Məlumat

Fc Regionun məqsədi

Fc Regionun məqsədi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Kimsə mənə bir antikorun Fc bölgəsinin oynadığı rolu və izotiplərin dəyişdirilməsinin məqsədini izah edə bilərmi? Vikipediyaya görə, bu, antikorun müxtəlif Fc reseptorları tərəfindən istifadə edilməsinə icazə verməkdir, lakin Fc reseptorlarının nə üçün olduğunu başa düşmürəm.

Kontekst üçün,

  1. Mən yaxınlığın yetişməsi haqqında oxuyuram və ekoloji və təkamül prosesləri --- bölünmə, seçim və mutasiya ---- xarici antigeni daha yaxşı hədəfləyə bilən yüksək yaxınlıqlı plazmositlərə gətirib çıxaran B hüceyrələrinin yetişməsini necə idarə etdiyini öyrənirəm. Bütün bunlar Fab fraqmentində baş verdiyi üçün, Fab bölgəsinin antikorda niyə vacib olması mənə məna verir.
  2. Mən hüceyrə biologiyası üzrə təhsil almamışam.
  3. Məqsədim Fc bölgəsinin ümumi məqsədini və izotip keçidinin spesifik immunoloji və ya fizioloji nəticələr üçün əsas determinant ola biləcəyini başa düşməkdir, baxmayaraq ki, maraqlı bir şey eşitmək istərdim!

Əvvəlcədən təşəkkür edirik!


Preambula

Anlayış nöqteyi-nəzərindən məncə, Fab və Fc deyil, antikorların daimi və dəyişən bölgələri haqqında danışmaq daha yaxşıdır, çünki bunlar tarixi təyinatlardır. fraqmentlər tədqiqatda faydalı olan, lakin ayrı-ayrı varlıqlar kimi mövcud olmayan molekulların.

Karikatura təqdimatı

Aşağıda göstərildiyi kimi immunoqlobulin molekulunu diaqram şəklində təqdim etmək mümkündür. Sol diaqramda V = dəyişən və C = sabitdir və H və L şəkilçiləri ağır və yüngül zəncirlərə aiddir. Daha üçölçülü olduğunu iddia edən sağ diaqram, dəyişən bölgələrin antigenin bağlanmasına necə cavabdeh olduğunu göstərir - dəyişən bölgənin müxtəlif təzahürləri fərqli antigen spesifikliyinə malikdir.

Müəyyən bir antigen spesifikliyinə malik immunoqlobulin üçün müxtəlif iotiplər, hər bir izotipin sabit bölgələri arasındakı fərqə diqqət yetirən əvvəlcədən rəng sxemi ilə daha sonra göstərilir.

Müxtəlif izotiplərin daimi bölgəsinin funksiyaları

Bir immunoqlobulinin dəyişən bölgəsi həyəcan verici şeylər edir - bir antigeni bağlayır, lakin bu onun fəaliyyəti üçün kifayət deyil. Dəyişən bölgənin spesifik ayrı-seçkilik fəaliyyəti ilə yanaşı, təqdimatda və xaricdə bir sinfin bütün antikorları üçün eyni olan, lakin siniflər arasında fərqlənə bilən rollar var. Bunu daimi bölgələr edir.

Mən immunoloq deyiləm (həyatımda bir dəfə biokimyadan dərs deməli olsam da - diaqramlar buna görədir) ona görə də təqdim etdiyim nümunələr sadə və natamamdır. Ancaq burada bir neçə var:

  • IgM immun cavabın erkən mərhələsində hazırlanır və buna görə də çox zəngin deyil. Cavabını artırmaq üçün ağır zəncirin daimi bölgəsinin əlavə J zənciri ilə qarşılıqlı əlaqədə olduğu pentamerlər əmələ gətirir.
  • IgA bədənin xarici təsirlərə məruz qalan selikli bölgələrində immun qorunmasında iştirak edir. J zəncirinə birləşdirilmiş IgA dimerinin daimi bölgələrini bağlayan müvafiq epitel hüceyrələrinin reseptoru ilə qarşılıqlı əlaqə ilə oraya yönəldilir.
  • IgE histamin istehsal etmək üçün mast hüceyrələrini stimullaşdırır. Bu mast hüceyrələrində ağır IgE zəncirlərinin daimi bölgəsi üçün reseptorlar var.

Bu mövzu ilə əlaqəli bir çox mənbə, o cümlədən Berqdəki bir bölmə var və b. burada təqdim olunana oxşar struktur yanaşması var.


Fc bölgəsi iki ağır zəncir sabit bölgəsindən ibarətdir və onun amin turşusu tərkibi müxtəlif immunoqlobulin sinifləri (antikor) arasında fərqlənir. Beş immunoqlobulin (Ig) sinifinin (IgA, D, E, G və M) Fc bölgəsi Ig-nin hər bir sinfinə müəyyən imkanlar və ya xüsusiyyətlər verir. Məsələn, IgG plasentanı keçə bilir, zərdabda uzun yarımxaricolma dövrünə malikdir və opsonikdir (yəni, makrofaqlardakı Fc-qamma reseptorlarına bağlanır, mikrobların faqositozunu asanlaşdırır), IgE saman otu tipli allergiyaları stimullaşdıran mast hüceyrələrinə bağlanır. , IgA selikli qişaların səthinə ifraz olunur və IgM (və IgG) komplement sistemini aktivləşdirə bilər və s.


1.Fc bölgəsi patogenin opsonizasiyasından sonra müxtəlif immun sistemi hüceyrələri üçün bağlanma yeri kimi istifadə olunur. 2. Komplement zülalı C1, antigen-antikor kompleksinin və ya opsonlaşdırılmış patogenin məhvinə gətirib çıxaran klassik komplement yolunu işə salmaq üçün antigenə bağlı antikorun Fc bölgəsinə bağlanır.


Terapevtik antikorların dizaynında Fc reseptor biologiyasından istifadə

Antikor Fc domeni immun aktivləşdirici, inhibitor və homeostatik Fc reseptorlarını cəlb edir.

Fc domenləri, Fc reseptorlarının cəlb edilməsini təşviq etmək və ya qarşısını almaq üçün mövcud terapevtik antikorlarda əsasən dəyişdirilmir.

Fc biologiyasındakı son nailiyyətlər yeni antikor və Fc füzyon dizayn strategiyalarına imkan verdi.

Fc mühəndisliyi istənilən klinik əlamət üçün antikorların funksional optimallaşdırılmasını asanlaşdırır.

Antikor Fc domeni müsbət və mənfi hüceyrə vasitəçiliyi effektor funksiyalarının zəngin müxtəlifliyini stimullaşdırmaq üçün immun sisteminin hüceyrələrində və ondan kənarda ifadə olunan Fc reseptorlarının kiçik ailəsini cəlb edir. Müxtəlif patoloji vəziyyətlərin müalicəsi üçün monoklonal antikorların ortaya çıxması Fc reseptorlarının biologiyası haqqında əlavə anlayışlar təmin etdi və təkmilləşdirilmiş terapevtiklər yaratmaq üçün Fc reseptorlarının qarşılıqlı təsirindən istifadə etmək üçün yeni strategiyalar təklif etdi. Bu günə qədər təsdiqlənmiş terapevtik IgG-lərin əksəriyyəti yerli IgG Fc domenini saxlasa da, son onilliklər ərzində əldə edilmiş biliklər daha az yan təsirlər və daha uzun yarımxaricolma dövrü nümayiş etdirən uyğunlaşdırılmış və daha effektiv immunoterapiyalar hazırlamaq imkanı verdi. Bu icmal Fc reseptor-IgG qarşılıqlı təsirlərini modullaşdıran və ya istismar edən bioloji preparatların dizaynında əldə edilmiş son nailiyyətləri ümumiləşdirir və hazırda klinik sınaqlarda araşdırılan və arzu olunan terapevtik effekt əldə etmək üçün dəqiq şəkildə tənzimlənmiş innovativ dərmanları təsvir edir.


Antikor quruluşu

Sadə dillə desək, antikorlar strukturlarının müxtəlif bölgələrində iki əsas funksiyanı yerinə yetirirlər. Antikorun bir hissəsi, antigen bağlayan fraqment (Fab) antigeni tanıdığı halda, antikorun kristallaşan fraqment (Fc) kimi tanınan digər hissəsi immun sisteminin digər elementləri, məsələn, faqositlər və ya onun komponentləri ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. antigenin çıxarılmasını təşviq etmək üçün komplement yolu.

Şəkil. IgG-nin sxematik təsviri.
Antikor sabit və dəyişkən domenlərə qatlanmış iki ağır zəncirdən (mavi) və iki yüngül zəncirdən (yaşıl) ibarətdir. Dəyişən domenin genişlənməsi β-vərəq çərçivəsinin və CDR döngələrinin lent təsvirini göstərir.

Antikorların hamısı eyni əsas quruluşa malikdir və klassik 'Y' formasını verən antikorun kökünə, Fc domeninə çevik menteşə bölgəsi ilə birləşdirilmiş hər iki ucunda eyni domenləri olan iki Fab qolunu meydana gətirən iki ağır və iki yüngül zəncirdən ibarətdir. Zəncirlər sabit və ya dəyişən domenlər meydana gətirən antiparalel β-vərəqlərdən (1) ibarət təkrarlanan immunoqlobulin qatlarına qatlanır. Fab domenləri iki dəyişən və iki sabit domendən ibarətdir, iki dəyişən domen dəyişən fraqmenti (Fv) təşkil edir ki, bu da antikorun (2) antigen spesifikliyini təmin edən sabit domenlərlə struktur çərçivə kimi çıxış edir. Hər dəyişən domen dörd az dəyişən çərçivə (FR) bölgəsi arasında bərabər paylanmış tamamlayıcılığı müəyyən edən bölgələr (CDR) kimi tanınan üç hiperdəyişən döngədən ibarətdir. Məhz CDR-lər antikorun səthində spesifik antigenin tanınması sahəsini təmin edir və bu bölgələrin hiperdəyişkənliyi antikorlara demək olar ki, qeyri-məhdud sayda antigenləri tanımağa imkan verir (3).

Şəkil. IgG-nin struktur təsvirləri.
Ağır zəncir mavi, yüngül zəncir yaşıl və qlikozilləşmə narıncı rəngdə göstərilir. Solda ikinci dərəcəli struktur elementlərini göstərən lent təsviri, sağ tərəfdə isə eyni molekulun boşluqla doldurulmuş modelidir. IgG1 siçanının PDB qoşulma nömrəsi 1IGY-dir.

Antikorlar qlikosilləşmiş zülallardır, qlikozilləşmənin yeri və dərəcəsi izotiplər arasında dəyişir. Yuxarıdakı şəkildə göstərildiyi kimi, IgG-nin Fc bölgəsi iki qoşalaşmış CH3 domenindən və bunun əksinə olaraq ayrılmış və qarşılıqlı təsir göstərməyən, lakin aralarında yerləşdirilmiş iki oliqosakarid zəncirinə malik iki CH2 domenindən ibarətdir. Bu zəncirlər normal olaraq domen cütləşməsinə səbəb olan hidrofobik üzləri əhatə edir. N-qlikanlar bir amid bağı və üç mannoz qalığı vasitəsilə asparaginə (insan IgG1-də N297) bağlı iki N-asetil-qlükozamin qalığının (GlcNAc) ümumi nüvə bölgəsini ehtiva edir. Bu əsas strukturda mannoz, GlcNac, qalaktoza, fukoza və sialik turşu kimi əlavə terminal şəkərlər ola bilər və bu, böyük miqdarda heterojenlik yaradır (4).


Fc reseptorları

Fc reseptorları (FcRs) hüceyrə effektor funksiyalarına antikor vasitəçiliyi (humoral) immun cavabı birləşdirən əsas immun tənzimləyici reseptorlardır. FcyR (IgG), FcεRI (IgE), FcαRI (IgA), FcμR (IgM) və FcδR (IgD) daxil olmaqla, immunoqlobulinlərin bütün sinifləri üçün reseptorlar müəyyən edilmişdir. Leykositlərdə insan IgG reseptorlarının üç sinfi var: CD64 (FcyRI), CD32 (FcyRIIa, FcyRIIb və FcyRIIc) və CD16 (FcγRIIIa və FcyRIIIb). FcyRI yüksək yaxınlıq reseptoru (nanomolyar diapazon KD) kimi təsnif edilir, FcyRII və FcyRIII isə aşağıdan aralıq yaxınlığa malikdir (mikromolyar diapazon KD) (1).

Antikordan asılı hüceyrə sitotoksisitesində (ADCC) effektor hüceyrələrin (təbii öldürücü hüceyrələr, makrofaqlar, monositlər və eozinofillər) səthindəki FcvR-lər IgG-nin Fc bölgəsinə bağlanır, özü də hədəf hüceyrə ilə bağlıdır. Bağlandıqdan sonra hədəf hüceyrənin məhvində vasitəçilik edən litik fermentlər, perforin, qranzimlər və şiş nekrozu faktoru kimi müxtəlif maddələrin ifrazı ilə nəticələnən siqnal yolu işə düşür. ADCC effektor funksiyasının səviyyəsi IgG alt tipləri üçün müxtəlifdir. Bu, allotipdən və spesifik FcvR-dən asılı olsa da, sadə dillə desək, ADCC effektor funksiyası insan IgG1 və IgG3 üçün yüksək, IgG2 və IgG4 üçün isə aşağıdır. Effektiv funksiyalardakı IgG alt növünün dəyişməsi üçün aşağıdakı cədvələ baxın.

Effektor funksiyası Növlər IgG alt növü potensialı
ADCC İnsan IgG1≥IgG3>>IgG4>IgG2
Siçan IgG2b>IgG2a>IgG1>>IgG3
C1q Bağlama İnsan IgG3>IgG1>>IgG2>IgG4
Siçan IgG2a≥IgG2b>IgG3>IgG1

Aşağıdakı modeldə göstərildiyi kimi, FcyR-lər menteşə və yuxarı CH2 bölgəsi boyunca asimmetrik olaraq IgG-yə bağlanır. Bağlama yeri haqqında bilik IgG effektor funksiyalarını modulyasiya etmək üçün mühəndislik səyləri ilə nəticələndi – daha ətraflı məlumat üçün Fc mühəndisliyi bölməsinə baxın.

Şəkil. İnsan IgG1-FcyRIII kompleksi.
Antikorun menteşəsi və yuxarı CH2 bölgəsi boyunca asimmetrik şəkildə bağlanan Fcy reseptor III ilə kompleksdə insan IgG1 modeli. Sol tərəfdən təsvir lent təsvirini, sağ tərəfdə isə boşluqla dolu modeli göstərir. Antikor ağır və yüngül zəncirlər müvafiq olaraq mavi və yaşıl rəngdə, qlikozilləşmə narıncı rəngdə və FcyRIII qırmızı rəngdə göstərilmişdir. 1IGY və 1E4K PDB qoşulma nömrələrindən hazırlanmış model.


İmmun cavabda IgG-nin rolu

IgG qan, limfa mayesi, serebrospinal maye və peritoneal mayenin əsas immunoqlobulinidir və humoral immun cavabın əsas oyunçusudur. Sağlam insanlarda serum IgG, albuminlər, fermentlər, digər qlobulinlər və daha çoxundan başqa ümumi proteinin təxminən 15%-ni təşkil edir.

IgG-nin Fc hissəsi, lakin F(ab´)2 və ​​ya Fab fraqmentləri deyil, ananın plasentasını keçə və dölün qan dövranına daxil ola bilər, bu da dölün doğuşdan sonrakı qorunmasını təmin edir. IgG molekulları makrofaqların, neytrofillərin və təbii öldürücü hüceyrələrin səthində mövcud olan Fcy reseptorları ilə reaksiya verə bilir və komplement sistemini aktivləşdirə bilir.

IgG-nin Fc hissəsinin faqositdə mövcud olan reseptorla bağlanması opsonizasiyada mühüm addımdır. IgG antikorları ilə örtülmüş hissəciklərin faqositozu hüceyrələrin mikroorqanizmlərlə mübarizə aparmaq üçün istifadə etdiyi həyati bir mexanizmdir.

IgG infeksiyaya gecikmiş cavab olaraq istehsal olunur və bədəndə uzun müddət saxlanıla bilər. Serumda uzunömürlülük IgG-ni bu antikorun ötürülməsi ilə passiv immunizasiya üçün ən faydalı edir. IgG-nin aşkarlanması adətən əvvəlki infeksiya və ya peyvəndi göstərir.


SARS-CoV-2 infeksiyasından qorunmada antikor potensialı, effektor funksiyası və birləşmələr in vivo

COVID-19-un törədicisi olan SARS-CoV-2, 2019-cu ilin dekabrında ortaya çıxdığı vaxtdan bəri 24 milyondan çox infeksiyaya və 800.000 ölümə səbəb olur. Terapevtik seçimlər azdır və təsdiq edilmiş vaksinlər yoxdur. Burada SARS-CoV-2 infeksiyasının (SARS-CoV-2 MA) siçana uyğunlaşdırılmış modelində yüksək güclü insan monoklonal antikorlarının (hu-mAbs) xüsusiyyətlərini araşdırırıq. In vitro antikor neytrallaşdırma potensialı ilə eyni dərəcədə korrelyasiya olunmur in vivo aktivlik və bəzi hu-mAb-lar birləşmədə daha güclü idi in vivo. Antikor Fc bölgələrinin təhlili SARS-CoV-2 MA-dan optimal qorunma üçün aktivləşdirici Fc reseptorlarına bağlanmanın vacib olduğunu ortaya qoydu. Məlumatlar göstərir ki, hu-mAb qoruyucu fəaliyyəti bütöv effektor funksiyasından asılıdır və bu in vivo COVID-19-un qarşısının alınması üçün optimal hu-mAb birləşmələrini yaratmaq üçün test tələb olunur.

Rəqabətli Maraq Bəyannaməsi

Müəlliflər heç bir rəqabətli maraq elan etmədilər.


Antikorların quruluşu

150 kDa) qlobulyar plazma zülalları. Bütün antikorların əsas quruluşu eynidir.

Antikorların quruluşu.
Mənbə: Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd

Dörd polipeptid zənciri var: iki eyni ağır zəncirlər və iki eyni yüngül zəncirlər disulfid bağları ilə bağlıdır. Yüngül Zəncir (L) təxminən 22.000 Da polipeptidlərdən, Ağır Zəncir (H) isə təxminən 50.000 Da və ya daha çox olan daha böyük polipeptidlərdən ibarətdir. Beş növ Ig var ağır zəncir (məməlilərdə) yunan hərfləri ilə işarələnir: α, δ, ε, γ və μ. İki növ Ig var yüngül zəncir (məməlilərdə), lambda (λ) və kappa (κ) adlanır.

Antikor dəyişən bölgə və sabit bölgədən ibarətdir və antigenlərdəki fərqlərdən asılı olaraq müxtəlif strukturlara dəyişən bölgə adlanır. dəyişən bölgə, və sabit quruluşa malik olan bölgə adlanır daimi bölgə.

Antikorların quruluşu
Mənbə: Sino Biological Inc.

İmmunoqlobulin molekulunda hər bir ağır və yüngül zəncir 100-110 amin turşusundan ibarət olan və bir antikordan digərinə fərqlənən amin-terminal dəyişən (V) bölgəsini ehtiva edir. Molekulda hər zəncirin qalan hissəsi – sabit (C) bölgəsi iki yüngül zəncir alt tipini və beş ağır zəncir alt sinifini müəyyən edən məhdud dəyişkənlik nümayiş etdirir. Bəzi ağır zəncirlər (α, δ, γ) həmçinin prolinlə zəngin menteşə bölgəsini ehtiva edir. V bölgələrinə uyğun gələn amin terminal hissələri, karboksi-terminal domenləri vasitəsilə antigen effektor funksiyalarına bağlanır. Menteşe bölgəsi olmayan ε və μ ağır zəncirləri molekulun ortasında əlavə bir domen ehtiva edir. CHO ağır zəncirlə əlaqəli bir karbohidrat qrupunu ifadə edir.


C1q-ni bağlayan, lakin effektor Fcγ reseptorlarını bağlamayan IgG Fc domenləri komplement vasitəçili effektor funksiyalarının əhəmiyyətini təsvir edir.

Homodimerik Fc polipeptidi daxilində unikal və görünməmiş asimmetrik quruluşa sahib olan antikor domenlərinin işlənmiş kristallaşan fraqment (Fc) bölgələri, komplement komponenti C1q ilə tamamilə selektiv bağlanmağa və Fcγ reseptorunun hər hansı bir əlaqəsi olmadan komplementin klassik yolla aktivləşməsinə imkan verir. (FcyR). Biz in vitro və siçan modellərində terapevtik antikorlar üçün komplementdən asılı hüceyrə vasitəçiliyi sitotoksisitesi (CDCC) və immunoloji effektor molekullar tərəfindən komplementdən asılı hüceyrə vasitəçiliyi ilə faqositozun (CDCP) hədəf hüceyrələrin təmizlənməsinə vasitəçilik etdiyini nümayiş etdirmək üçün hazırlanmış Fc domenlərindən istifadə etdik. kinetikası və effektivliyi ilə daha yaxşı öyrənilmiş FcyR-dən asılı effektor funksiyaları ilə müqayisə oluna bilən, eyni zamanda FcyR ilə əlaqəli bəzi mənfi reaksiyaların qarşısını almışdır. Kollektiv olaraq, məlumatlarımız monoklonal-antikor funksiyasında CDCC və CDCP-nin əhəmiyyətini vurğulayır və müxtəlif terapevtik şəraitdə komplementdən asılı effektor-hüceyrə əlaqəsinin təsirini təsvir etmək üçün eksperimental yanaşma təmin edir.

Maraqların toqquşması bəyanatı

RƏQABƏTLİ MALİYYƏ MARAQLARI

Müəlliflər rəqabət aparan maliyyə maraqlarını bəyan edirlər: təfərrüatlar məqalənin onlayn versiyasında mövcuddur.


Fc Regionun Məqsədi - Biologiya

Eksperimental Data Snapshot

  • Metod: X-ŞUALARI DIFFRAKSİYASI
  • Qətnamə: 2.44 Å
  • R-Dəyərsiz: 0,339 
  • R-Dəyər İşi: 0,278 
  • Müşahidə olunan R-Dəyəri: 0,278 

wwPDB Təsdiqləmə   3D Hesabat Tam Hesabat

İnsan Igg-Fc qlikoformalarının struktur təhlili qlikozilləşmə və struktur bütövlüyü arasında əlaqəni ortaya qoyur

(2003) J Mol Biol 325: 979

  • PubMed: 12527303  PubMed-də axtarın
  • DOI: 10.1016/s0022-2836(02)01250-0
  • Əlaqədar strukturların ilkin sitatları:  
    1H3Y, 1H3X, 1H3W, 1H3V, 1H3U, 1H3T
  • PubMed Abstrakt: 

Antikorlara humoral və hüceyrə müdafiə mexanizmləri arasında əlaqə təmin edən adapter molekullar kimi baxıla bilər. Beləliklə, antigen-spesifik IgG antikorları antigen/antikor immun kompleksləri əmələ gətirdikdə, effektiv şəkildə yığılmış IgG geniş spektrli effektor sistemləri aktivləşdirə bilər.

Antikorlara humoral və hüceyrə müdafiə mexanizmləri arasında əlaqə təmin edən adapter molekullar kimi baxıla bilər. Beləliklə, antigen-spesifik IgG antikorları antigen/antikor immun kompleksləri əmələ gətirdikdə, effektiv şəkildə yığılmış IgG geniş spektrli effektor sistemləri aktivləşdirə bilər. Çox effektor mexanizmləri leykositlərdə diferensial şəkildə ifadə olunan IgG-Fc reseptorları ailəsi vasitəsilə vasitəçilik edilən hüceyrə aktivləşməsi nəticəsində yaranır. Müəyyən edilmişdir ki, IgG-Fc-nin qlikozilləşməsi bu liqandların tanınması və aktivləşməsi üçün vacibdir. İnsan serumunda IgG antikorları üstünlük təşkil edir və əksər terapevtik antikorlar IgG sinfinə aiddir. IgG-Fc, N-terminal bölgəsindəki ağır zəncirlərarası disulfid körpülər və C-terminal Cgamma domenləri arasında qeyri-kovalent qarşılıqlı təsirlər vasitəsilə dimerləşən iki immunoqlobulin domenindən (Cgamma2, Cgamma3) ibarət N ilə əlaqəli qlikopeptid zəncirlərinin homodimeridir. . IgG-Fc-nin ümumi forması daxili boşluğun əksəriyyətini oliqosakarid zəncirləri ilə dolduran, yalnız asparagin qalıqları vasitəsilə birləşən "at nalı"na bənzəyir 297. oliqosakarid IgG-Fc-nin strukturu və funksiyası haqqında biz "yabanı tip" qlikosilləşdirilmiş IgG1-Fc strukturunu ardıcıl olaraq kəsilmiş oliqosakaridləri daşıyan dörd qlikoformun strukturu ilə müqayisə etdik. Terminal N-asetilqlükozaminin, eləcə də mannoz şəkər qalıqlarının çıxarılması həm oliqosakariddə, həm də N-qlikozilləşmə sahəsini ehtiva edən polipeptid dövrəsində ən böyük konformasiya dəyişiklikləri ilə nəticələndi. Cgamma2 domenində müşahidə edilən konformasiya dəyişiklikləri IgG-Fc fraqmentləri və FcgammaRs arasındakı interfeysə təsir göstərir. Bundan əlavə, şəkər qalıqlarının çıxarılmasının Cgamma2 domenlərinin qarşılıqlı yanaşmasına imkan verdiyini müşahidə etdik ki, bu da optimal ola biləcək tam qalaktosilləşdirilmiş IgG-Fc üçün müşahidə edilən "açıq" konformasiyadan fərqli olaraq "qapalı" konformasiyanın yaranması ilə nəticələnir. FcgammaR bağlaması üçün. Bu məlumatlar zülalların bu seriyası üçün bildirilmiş effektor fəaliyyətlərinin əvvəllər müşahidə edilən modulyasiyası üçün struktur əsaslandırma təmin edir.

Təşkilati mənsubiyyət

Max-Planck-Institut für Biochemie, Abteilung Strukturforschung, Am Klopferspitz 18a, D-82152, Martinsried, Almaniya.


İstinadlar

Snyder, S. H. və Bredt, D. S. Azot oksidinin bioloji rolları. Sci. am. 266(68–71), 74. https://doi.org/10.1038/scientificamerican0592-68 (1992).

Bredt, D. S. və Snyder, S. H. Azot oksidi: Fizioloji xəbərçi molekul. Annu. Rev. Biochem. 63, 175–195. https://doi.org/10.1146/annurev.bi.63.070194.001135 (1994).

Garry, P. S., Ezra, M., Rowland, M. J., Westbrook, J. & Pattinson, K. T. Beyin zədələnməsində azot oksidi yolunun rolu və onun müalicəsində - dəzgahdan çarpayıya qədər. Exp. Neyrol. 263, 235–243. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2014.10.017 (2015).

Nakamura, T. və b. Aberrant protein S-nitrosilasiyası neyrodegenerativ xəstəliklərin patofiziologiyasına kömək edir. Neyrobiol. Dis. 84, 99–108. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.03.017 (2015).

Amal, H. və b. İnsan məruz qalmasının siçan modelində və neyron mədəniyyətində arsenin aşağı dozaları sinaptik zülalların S-nitrosilasiyasına və azot oksidi vasitəsilə apoptoza səbəb olur. Int. J. Mol. Sci. 21, 3948 (2020).

Zhao, Q. F., Yu, J. T. & amp Tan, L. Alzheimer xəstəliyində S-nitrosilasiya. Mol. Neyrobiol. 51, 268–280. https://doi.org/10.1007/s12035-014-8672-2 (2015).

Set, D. və b. Hüceyrə zülalının S-nitrosilasiyası üçün multipleks enzimatik mexanizm. Mol. Hüceyrə 69, 451–464. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.12.025 (2018).

Nakamura, T. və b. Neyrodegenerativ xəstəliklərdə anormal protein S-nitrosilasiyası. Neyron 78, 596–614. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.05.005 (2013).

Haun, F. və b. Dinaminlə əlaqəli zülal 1-in S-nitrosilasiyası Huntington xəstəliyində mutant ovçutinin səbəb olduğu mitoxondrial parçalanma və neyron zədələnməsinə vasitəçilik edir. Antioksid. Redoks siqnalı 19, 1173–1184. https://doi.org/10.1089/ars.2012.4928 (2013).

Qu, J. və b. S-Nitrosilasiya Cdk5-i aktivləşdirir və beta-amiloid peptidinin yaratdığı sinaptik onurğa itkisinə kömək edir. Proc. Natl. akad. Sci. ABŞ. 108, 14330–14335. https://doi.org/10.1073/pnas.1105172108 (2011).

Amal, H. və b. E3 ubiquitin-protein liqase RNF213-ün S-nitrosilasiyası tauopatiyanın P301S siçan modelində qeyri-kanonik Wnt/Ca+2 siqnalını dəyişdirir. Tərcümə. Psixiatriya 9, 44. https://doi.org/10.1038/s41398-019-0388-7 (2019).

Chung, K. K., Dawson, V. L. & amp Dawson, Parkinson xəstəliyində və əlaqəli neyrodegenerativ pozğunluqlarda T. M. S-nitrosilasiyası. Metodlar Enzimol. 396, 139–150. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(05)96014-x (2005).

Uehara, T. və b. S-nitrosilə edilmiş zülal-disulfid izomeraza zülalların yanlış qatlanmasını neyrodegenerasiya ilə əlaqələndirir. Təbiət 441, 513–517. https://doi.org/10.1038/nature04782 (2006).

Şi, Z.Q. və b. S-nitrosylated SHP-2, kəskin işemik insult zamanı NMDA reseptoru ilə əlaqəli eksitotoksisiteyə kömək edir. Proc. Natl. akad. Sci. ABŞ. 110, 3137–3142. https://doi.org/10.1073/pnas.1215501110 (2013).

Tripathi, M. K., Kartawy, M. & amp Amal, H. Beyin pozğunluqlarında azot oksidinin rolu: Autizm spektrinin pozulması və digər psixiatrik, nevroloji və neyrodegenerativ xəstəliklər. Redoks Biol. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101567 (2020).

Amal, H. və b. Autizmin siçan modelində Shank3 mutasiyası S-nitrozo-proteomda dəyişikliklərə gətirib çıxarır və veziküllərin sərbəst buraxılması və sinaptik funksiyada iştirak edən əsas zülallara təsir göstərir. Mol. Psixiatriya https://doi.org/10.1038/s41380-018-0113-6 (2018).

Larrick, J. W. & amp Mendelsohn, A. R. Yaşlanma və qocalma zamanı S-nitrosilasiyanın tənzimlənməsi. Cavanlaşma Res. 22, 171–174. https://doi.org/10.1089/rej.2019.2194 (2019).

Khaliulin, I., Kartawy, M. & amp Amal, H. Bioloji proseslərdə cinsi fərqlər və siçan beynində nitrergik siqnal. Biotibblər 8, 124 (2020).

Bellaver, B., Souza, D. G., Souza, D. O. və Quincozes-Santos, A. Yetkin və yaşlı siçovulların Hipokampal astrosit mədəniyyətləri qocalmış beyində müşahidə edilən glial funksionallıqda dəyişiklikləri təkrarlayır. Mol. Neyrobiol. 54, 2969–2985. https://doi.org/10.1007/s12035-016-9880-8 (2017).

Zhang, Y. və b. nNOS-CAPON qarşılıqlı təsiri, xüsusilə erkən mərhələlərdə amiloid-beta-induksiya etdiyi neyrotoksikliyə vasitəçilik edir. Yaşlı hüceyrə 17, e12754. https://doi.org/10.1111/acel.12754 (2018).

Rizza, S. və b. S-nitrosilasiya mitoxondrial dinamika və mitofagiyaya nəzarət etməklə məməlilərdə hüceyrə qocalmasını və qocalmasını sürətləndirir. Proc. Natl. akad. Sci. ABŞ. 115, E3388-e3397. https://doi.org/10.1073/pnas.1722452115 (2018).

Popa-Vaqner, A. və b. Köhnə siçanların serebellumunda mitoxondrial oksidləşdirici fosforlaşma zəncirinin komponentlərində deqradasiya sürətinin artması. Ön. Yaşlanma Nevrosci. 10, 32 (2018).

Chung, K.K. və b. Parkinin S-nitrosilasiyası ubiquitinasiyanı tənzimləyir və parkinin qoruyucu funksiyasını pozur. Elm 304, 1328–1331. https://doi.org/10.1126/science.1093891 (2004).

Narendra, D., Tanaka, A., Suen, D. F. & Youle, R. J. Parkin pozulmuş mitoxondriyalara seçici şəkildə cəlb edilir və onların otofagiyasını təşviq edir. J. Cell Biol. 183, 795–803. https://doi.org/10.1083/jcb.200809125 (2008).

Pickrell, A. M. & amp Youle, R. J. Parkinson xəstəliyində PINK1, parkin və mitoxondrial sədaqət rolları. Neyron 85, 257–273. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.12.007 (2015).

Seneviratne, U. və b. Neyrodegenerasiyanın erkən mərhələlərində Alzheimer xəstəliyinə aid olan zülalların S-nitrozasiyası. Proc. Natl. akad. Sci. ABŞ. 113, 4152–4157. https://doi.org/10.1073/pnas.1521318113 (2016).

Kohls, G., Yerys, B. E. & amp Schultz, R. T. Autizmdə striatal inkişaf: Təkrarlanan davranışlar və mükafat sxemi. Biol. Psixiatriya 76, 358–359. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.07.010 (2014).

Pappas, S. S., Leventhal, D. K., Albin, R. L. & amp Dauer, W. T. Bazal qanqliyaların və əlaqəli dövrələrin neyroinkişaf xəstəliklərinin siçan modelləri. Curr. Üst. Dev. Biol. 109, 97–169. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-397920-9.00001-9 (2014).

Simpson, E. H., Kellendonk, C. və Kandel, E. Şizofreniyanın idrak əlamətlərinin patogenezində striatumun mümkün rolu. Neyron 65, 585–596. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2010.02.014 (2010).

Ha, S., Sohn, I. J., Kim, N., Sim, H. J. & amp Cheon, K. A. Autizm spektri pozğunluğunda beyinlərin xüsusiyyətləri: Həyat boyu struktur, funksiya və əlaqə. Exp. Neyrobiol. 24, 273–284. https://doi.org/10.5607/az.2015.24.4.273 (2015).

Schuetze, M. və b. Autizm spektri pozğunluğunda talamus, striatum və pallidumda morfoloji dəyişikliklər. Neyropsixofarmakologiya 41, 2627–2637. https://doi.org/10.1038/npp.2016.64 (2016).

De Lacoste, M. C. & amp White, C. L. 3-cü. Alzheimer xəstəliyinin patogenezində kortikal əlaqənin rolu: Baxış və model sistemi. Neyrobiol. Yaşlanma 14, 1–16. https://doi.org/10.1016/0197-4580(93)90015-4 (1993).

Rizzoli, S. O. Sinaptik veziküllərin təkrar emalı: addımlar və prinsiplər. EMBO J. 33, 788–822. https://doi.org/10.1002/embj.201386357 (2014).

Ying, W. NAD+ və NADH beyin funksiyaları, beyin xəstəlikləri və beyin yaşlanmasında. Ön. Biosci. 12, 1863–1888. https://doi.org/10.2741/2194 (2007).

Conner, S. D. & amp Schmid, S. L. Klatrin vasitəçiliyi ilə əlaqəli endositozda AP-2 üçün diferensial tələblər. J. Cell Biol. 162, 773–779. https://doi.org/10.1083/jcb.200304069 (2003).

Jin, Y. H. və b. Protein kinaz C və Kalmodulin sinapslarda kalsiumla stimullaşdırılan endositoz üçün kalsium sensoru kimi xidmət edir. J. Nevrosci. 39, 9478–9490. https://doi.org/10.1523/jneurosci.0182-19.2019 (2019).

Funakoshi, Y., Hasegawa, H. & Kanaho, Y. Arf6 tərəfindən PIP5K fəaliyyətinin tənzimlənməsi və onun fizioloji əhəmiyyəti. J. Cell Physiol. 226, 888–895. https://doi.org/10.1002/jcp.22482 (2011).

Flatt, T. Yaşlanmanın yeni tərifi?. Ön. Genet. 3, 148 (2012).

Dilman, V. Geribildirim nəzarəti üçün hipotalamik həddinin yaşa bağlı yüksəlməsi və onun inkişaf, yaşlanma və xəstəlikdəki rolu. Lancet 297, 1211–1219 (1971).

de Magalhães, J. P. & Church, G. M. Genomlar çoxalmanı optimallaşdırır: İnkişaf proqramının nəticəsi olaraq yaşlanma. Fiziologiya 20, 252–259 (2005).

Feltes, B. C., de Faria Poloni, J. & Bonatto, D. Müxtəlif zülal şəbəkələri ilə izah edilən sağlamlıq və xəstəlik fərziyyələrinin inkişafının qocalması və mənşəyi. Biogerontologiya 12, 293–308 (2011).

Ashburner, M. və b. Gen ontologiyası: Biologiyanın birləşdirilməsi üçün alət. Gen ontologiyası konsorsiumu. Nat. Genet. 25, 25–29. https://doi.org/10.1038/75556 (2000).

Hess, D. T. və Stamler, J. S. Protein post-translational modifikasiyasının S-nitrosilasiyası ilə tənzimlənməsi. J. Biol. Kimya. 287, 4411–4418. https://doi.org/10.1074/jbc.R111.285742 (2012).

Giovedi, S., Corradi, A., Fassio, A. & Benfenati, F. Autizm spektri pozğunluqlarının patogenezində sinaptik genlərin iştirakı: sinapsinlər işi. Ön. Pediatr. 2, 94. https://doi.org/10.3389/fped.2014.00094 (2014).

Taoufik, E., Kouroupi, G., Zygogianni, O. & amp Matsas, R. Neyrodejenerativ və nörogelişimsel xəstəliklərdə sinaptik disfunksiya: İnduksiya edilmiş pluripotent kök hüceyrə əsaslı xəstəlik modellərinə ümumi baxış. Biol açın. https://doi.org/10.1098/rsob.180138 (2018).

Tampellini, D. Sinaptik fəaliyyət və Alzheimer xəstəliyi: Kritik bir yeniləmə. Ön. Nevroloq. 9, 423. https://doi.org/10.3389/fnins.2015.00423 (2015).

Esposito, G., Ana Clara, F. & Verstreken, P. Sinaptik vezikül ticarəti və Parkinson xəstəliyi. Dev. Neyrobiol. 72, 134–144. https://doi.org/10.1002/dneu.20916 (2012).

Winner, B. & amp Winkler, J. Neyrodejenerativ xəstəliklərdə yetkin neyrogenez. Soyuq Bahar Harb. Perspektiv. Biol. 7, a021287. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a021287 (2015).

Haughey, NJ, Liu, D., Nath, A., Borchard, AC & amp Mattson, MP Yetkin siçanların subventrikulyar zonasında və mədəniyyətdə insan kortikal neyron prekursor hüceyrələrində amiloid beta-peptid tərəfindən neyrojenezin pozulması: təsirlər Alzheimer xəstəliyinin patogenezi. Neyromol. Med. 1, 125–135. https://doi.org/10.1385/nmm:1:2:125 (2002).

Cheyuo, C., Aziz, M. & amp Wang, P. Neyrodejenerativ xəstəliklərdə nörogenez: MFG-E8-in rolu. Ön. Nevroloq. 13, 569. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00569 (2019).

Shohayeb, B., Diab, M., Ahmed, M. & Ng, D. C. H. Potensial terapiya olaraq yetkin nörogenezə təsir edən amillər. Tərcümə. Neyrodegener. 7, 4. https://doi.org/10.1186/s40035-018-0109-9 (2018).

Braun, S. M. & amp Jessberger, S. Yetkin neyrogenez: Mexanizmlər və funksional əhəmiyyət. İnkişaf 141, 1983–1986. https://doi.org/10.1242/dev.104596 (2014).

Zhao, C., Deng, W. & amp Gage, F. H. Yetkinlərin nörogenezinin mexanizmləri və funksional nəticələri. Hüceyrə 132, 645–660. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.01.033 (2008).

Brennaman, L. H. və Maness, P. F. Nöropsikiyatrik və neyrodegenerativ pozğunluqlarda NCAM. Adv. Exp. Med. Biol. 663, 299–317. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1170-4_19 (2010).

Li, Y. C. və Kavalali, E. T. Potensial terapevtik hədəflər kimi sinaptik veziküllərin təkrar emal maşın komponentləri. Farmakol. Rev. 69, 141–160. https://doi.org/10.1124/pr.116.013342 (2017).

Xia, Z. M. & amp Hu, Y. E. Sinaptik veziküllərin təkrar emalı və Alzheimer xəstəliyi. Sheng Li Ke Xue Jin Zhan 43, 5–10 (2012).

Hosoi, N., Holt, M. və Sakaba, T. Glutamaterjik sinapsda ekzo- və endositotik birləşmənin kalsiumdan asılılığı. Neyron 63, 216–229. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2009.06.010 (2009).

Shin, O. H. Ekzositoz və sinaptik vezikül funksiyası. Compr. Fiziol. 4, 149–175. https://doi.org/10.1002/cphy.c130021 (2014).

Bradley, S. A. və Steinert, J. R. Azot oksidi ilə əlaqəli posttranslational dəyişikliklər: Sinapsdakı təsirlər. Oksid. Med Cell. Longev. 2016, 5681036. https://doi.org/10.1155/2016/5681036 (2016).

Shimohama, S., Kamiya, S., Taniguchi, T., Akagawa, K. & Kimura, J. Alzheimer xəstəliyində sinaptik vezikül və presinaptik plazma membran zülallarının diferensial iştirakı. Biokimya. Biofiz. Res. Kommun. 236, 239–242. https://doi.org/10.1006/bbrc.1997.6940 (1997).

Morton, A. J., Faull, R. L. və Edwardson, J. M. Huntington xəstəliyində sinaptik vezikül birləşmə mexanizmində anormallıqlar. Brain Res. Buğa. 56, 111–117. https://doi.org/10.1016/s0361-9230(01)00611-6 (2001).

Brophy, K., Hawi, Z., Kirley, A., Fitzgerald, M. & amp Gill, M. Sinaptosomal ilə əlaqəli zülal 25 (SNAP-25) və diqqət çatışmazlığı hiperaktivlik pozğunluğu (DEHB): əlaqə və assosiasiyanın sübutu İrlandiya əhalisi. Mol. Psixiatriya 7, 913–917. https://doi.org/10.1038/sj.mp.4001092 (2002).

Mill, J. və b. SNAP-25 mikropeykinin və diqqət çatışmazlığı hiperaktivlik pozğunluğunun assosiasiya tədqiqatı. am. J. Med. Genet. 114, 269–271. https://doi.org/10.1002/ajmg.10253 (2002).

Havi, Z. və b. SNAP25 genindəki DNT variasiyası DEHB riskini yaradır və prefrontal korteksdə ifadənin azalması ilə əlaqələndirilir. PLoS BİR 8, e60274. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0060274 (2013).

Thompson, P. M., Egbufoama, S. & amp Vawter, M. P. SNAP-25 şizofreniya xəstələrinin hipokampusunda azalma. Prog. Neyropsixofarmakol. Biol. Psixiatriya 27, 411–417. https://doi.org/10.1016/s0278-5846(03)00027-7 (2003).

Barsiya, G. və b. STXBP1 mutasiyaları ilə əlaqəli erkən epileptik ensefalopatiyalar: Fenotipi daha yaxşı təsvir edə bilərikmi? Avro. J. Med. Genet. 57, 15–20. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2013.10.006 (2014).

Vatta, M. və b. Yeni bir STXBP1 mutasiyası neonatal başlanğıc ilə fokus tutmalarına səbəb olur. J. Uşaq Neurol. 27, 811–814. https://doi.org/10.1177/0883073811435246 (2012).

Beyker, K. və b. Sinaptik vezikül dövranını pozan insan sinaptotaqmin-1 mutasiyasının müəyyən edilməsi. J. Clin. Araşdırma. 125, 1670–1678. https://doi.org/10.1172/jci79765 (2015).

Çanq, S. və b. Complexin stabilizes newly primed synaptic vesicles and prevents their premature fusion at the mouse calyx of held synapse. J. Nevrosci. 35, 8272–8290. https://doi.org/10.1523/jneurosci.4841-14.2015 (2015).

Lin, M. Y. və b. Complexin facilitates exocytosis and synchronizes vesicle release in two secretory model systems. J. Fiziol. 591, 2463–2473. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2012.244517 (2013).

Zhou, Q. və b. The primed SNARE-complexin-synaptotagmin complex for neuronal exocytosis. Təbiət 548, 420–425. https://doi.org/10.1038/nature23484 (2017).

Robinson, S. W. və b. Nitric oxide-mediated posttranslational modifications control neurotransmitter release by modulating complexin farnesylation and enhancing its clamping ability. PLoS Biol. 16, e2003611. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2003611 (2018).

Harrison, P. J. & Eastwood, S. L. Preferential involvement of excitatory neurons in medial temporal lobe in schizophrenia. Lancet 352, 1669–1673. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(98)03341-8 (1998).

Tannenberg, R. K., Scott, H. L., Tannenberg, A. E. & Dodd, P. R. Selective loss of synaptic proteins in Alzheimer’s disease: Evidence for an increased severity with APOE varepsilon4. Neyrokimya. Int. 49, 631–639. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2006.05.004 (2006).

Singh, M., Jadhav, H. R. & Bhatt, T. Dynamin functions and ligands: Classical mechanisms behind. Mol. Farmakol. 91, 123–134. https://doi.org/10.1124/mol.116.105064 (2017).

Sundborger, A. C. & Hinshaw, J. E. Regulating dynamin dynamics during endocytosis. F1000Prime Rep. 6, 85. https://doi.org/10.12703/p6-85 (2014).

Pennington, K. və b. Prominent synaptic and metabolic abnormalities revealed by proteomic analysis of the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia and bipolar disorder. Mol. Psixiatriya 13, 1102–1117. https://doi.org/10.1038/sj.mp.4002098 (2008).

Focking, M. və b. Common proteomic changes in the hippocampus in schizophrenia and bipolar disorder and particular evidence for involvement of cornu ammonis regions 2 and 3. tağ. General Psixiatriya 68, 477–488. https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2011.43 (2011).

Cottrell, J. R. və b. Working memory impairment in calcineurin knock-out mice is associated with alterations in synaptic vesicle cycling and disruption of high-frequency synaptic and network activity in prefrontal cortex. J. Nevrosci. 33, 10938–10949. https://doi.org/10.1523/jneurosci.5362-12.2013 (2013).

Li, Y. Y. və b. Upregulated dynamin 1 in an acute seizure model and in epileptic patients. Sinaps 69, 67–77. https://doi.org/10.1002/syn.21788 (2015).

Dhindsa, R. S. və b. Epileptic encephalopathy-causing mutations in DNM1 impair synaptic vesicle endocytosis. Neyrol. Genet. 1, e4. https://doi.org/10.1212/01.NXG.0000464295.65736.da (2015).

Kelly, B. L., Vassar, R. & Ferreira, A. Beta-amyloid-induced dynamin 1 depletion in hippocampal neurons. A potential mechanism for early cognitive decline in Alzheimer disease. J. Biol. Kimya. 280, 31746–31753. https://doi.org/10.1074/jbc.M503259200 (2005).

Wang, G., Moniri, N. H., Ozawa, K., Stamler, J. S. & Daaka, Y. Nitric oxide regulates endocytosis by S-nitrosylation of dynamin. Proc. Natl. akad. Sci. ABŞ. 103, 1295–1300. https://doi.org/10.1073/pnas.0508354103 (2006).

Braithwaite, S. P., Stock, J. B., Lombroso, P. J. & Nairn, A. C. Protein phosphatases and Alzheimer’s disease. Prog. Mol. Biol. Tərcümə. Sci. 106, 343–379. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-396456-4.00012-2 (2012).

Bononi, A. və b. Protein kinases and phosphatases in the control of cell fate. Enzyme Res. 2011, 329098. https://doi.org/10.4061/2011/329098 (2011).

Chico, L. K., Van Eldik, L. J. & Watterson, D. M. Targeting protein kinases in central nervous system disorders. Nat. Rev. Drug Discov. 8, 892–909. https://doi.org/10.1038/nrd2999 (2009).

Perluigi, M., Barone, E., Di Domenico, F. & Butterfield, D. A. Aberrant protein phosphorylation in Alzheimer disease brain disturbs pro-survival and cell death pathways. Biokim. Biofiz. Akta 1871–1882, 2016. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2016.07.005 (1862).

Rappsilber, J., Mann, M. & Ishihama, Y. Protocol for micro-purification, enrichment, pre-fractionation and storage of peptides for proteomics using StageTips. Nat. Protok. 2, 1896–1906. https://doi.org/10.1038/nprot.2007.261 (2007).

Benjamini, Y. & Hochberg, Y. Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple testing. J. R. Stat. Soc. Ser. B (Methodol.) 57, 289–300 (1995).


Videoya baxın: 20 KOMANDANIN 1 MƏQSƏDİ (Sentyabr 2022).


  1. Döşlərə çəkməyin!

  2. Tentagil

    Məncə yanılırsınız. Mən bunu sübut edə bilərəm. PM-ə yazın, danışarıq.

  3. Murray

    Bu məzəli bir ifadədir.

  4. Kirkland

    Sən deməlisən.

  5. Odayle

    Admirable idea and it is timely

  6. Noreis

    Wacker, mənə elə gəlir ki, bu əlamətdar ifadədir

  7. Kagalmaran

    Etibar içində dedi, fikrim daha da aydındır. Bu mövzuda deməyəcəyəm.



Mesaj yazmaq