi ilə rahat şəkildə yoxlanıla bilər 45 . Neytrofillər nəzarət plazmasında PMA ilə müalicə edildikdə, pY564-SHP-1 səviyyələri azaldı və pS591-SHP-1 səviyyələri gözlənildiyi kimi SHP-1 inaktivasiyasını göstərdi. Neytrofillər GDF15 tərkibli, post-kolxisin plazmasında inkubasiya edildikdə, PMA artıq SHP-1 inaktivasiyasına səbəb olmur (Şəkil 5f,g). GDF15-in anti-GDF15 antikorlarının üç müxtəlif klonu ilə neytrallaşdırılması, ex vivo PMA problemindən sonra post-kolxisin plazmasının SHP-1-in aktiv vəziyyətini saxlamaq qabiliyyətini möhkəm şəkildə blokladı (Şəkil 5h və Genişləndirilmiş Məlumat Fig. 8c). Bundan əlavə, GalNAc-siGDF15 siçanlarının plazmasında bu fəaliyyət yox idi (Genişləndirilmiş Məlumat Şəkil 8d). Beləliklə, postkolxisin plazmasının SHP-1-i müsbət tənzimləmək qabiliyyəti GDF15-dən asılıdır.

SHP-1-in kolxisinin miyeloid-inhibitor təsirində səbəbli iştirak edib-etmədiyini yoxlamaq üçün biz SHP-1 inhibitoru TPI-1-dən istifadə etdik (ref. 46). TPI-1 müalicəsi post-kolxisin plazmasının PMA ilə induksiya olunan neytrofil yapışmasının (Şəkil 5b) və pro-IL-1β induksiyasının (Şəkil 5i) qarşısını almaq qabiliyyətinə qarşı çıxdı. Bundan əlavə, TPI-1 zimozanla induksiya olunan peritonit modelində kolxisinin in vivo antiinflamatuar təsirini blokladı (Şəkil 5j). Bu məlumatlar göstərir ki, SHP-1 kolxisinin GDF15-dən asılı, iltihab əleyhinə fəaliyyətini ötürür.


Postperikardiotomiya sindromu

Ürək cərrahiyyəsindən sonra xəstələrin 10% -də baş verən postperikardiotomiya sindromu (PPS), perikardial zədədən sonra günlər və aylar ərzində inkişaf edən və tez-tez əlilliyə səbəb ola bilən ümumi bir komplikasiyadır (Cədvəl 2) 22�.

Cədvəl 2

Müəllif, ilPMIDTəhsil dizaynıNümunəİzləmə (aylar)Orta yaş (il)Kişi (%)Müdaxilə (doz, interval)İlkin nəticə dəyişəniNəticə ölçüsüİkinci dərəcəli nəticə dəyişəniNəticə ölçüsü
Finkelstein Y et al., 200212574898Prospektiv, təsadüfi, ikiqat kor dizayn163163.573Kolxisin (1,5 mq/gün) və ya 1 ay ərzində plaseboÜrək əməliyyatından sonra xəstələrdə PPS-nin qarşısının alınması(səhπ.135)YoxdurYoxdur
Imazio M et al., 201020805112COPPS sınağı (çoxmərkəzli, ikiqat kor, randomizə edilmiş sınaq)3601265.766Kolxisin (ilk gün gündə 2 dəfə 1,0 mq, ardınca 1 ay ərzində gündə 2 dəfə 0,5 mq baxım dozası və ≥70 kq və ya ən yüksək dozaya qarşı dözümsüz xəstələr üçün doza yarıya endirilir)12 ayda PPS tezliyisəh=0,002 müalicə üçün lazım olan rəqəm = 8)Xəstəliklə əlaqədar xəstəxanaya yerləşdirmə, ürək tamponadası, konstriktiv perikardit və residivlərin ümumi nisbətisəh=0.024
Imazio M et al., 201323816016COPPS-2 (çoxmərkəzli, ikiqat kor, plasebo nəzarətli randomizə edilmiş sınaq)3601YoxdurYoxdurKolxisin (çəkisi ≈226570 kq olan xəstələrdə 1 ay ərzində gündə 2 dəfə 0,5 mq, çəkisi ≈70 kq olan və ya ən yüksək dozaya qarşı dözümsüzlükdə olan xəstələr üçün 1 dəfə 0,5 mq)Əməliyyatdan sonra 3 ayda PPS, postoperativ efüzyon və POAF tezliyiYoxdurÜrək tamponadası və ya perikardiyosentez və ya torasentez ehtiyacı, PPS residivi, xəstəliklə bağlı qəbullar, insult və ümumi ölümYoxdur

PPS-də kolxisinin istifadəsi yaxşı öyrənilməmişdir. 2002-ci ildə keçirilən kiçik bir randomizə edilmiş sınaqda kolxisinin PPS-nin qarşısının alınmasında klinik cəhətdən effektiv olduğu göstərilməmişdir (26). Bununla belə, 2010-cu ildə COPPS Trial, kolxisinin 12 aylıq intervalla plasebo ilə müqayisədə PPS tezliyini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığını bildirdi. Bu ilkin nəticələr ümidverici idi və böyük bir inkişaf idi, çünki heç bir dərman PPS-nin qarşısını almaq üçün kifayət qədər effektiv və təhlükəsiz sübut edilməmişdir (27). PPS-nin qarşısının alınması üçün məlum olan optimal üsul da yox idi. Meta-analitik birləşdirmə kolxisinin PPS riskinin azalması ilə əlaqəli olduğunu göstərdi (OR 0.38, 0.22-dən 0.65-ə qədər), lakin PPS-nin ilkin qarşısının alınması üçün klinik sübut dəyişkən keyfiyyətdə bir neçə tədqiqatla məhdudlaşdı və müxtəlif tədqiqatlar arasında fərdi qərəzliliyə səbəb oldu. . Buna baxmayaraq, o zaman mövcud olan məlumatlar kolxisin üçün faydalı profil təklif edirdi (28). Sonrakı tədqiqatlar COPPS tədqiqatının nəticələrini təsdiq etmədi, beləliklə, kolxisinin PPS-də ilkin profilaktika kimi istifadə edilməsi qeyri-müəyyəndir, buna görə də geniş, randomizə edilmiş, nəzarət edilən sınaqlar kolxinin effektivliyini təsdiq edənə qədər kolxisinin müntəzəm olaraq tövsiyə edilməməsi tövsiyə olunur (16, 29). ). Bununla belə, PPS-də kolxisinin istifadəsinə üstünlük verən bir çox tədqiqat bu yaxınlarda dərc edilmişdir və ən təsirlisi, ənənəvi terapiya qrupu ilə müqayisədə kolxisin qrupunda 56,6% nisbi risk azalması ilə PPS-nin daha az rast gəlindiyini göstərən meta-analiz tədqiqatıdır. Təkcə perikardit hallarının azalması 57,4% (30) nisbi risk azalma nisbəti ilə bu işdə daha da diqqəti cəlb etdi.

Buna görə də gələcək müalicə və idarəetmə kursu COPPS-2 (Postperikardiotomiya Sindromu və Əməliyyatdan Sonra Atrial Fibrilasiyanın qarşısının alınması üçün COlchicine) sınaqlarının nəticələrindən çox asılı olacaq ki, bu da ilk böyük randomizə edilmiş plasebo-nəzarətli klinik sınaq olacaq. bir sıra əməliyyatdan sonrakı ağırlaşmaların və perioperativ dövrdə qarşısının alınması üçün kolxisinin effektivliyini və təhlükəsizlik profilini qiymətləndirmək. Bu sınaq ürək cərrahiyyəsindən əvvəl kolxisinin erkən istifadəsinin mümkün faydasını qiymətləndirəcək və bir sıra əməliyyatdan sonrakı ağırlaşmaların qarşısını almaq üçün yükləmə dozası olmadan preoperativ kolxisinin istifadəsini dəstəkləmək üçün potensial olaraq daha güclü sübutlar təqdim edəcək (31). Bu müsbət ilkin nəticələri nəzərə alaraq, kolxisinin gələcək terapevtik istifadəsi perspektivli görünür və daha çox öyrənilməyə layiqdir.


Nəticələr

Plantar kəsik mexaniki həssaslığa səbəb olur

Kəskin POP siçanın arxa pəncəsinin plantar səthindəki kəsiklə törədilib. İpsilateral arxa pəncənin 0,04 g von Frey filamenti ilə mexaniki stimullaşdırmaya çəkilmə reaksiyası tezliyi plantar kəsikdən bir və üç gün sonra əhəmiyyətli dərəcədə artdı (F3,24 =�.21, P <𠂐.0001), qarşı tərəfin arxa pəncəsində isə heç bir dəyişiklik olmamışdır. Mexanik həssaslıq bir gündə ən şiddətli idi və əməliyyatdan yeddi gün sonra ilkin vəziyyətə qayıtmadan üç gün davam etdi (Şəkil 1(a)). Qarşı tərəfdə arxa pəncədə Iba1 immunoreaktivliyi (makrofaqlar üçün marker) və Gr1+ hüceyrələri (neytrofillər üçün marker) nadir hallarda müşahidə olundu, lakin əməliyyatdan sonra ipsilateral arxa pəncədəki kəsik ətrafında nəzərəçarpacaq dərəcədə artdı. Kəsik ətrafında Iba1 immunofluoressensiya əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır (F2,12 =�.24, P <𠂐.01) və tədricən artdı və əməliyyatdan yeddi gün sonra da artdı. Kəsik sahəsinin ətrafındakı Gr1 + hüceyrələrinin sayı da əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır (F2,12 =�.55, P <𠂐.01), lakin əməliyyatdan bir gün sonra pik həddə çatdı və sonra azaldı (Şəkil 1(b)-dən (d)).

Əməliyyatdan sonrakı ağrının siçan modelində kəsik yeri ətrafında mexaniki həssaslıq və makrofaqların və neytrofillərin infiltrasiya. Siçanın sağ arxa pəncəsində plantar kəsik əməliyyatı aparılıb. (a) Qarşı tərəf və ipsilateral arxa pəncələrdə mexaniki həssaslığı qiymətləndirmək üçün von Frey filament stimullaşdırılmasına pəncə çəkilmə reaksiyalarının tezliyi əməliyyatdan əvvəl (öncəsi), həmçinin əməliyyatdan bir, üç və yeddi gün sonra ölçüldü. Məlumatlar  ± S.E.M. n =𠂕. **P <𠂐.01, ***P <𠂐.001, əvvəlki ilə müqayisədə. (b) Əməliyyatdan bir, üç və yeddi gün sonra kontralateral (bir gün) və ipsilateral arxa pəncələrdə Iba1 (yaşıl) və Gr1 (qırmızı) immunofluoressensiya ilə boyanması üçün reprezentativ fotoşəkillər. Ölçək çubuğu =� µm. Ağ kəsikli xətlər epidermisin xarici hissəsini göstərir. Ağ nöqtəli xətlər dermisi epidermis və fasyadan ayırır. Qrafiklər Iba1 flüoresans intensivliyini (c) və əks və ipsilateral arxa pəncələrdə Gr1+ hüceyrələrinin (d) sayını göstərir, n =𠂓. Məlumatlar  ± S.E.M. ****P <𠂐.0001, *P <𠂐.05.

Kolxisin plantar kəsikdən qaynaqlanan mexaniki həssaslığı və neytrofil infiltrasiyasını zəiflədir.

Kolxisinin kəsik yeri və kəskin POP ətrafındakı iltihab hüceyrələrinin infiltrasiyasına təsirini araşdırmaq üçün əməliyyatdan iki gün əvvəl gündə bir dəfə peritondaxili yeridildi. Kəsik sahəsinin ətrafındakı Gr1 + hüceyrələrinin sayı kolxisin müalicəsi ilə əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır (F2,56 =�.15, P <𠂐.0001). Əməliyyatdan bir və üç gün sonra əhəmiyyətli azalmalar müşahidə edildi. Bundan əlavə, kolxisinlə müalicə olunan qrupda kəsik yerinin ətrafındakı Iba1 immunoreaktivliyi də əhəmiyyətli dərəcədə zəifləmişdir.F2,54 =𠂗.718, P <𠂐.01), əməliyyatdan üç gün sonra əhəmiyyətli bir fərq müşahidə edildi (Şəkil 2(a) ilə (c)). Kolxisinlə müalicə plantar kəsikdən qaynaqlanan mexaniki həssaslığı da əhəmiyyətli dərəcədə zəiflətdi (F2,87 =𠂑.888, P =𠂐.1575). 1-ci gündə əhəmiyyətli fərq müşahidə edildi və mexaniki həssaslıq əməliyyatdan üç gün sonra zəiflədi (Şəkil 2(d)).

Kolxisin müalicəsinin makrofaqların və neytrofillərin infiltrasiyasına təsiri və əməliyyatdan sonrakı ağrının siçan modelində mexaniki həssaslıq. Kolxisin (0,75 mq/kq) və ya salin plantar kəsik əməliyyatından iki gün əvvəl gündə bir dəfə peritondaxili yeridildi. (a) Əməliyyatdan bir və üç gün sonra əks və ipsilateral arxa pəncələrdə Iba1 (yaşıl) və Gr1 (qırmızı) üçün immunofluoressensiya ilə boyanmanın reprezentativ fotoşəkilləri. Ölçək çubuğu =� µm. Ağ kəsikli xətt epidermisin xarici hissəsini göstərir. Ağ nöqtəli xətlər dermisi epidermisdən və daha dərin təbəqədən ayırır. Qrafiklər Iba1 flüoresans intensivliyini (b) və vasitə və kolxisinlə müalicə olunan qruplarda Gr1+ hüceyrələrinin (c) sayını göstərir, n =𠂖�. Məlumatlar  ± S.E.M. ***P <𠂐.001. (d) Avtomobilin ipsilateral arxa pəncələrində mexaniki həssaslığı qiymətləndirmək üçün- (n =�) və ya kolxisinlə müalicə olunan qruplar (n =�), von Frey filament stimullaşdırılmasına pəncə çəkilmə reaksiyalarının tezliyi əməliyyatdan əvvəl (öncəsi) və əməliyyatdan bir və üç gün sonra ölçüldü. Məlumatlar  ± S.E.M. *P <𠂐.05, ***P <𠂐.001, hər qrupda əvvəlki ilə müqayisədə. ## P <𠂐.01. n.s.: əhəmiyyətli deyil.

Kolxisinin plantar kəsikdən qaynaqlanan iltihablı reaksiyalara və makrofaq fenotipinə təsiri

Daha sonra kolxisin müalicəsinin plantar kəsikdən qaynaqlanan iltihablı reaksiyalara təsirini araşdırdıq. Real vaxt rejimində kəmiyyətli PCR analizi, əks tərəf arxa pəncəsində ifadənin olmamasına baxmayaraq, eyni tərəfli arxa pəncədə proinflamatuar sitokin interleykin-1'in (IL1'b2) mRNT ifadə səviyyəsinin əməliyyatdan bir gün sonra nəzərəçarpacaq dərəcədə artdığını aşkar etdi. aşkar edilmişdir. Kolxisin müalicəsi IL1 mRNT-nin tənzimlənməsini əhəmiyyətli dərəcədə maneə törətdi (Şəkil 3(a)). Chemokin C-C motivi chemokine 2 (CCL2) əsasən neytrofillər və makrofaqlar tərəfindən istehsal olunur və CC tip 2 (CCR2) kemokin reseptoru vasitəsilə makrofaqların miqrasiyasında iştirak edir. 27 Şoranla müalicə olunan qrupda, ipsilateral arxa pəncədə CCL2 (Şəkil 3(b) ) və CCR2 ( Şəkil 3 (c) ) mRNT ifadə səviyyələri qarşı tərəf arxa pəncə ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə yüksəldi, halbuki əhəmiyyətli dərəcədə kolxisinlə müalicə olunan qrupda yuxarı tənzimləmə müşahidə edilməmişdir. Kolxisinlə müalicə CCL2 və CCR2 mRNA səviyyələrinin yüksəldilməsini boğmağa meylli idi, baxmayaraq ki, inhibitor təsirlər əhəmiyyətli deyildi (CCL2, F1,22 =𠂑.176, P =𠂐.2898 CCR2, F1,22 =𠂐.8611, P =𠂐.3635).

Kolxisinin inflamatuar reaksiyalara və kəsik yeri ətrafındakı makrofaq fenotipinə təsiri. Kolxisin (0,75 mq/kq) və ya salin plantar kəsik əməliyyatından iki gün əvvəl gündə bir dəfə peritondaxili yeridildi. Şoran və ya kolxisinlə müalicə olunan qruplardakı siçanlardan əldə edilən kontralateral və ipsilateral arxa pəncələrin nümunələri əməliyyatdan bir gün sonra toplandı. IL1'in mRNT ifadə səviyyələri (a n =�), CCL2 (b n =𠂖𠄷), CCR2 (c n =𠂖𠄷), CD86 (d n =𠂗𠄸) və Arg1 (e n =𠂘) real vaxt kəmiyyət PCR ilə ölçüldü. Hər bir ifadə səviyyəsi 18S rRNT səviyyəsinə normallaşdırıldı və hər bir əks qrupa nisbətən təqdim edildi. IL1β-nin mRNT ifadə səviyyəsi şoranla müalicə olunan ipsilateral qrupa nisbətən təqdim edildi, çünki IL1β mRNT ifadəsi qarşı tərəfin arxa pəncəsində aşkar edilmirdi. Məlumatlar  ± S.E.M. *P <𠂐.05, **P <𠂐.01, qarşı tərəf arxa pəncə ilə müqayisədə # P <𠂐.05 ## P <𠂐.01. n.d.: aşkar edilmədi.

Makrofaqların qütbləşməsi neytrofillərin erkən infiltrasiya və apoptozundan təsirlənə bilər. 25 Kolxisin müalicəsinin bu POP siçan modelində infiltrasiya edən makrofaqların fenotipinə təsir edib-etmədiyini müəyyən etmək üçün biz CD86 (iltihab əleyhinə M1 makrofaqlar üçün marker) və arginaza 1 (Arg1 antiinflamatuar M2 makro üçün marker) mRNT ifadə səviyyələrini araşdırdıq. əməliyyatdan bir gün sonra. İpsilateral arxa pəncədə CD86 mRNA-nın ifadəsi şoranla müalicə olunan qrupda əhəmiyyətli dərəcədə yüksəldi. Kolxisinlə müalicə CD86 mRNT-nin tənzimlənməsini əhəmiyyətli dərəcədə inhibə etdi (F1,26 =𠂗.767, P =𠂐.0098 Şəkil 3(d) ). Eynilə, ipsilateral arxa pəncədə Arg1 mRNA-nın ifadəsi salinlə müalicə olunan qrupda əhəmiyyətli dərəcədə yüksəldi, halbuki kolxisinlə müalicə olunan qrupda əhəmiyyətli yüksəlmə müşahidə olunmadı. Kolxisinlə müalicə, təsir əhəmiyyətli olmasa da, yuxarı tənzimləməni boğmağa meyllidir (F1,28 =𠂐.7424, P =𠂐.3962 Şəkil 3(e) ).

Klodronat liposomları tərəfindən makrofaqların tükənməsi plantar kəsikdən qaynaqlanan mexaniki həssaslığa az təsir göstərir.

Əməliyyatdan 1 saat əvvəl klodronat liposomlarının venadaxili yeridilməsi ilə dövran edən makrofaqları tükəndirdik. Venadaxili lipozomla əhatə olunmuş klodronat tətbiqi mononüvəli faqosit sisteminin faqositozu ilə makrofaqların və dövran edən monositlərin selektiv və müvəqqəti tükənməsi ilə nəticələnir. 28 Biz gördük ki, klodronat lipozomları ilə müalicə kəsik yeri ətrafında Iba1 immunofluoressensiyasının artımını əhəmiyyətli dərəcədə maneə törədir (F2,36 =�.62, P <𠂐.0001). Əməliyyatdan bir və üç gün sonra nəqliyyat vasitəsi ilə müalicə olunan qrupla müqayisədə əhəmiyyətli fərqlər müşahidə edildi. Bunun əksinə olaraq, kəsik sahəsi ətrafındakı Gr1+ hüceyrələrinin sayı klodronat lipozom müalicəsi ilə təsirlənməmişdir (F2,24 =𠂐.1894, P =𠂐.8287 Şəkil 4(a)-dan (c)-ə qədər). Klodronat liposomu ilə müalicə də plantar kəsikdən qaynaqlanan mexaniki həssaslığa az təsir göstərdi, nəqliyyat vasitəsi və klodronat liposomu ilə müalicə olunan qruplar arasında əhəmiyyətli fərq yox idi (F2,36 =𠂐.142, P =𠂐.8681 Şəkil 4(d) ).

Klodronat liposomlarının makrofaqların və neytrofillərin infiltrasiyasına təsiri və əməliyyatdan sonrakı ağrının siçan modelində mexaniki həssaslıq. Klodronat (100'l/siçan) və ya nəzarət liposomları plantar kəsik əməliyyatından 1 saat əvvəl siçanlara venadaxili olaraq verildi. (a) Əməliyyatdan bir və üç gün sonra kontralateral və ipsilateral arxa pəncələrdə Iba1 (yaşıl) və Gr1 (qırmızı) immunofluoressensiya ilə boyanması üçün reprezentativ fotoşəkillər. Ölçək çubuğu =� µm. Ağ kəsikli xətt epidermisin xarici hissəsini göstərir. Ağ nöqtəli xətlər dermisi epidermisdən və daha dərin təbəqədən ayırır. Qrafiklər Iba1 floresan intensivliyini göstərir (b, n =𠂔�) və Gr1 + xanalarının sayı (c, n =𠂓𠄸) vasitə və klodronatla müalicə olunan qruplarda. Məlumatlar  ± S.E.M. *P <𠂐.05, ***P <𠂐.001. (d) Avtomobilin ipsilateral arxa pəncələrində mexaniki həssaslığı qiymətləndirmək üçün- (n =𠂙) və ya klodronatla müalicə olunan qrup (n =�), von Frey filament stimullaşdırılmasına pəncə çəkilmə reaksiyalarının tezliyi əməliyyatdan əvvəl (öncəsi) və əməliyyatdan bir və üç gün sonra ölçüldü. Məlumatlar  ± S.E.M. *P <𠂐.05, **P <𠂐.01, *** P <𠂐.001, hər qrupda əvvəlki ilə müqayisədə. n.s.: əhəmiyyətli deyil.

Kolxisin və klodronat liposomlarının yaranın bağlanmasına təsiri

Nəhayət, bu POP siçan modelində kolxisin və ya klodronat lipozomlarının yaranın bağlanmasına təsirini araşdırdıq. Hər iki vasitə ilə müalicə olunan qrupda kəsik yeri tədricən bağlandı. Kolxisin müalicəsi əməliyyatdan sonra yaranın bağlanmasını əhəmiyyətli dərəcədə gecikdirdi (F2,28 =𠂑.709, P =𠂐.1995) əməliyyatdan üç gün sonra vasitə və kolxisinlə müalicə olunan qruplar arasında əhəmiyyətli fərq müşahidə edildi (Şəkil 5(a) və (b)). Əksinə, vasitə və klodronat liposomu ilə müalicə olunan qruplar arasında yaranın bağlanmasında əhəmiyyətli fərq yox idi (F2,16 =𠂐.8921, P =𠂐.4292 Şəkil 5(c) və (d) ).

Kolxisin və ya klodronat müalicəsinin əməliyyatdan sonra yaranın bağlanmasına təsiri. (a və b) Plantar kəsik əməliyyatından iki gün əvvəl gündə bir dəfə kolxisin (0,75 mq/kq) və ya salin intraperitoneal yeridildi, n =𠂘. (c və d) Plantar kəsik əməliyyatından 1 saat əvvəl siçanlara klodronat (100½L/siçan) və ya nəzarət lipozomları venadaxili yeridildi, n =𠂓𠄵. (a və c) Plantar kəsik əməliyyatından bir, iki və üç gün sonra ipsilateral arxa pəncədə kəsik yerinin təsviri fotoşəkilləri. (b və d) Qrafiklər (b) kolxisin və ya (d) klodronatla müalicə olunan qruplarda kəsiyin enini (mm) göstərir. Məlumatlar  ± S.E.M. *P <𠂐.05.

Əməliyyatdan bir gün sonra kolxisin müalicəsinin fibrogenezi təşviq edən amillərin, transformasiya edən böyümə faktoru-β (TGFβ) və fibroblast böyümə faktoru-2 (FGF2) mRNT ifadə səviyyələrinə təsirini də araşdırdıq. Şoranla müalicə olunan qrupda, əks tərəfli arxa pəncə ilə müqayisədə TGFβ və FGF2-nin mRNT ifadə səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlmişdir. TGF-nin yüksəldilməsi (F1,12 =𠂖.434, P <𠂐.05) və FGF2 (F1,12 =𠂖.517, PKolxisinlə müalicə olunan qrupda mRNT səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə zəifləmişdir (Şəkil 6).

Kolxisin müalicəsinin fibrogenezi təşviq edən amillərin ifadəsinə təsiri. Kolxisin (0,75 mq/kq) və ya salin plantar kəsik əməliyyatından iki gün əvvəl gündə bir dəfə peritondaxili yeridildi. Şoran və ya kolxisinlə müalicə olunan qrupların əks və ipsilateral arxa pəncələrindən nümunələr əməliyyatdan bir gün sonra toplandı. (a) TGFβ və (b) FGF2-nin mRNT ifadə səviyyələri real vaxt kəmiyyət PCR ilə ölçüldü. Hər bir ifadə səviyyəsi 18S rRNT səviyyəsinə normallaşdırıldı və hər bir əks qrupa nisbətən təqdim edildi. Məlumatlar  ± S.E.M, n =𠂔. *P <𠂐.05, **P <𠂐.01, qarşı tərəf qrupla müqayisədə, # P <𠂐.05.

FGF2: fibroblast böyümə faktoru-2 TGFβ: transformasiya edən böyümə faktoru-β.


Kolxisin və onun müxtəlif fiziki-kimyəvi və bioloji aspektləri

Təbii (−)-(aS, 7S)-kolxisin, alkaloid və zəhərli təbii məhsul, ikinci dərəcəli bitki metabolitidir, Colchicum payız “çəmən zəfəranı” kimi də tanınır. Hind dərman bitkiləri arasında olan kolxisin, qabıqlarının tərkibində olur Kolxikum luteum və toxumları İfigeniya, müvafiq olaraq təxminən 0,25 və 0,9% həcmində. Bu bitkilər hər hansı kommersiya məqsədli istifadəyə zəmanət vermək üçün kifayət qədər miqdarda mövcud deyil. Təbii (−)-kolxisinin yalnız bir stereogenik mərkəzi var: karbon-7. Kolxisinin biosintezində amin turşusu prekursorları, fenilalanin və tirozin iştirak edir. O, revmatik şikayətləri, xüsusən də gut xəstəliyini müalicə etmək üçün istifadə olunur, həmçinin katartik və antiemetik təsirləri üçün təyin edilir, həmçinin perikarditin ilkin müalicəsində. Onun xərçəng əleyhinə dərman kimi istifadə edilməsi də araşdırılır. Kolxisinin özü şiş əleyhinə dərman kimi insan istifadəsi üçün çox zəhərlidir və buna görə də onun törəmələri istifadə edilmişdir. Böyrək və ya qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə kolxisin zəhərlənməsi bildirilmişdir. Neyronlarda aksoplazmatik daşınma kolxisin tərəfindən pozulur. Naturopatlar tərəfindən bel ağrısının müalicəsi də daxil olmaqla bir sıra müalicələr üçün geniş şəkildə istifadə olunur və həmçinin Behçet xəstəliyinin uzunmüddətli müalicəsi üçün antiinflamatuar agent kimi istifadə olunur.

Bu, abunə məzmununun, qurumunuz vasitəsilə girişin önizləməsidir.


Təhlükəsizlik və uzunmüddətli dözümlülük

Kolxisinin qəsdən həddindən artıq dozası 10% hallarda ölümlə nəticələnə bilsə də, kolxisinin gündəlik 0,5-1,0 mq dozada 15 watt məqsədli istifadəsi təhlükəsiz olduğunu sübut etdi, FMF olan xəstələrin geniş spektrində onillik müşahidələr sübut etdi. gut, perikardit və daha yaxınlarda koronar xəstəlik. 17-21 CV göstəriciləri üçün sınaqlarda kolxisinlə müalicə olunan xəstələrdə mənfi hadisələrə yönəlmiş son sistematik icmalda, plasebo [nisbi risk (RR) 1,26, 95% güvən intervalı (CI) 0,96–1,64, P = 0.09]. 16

Buna baxmayaraq, aşağı mədə-bağırsaq yan təsirləri tez-tez olur və xəstələrin ~10%-də kolxisinin istifadəsini məhdudlaşdıraraq müalicənin erkən dayandırılması ilə nəticələnir. Bu təsirlər doza ilə əlaqədardır, adətən terapiyanın başlanmasından sonrakı günlər ərzində baş verir, davam edən müalicə zamanı öz-özünə keçə bilər, lakin kolxisin dayandırıldıqdan sonra dəyişməz olaraq yox olur.

Erkən dözümsüzlükdən fərqli olaraq, LoDoCo2 sınağında uzun müddətli təqib zamanı kolxisinə qarşı gec dözümsüzlük nadir idi (3,4%) və plaseboya bərabər idi. 21 Öz-özünə bildirilən mialji tezliyi kolxisin qəbul edən xəstələrdə daha yüksək idi (21% -ə qarşı 18.5% RR 1.16, 95% CI 1.02-1.32, P = 0.03), lakin bu, müalicənin dayandırılması üçün ümumi səbəb deyildi. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, kreatinin kinaz səviyyəsinin artması ilə əlaqəli miotoksikliyin tezliyi nadir idi (<1%) və kolxisin və ya plasebo ilə təyin olunanlar arasında fərqlənmirdi. Hepatotoksiklik, neytropeniya və ya aqranulositoz, səpgilər, infeksiya və ya ölüm də daxil olmaqla kolxisinin istifadəsinin digər mənfi təsirləri kolxisinin CV sınaqlarında qeyd edilməmişdir, lakin bu günə qədər aparılan bütün sınaqlar bu nadir hadisələrin tezliyindəki fərqləri aşkar etmək üçün kifayət qədər gücə malik deyildi. 16

Dərmanların səbəb olduğu aqranulositozun son icmalında, kolxisin də daxil olmaqla 22-dən çox 120 dərman potensial səbəb kimi göstərilmişdir. Bununla belə, cari ədəbiyyatda böyrək və ya qaraciyər xəstəliyi tarixi olmayan aşağı dozalı terapiya alan bir xəstədə yalnız bir hal hesabatı təsvir edilmişdir. 16w

Kolxisinin uzun müddət istifadəsi xəstələrin ~2% -ində qaraciyər fermentlərinin müvəqqəti artması ilə əlaqələndirilmişdir, lakin statin terapiyası zamanı olduğu kimi, bu, müalicənin dayandırılması və ya qaraciyərin ağır disfunksiyası ilə nəticələnməmişdir. Alopesiya və neyropatiya da daxil olmaqla digər bildirilmiş mümkün yan təsirlər nadir hallarda bildirilmişdir (istifadəçilərin 1%-dən çoxu) və kolxisinin dayandırılmasından sonra sürətlə aradan qalxdığı görünür. 14, 16 Kolxisin plasentanı keçsə də, hamiləlik dövründə gündəlik 0,5-1,0 mq dozada davamlı istifadə İA-da doğuş qüsurları və ya hamiləliyin itirilməsi riskini artırmır. Ana südünə daxil olmasına baxmayaraq, kolxisin ana südü zamanı təhlükəsiz hesab olunur. 17, 18

Beləliklə, inkişaf etmiş böyrək və ya qaraciyər xəstəliyi olmayan xəstələrdə gündəlik 1,0 mq-a qədər dozada istifadə edildikdə, kolxisin təhlükəsizdir. Erkən müalicəyə qarşı dözümsüzlük inkişaf etdirməyən xəstələrin 90% -də bu dozada uzunmüddətli istifadə təhlükəsiz və yaxşı tolere edilir.


Colchicum Autumnale-nin Colchicine-dən təsirlənməsinə hansı mexanizm mane olur - Biologiya

Colchicine, gut profilaktikası və kəskin podaqra alovlarının müalicəsi üçün FDA təsdiqinə malikdir. Ailəvi Aralıq dənizi qızdırmasının müalicəsi üçün də təsdiqi var. Kolxisin qaraciyər sirozu, birincili biliyar siroz və psevdoqut da daxil olmaqla bir sıra digər vəziyyəti müalicə etmək üçün etiketdən kənar istifadə edilmişdir. Kolxisin ilk növbədə antiinflamatuar xüsusiyyətlərə malikdir. Bu fəaliyyət fəaliyyət mexanizmini, mənfi hadisələrin profilini, toksikliyini, dozasını, farmakodinamikasını və podaqra üçün kolxisinin monitorinqini və peşəkar komanda üzvləri üçün digər göstəriciləri nəzərdən keçirir.

  • Kolxisinin müxtəlif hipotezləşdirilmiş təsir mexanizmlərini müəyyən edin.
  • Kolxisinin ilkin və ikincil göstəricilərini təsvir edin.
  • Kolxisinin potensial yan təsirləri profilini nəzərdən keçirin.
  • Kolxisinlə antibiotik terapiyasına başladıqda peşəkarlararası komanda arasında qayğı koordinasiyasını yaxşılaşdırmaq üçün peşəkar ünsiyyətin əhəmiyyətini ümumiləşdirin.

Göstərişlər

Colchicine, podaqranın profilaktikası və kəskin gut alovlarının müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir. O, həmçinin ailəvi Aralıq dənizi qızdırmasının müalicəsi üçün təsdiqə malikdir.[1][2]

Aşağıdakı şərtlər üçün təsdiqlənməsə də, kolxisin aşağıdakıları müalicə etmək üçün etiketdən kənar istifadə edilmişdir:

  • Kəskin və təkrarlanan perikardit
  • Post perikardial sindromun qarşısının alınması
  • Birincili biliyer siroz
  • Qaraciyər sirozu
  • Herpetiformis dermatiti
  • Paget sümük xəstəliyi
  • Xroniki immun trombositopeniya və idiopatik trombositopenik purpura
  • Pseudogout
  • İdiopatik ağciyər fibrozu

Kolxisin üçün tövsiyələrə uşaq populyasiyasında podaqra alovlarının profilaktikası və ya müalicəsi daxil deyil. Dörd yaşdan yuxarı uşaqlarda ailəvi Aralıq dənizi qızdırmasının müalicəsində istifadə edilə bilər.

Fəaliyyət Mexanizmi

Kolxisin ilk növbədə antiinflamatuar xüsusiyyətlərə malikdir. O, mikrotubullara beta-tubulinin polimerləşməsini maneə törətməklə, bəzi podaqra simptomlarına vasitəçilik etməklə əlaqəli neytrofillərin aktivləşməsinin, deqranulyasiyasının və miqrasiyasının qarşısını alaraq sitoskeletal funksiyaları pozur. Kolxisin sidik turşusu kristallarının faqositozunu maneə törətmir, lakin görünür faqositlərdən olan iltihablı bir qlikoproteinin. Kolxisin iki ayrı antimitotik təsirə görə metafazanı bloklayır, mitotik mil əmələ gəlməsinin pozulması və sol-gel əmələ gəlməsinin pozulması. Kolxisinin toksik təsirləri dəri, saç və sümük iliyi kimi çoxalmış toxumada olan bu anti-mitotik fəaliyyətlə bağlıdır.[3][4]

Ailəvi Aralıq dənizi qızdırmasının müalicəsində kolxisinin təsir mexanizmi daha az başa düşülür, o, aktivləşməyə və ya interleykin-1-beta-ya vasitəçilik edən neytrofillərdə və monositlərdə mövcud olan iltihabi kompleksin hüceyrədaxili yığılmasına mane ola bilər.

İdarəetmə

Colchicine tablet, kapsul və gel şəklində mövcuddur.  Tablet şəklində, 0,6 mq tablet şəklində mövcuddur. 0,6 mq kapsulda mövcuddur. Yerli gel forması var Colchicum payız.

Kolxisinin tətbiqi adətən oral yolla həyata keçirilir və yerli geldən istifadə nadir hallarda olur. Zəhərliliyə görə, enjeksiyon forması artıq ABŞ-da mövcud deyil.

Gutun profilaktikası: böyüklər və 16 yaşdan yuxarı yeniyetmələr üçün kolxisinin dozası gündə bir və ya iki dəfə 0,6 mq, maksimal doza gündə 1,2 mq-dır.

Kəskin podaqra alovunun müalicəsi: Gut alovunun ilk əlamətlərində 1,2 mq, sonra bir saat sonra 0,6 mq.

Ailəvi Aralıq dənizi qızdırması: böyüklər və 12 yaşdan yuxarı uşaqlar üçün 1,2 mq-dan 2,4 mq-a qədər gündəlik doza bir və ya iki dozada qəbul edilir.

Mənfi təsirlər

Ən çox görülən mənfi reaksiyalar mədə-bağırsaq traktına aiddir. Diareya ən çox bildirilən simptomdur (23%), qusma (17%) və ürəkbulanma (4-17%). Yorğunluq və baş ağrısı kimi mərkəzi sinir sistemi simptomları haqqında məlumatlar var. Kolxisin istifadə edərkən, faringolaringeal ağrı ilə birlikdə gut kimi endokrin və metabolik vəziyyətlər bildirilmişdir.[5][6]

Daha az rast gəlinsə də, kolxisin ilə aşağıdakı mənfi reaksiyalar bildirilmişdir və dərmanın dayandırılması və ya dozanın azaldılması ilə geri dönə biləcəyi düşünülür:

  • Nevroloji - sensorimotor neyropatiya
  • Dermatoloji - alopesiya, makulopapulyar döküntü, purpura, səfeh
  • mədə-bağırsaq - qarın krampları, qarın ağrısı, laktoza qarşı dözümsüzlük
  • Hematoloji - leykopeniya, qranulositopeniya, trombositopeniya, pansitopeniya, aplastik anemiya
  • Hepatobiliar - yüksəlmiş AST, yüksək ALT
  • Əzələ-skelet sistemi - miyopatiya, yüksək CPK, miotoniya, əzələ zəifliyi, əzələ ağrısı, rabdomiyoliz.
  • Reproduktiv - azospermiya, oliqospermiya

Dərman qarşılıqlı təsirləri

Kolxisin efluks daşıyıcısı P-qlikoproteinin substratıdır. Test edilmiş sitoxrom P450 fermentlərindən CYP3A4 kolxisinin metabolizmində iştirak edən əsas fermentdir. Kolxisini 160P-qlikoproteini inhibə edən, əksəriyyəti CYP3A4-ü də inhibə edən dərmanlarla birlikdə tətbiq edildikdə, kolxisinin artan konsentrasiyası ehtimal olunur və ölümcül dərman qarşılıqlı təsirləri barədə məlumatlar var.

CYP3A4 və/və ya ≈160P-qlikoproteini inhibə etdiyi məlum olan dərmanlarla birgə tətbiq edildikdə, kolxisinin dozası tənzimlənməlidir.

Aşağıdakı dərmanlar kolxisinlə eyni vaxtda istifadə edildikdə ehtiyatla istifadə edilməlidir:

Güclü CYP3A4 inhibitorları atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir və telitromisin

Orta CYP3A4 inhibitorları - amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromisin, flukonazol, fosamprenavir, qreypfrut suyu və verapamil

P-qlikoprotein inhibitorları 160&ndash siklosporin, ranolazin

Qida qarşılıqlı əlaqəsi

Qreypfrut şirəsi kolxisinin serum konsentrasiyasını artıra bilər.  Buna görə də, qreypfrut şirəsi qəbul edərkən kolxisinin dozasının tənzimlənməsi tələb oluna bilər. Əgər qaraciyər və ya böyrək funksiyası pozulmuşsa və kolxisin qəbul edən xəstələr qreypfrut şirəsindən çəkinməlidirlər.

Əks göstərişlər

Əks göstərişlər

Kolxisinin metabolizmi qaraciyər və digər toxumalar vasitəsilə baş verir və P-qlikoproteinin daşınmasından və CYP 384 izoenzimlərindən asılıdır. Dəyişməmiş şəkildə sidikdə və maddələr mübadiləsi ilə xaric olunur. P-qlikoprotein və CYP3A4 inhibitorları kolxisinin metabolizmasını azalda bilər və buna görə də kolxisinin plazma səviyyəsinin artması ilə nəticələnə bilər. Böyrək və qaraciyər funksiyasının pozulması kolxisinin metabolizmini və klirensini azalda bilər və konsentrasiyanın artması ilə nəticələnə bilər. Bu yüksək səviyyələr ölüm də daxil olmaqla mənfi reaksiyalara səbəb ola bilər.[7][8][9]

P-qlikoprotein və ya CYP3A4 inhibitorunun və kolxisinin böyrək və ya qaraciyər çatışmazlığı olduqda eyni vaxtda istifadəsi kontrendikedir. P-qlikoprotein və ya CYP3A4 inhibitoru qəbul etməyən böyrək və ya qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr üçün dozanın tənzimlənməsi və ya alternativ müalicələr nəzərə alınır.

Ehtiyat tədbirləri

Biliyer obstruksiyası, böyrək çatışmazlığı, qaraciyər xəstəliyi və böyrək xəstəliyi

Böyrək və qaraciyər funksiyası normal olan, qarşılıqlı təsir göstərən dərmanlar qəbul edən xəstələr və ya böyrək və ya qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr üçün dozanın tənzimlənməsi lazımdır.  Böyrək çatışmazlığı və ya böyrək xəstəliyi səbəbindən kolxisinin plazma konsentrasiyasının artması olan xəstələrdə proksimal zəiflik ilə xarakterizə olunan mielonöropatiya inkişaf edə bilər. , yüksək serum kreatinin və bəlkə də rabdomiyoliz.  Kolxisin öd yolları vasitəsilə xaric olur. Buna görə də, qaraciyər xəstəliyi və ya qaraciyərin öd yollarının obstruksiyası olan xəstələrdə alternativ müalicə üsulları nəzərdən keçirilməlidir.

Alkoqolizm, Mədə-bağırsaq xəstəlikləri

Kolxisinin səbəb olduğu mədə-bağırsaq toxumasının zədələnməsi riski, əvvəllər alkoqolizm və ya mədə-bağırsaq xəstəlikləri olan xəstələrdə daha yüksək ola bilər. Buna görə də, klinisist dozada düzəlişləri nəzərə almalıdır.

Sümük iliyinin bastırılması

Uzun müddət qəbul edilən kolxisinin sümük iliyinin supressiyası ilə əlaqəsi var. Buna görə də, kolxisin əvvəllər sümük iliyi supressiyası olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir. Kolxisinin terapevtik dozalarının miyelosupressiya, leykopeniya, qranulositopeniya, trombositopeniya, pansitopeniya və aplastik anemiya ilə əlaqəli olduğu bildirilir. Həmçinin, kolxisin bu tip qan diskraziyalarını pisləşdirə bilər.

Böyrək funksiyasının pozulması ilə əlaqədar olaraq, dializ qəbul edən xəstələrin dozasının azaldılmasını tələb edən dializ kolxisini aradan qaldırmır.

Diş Xəstəliyi

Kolxisin miyelosupressiyaya səbəb ola bilər və buna görə də diş xəstəlikləri olan xəstələrdə onun istifadəsi ehtiyatlı olmağı tələb edir. Tövsiyə budur ki, stomatoloji iş kolxisinlə müalicəyə başlamazdan əvvəl aparılsın və ya qan sayı normallaşana qədər təxirə salınsın.

Sinir-əzələ toksikliyi

Kolxisinin terapevtik dozalarında xroniki müalicə ilə kolxisinin səbəb olduğu sinir-əzələ toksikliyi və rabdomiyoliz haqqında hesabatlar mövcuddur. Böyrək çatışmazlığı olan xəstələr və yaşlı xəstələr, hətta normal böyrək və qaraciyər funksiyası olan xəstələr də risk altındadırlar. Kolxisin və atorvastatinin, simvastatinin, pravastatinin, fluvastatinin, gemfibrozilin və fenofibrik turşunun və ya siklosporinin eyni vaxtda istifadəsi miopatiyanın inkişafını gücləndirə bilər.

Əvvəllər böyrək və ya qaraciyər çatışmazlığı olan və ya olmayan yaşlı xəstələrdə kolxisin qəbul edərkən sinir-əzələ toksikliyi və rabdomiyoliz riski artır. Ehtiyatlı olmaq lazımdır və yaşlı xəstələrdə kolxisinin dozası zamanı dozanın tənzimlənməsi məqsədəuyğun ola bilər.

Kolxisin hamiləlik kateqoriyası C kimi təsnif edilir. Hamiləlik dövründə kolxisinin istifadəsi yalnız ana üçün potensial fayda döl üçün mümkün riskdən daha çox olduqda aparılmalıdır.

Ana südü

Kolxisin insan ana südünə keçir. Kolxisin mədə-bağırsaq hüceyrələrinin yenilənməsini və keçiriciliyini dəyişdirə bilər, lakin ana südü ilə qidalanan insan körpələrində heç bir mənfi təsir bildirilməmişdir. Amerika Pediatriya Akademiyası kolxisini adətən ana südü ilə uyğun hesab edir.

Monitorinq

Kolxisinin serum konsentrasiyasını təyin etmək üçün qan testi mövcud deyil. Qaraciyər və ya böyrək çatışmazlığı və ya xəstəliyi olan xəstələrdə və ya P-qlikoprotein və ya CYP3A4 inhibitoru qəbul edən xəstələrdə monitorinq tələb olunan parametrlərə tam qan testi, böyrək və qaraciyər funksiyası testləri daxildir.

Toksiklik

Əhəmiyyətli toksikliyə səbəb olan kolxisinin dəqiq dozası məlum deyil. Dörd gün ərzində 7 mq-a qədər aşağı dozanın qəbulundan sonra toksiklik baş verdi, digər xəstələr isə 60 mq-dan çox qəbul etdikdən sonra sağ qaldılar. Kolxisinin həddindən artıq dozası olan 150 xəstənin nəzərdən keçirilməsində, 0,8 mq/kq-dan çox qəbul edənlərdə 100% ölüm qeydə alınıb.

Kəskin kolxisin toksikliyi adətən qəbul edildikdən sonra 24 saat ərzində başlayır və mədə-bağırsaq simptomlarını ehtiva edir, nəticədə əhəmiyyətli maye itkisinə və həcmin azalmasına səbəb olur. Bu ilkin mərhələdə periferik leykositoz da ola bilər. Həyat üçün təhlükəli olan ağırlaşmalar çox vaxt dərman qəbulundan 24-72 saat sonra baş verir və adətən çox orqan çatışmazlığı ilə əlaqələndirilir. Ölüm adətən tənəffüs depressiyasının və ürək-damar sisteminin çökməsinin nəticəsidir.

Kolxisin zəhərlənməsinin müalicəsi mədə yuyulması və şokun qarşısını almaq üçün tədbirlərlə başlamalıdır.  Əks halda, müalicə simptomatik və dəstəkləyicidir. Məlum spesifik antidot yoxdur və kolxisin dializlə effektiv şəkildə xaric olunmur.

Səhiyyə Komandasının Nəticələrinin Təkmilləşdirilməsi

Son iki onillikdə kolxisinin istifadəsi azalsa da, həkimlər, tibb bacıları və əczaçılar hələ də dozaj tələbləri və məhdudiyyətləri haqqında bilməlidirlər. Hər hansı bir xəstəyə kolxisini tətbiq etməzdən əvvəl, mövcud dozaj tövsiyələri və xəstənin yaşı, böyrək və qaraciyər funksiyası ilə tanış olmaq lazımdır. Kolxisinlə əlaqəli bütün dərman səhvlərinin ən azı 30% -i səhv dozaj rejimləri ilə əlaqədardır. Həmçinin, ölümcül dərman qarşılıqlı təsirlərinin qarşısını almaq üçün xəstənin başqa nə qəbul etdiyini bilmək vacibdir. Həmçinin xəstənin kolxisini necə qəbul edəcəyini bildiyinə və onun analjezik olmadığına əmin olmaq lazımdır. Kolxisinlə bir çox səhvlər sadəcə olaraq baş verdi, çünki xəstələr dərman təsirinin inkişafının 24-36 saat çəkə biləcəyini bilmirdilər və xəstə bu müddət ərzində təkrar doza qəbul etməkdən çəkinməlidir. Bundan əlavə, xəstələr mədə-bağırsaq traktından yan təsirlər və ya paresteziyalar inkişaf edərsə, kolxisini dayandırmağı başa düşməlidirlər. Nəhayət, bütün xəstələr kolxisini evdə, uşaqların əli çatmayan yerdə necə təhlükəsiz saxlamaq barədə təhsil tələb edirlər. Kolxisin yüksək doza qəbul edərkən qısa müddət ərzində çox yüksək ölüm nisbətinə malikdir.[10][1]

Yuxarıda göstərilənləri nəzərə alaraq, kolxisin terapiyasına başladıqda resept yazanlar əczaçı və tibb bacısı heyəti ilə yaxından işləməlidirlər. Hər üç fənn xəstəyə məsləhət verməlidir ki, vacib məqamlar vurğulansın. Resept yazan və əczaçı bütün xəstə parametrlərini nəzərdən keçirməli və dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac olmadığından əmin olmalıdır. Tibb bacıları xəstəni izləmək və hər hansı bir problem yaranarsa, həkimə məlumat vermək üçün toksiklik əlamətləri və ya mənfi hadisələrlə tanış olmalıdırlar. Peşəkar komanda yanaşması ilə kolxisin hələ də xüsusi hallarda effektiv agent ola bilər. [Səviyyə 5]


Ligatura səbəb olan periodontitdə kolxisinin alveolyar sümük itkisinə təsiri.

Periodontit subgingival biofilmdə patogen mikrobiotanın yaratdığı xroniki iltihablı xəstəlikdir. Bakterial çağırış sitokinlərin, prostaqlandinlərin və reaktiv oksigen növlərinin artması ilə iltihablı reaksiyaya səbəb olur. (1, 2) Dokuda davamlı iltihab dərin toxumalara doğru irəliləyir və birləşdirici toxuma və alveol sümüyünün itkisinə səbəb olur. Davamlı iltihab da periodontal cib meydana gəlməsinə səbəb olur və nəticədə diş itkisinə səbəb olur. (3) Bununla belə, indi məlumdur ki, bu xəstəlikdə müşahidə edilən əsas toxuma zədələnməsi subgingival patogenlərə qarşı həddindən artıq immun reaksiya nəticəsində yaranır. (4) Buna görə də, ev sahibi cavab yollarının farmakoloji inhibəsi periodontal xəstəliyin müalicəsi üçün əlavə və ya alternativ strategiya ola bilər. (5)

İlk olaraq Colchicum autumnale bitkisindən əldə edilən kolxisin 3000 ildən artıqdır ki, davamlı istifadədə olan iltihab əleyhinə dərmandır. (6) Kolxisin tubulini zəif geri çevrilən şəkildə bağlayaraq kolxisin-tubulin kompleksi əmələ gətirir. Daha aşağı dozalarda bu kompleks mikrotübüllərin əmələ gəlməsinə və uzanmasına mane olur, daha yüksək konsentrasiyalarda isə mikrotubulun depolimerizasiyasına kömək edir. (7) Klassik olaraq, kolxisinin səbəb olduğu mikrotubulun pozulmasının neytrofil kemotaksisini inhibə edərək, faqositoz zamanı lizosomal fermentlərin sərbəst buraxılmasını azaltmaqla, endotel hüceyrələrinin və həmçinin leykositlərin səthində yapışma molekullarının ifadəsini maneə törətməklə antiinflamatuar təsirlərə səbəb olduğu düşünülürdü. makrofaglarda iltihabi aktivləşdirmənin qarşısını alır. (8,9,10,11) Bundan əlavə, kolxisin neytrofillərin deqranulyasiyasını depressiyaya salır, bu, sekretor reaksiya və oksidləşdirici alovlanma ilə sıx əlaqəlidir (12,13) ​​və kolxisinin lipidlərin peroksidləşməsini zəiflətdiyi və membranları stabilləşdirdiyi göstərilmişdir. (14) Kolxisin həmçinin yuxarıda qeyd olunan təsirlərinə görə kəskin podaqra tutmaları və profilaktikası, Behçet xəstəliyi (15), ailəvi Aralıq dənizi qızdırması (FMF), psevdopodaqra və dermatoloji xəstəliklər üçün təyin edilmişdir. (16)

Kolxisinin antiinflamatuar fəaliyyəti yaxşı bilinsə də, onun sümük metabolizminə təsiri aydın deyil. Əvvəlki tədqiqatlar, kolxisinin osteoklast sayını azaltdığını və paratiroid hormonu ilə əvvəlcədən müalicə edilmiş sümüklərdə rezorbsiyanı maneə törətdiyini irəli sürdü. (17) Əksinə, yeni bir araşdırma, uzun müddətli kolxisin müalicəsinin (6 həftə ərzində 1 mq/kq/gün) sınıq birləşməsini maneə törətməklə və sümük gücünü azaltmaqla siçovulların tibiasında qırıqların sağalmasına əhəmiyyətli mənfi təsir göstərdiyini bildirdi. (18) Bundan əlavə, yetkin xəstələrdə FMF və osteoporoz arasındakı əlaqəni araşdıran son bir klinik araşdırmada, FMF-nin iltihablı vəziyyətini basdıra biləcək müntəzəm kolxisin müalicəsinin osteoporozun inkişafına mane ola bilməyəcəyini tapdılar. (19) Bununla belə, bildiyimiz qədər, kolxisinin periodontitdə alveolyar sümük itkisinə təsiri ilə bağlı heç bir məlumat yoxdur. Həmçinin, kolxisinin periodontitin gedişatını yaxşılaşdıra və ya azalda biləcəyi məlum deyil. Nəticə etibarı ilə, bu tədqiqatın məqsədi eksperimental periodontitin siçovul modelində həm histopatoloji, həm də histomorfometrik olaraq antiinflamatuar və antioksidləşdirici təsir göstərən kolxisinin sağlam periodontiuma və alveolyar sümük rezorbsiyasına təsirini araşdırmaq idi.

Heyvanlar və eksperimental model

Bu araşdırma Cümhuriyyət Universiteti Tibb Fakültəsinin Heyvan Araşdırmaları üzrə Etik Komitəsi tərəfindən təsdiqlənib. Təcrübədə ümumilikdə 42 erkək Wistar siçovulundan (çəkisi 230-250 q) istifadə edilmişdir. Siçovullar ayrı-ayrı qəfəslərdə 12 saat işıq-qaranlıq dövrü olan, su və qida ilə ad libitum olan bir otaqda yerləşdirildi.

Bu tədqiqatda kolxisinin sistemli tətbiqi ilə və ya olmayan, bir tərəfdən eksperimental şərait, digər tərəfdən isə nəzarət ilə bağlanmış qrupları öyrənmək üçün bölünmüş ağız dizaynından istifadə edilmişdir. Hər bir siçovulda onların sağ birinci azı dişinin ətrafına liqatura qoyulmuşdur, qarşı tərəf sol birinci azı dişində isə kolxisin nəzarəti kimi liqatura yox idi. Heyvanlar aşağıdakı kimi qruplara bölündü:

a. Bağlanmayan nəzarət (nəzarət) (6 siçovul)

b. Yalnız liqatura (LO) qrupu (12 siçovul)

c. Kolxisin 0,4 mq/kq/gün - bağlanmamış (0,4 mqC) qrup (sol tərəf) və bağlanmış (0,4 mqC-L) qrup (sağ tərəf) (12 siçovul)

d. Kolxisin 1 mq/kq/gün bağlanmamış (1 mqC) qrup (sol tərəf) və bağlanmış (1 mqC-L) qrup (sağ tərəf) (12 siçovul).

Eksperimental periodontitin induksiyası

Prosedura ümumi anesteziya altında 40 mq/kq ketamin hidroxloriddən istifadə edilməklə aparılmışdır. Sağ alt çənə kvadrantlarının birinci azı dişlərinin ətrafına 4-0 ipək tikişi submarginal olaraq qoyuldu. Bütün ligaturlar subgingival olaraq yerləşdirildi və itirilmiş və ya boş tikişlər dəyişdirildi. Bütün liqatura yerləşdirmələri eyni operator (A.Y.) tərəfindən yerinə yetirilmişdir.

Kolxisin 0,5 ml distillə edilmiş suda 0,4 mq/kq və 1 mq/kq dozalarda hazırlanmış və qurbana qədər gündəlik 0,5 ml sürətlə mədə qidalanması ilə sistemli şəkildə verilmişdir. Tədqiqatlar zamanı istifadə edilən kolxisinin dozaları 0,1 mq/kq ilə 1 mq/kq arasında idi. Kolxisinin dozaları əvvəlki tədqiqatlarda effektiv olduğu sübut edilmiş doza tədqiqatlarına əsasən seçilmişdir. (20,21,22,23) Kolxisin qruplarında hər qrupun heyvanlarının yarısı 11, qalanı isə 30 gündə qurbanlıq kəsilib. Bu müddətlərin hər ikisi siçovullarda periodontal xəstəliyin gedişatını müşahidə etmək üçün münasib vaxt dövrü hesab olunur. (24,25,26,27)

Alveolyar sümük ölçüləri

Qurban kəsildikdən sonra alt çənələr yığıldı və çənə ətrafındakı yumşaq toxumalar kəsildi. Mandibulalar sement emaye birləşməsini (CEJ) müəyyən etmək üçün 1% sulu metilen mavisi ilə boyandı. Stereomikroskop və kamera sistemi ilə inteqrasiya olunmuş rəqəmsal görüntüləmə proqramından (Zeiss, Stemi 2000, Oberkochen, Almaniya) istifadə edərək, CEJ və alveolyar təpə arasındakı məsafə 16 (x) böyüdülmə ilə ölçüldü. Bütün ölçmələr altı nöqtədə, üç bukkal və üç lingual səthdə aparıldı və hər bir diş üçün orta dəyər hesablandı. Alveolyar sümük itkisinin morfometrik ölçülməsi nümunələrin kimliyindən xəbərsiz tək bir müayinəçi (M.B.T.) tərəfindən həyata keçirilmişdir.

Stereomikroskopik analizdən sonra sağ və sol alt çənələr 48 saat ərzində 10% neytral tamponlu formalin içində batırıldı. Alt çənələrin dekalsifikasiyası EDTA məhlulu ilə (10%, 10 həftə ərzində) aparılmışdır. Dekalsifikasiyadan sonra bütün nümunələr etanol seriyası vasitəsilə susuzlaşdırılıb və parafinə basdırılıb, sonra 5 [mikro]m seriyalı hissələr hazırlanıb hematoksilin və eozin (H&E) və tartata davamlı turşu fosfatazanın (TRAP) histokimyəvi boyanması üçün istifadə edilib. Ləkələnmiş hissələr işıq mikroskopiyası ilə qiymətləndirilmişdir (Eclipse E 600 Nikon, Tokio, Yaponiya).

Osteoid və qonşu periodontal bağ ilə həmsərhəd olan və aktiv sümük əmələgəlmə səthlərində görünən kuboid osteoblast hüceyrələri aktiv osteoblast hüceyrələri hesab edildi və sayıldı. Bütün bölmələrdə periodontal toxumanın iltihablı hüceyrə infiltrasiyası (ICI) də qiymətləndirilmişdir. 10.000 [mikro][m.sup.2] (neytrofillər, limfositlər, eozinofillər və makrofaq hüceyrələri) sahəsindəki ümumi iltihab hüceyrələri 1000x böyüdülmə ilə hesablandı. Nümunələrin kimliyindən də xəbəri olmayan tək müayinə aparan (F.G.) bütün histoloji qiymətləndirmələri həyata keçirdi.

Osteoklast hüceyrələri kalsifikasiya edilmiş hissələrdə TRAP boyanması ilə müəyyən edilmişdir. TRAP histokimya proseduru Leonq protokoluna uyğun olaraq həyata keçirildi. (28) Nümunələr rehidratlaşdırılmış və natrium asetat (0,2 M) və natrium tartrat iki əsaslı dehidrat qarışığı ilə müalicə edilmişdir. Bölmələr bu məhlulda otaq temperaturunda 20 dəqiqə inkubasiya edilmişdir. İnkubasiyadan sonra sürətli qırmızı TR duzu və naftol AS-MX fosfat əlavə edildi və 37°C-də 1 saat ərzində ikinci inkubasiya edildi. İkinci inkubasiya zamanı, ilk 30 dəqiqədən sonra, kəsiklər işıq mikroskopu altında yaxından izlənilir. TRAP+ osteoklast hüceyrələri parlaq qırmızı rəngə boyandıqdan sonra prosedur dayandırıldı və bölmələr yuyuldu və Gill hematoksilinlə boyandı.

Kollagen parçalanmasını qiymətləndirmək üçün MMP-1 immunohistokimyası aparıldı. Bölmələrin deparafinizasiyası və susuzlaşdırılmasından sonra 70°C-də 2 saat ərzində 10 mM natrium sitrat tamponundan (pH 6.0) istifadə edərək antigenin axtarışı aparıldı. Sonra bölmələr endogen peroksidaz fəaliyyətini söndürmək üçün 3% hidrogen peroksid ilə müalicə edilmişdir. Normal dovşan serumu ilə 30 dəqiqə inkubasiya edildikdən sonra nümunələr bir gecədə birincil antikorlarla inkubasiya edildi. Bölmələr daha sonra beş dəfə fosfat tamponlu şoran məhlulu ilə yuyuldu, sonra 30 dəqiqə ərzində biotinləşdirilmiş immunoqlobulin G ilə inkubasiya edildi, bir neçə dəfə fosfat tamponlu salin ilə yuyuldu və 30 dəqiqə ərzində streptavidin-horseradish peroksidaza ilə birləşdirilmiş reagentlə reaksiya verildi. Fosfat tamponlu şoran məhlulu ilə üç dəfə 5 dəqiqəlik yuyulmadan sonra nümunələr immunoreaktivliyi vizuallaşdırmaq üçün AEC xromogeni ilə inkubasiya edildi, sonra hematoksilinlə əks olundu və işıq mikroskopundan istifadə edərək təhlil edildi.

İmmunohistokimyəvi H-balı analizi

Tədqiq ediləcək hər bir heyvandan 1000x böyüdücü işıq mikroskopu altında təsadüfi olaraq beş sahə seçildi. Bu ərazilərdə olan hüceyrələrin kateqoriyalı siyahıya alınması onların immun boyanma intensivliyinə görə aparılmışdır. 10.000 [mikro][m.sup.2] sahədəki bütün hüceyrələr boyanma intensivliyi nəzərə alınmaqla hesablandı. Bu hesablamalar zamanı həm müsbət immunoreaktivlik göstərən hüceyrələrin sayı, həm də bu hüceyrələrin immunoreaktiv intensivlik dərəcəsi, eləcə də boyanmış və boyanmamış hüceyrələrin ümumi sayı nəzərə alınmışdır. Heç bir boyanma '0' bal hesab edilmir, cüzi boyanma intensivliyi '1', mülayim boyanma intensivliyi '2' və güclü boyanma intensivliyi '3' idi. Kor bir araşdırmanın nəticələrinin ortalaması alındı. Hesablamaların nəticələrini qiymətləndirmək üçün H Score formulundan [[SIGMA]Pi(i+l)] istifadə edilmişdir. Bu düsturda I boyanma intensivliyi hesabını, Pi isə boyanmış hüceyrələrin faizini təmsil edir.

Məlumatlar orta [+ və ya -] SD və ya müvafiq olaraq faiz kimi təqdim olunur. Statistik təhlillər SPSS[R] proqramı ilə aparılmışdır (vs.23.00). Osteoklastların sayı, alveolyar sümük itkisi, osteoblast nömrələri və MMP-1 H-balı cüt-cüt müqayisələr üçün Kruskal-Wallis və Man-Whitney-U testləri ilə qiymətləndirilmişdir. P dəyərləri < 0,05 statistik əhəmiyyətli hesab edilmişdir.

Eksperimental periodontit müvəffəqiyyətlə əldə edildi və ligasyon periodontal destruksiyaya və mandibulyar birinci azı dişlərinin ətrafında alveolyar sümük itkisinə səbəb oldu. Tədqiqat dövründə heyvanlarda sistemli xəstəliyin heç bir aşkar əlaməti olmayıb və heç bir siçovul itməyib və ya tədqiqatdan kənarlaşdırılmayıb.

Alveolyar sümük itkisinin ən yüksək səviyyəsi LO qrupunda 11 gündə ölçüldü (p < 0,05) (Şəkil 1 və 2). Bütün nəzarət qrupları arasında alveolyar sümük itkisində əhəmiyyətli fərq yox idi. Bundan əlavə, alveolyar sümük itkisi ligaturlu hər iki kolxisin qrupunda oxşar idi (p > 0,05) və yalnız 0,4 mq kolxisinin sistemli tətbiqi alveolyar sümük itkisini azaltdı (p < 0,05).

30 gün ərzində aparılan təhlillərə görə, bütün nəzarət qrupları arasında əhəmiyyətli fərq yox idi (p > 0.05). Hər iki kolxisin qrupunda alveol sümük itkisi L qrupundan daha az olsa da, fərqlər əhəmiyyətli deyildi (p > 0.05). Bununla belə, 30-cu gündə alveolyar sümük itkisi 0,4 mqC-L qrupunda 11 günlə müqayisədə artmışdır (p < 0,05).

Şəkil 3 qrupların reprezentativ histoloji görünüşünü göstərir. L qrupunda TRAP-müsbət osteoklast sayı ligaturlu kolxisin qruplarından hər ikisinə nisbətən daha yüksək idi, lakin 11 gündə fərq əhəmiyyətli deyildi (p > 0.05) (Şəkil 4). Bundan əlavə, L qrupunda osteoklastların sayı bütün nəzarət qruplarından daha yüksək idi. Digər müqayisələr 11 gündə osteoklastların sayı ilə bağlı əhəmiyyətli fərqlər göstərməmişdir.

30 gündə L və 1mg-L qruplarında osteoklastların sayı hər hansı bir nəzarət qrupundan daha yüksək idi (Şəkil 3 II-B). Həmçinin, 1mg-L qrupunda 0.4mg-L qrupundan əhəmiyyətli dərəcədə yüksək osteoklast nömrələri olduğu aşkar edildi, lakin fərqlər əhəmiyyətli deyildi. Nəzarət qrupları arasında 30 gün ərzində osteoklastların sayında əhəmiyyətli fərq yox idi, nə də 11 və 30 gün arasında əhəmiyyətli fərqlər yox idi. Əksinə, L qrupunda osteoklast sayı baxımından 11 və 30 gün arasında əhəmiyyətli fərqlər var idi (p < 0,05).

ICI 11 və ya 30 gün ərzində bağlanmamış nəzarətlərə nisbətən bütün bağlanmış qruplarda daha yüksək olmuşdur (p < 0.05). Hər iki vaxt nöqtəsində ICI baxımından bütün nəzarətlər arasında əhəmiyyətli fərqlər yox idi (p > 0.05). Bundan əlavə, 11 gündə 0.4 mgC-L və L qrupu arasında ICI-də əhəmiyyətli fərqlər var idi. Bununla belə, 30 gün ərzində bağlanmış qruplar arasında ICI-də statistik cəhətdən əhəmiyyətli fərqlər yox idi.

Histoloji analizlərə əsasən, osteoblastların sayı bütün nəzarət qrupları arasında oxşar olub və əhəmiyyətli fərq müşahidə olunmayıb (Şəkil 5). Eynilə, L və 0,4 mq-L qrupları arasında osteoblast saylarında əhəmiyyətli fərqlər yox idi (p > 0,05) (Şəkil 3 III-B). Bununla belə, 1 mq-L qrupunda osteoblastların sayı 11 gündə L qrupundan daha yüksək idi (p < 0,05).

30 gündə ən aşağı osteoblast nömrələri L qrupunda müşahidə edilmişdir (p < 0,05). 1 mqC-L qrupunda osteoblastların sayı L qrupundan daha yüksək olsa da, 30 gündə L qrupu ilə 0,4 mqC-L qrupu arasında osteoblast saylarında əhəmiyyətli fərqlər yox idi. Həmçinin, 1mgC-L qrupunda osteoblastların sayı 11 günlə müqayisədə 30 gündə artmışdır (p < 0,05). Əksinə, 30 gündə L qrupunda osteoblastların sayı azaldı (p< 0.05).

MMP-1 ifadəsi L qrupunda 1 mqC, 0,4 mqC-L və ya 1 mqC-L qruplarına nisbətən 11 gündə əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olmuşdur (p < 0,05). Bununla belə, 11 gündə 0.4 mgC-L və 1 mgC-L qrupları arasında MMP-1 ifadəsində əhəmiyyətli fərqlər yox idi (p > 0.05). Bundan əlavə, bütün qruplar 30 gündə oxşar MMP-1 səviyyələrini ifadə etdilər (p > 0.05) (Şəkil 3 I-IV C).

Bu tədqiqat kolxisinin eksperimental periodontit və alveolyar sümük toxumasına təsirini qiymətləndirən ilk tədqiqatdır.Biz sübut etmişik ki, sistemli şəkildə tətbiq olunan kolxisin sağlam periodontiumda nə dozada, nə də hər iki dövrdən sonra alveolyar sümük itkisini artırmır. Bundan əlavə, kolxisinin ligatura səbəb olduğu periodontitdə osteoblastik aktivliyi artırmaq və osteoklastik aktivliyi azaltmaqla alveolyar sümük itkisini azaltmağa meylli olduğunu aşkar etdik.

Eksperimental periodontitin induksiyası üçün liqatura üsulu geniş şəkildə istifadə edilmişdir. (29,) (30) Bu üsulda ligasyon, birinci azı dişinin ətrafında bakterial lövhənin yığılması nəticəsində yaranan iltihablı reaksiyaya səbəb olur. (26) Bu işdə birinci azı dişinə ligature qoyulması 11 və 30-cu günlərdə əhəmiyyətli miqdarda sümük itkisinə səbəb olmuşdur. On bir gün və 30 günlük dövrlər dişlərin erkən və gec gedişatını müşahidə etmək üçün əlverişli zaman dövrləri hesab edilir. xəstəlik və müalicə nisbətən. (24,25,26,27) Bununla belə, insan xəstəliyinin hər bir heyvan modeli üçün özünəməxsus məhdudiyyətlər mövcuddur. Siçovullardakı molarlar anatomik konfiqurasiyaya və quruluşa görə insan azı dişlərinə bənzəyir, lakin istifadə edilən eksperimental model ondan ibarətdir ki, induksiya edilmiş periodontit kəskin bir kurs keçir və bu müddət ərzində toxuma travması və ona bitişik mikrob yığılması destruktiv prosesi sürətləndirir. Kəskin iltihabın bu cür yolları, ehtimal ki, xroniki periodontitdə iştirak edənlərdən fərqlənir.

Kolxisin hazırda antiinflamatuar təsirinə görə bir neçə xəstəlikdə inamla istifadə olunur. (31-32) Mikroborucuqları pozan kolxisinin siçovullarda skelet əzələsinin işemik zədələnməsinə təsirini araşdıran son eksperimental tədqiqatda müəlliflər 1 mq/kq kolxisinin malondialdehid, TNF-[alfa] səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığını irəli sürmüşlər. , və IL-1 [beta] və işemik toxumalarda superoksid dismutazın artması. (33) Bundan əlavə, daha yüksək dozalarda kolxisin, fosfolipaz A2 aktivləşməsinin, lizosomal fermentin sərbəst buraxılmasının və faqositozun yatırılması da daxil olmaqla, müxtəlif digər iltihabi təsirlər göstərir. (34-35) Bununla belə, bizim tədqiqatımızda iltihablı vəziyyət histoloji olaraq qiymətləndirilmiş və MMP-1 ifadəsi ligaturların mövcudluğuna görə bütün bağlanmış qruplarda iltihablı hüceyrə infiltrasiyası artmışdır. Bununla belə, kolxisinin xüsusilə 0,4 mq/kq dozada qəbulu 11 gün ərzində ICI aktivliyini azaldıb, lakin bu təsir 30 gündə müşahidə olunmayıb.

MMP-1 və -8 MMP ailəsinin kollagenaz qrupuna aiddir və həm MMP-1, həm də -8 əsas interstisial kollagenazların periodontal xəstəlikdə hüceyrədənkənar matrisi deqradasiya etdiyi və əsasən neytrofillər tərəfindən ifraz edildiyi bildirilmişdir. (36) Bundan əlavə, MMP-1, MMP-8 ilə müqayisədə kollagenin məhvinin başlamasına üstünlük verə bilər. Bundan əlavə, bir sıra hesabatlarda MMP səviyyələrinin periodontitdə diş əti iltihabı və sağlam fərdlərlə müqayisədə daha yüksək olduğu göstərilir. (37-38) Tədqiqatımızda MMP-1-in ən yüksək ifadəsi yalnız liqatura qrupunda müşahidə edildi və sistematik olaraq tətbiq olunan kolxisin ilə qruplarda ifadə azaldı. Bundan əlavə, qiymətləndirilmiş dozalarda sağlam periodontiuma əhəmiyyətli təsir göstərməmişdir. Bununla belə, Nahm et al. ziddiyyətli təsirlər aşkar edərək, kolxisinlə müalicə olunan periodontal ligament fibroblastlarının nəzarətlərlə müqayisədə MMP-1 ifadəsini zamandan asılı olaraq əhəmiyyətli dərəcədə artırdığını və həmçinin TIMP-1 və TGF-beta1 ifadəsində zamandan asılı artım göstərdiyini bildirdi. (39)

Sümük metabolizması ilə kolxisin arasındakı əlaqəni araşdırmaq üçün bir sıra klinik tədqiqatlar aparılıb, lakin ziddiyyətli nəticələr tapılıb. Suyani və b. müntəzəm kolxisin qəbul edən yetkin xəstələrdə FMF və osteoporoz arasındakı əlaqəni araşdırdı. (19) Onlar tapdılar ki, ümumi femur T skorları sağlam nəzarət ilə müqayisədə FMF xəstələrində əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır. Onlar həmçinin subklinik iltihabın bu xəstələrdə sümük mineral tərkibinin azalması ilə əlaqəli ola biləcəyini təklif etdilər. Bunun əksinə olaraq, Siverekli və b. (40) sümük sıxlığı ilə bağlı FMF və sağlam nəzarət arasında əhəmiyyətli bir fərq tapılmadığını irəli sürdü. Tədqiqatımızda, osteoklastların sayı yalnız liqatura qrupunda tədqiqat dövründə digərlərindən daha yüksək idi. Kolxisin müalicəsi osteoklastların sayını 11 gün nəzarət səviyyəsinə endirdi və periodontiumda alveolyar sümük itkisinə səbəb olmadı. Eynilə, əvvəlki klinik tədqiqatımızın nəticələri, müntəzəm olaraq kolxisin istifadə edən FMF xəstələrinin yaşa və cinsə uyğun olan sistem cəhətdən sağlam nəzarətlərlə müqayisədə daha yüksək bağlanma itkisi göstərmədiyini göstərdi. (41)

Arai və digərləri tərəfindən edilən daha əvvəlki bir araşdırmada, 1 mq / kq dozada kolxisin müalicəsinin sümük dövründə minerallaşmış ektopik səthin osteoblastlarında yüksək səviyyəli tip I kollagen mRNT ifadəsini aşkar etdiyini və trabekulyar sümük kimi ektopik kalsifikasiya edildiyini bildirdilər. toxuma. (42) Bundan əlavə, bu tədqiqatda osteokalsin təcrübələr boyu heç bir xüsusi siqnal göstərmədi, lakin osteopontin mRNT xüsusilə ektopik sümük rezorbsiyasının ilkin mərhələsində ifadə edildi. Bununla belə, Salai et al. kolxisinin osteoblastların proliferasiyasının in vitro inhibitoru olduğunu, toxuma minerallaşmasının nəzərəçarpacaq dərəcədə azalmasına səbəb olduğunu bildirdi. (43) Həmçinin, onlar 3 ng/ml-ə qədər aşağı konsentrasiyalarda kolxisinin osteoblast hüceyrələrinin proliferasiyasına təsir etmədən, sümüyəbənzər hüceyrə mədəniyyəti ilə minerallaşmanı seçici şəkildə maneə törətmək qabiliyyətinə malik olduğunu irəli sürdülər. Əksinə, biz osteoblastik aktivliyin yalnız ligatur qrupunda daha az görüldüyünü və kolxisin qruplarında, xüsusən də 1 mq dozada daha yüksək aktivlik və rəqəmlər göstərdiyini gördük.

Hazırkı tədqiqatın müəyyən məhdudiyyətləri var. Parodontitdə kolxisinin antiinflamatuar təsirinin altında yatan dəqiq mexanizm aydın olmadığı üçün biz bu işdə məhdud parametrləri qiymətləndirdik, yalnız MMP-1 səviyyələrini və histoloji bölmələrdə iltihabın markerləri kimi iltihab hüceyrələrinin sayını qiymətləndirdik. RANKL və osteoprotegerin kimi sümüyə spesifik markerlərin ifadəsindəki dəyişikliklər araşdırılmalıdır.

Nəticə olaraq, bu heyvan tədqiqatının xas məhdudiyyətləri daxilində kolxisinin sağlam periodontiuma təsir etmədən liqatura səbəb olduğu periodontitdə parodontitin irəliləməsinə antiinflamatuar təsir göstərdiyini aşkar etdik. Bununla belə, kolxisinin bir sıra iltihablı xəstəliklərdə geniş istifadə edildiyi üçün periodontitdə alveolyar sümük itkisi və iltihabı üzərində uzunmüddətli effektivliyini və təsir üsulunu araşdırmaq üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac var.

(1.) Ford PJ, Gamonal J, Seymour GJ. Xroniki periodontit və aqressiv periodontit arasında immunoloji fərqlər və oxşarlıqlar. Periodontol 2000. 2010 İyun53(1):111-23. https://doi.org/10.1111/j.1600-0757.2010.00349.x

(2.) Pihlstrom BL, Michalowicz BS, Johnson NW. Periodontal xəstəliklər. Lancet. 2005 Noyabr366(9499):1809-20. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67728-8

(3.) Hernandez M, Dutzan N, Garcia-Sesnich J, Abusleme L, Dezerega A, Silva N et al. Proqressiv xroniki periodontitdə host-patogen qarşılıqlı əlaqə. J Dent Res. 2011 oktyabr 90(10):1164-70. https://doi.org/10.1177/0022034511401405

(4.) Hajishengallis G. Periodontitlə əlaqəli mikrobiotanın iltihabi xarakteri. Mol Oral Mikrobiol. 29 dekabr 2014 (6): 248-57. https://doi.org/10.1111/omi.12065

(5.) Caton J, Ciancio S, Crout R, Hefti A, Polson A, redaktorlar. Periodontit üçün subantimikrob doksisiklin terapiyasının əlavə istifadəsi. J Dent Res. 199877:1101.

(6.) Hartung EF. Podaqrada kolxikumun və əlaqəli dərmanların istifadə tarixi, sonrakı tədqiqatlar üçün təkliflər. Ann Rheum Dis. 1954 Sentyabr 13(3):190-200. https://doi.org/10.1136/ard.13.3.190

(7.) Bhattacharyya B, Panda D, Gupta S, Banerjee M. Kolxisinin anti-mitotik fəaliyyəti və onun tubulinlə qarşılıqlı təsirinin struktur əsasları. Med Res Rev. 2008 Yanvar 28(1):155-83. https://doi.org/10.1002/med.20097

(8.) Misawa T, Takahama M, Kozaki T, Lee H, Zou J, Saitoh T et al. Mitoxondriyanın mikrotubulla idarə olunan məkan təşkili NLRP3 iltihabının aktivləşməsinə kömək edir. Nat immunol. 2013 May 14(5):454-60. https://doi.org/10.1038/ni.2550

(9.) Martinon F, Petrilli V, Bələdiyyə Başçısı A, Tardivel A, Tschopp J. Gut ilə əlaqəli sidik turşusu kristalları NALP3 iltihabını aktivləşdirir. Təbiət. 2006 Mart440(7081):237-41. https://doi.org/10.1038/nature04516

(10.) Ben-Chetrit E, Bergmann S, Sood R. Revmatik xəstəliklərdə kolxisinin antiinflamatuar təsirinin mexanizmi: mikroarray analizi ilə mümkün yeni bir baxış. Revmatologiya (Oksford). 2006 mart 45(3):274-82. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kei140

(11.) Nuki G. Colchicine: kristal səbəb olan iltihabda onun təsir mexanizmi və effektivliyi. Curr Rheumatol Rep. 2008 İyul 10(3):218-27. https://doi.org/10.1007/s11926-008-0036-3

(12.) Reibman J, Haines KA, Gude D, Weissmann G. Neytrofillərdə Fc qamma reseptorları (Fc gamma RII, Fc gamma RIII) və FMLP reseptorları arasında siqnal ötürülməsindəki fərqlər. Kolxisinin göyöskürək toksininin həssaslığına və diasilqliserin əmələ gəlməsinə təsiri. J İmmunol. 1991 Fevral146(3):988-96.

(13.) Mollinedo F, Nieto JM, Andreu JM. İnsan neytrofillərinin deqranulyasiyasında sitoplazmik mikrotubullar: kolxisinin analoqu 2-metoksi-5-(2',3',4'-trimetoksifenil)-2,4,6-sikloheptatrien-1-bir tərəfindən geri çevrilən inhibə. Mol Pharmacol. 1989 oktyabr 36(4):547-55.

(14.) Das D, Pemberton PW, Burrows PC, Gordon C, Smith A, McMahon RF et al. Kəskin karbon tetrakloridin səbəb olduğu siçovul qaraciyərinin zədələnməsində kolxisinin antioksidant xüsusiyyətləri və müəyyən edilmiş sirozun həllində rolu. Biochim Biophys Acta. 2000 Noyabr1502(3):351-62. https://doi.org/10.1016/S0925-4439(00)00059-4

(15.) Al-Subaie AE, Laurenti M, Abdallah MN, Tamimi I, Yaghoubi F, Eimar H et al. Propranolol siçovulların tibia sümüklərində sümüklərin sağalmasını və implant osseointeqrasiyasını gücləndirir. J Clin Periodontol. 2016 dekabr 43(12):1160-70. https://doi.org/10.1111/jcpe.12632

(16.) Moll JM, Wright V, redaktorlar. Psoriatik artrit, reum semin artriti. Şəhər: Elsevier 1973.

(17.) Holtrop ME, Raisz LG, Simmons HA. Paratiroid hormonu, kolxisin və kalsitoninin orqan mədəniyyətində osteoklastların ultrastrukturuna və fəaliyyətinə təsiri. J Cell Biol. 1974 Fevral 60(2):346-55. https://doi.org/10.1083/jcb.60.2.346

(18.) Dudkiewicz I, Brosh T, Perelman M, Salai M. Colchicine sınıq birləşməsini maneə törədir və sümük gücünü azaldır: in vivo tədqiqat. J Orthop Res. 2005 iyul 23(4):877-81. https://doi.org/10.1016/j.orthres.2004.11.014

(19.) Suyani E, Öztürk MA, Deger SM, Demirag MD, Göker B, Haznedaroglu S. Yetkin ailəvi Aralıq dənizi qızdırması xəstələrində sümük mineral sıxlığının azalması: pilot tədqiqat. Clin Rheumatol. 2008-ci il 27(9):1171-5. https://doi.org/10.1007/s10067-008-0930-0

(20.) Xu BB, Xu ZS, Zheng SL, Tang CR. Kolxisinin kokteyl prob dərmanları ilə siçovulların qaraciyər sitoxrom P450 fermentlərinə təsiri. Əczaçılıq. 2014-cü il yanvar 69(1):43-7.

(21.) Wang L, Shan Y, Chen L, Lin B, Xiong X, Lin L et al. Kolxisin oksidləşdirici stressi və iltihabı boğaraq siçovulların skelet əzələsini işemiya/reperfuziya zədələrindən qoruyur. Iran J Basic Med Sci. 2016 iyun 19(6):670-5.

(22.) Muriel P, Moreno MG, Hernandez MC, Chavez E, Alcantar LK. Müalicənin dayandırılmasından sonra siçovulda xroniki CCl4 administrasiyasında qaraciyər fibrozunun həlli: silimarin, silibinin, kolxisin və trimetilkolxisin turşusunun təsiri. Əsas Clin Pharmacol Toxicol. 2005 May96(5):375-80. https://doi.org/10.1111/j.1742-7843.2005.pto_06.x

(23.) Liu H, Dong F, Li G, Niu M, Zhang C, Han Y et al. Liuweiwuling tabletləri TGF-[beta]/Smad və NF-[kappa]B siqnal yollarının modulyasiyası vasitəsilə BDL-nin səbəb olduğu qaraciyər fibrozunu zəiflədir. J Etnofarmakol. 2018 Yanvar 210:232-41. https://doi.org/10.1016/j.jep.2017.08.029

(24.) Lima V, Vidal FD, Rocha FA, Brito GA, Ribeiro RA. Siçovullarda qısamüddətli eksperimental periodontal xəstəlik zamanı şiş nekrozu faktoru-[alfa] inhibitorlarının pentoksifilin və talidomidin alveol sümük itkisinə təsiri. J Periodontol. 200475(1):162-8. https://doi.org/10.1902/jop.2004.75.1.162

(25.) Souza DM, Prado FA, Prado MA, Rocha RF, Carvalho YR. Müxtəlif yerlərdə siçovullarda periodontit səbəb olduğu sümük itkisi faizlərinin iki morfometrik metodunun qiymətləndirilməsi. J Appl Oral Sci. 2010 Sentyabr-Oktyabr 18(5):493-7. https://doi.org/10.1590/S1678-77572010000500011

(26.) de Almeida JM, Theodoro LH, Bosco AF, Nagata MJ, Oshiiwa M, Garcia VG. Fotodinamik terapiyanın siçovullarda liqatura səbəb olduğu periodontitin inkişafına təsiri. J Periodontol. 2007 Mart78(3):566-75. https://doi.org/10.1902/jop.2007.060214

(27.) Toker H, Balcı Yuce H, Lektemur Alpan A, Gevrek F, Elmastas M. Üzüm toxumu proantosiyanidininin eksperimental diabet və periodontitdə alveolyar sümük itkisinə təsirinin morfometrik və histopatoloji qiymətləndirilməsi. J Periodontal Res. 2018 İyun 53(3):478-86. https://doi.org/10.1111/jre.12536

(28.) Leong NL, Hurng JM, Djomehri SI, Gansky SA, Ryder MI, Ho SP. Sümük-PDL-diş kompleksinin yaşa bağlı uyğunlaşması: Rattus-Norvegicus model sistem kimi. PLoS One. 20127(4):e35980. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035980

(29.) Toker H, Ozan F, Ozer H, Özdemir H, Eren K, Yeler H. Siçovullarda eksperimental periodontitdə propolisin alveolyar sümük itkisinə təsirinin morfometrik və histopatoloji qiymətləndirilməsi. J Periodontol. 2008 İyun79(6):1089-94. https://doi.org/10.1902/jop.2008.070462

(30.) Cai X, Li C, Du G, Cao Z. Siçovullarda ligature səbəb olan periodontitdə baicalinin qoruyucu təsiri. J Periodontal Res. 2008 Fevral 43(1):14-21.

(31.) Koga T, Migita K, Kawakami A. Ailəvi Aralıq dənizi atəşində bioloji terapiya. Mod Revmatol. 26 sentyabr 2016(5):637-41. https://doi.org/10.3109/14397595.2016.1162261

(32.) Pascual E, Andres M, Vazquez-Mellado J, Dalbeth N. Ağır gut: effektiv idarəetmə üçün strategiyalar və yeniliklər. Birgə Sümük Onurğası. 2017 oktyabr 84(5):541-6. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2016.10.004

(33.) Wang L, Chu X, Ma Y, Zhang M, Wang X, Jin L et al. IgG4 ilə əlaqəli xəstəlik və digər pozğunluqları olan xəstələrdə serum IgG4 səviyyələrinin müqayisəli təhlili. J Med Sci. 2017 Sentyabr354(3):252-6. https://doi.org/10.1016/j.amjms.2017.05.009

(34.) Hoult JR, Paya M. Sadə kumarinlərin farmakoloji və biokimyəvi hərəkətləri: terapevtik potensialı olan təbii məhsullar. Gen Pharmacol. 1996 iyun 27(4):713-22. https://doi.org/10.1016/0306-3623(95)02112-4

(35.) Molad Y. Kolxisin və onun təsir mexanizmi haqqında yeniləmə. Curr Rheumatol Rep. 2002 Jun4(3):252-6. https://doi.org/10.1007/s11926-002-0073-2

(36.) Ballı U, Çetinkaya BO, Keleş GC, Keleş ZP, Güler S, Soğut MU və b. Kaempferol ilə müalicə olunan eksperimental periodontitdə MMP-1, MMP-8 və TIMP-2-nin qiymətləndirilməsi. J Periodontal İmplant Elmi. 2016 aprel 46(2):84-95. https://doi.org/10.5051/jpis.2016.46.2.84

(37.) Tuter G, Kurtis B, Serdar M. Faza I periodontal müalicənin matriks metalloproteinaz-1 və metaloproteinaz-1 toxuma inhibitorunun diş əti yarıq maye səviyyələrinə təsiri. J Periodontol. 2002 May73(5):487-93. https://doi.org/10.1902/jop.2002.73.5.487

(38.) Marcaccini AM, Meschiari CA, Zuardi LR, de Sousa TS, Taba M Jr, Teofilo JM et al. MMP-8, MMP-9, TIMP-2 və MPO-nun diş əti yarıq mayesinin səviyyəsi periodontal müalicədən sonra azalır. J Clin Periodontol. 2010 Fevral 37(2):180-90. https://doi.org/10.1111/j.1600-051X.2009.01512.x

(39.) Nahm DS, Kim HJ, Mah J, Baek SH. İnsan periodontal ligament fibroblastlarında metalloproteinaz-1-in toxuma inhibitoru, metaloproteinaz-1 və transformasiya edən böyümə faktoru-beta1-in in vitro ifadəsi. Eur J Orthod. 2004 aprel 26(2):129-35. https://doi.org/10.1093/ejo/26.2.129

(40.) Berkdemir Siverekli N, Şahin O, Şenel S, Hayta E, Kaptanoğlu E, Elden H. Familial Mediterranean feverdə sümük mineral sıxlığı. Rheumatol Int. 32 avqust 2012(8):2453-7. https://doi.org/10.1007/s00296-011-1980-1

(41.) Bostancı V, Toker H, Şenel S, Şahin S. Familial Mediterranean Fever olan xəstələrdə periodontal xəstəliyin yayılması: mərkəzi Türkiyədən bir kohort araşdırması. Quintessence Int. 2014 oktyabr 45(9):743-8. https://doi.org/10.3290/j.qi.a32442

(42.) Arai N, Ohya K, Kasugai S, Shimokawa H, Ohida S, Ogura H et al. Sümük formalaşması zamanı sümük sialoprotein mRNA-nın ifadəsi və siçovulların tibial sümük iliyi boşluğunda kolxisinin səbəb olduğu rezorbsiya. J Bone Miner Res. 1995 Avqust 10(8):1209-17. https://doi.org/10.1002/jbmr.5650100811

(43.) Salai M, Segal E, Cohen I, Dudkiewicz I, Farzame N, Pitaru S et al. Kolxisinin kulturada hüceyrə proliferasiyası və minerallaşmasına inhibitor təsiri. J Bone Joint Surg Br. 2001 Avqust 83(6):912-5. https://doi.org/10.1302/0301-620X.83B6.0830912

Hulya TOKER (a) Hatice BALCI YUCE (b) Ali YILDIRIM (a) Mehmet Bugrul TEKIN (a) Fikret GEVREK (c)

(a) Cümhuriyyət Universiteti, Diş Həkimliyi Fakültəsi, Periodontologiya Bölümü, Sivas, Türkiyə.

(b) Gaziosmanpaşa Universiteti, Diş Həkimliyi Fakültəsi, Periodontologiya Bölümü, Tokat, Türkiyə

(c) Gaziosmanpaşa Universiteti, Tibb Fakültəsi, Histologiya və Embriologiya Bölməsi, Tokat, Türkiyə

Maraqlar Bəyannaməsi: Müəlliflər əlyazma ilə bağlı maraqların toqquşmasını təmsil edən kommersiya və ya assosiativ maraqlarının olmadığını təsdiq edirlər.


Maliyyələşdirmə və Açıqlamalar

Avstraliya Milli Sağlamlıq Tibbi Tədqiqat Şurası tərəfindən dəstəklənir, Ser Charles Gairdner Araşdırma Məsləhət Komitəsi, Hollandiya Withering Fondu, Hollandiya Ürək Fondu, Hollandiya Səhiyyə Araşdırmaları və İnkişafı Təşkilatı və Teva, Disphar konsorsiumu, və Hollandiyada Tiofarma.

Müəlliflər tərəfindən təqdim edilən açıqlama formaları bu məqalənin tam mətni ilə birlikdə NEJM.org saytında mövcuddur.

Dr. Mosterd Novartis-dən qrant dəstəyi, Amarindən mühazirə haqları, Amgen və Boehringer Ingelheim-dən məsləhət şurası haqları və BMS, MSD və Pfizer-dən qrant dəstəyi alan Dr. Eikelboom-dan milli aparıcı müstəntiq kimi xidmət haqqı aldığını bildirir. təşkilat və AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen və Sanofi Aventis Dr. Alings-dən qonorar, Bayer, Sriquibbhey, Bristol-Mgelserring, Bayers-dən məsləhət haqqı alan Daiichi Sankyo, Pfizer, Portola və Sanofi və Dr. Cornel, AstraZeneca-dan məsləhət şurası haqları, Amgen-dən milli aparıcı müstəntiq kimi xidmət etmək üçün məsləhət şurası haqları və ödənişlər və IQVIA-dan yekun mühakimə komitəsinin sədri kimi xidmət haqqı alır. . Bu məqaləyə aid olan başqa potensial maraq toqquşması barədə məlumat verilməmişdir.

Dr. Nidorf və Fiolet və Dr. Mosterd, Cornel və Tompson bu məqaləyə bərabər töhfə verdilər.

Bu məqalə 31 avqust 2020-ci ildə NEJM.org saytında dərc edilmişdir.

Müəlliflər tərəfindən təqdim olunan məlumat mübadiləsi bəyanatı bu məqalənin tam mətni ilə NEJM.org saytında mövcuddur.

Biz bütün xəstələrə sınaqda iştirak etdikləri üçün bütün mərkəzlərdəki sınaq müstəntiqlərinə və koordinatorlarına, GenesisCare-in sınaq monitorlarına və əməkdaşlarına, o cümlədən Penny Buczec, Denny Craig, Karen Doherty, Louise Ferguson, Louise Nidorf və Karen Youl-a təşəkkür edirik. Louise Ferguson daxil olmaqla Ser Charles Gairdner Xəstəxanasının Ürək və Damar Tədqiqat İnstitutu və Hollandiya Ürək-Damar Tədqiqatları Şəbəkəsindən, o cümlədən Marjelle van Leeuwen (layihə meneceri), Ingrid Groenenberg və Glentino Rodriguez, Erik Stroes, Max Silvis və Tibbi müayinə üçün Tim de Vries, saytın monitorinqi üçün Petra Bunschoten və Wendy Tousain.


Videoya baxın: Colchicum variegatum (Sentyabr 2022).


Şərhlər:

  1. Mistie

    Olduqca doğru! Fikir əladır, razısınız.

  2. Royse

    This information is not true

  3. Elmoor

    Təbrik edirəm, nə uyğun sözlər..., parlaq fikir

  4. Jeanina

    Bu dəyərli cavabdır

  5. Nale

    Eyni şey, sonsuz

  6. Fatin

    Düzdür, bu parlaq ideya indicə həkk olundu

  7. Erol

    Sən düzgün deyilsən. Bunu müzakirə edək. PM-də mənə e-poçt göndərin, danışacağıq.



Mesaj yazmaq