Məlumat

SARS-CoV-2 proteomu: SPIKE zülalı xəstəxanaya yerləşdirilən xəstə üçün problem deyilmi?

SARS-CoV-2 proteomu: SPIKE zülalı xəstəxanaya yerləşdirilən xəstə üçün problem deyilmi?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mən SARS-Cov-2-nin modelləşdirilmiş proteomundan istifadə edərək liqandların molekulyar birləşməsini həyata keçirirəm. Sualım budur ki, xəstə xəstəxanaya yerləşdirildikdən sonra SPIKE zülalı həqiqətən problem deyil, çünki onun ACE2 ilə bağlanma rolu artıq yerinə yetirilib? Yoxsa SPIKE, səbəb-nəticə yolunda təkcə erkən hadisə olmayan davam edən bir problemdir?

Əsas odur ki, SPIKE kifayət qədər böyükdür və hər liqand üçün bir dəqiqədən çox vaxt tələb edir - qaçışları sürətləndirmək üçün onu istisna etməyi düşünür. NSP15 həm də başqa bir "böyük" zülaldır, lakin mən bilirəm ki, NSP-lər yoluxmuş hüceyrələrin içərisində tərcümə olunur - buna görə də dockingə daxil edilməlidir.


Bu həmişə problemdir. “Virus” tək bir hüceyrəyə, bir dəfəyə daxil olması lazım olan tək hissəcik deyil. Milyonlarla hüceyrəni yoluxduran milyonlarla viral hissəcikdən ibarət bir əhalidir. Beləliklə, yoluxdurmaq üçün daha çox hüceyrə olduğu müddətcə, virus populyasiyasının hüceyrəyə daxil olmaq üçün hələ də mexanizmə ehtiyacı var (yəni hələ də işləmək üçün lazım olan bütün zülallara ehtiyac duyur).


COVID-19 Damar Xəstəliyidir: Koronavirusun Sünbül Proteini Hüceyrə Səviyyəsində Damar Sisteminə hücum edir

Damar endotelial nəzarət hüceyrələrinin (solda) və SARS-CoV-2 Sünbül zülalı (sağda) ilə müalicə olunan hüceyrələrin reprezentativ şəkilləri göstərir ki, sünbül zülalı damar hüceyrələrində mitoxondrial parçalanmanın artmasına səbəb olur. Kredit: Salk İnstitutu

Salk tədqiqatçıları və əməkdaşları zülalın hüceyrələrə necə zərər verdiyini göstərir, COVID-19-u ilk növbədə damar xəstəliyi kimi təsdiqləyir.

Elm adamları bir müddətdir ki, SARS-CoV-2-nin fərqli “sünbül” zülallarının sağlam hüceyrələrə yapışaraq virusun ev sahibini yoluxmasına kömək etdiyini bilirdilər. İndi böyük bir yeni araşdırma göstərir ki, onlar da xəstəliyin özündə əsas rol oynayırlar.

30 aprel 2021-ci ildə nəşr olunan qəzet Sirkulyasiya Tədqiqatı, həmçinin qəti şəkildə COVID-19-un damar xəstəliyi olduğunu göstərir və SARS-CoV-2 virusunun hüceyrə səviyyəsində damar sistemini necə zədələdiyini və hücum etdiyini dəqiq nümayiş etdirir. Tapıntılar COVID-19-un bir-biri ilə əlaqəsiz görünən müxtəlif fəsadlarını izah etməyə kömək edir və daha effektiv müalicələr üçün yeni tədqiqatlar üçün qapı aça bilər.

“Bir çox insanlar bunu tənəffüs yoluxucu xəstəlik kimi düşünür, lakin bu, həqiqətən damar xəstəliyidir” dedi tədqiqatın baş müəllifi, köməkçisi professor Uri Manor. “Bu, bəzi insanların niyə insult keçirdiyini və niyə bəzi insanların bədənin digər hissələrində problemlərin olduğunu izah edə bilər. Onların ümumi cəhəti ondadır ki, onların hamısının damar əsasları var”.

Salk tədqiqatçıları bu kağız üzərində Kaliforniya San Dieqo Universitetinin alimləri ilə əməkdaşlıq etdilər, o cümlədən birinci müəllif Jiao Zhang və baş müəllif John Shyy, digərləri arasında.

Tapıntıların özləri tamamilə sürpriz olmasa da, məqalə aydın təsdiqi və zülalın ilk dəfə damar hüceyrələrinə zərər verdiyi mexanizmin ətraflı izahını təqdim edir. SARS-CoV-2-nin damar sisteminə təsir etdiyinə dair artan konsensus var, lakin bunun tam olaraq necə olduğu başa düşülməyib. Eynilə, digər koronavirusları tədqiq edən elm adamları uzun müddətdir ki, sünbül zülalının damar endotel hüceyrələrinə zərər verdiyindən şübhələnirdilər, lakin bu proses ilk dəfədir sənədləşdirilir.

Yeni araşdırmada tədqiqatçılar sünbül zülallarından ibarət SARS-CoV-2 klassik tacı ilə əhatə olunmuş, lakin heç bir faktiki virusu olmayan “psevdovirus” yaratdılar. Bu psevdovirusa məruz qalma heyvan modelinin ağciyər və arteriyalarının zədələnməsi ilə nəticələndi - təkbaşına sünbül zülalının xəstəliyə səbəb olmaq üçün kifayət olduğunu sübut etdi. Toxuma nümunələri ağciyər arteriyasının divarlarını əhatə edən endotel hüceyrələrində iltihabı göstərdi.

Komanda daha sonra bu prosesi laboratoriyada təkrarlayaraq, sağlam endotel hüceyrələrini (hansı ki arteriyaları) sünbül zülalına məruz qoydu. Onlar sünbül proteininin ACE2-ni bağlayaraq hüceyrələri zədələdiyini göstərdilər. Bu bağlanma ACE2-nin mitoxondriyaya (hüceyrələr üçün enerji yaradan orqanellər) molekulyar siqnalını pozdu və mitoxondriyanın zədələnməsinə və parçalanmasına səbəb oldu.

Əvvəlki tədqiqatlar hüceyrələr SARS-CoV-2 virusuna məruz qaldıqda oxşar təsir göstərmişdi, lakin bu, zərərin hüceyrələr tək başına sünbül zülalına məruz qaldıqda baş verdiyini göstərən ilk araşdırmadır.

Manor izah edir: "Əgər siz virusun replikasiya imkanlarını aradan qaldırsanız, o, hələ də bu ACE2 reseptoruna, S zülal reseptoruna, indi məşhur olan bu ACE2 reseptoruna bağlanma qabiliyyətinə görə damar hüceyrələrinə böyük ziyan vurur" dedi Manor. . "Mutant sünbül zülalları ilə gələcək tədqiqatlar mutant SARS CoV-2 viruslarının yoluxuculuğu və şiddəti ilə bağlı yeni fikirlər verəcək."

Tədqiqatçılar bundan sonra pozulmuş ACE2 zülalının mitoxondriyaya zərər verdiyi və onların formasını dəyişməsinə səbəb olan mexanizmə daha yaxından nəzər salmağa ümid edirlər.

İstinad: “SARS-CoV-2 sünbül proteini ACE 2-nin aşağı tənzimlənməsi yolu ilə endotel funksiyasını pozur”: Yuyang Lei, Jiao Zhang, Cara R. Schiavon, Ming He, Lili Chen, Hui Shen, Yichi Zhang, Qian Yin, Yoshitake , Leonardo Andrade, Gerald S. Shadel, Mark Hepokoski, Ting Lei, Hongliang Wang, Jin Zhang, Jason X.-J. Yuan, Atul Malhotra, Uri Manor, Shengpeng Wang, Zu-Yi Yuan və John Y-J. Utancaq, 31 mart 2021-ci il Sirkulyasiya Tədqiqatı.
DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318902

Tədqiqatın digər müəllifləri Çinin Sian şəhərindəki Jiaotong Universitetindən Yuyang Lei və Zu-Yi Yuandır Cara R. Schiavon, Leonardo Andrade və Gerald S. Shadel, Salk Ming He, Hui Shen, Yichi Zhang, Yoshitake Cho, Mark Hepokoski, Jason X.-J. Yuan, Atul Malhotra, Kaliforniya Universitetindən Jin Zhang San Dieqo Lili Chen, Qian Yin, Ting Lei, Hongliang Wang və Shengpeng Wang, Xi'an, Çindəki Xi'an Jiatong Universiteti Sağlamlıq Elmləri Mərkəzindən.

Tədqiqat Milli Sağlamlıq İnstitutları, Çin Milli Təbiət Elmləri Fondu, Şaansi Təbiət Elmləri Fondu, Milli Açar Tədqiqat və İnkişaf Proqramı, Xi'an Jiaotong Universitetinin Birinci Əlaqəli Xəstəxanası və Xi'an Jiaotong Universiteti tərəfindən dəstəkləndi.

SciTechDaily-də daha çox

COVID-19-un Effektiv Müalicəsi üçün Ovlamaq Llamaların Xüsusi Anticisimlərinə gətirib çıxarır

COVID-19 Xəstə Sıfırı: Məlumat Təhlili Bütün SARS-CoV-2 Genomlarının “Anasını” Müəyyən edir

Heç bir sübut COVID-19 Koronavirusunun Laboratoriyada Genetik Mühəndislik Olduğu - Epidemiyanın təbii mənşəyi var

Yeni kəşf edilmiş virus-hüceyrə qarşılıqlı əlaqəsi COVID-19-un yüksək yoluxma dərəcəsini izah edə bilər

Yeni biomimetik nanospongelər SARS-CoV-2-ni uda bilər, COVID-19-u müalicə edir

Gələcək COVID-19 Müalicələri üçün Hədəflər Yeni Kompüter Simulyasiyaları ilə Sürətlə Müəyyən edilmişdir

İnfeksiya Tədqiqatçıları Heyvanlardan gələn Koronavirusların İnsanlara Yayılması üçün Necə Dəyişməli olduğunu Müəyyən Edirlər

Daha möhkəm Coronavirus sünbül zülalı İngiltərə, Cənubi Afrika və Braziliyadan COVID Variantlarının Daha Sürətli Yayılmasını izah edir

"COVID-19 bir damar xəstəliyidir: Koronavirusun sünbül zülalı damar sisteminə hüceyrə səviyyəsində hücum edir" mövzusunda 50 şərh

Elmi ictimaiyyətdən kimsə birgə əməkdaşlıq saytlarına münasibət bildirməlidir
tədqiqatın və layihədə çalışan alimlərin müxtəlif millətindən!

Bəs, ümumi əhali içərisində virusa yoluxan, damar sisteminə cüzi bir ziyanla sağalan çoxlu sayda insan haqqında nə demək olar? Onlara təbii immunitet verən digər bilinməyən amillərdirmi?

William, pandemiyanın əvvəlindən məlumdur ki, insanların bəlkə də 50%-i həssas deyil (yəni görünən simptomları olmayan). Ancaq bunun kimin olacağını təxmin etmək üçün heç bir yol görünmür. Görünən simptomların olmadığı, lakin hələ də görünməyən və ya bəlkə də illərdir tanınmayan qanla əlaqəli bir xəstəliyin olub olmadığı bilinmir.

Mənim fərziyyəm odur ki, bu, insanın müəyyən müddət ərzində qəbul etdiyi virus hissəciklərinin sayından asılıdır.
Əgər siz artıq virusa yoluxmuş biri ilə yaxın təmasda olursunuzsa və saatlarla (xəstəxana otağında və ya kiçik bir ofisdə) birlikdə olursunuzsa, həm virusun çoxalması, həm də getdikcə daha çox dəyişməsi üçün yüksək şans var. immun sistemləri cavab verməzdən əvvəl bədənlərinizi həddindən artıq yükləyir. Açıq yer və ya sadəcə açıq pəncərə virusun ötürülməsini azalda bilər. Siz parkda gəzirsiniz və yaxınınızda yoluxmuş şəxs öskürür, ona görə də siz az miqdarda virus hissəcikləri almağa nail olursunuz, ancaq yeriməyə və təmiz hava ilə nəfəs almağa davam edirsiniz. Bu hissəciklər yavaş-yavaş təkrarlanır və bədəninizin immun sisteminə siqnallar göndərməyə başlayır, buna görə də infeksiya sizi aşağı salmazdan və ya hətta gözə dəymədən yoxa çıxmazdan əvvəl hazırlayıb ona cavab verməyi bacarır.
Digər fərziyyəm yeni virus variantları ilə bağlıdır: diqqəti cəlb edənlər nəzəri olaraq olduğu kimi, əhalinin sıxlığı çox yüksək olan ikinci ən çox məskunlaşan ölkədən – Hindistandan gəlmir. Onların əksəriyyəti çox irqli əhalisi olan ölkələrdə peyda olub. Cənubi Afrika, Braziliya, Birləşmiş Krallıq və ABŞ-dan gələn yeni variantların sayı üçün ümumi amil miscegenasiya kimi görünür. Bütün irqlərin qarışıq DNT-si virusun replikasiyası zamanı hər hansı irqə daha yaxşı ötürülməsi üçün “a açarı” vermiş ola bilərdi.

Mən bu araşdırmanın sünbül zülallarının istehsalını stimullaşdıran mRNT vaksinləri haqqında nə demək olduğunu düşünürəm. Bu peyvəndlər oxşar zərərə səbəb olmazmı?

Onlara bu məsələni həll etmək yaxşı olardı, amma milyonlarla peyvənd verildiyi halda, görünür, yox

Mənə elə gəlir ki, burada şərhlərdə çoxlu təbliğatçılar görünür. Hər kəsin açıq-aşkar yalan olduğunu bildiyi “peyvəndlər tamamilə təhlükəsizdir” kimi şeylər deyirlər. Peyvənd hesablanmış riskdir və sınaqdan keçirilmiş və həqiqi peyvəndlərlə risklər çox nadirdir, lakin heç bir peyvənd “təhlükəsiz” deyildir ki, allergiya, səhlənkarlıq və tibbi səriştəsizlik səbəbindən ölüm və xəsarətlər baş verir. Peyvəndlərdə "heç bir risk" olmadığını söyləyən hər kəs yalançıdır, əks halda niyə tarix boyu peyvənd ölümləri və yaralanmaları üçün böyük milyard dollarlıq ödənişlər olub? Deyilənə görə, əksər peyvəndlər sağlamlıq üçün vacibdir, lakin bu covid peyvəndləri ilə skeptisizm və hökumət və korporativ zorakılığın dayandırılması son dərəcə narahatedicidir.

Düzünü desəm, Bailey peyvəndi ilə bağlı narahat olmaq üçün daha böyük bir probleminiz olduğunu düşünürəm

Şərhiniz tam olaraq qoxu testindən keçə bilməyən şey növüdür.

MRNA peyvəndi sünbül istehsal edib-etmədiyini maraqlandıranların hamısına.

1. peyvənd sünbülün izi (ayaq izi kimi, ancaq ayaq deyil) və immun sisteminizin beta hüceyrələrinin araşdırması lazım olan antigen kimi müəyyən etdiyi fermentə malikdir.

2. beta hüceyrələriniz daha sonra bütün bu zədələrə səbəb olacaq ayaqlara diqqət yetirmək üçün sünbülün mrna ilə fermenti emal edin və oxuyun.

MRNT peyvəndi bölünərkən, hüceyrə divarını keçərkən, hüceyrə nüvəsini keçərkən, hüceyrələrinizdən birinə tam olaraq daxil olmadıqca, özünü hüceyrənizin öz RNT-sinə (bölünərkən) bağlaya biləcəyi dəqiq nöqtəyə yönəldə bilməz. 8230 bədəninizə heç bir zərər verməyəcək. İmmunitet sisteminizə faydasız mrna-dan qurtulmamağınızı söyləyən fermentlər pozulsa belə, bədən çox güman ki, mrna-dan xilas olacaq.

İmmunitet sisteminizdəki beta hüceyrələriniz bədəndə təsadüfi mrna kopyalamaqdan daha yaxşı bilir. Əgər mrna peyvəndi stabilləşdirən fermentdən azad olarsa, immunitet sistemi hər halda mrna-nı yox edəcək.

Siz ləngiyənlər orta məktəbin 101-ci biologiyasında yuxuya getmisiniz və bunu göstərir. Siz lal eşşəklər də çox sakinin pisliyinə baxmısınız və bunun əsl elm olduğunu düşünürsünüz və bunu göstərir.

Ümid edirəm ki, gələcəkdə bəşəriyyət bir az daha ağıllı olacaq, amma gələcəyin sizdən asılı olduğunu görəndə biz F-edik.

Hüceyrə biologiyası 101. Bu sənədin təklif etdiyi kimi baş verə bilməz. mRNT-dən hüceyrələrin içərisində yaranan sünbüllər, MCH mexanizmi vasitəsilə hüceyrədən çıxmazdan əvvəl parçalanır və nəticədə standart immun sistemi bu protein peptidlərini tam istehlak etmək və parçalamaq üçün həyata keçirilir. Buna baxın https://youtu.be/9EfToFXwx98?t=479

Səhv. Hüceyrələr sünbül zülalını səthdə təqdim edirlər. Hüceyrə öləndə sünbül proteini sərbəst buraxılır.
https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/moderna-covid-19-vaccine.html

Səhv. Yaxşı bir keçid göndərdi. Videoya baxın. Bu, heç nəyin niyə “buraxılmadığını” izah edir
https://www.youtube.com/watch?v=9EfToFXwx98

Damar sisteminə hücum etdiyi iddia edilən ‘spike’ zülalı Pfizer mRNA peyvəndinin orqanizmi istehsal etməyə stimullaşdırdığı proteinlə eynidirmi? — peyvənd edən narahat bir dost xahiş.

Peyvəndin məhdud sayda sünbül zülalları var və o, virusun bir hissəsi olmadığı üçün çoxalda bilməz. Peyvənd bədənə sünbül zülallarını tanımağa imkan verir ki, sünbül zülallarını insanı öldürəcək qədər təkrarlaya bilən virus riski olmadan onlarla mübarizə aparmağı öyrənsin.

Bu, peyvəndin niyə sizi bir qədər xəstə edə biləcəyini izah edir. Əgər bu təsəllivericidirsə, zərfdən bir az arxa plana keçən riyaziyyat göstərir ki, insanlar peyvənddən ciddi fəsad almaqdansa, coviddən ölmək ehtimalı ən azı 50.000 dəfə çoxdur.

Xəstəlik tarixçəsini və ya hazırkı dərmanlarını belə bilmədiyiniz halda, AstraZenica kimi bir peyvəndlə coviddən ölən birinin ehtimalını necə verə bilərsiniz?

Sağlam 10 yaşlı uşağın peyvəndlə müqayisədə covid 19-dan ölmə ehtimalının 50000 dəfə çox olduğunu sübut edən məlumatları göstərin. İnsanların əksəriyyəti covid olduqlarını belə bilmirdilər. Səhv məlumatınız bəzi antivaxxers kimi pisdir.

Bu izahata baxın. mRNA yaradılmışdır. Sünbüllər bədəninizdə sərbəst hərəkət edə bilməz. https://youtu.be/9EfToFXwx98?t=479

mRna sünbül zülallarının hüceyrələrinizə zərər verə biləcəyi həqiqət olduğu ortaya çıxsa belə. (kifayət qədər uzun bir sifariş) Peyvənddə çoxalmadan əhəmiyyətli zərər vermək üçün kifayət qədər viral maddə yoxdur, bunu edə bilməz.

Peyvənd skeptiklərinə həm özlərinin, həm də başqalarının sağlamlığı ilə bağlı götürdükləri riskləri başa düşmələrinə kömək etmək üçün bu tapıntılar ÇOX GENİŞ məlumat verilməlidir.

Mən bunun əksini mübahisə edərdim. Əgər sünbül zülalları təhlükəlidirsə, niyə peyvəndlər onları istehsal edir?

mRNT vaksinləri sünbül zülalları istehsal etmirmi?

Bəli və buna görə də sizi bir az xəstə edə bilər. Lakin o, virusun bir hissəsi olmadığı üçün çoxalda bilməz. Bu, vücudunuza virusun sizə ciddi ziyan vurması və ya öldürməsi riski olmadan onunla necə mübarizə aparacağını öyrənmək imkanı verir.

Covid insanların çoxunu "heç xəstə deyil" və ya "bir az xəstə" edir. mRNT peyvəndlərinin nöqtəsi, virusun özünün replikasiyasına * ehtiyac duymursunuz, çünki mRNT oxunmaq üçün oradadır və sünbül proteini istehsal olunur. Məqalənin məqsədi ondan ibarətdir ki, sünbül zülalı təhlükəlidir, ona görə də peyvənd sünbül zülalları istehsal edirsə, peyvəndin “təhlükəsiz” olduğunu söyləmək məntiqdə tamamilə sıçrayışdır (bu gün hansı tərif var).

‘Covid insanların çoxunu “heç də xəstə deyil” və ya “bir az xəstə” edir.’
Bunu heç kim bilmir. Əksər insanlar simptomlar göstərmir, lakin heç kim bədənlərinin necə zədələndiyini bilmir. Bir çox ürək-damar xəstəlikləri “səssiz qatillərdir”, bu insanların damar sistemi çox zədələnmiş ola bilər və gələcəkdə hər hansı sağlamlıq problemi göstərə bilər.

Bu videoya baxın. mRNA yaradılmış Sünbül zülalları ətrafda sərbəst süzülə və bədəninizdəki digər AC2 reseptorlarını yoluxdura BİLMƏZ. https://youtu.be/9EfToFXwx98?t=479

Bəli, buna görə də bəzi hallarda damar təsirləri yaradırlar. Virus kimi.

Razıyam ki, əgər mRNT peyvəndlərinin özləri insan orqanizminin hüceyrələrini sünbül zülalları istehsal etməyə stimullaşdırırsa, bu proseslə mRNA vaksinlərinin son nəticədə eyni damar zədələnməsinə səbəb ola biləcəyindən narahat olmaq lazım deyilmi?

mRNA peyvəndi texnologiyası ilə sünbül zülalı hüceyrə mexanizmlərinin içərisində hazırlanır, lakin hüceyrələrin içərisində hazırlandıqdan sonra məhv olmağa davam edir və Hüceyrədən bütöv olaraq ÇIXA BİLMƏYİR.

Sünbüllü protein istehsalını tetikleyen peyvəndlər yalnız çox məhdud sayda hüceyrələrə təsir göstərir, çünki bu vaksinlərin tərkibində olan genetik material bədəndə avtomatik təkrarlanmır. Beləliklə, bu bir neçə hüceyrə təhlükəsiz səviyyələrdə sünbül zülalını istehsal edə bilir ki, bu da heç bir zərərli təsir olmadan nəzərdə tutulan immun cavabını işə salmaq üçün kifayətdir. Bunun əksinə olaraq, orqanizm onu ​​idarə etmək üçün hər hansı cəhd etməzdən əvvəl virus çox qısa müddət ərzində özünün çoxlu surətini çıxara bilir. Bu o deməkdir ki, çox böyük miqdarda dövran edən sünbül zülalları istehsal olunur və müəlliflərin tədqiqatlarında müəyyən etdiyi mənfi təsirləri yaradır. Hər hansı bir peyvənd əldə etmək imkanınız varsa, onu götürün, hamısı sizi və yaxınlarınızı qorumaq üçün yaxşıdır.

Pfizer/BioNTech və Moderna peyvəndləri “prefusion-stabilləşdirilmiş konformasiya” adlanan şeyə bağlanmış sünbül zülalının bir variantını istehsal etmək üçün təlimatlar daşıyır.

Peyvənd istehsal edilən sünbül zülalları bu vəziyyətə salındığından, onlar digər sağlam hüceyrələrdəki ACE2 reseptorlarına lazımi şəkildə bağlana bilmirlər. Bunun səbəbi, normal sünbül zülalının ACE2 reseptoru ilə “füzyona” nail olmaq üçün öz formasını dəyişməlidir.

Beləliklə, peyvəndlər, hətta bu yeni məlumat fonunda tamamilə təhlükəsiz olmalıdır.

Heç bir peyvənd "tam təhlükəsiz" deyil. Hesablanmış riskdir. Peyvəndlər 2023-cü ilə qədər fövqəladə istifadə sınaqlarındadır. Nə üçün insanlar əczaçılıq şirkətlərini məhkəməyə verə bilməzlər ki, əgər onların əlillik reaksiyaları varsa və ya ailə üzvləri bundan ölürlər? Əgər onlar bu qədər təhlükəsizdirlərsə, şübhəsiz ki, şirkətlər məhsullarına güvənməlidirlər?

Bu tədqiqat bütün hüceyrə biologiyasına ziddir. Çin tədqiqatçıları insanları mRNA peyvəndi almaqdan qorxutmağa çalışırlar? Covd-19 virusunun özü kimi Spike proteini ilə xəstələnə biləcəyinizi söyləyirsiniz? Heyrət! Vay. İnanılmaz cahil. nRNA peyvəndi texnologiyası ilə sünbül zülalı hüceyrə mexanizmlərinin içərisində hazırlanır, lakin hüceyrələrin içərisində hazırlandıqdan sonra məhv olmağa davam edir və Hüceyrədən bütöv halda ÇIXA BİLMİR. Bu hüceyrə biologiyası 101. Sünbüllər zülalları hazırlandıqdan sonra ətrafda üzə bilməz və bədənin başqa yerlərində digər AC2 reseptorlarına keçə bilməz. Bu sənədin dərc edilməsi inanılmazdır.

Bu, bunu göstərən ilk sənəd deyil, Magro (2020) bunu qəti şəkildə göstərdi.
Sinetik mRNA geni sünbül zülalları yaratmaq və zərər vermək üçün əla bir yoldur, çünki lipid nanohissəcikləri beyinə keçə bilir, virus isə keçmir.

Adam Mercy
Mərhəmət Məktəbi | Elmi media

Səhifə 10 #32-də bu payızda COVID-19 xəstəxanaya yerləşdirilənlərin/ölümlərin 70%-ə qədərinin iki dəfə peyvənd edilmişlər arasında olacağını proqnozlaşdıran bu İngiltərə modelinə baxın.(İkinci vurulma tələb olunmayan bəzi COVID-19 peyvəndləri nəzərə alınmaqla qəribə bir spesifik xarakteristikası.) Bax: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/975909 /S1182_SPI-M-O_Yol xəritəsinin_azaldılması_modelləşdirilməsinin_xülasəsi_addım_2_məhdudiyyətlər.pdf

Model 50+ qrupda müəyyən miqdarda peyvəndin uğursuzluğunu təxmin edir, lakin daha sonra səhifə 18 №56-da qeyd edir ki, xəstəxanaya yerləşdirmə/ölüm nisbəti peyvəndin effektivliyinin şübhə altında olduğunu sübut etmir, əksinə, Bu yaş qrupundakı insanların yüksək nisbəti ilə başlaması üçün tam peyvənd edildi.

Mənim ilk instinktim, hər hansı bir Payız/Qış COVID-19 sıçrayışını, peyvəndin səbəb olduğu toxunulmazlığın müvəqqəti olması ilə günahlandırmaq olardı - bəzi hesablamalara görə, 6-9 ay kimi (ancaq görünən ümid odur ki, biz 12 aya gedə bilərik. gücləndiricilər arasında). Mənim ikinci instinktim Böyük Britaniyada hər hansı Payız/Qış artımını - və eynilə burada - variantlarda günahlandırmaq olardı. Bununla belə, model variantları nəzərə almır. Bunu nəzərə alsaq, peyvəndin effektivliyinin bizim inandığımızdan daha aşağı olmasından başqa hansı izahat ola bilər?

Həqiqətən, peyvəndin klinik sınaq məlumatlarına baxanlar və müşahidə edənlər var ki, nəzarət qrupu arasında COVID-19 hallarının nisbəti yüksək effektivlik dərəcəsini ekstrapolyasiya etmək üçün peyvənd edilmiş qrupdakı halların azalması ilə müqayisədə çox kiçikdir. peyvəndlər üçün.

Bundan əlavə, bizdə Dr. Fauci və başqaları var - prezident Bayden də onların arasında - tam peyvənd olunmuşların maskalarını taxmağa davam etmələrini israr edirlər. Doktor Fauci açıq şəkildə dedi ki, vaksinlərin ciddi xəstəliklərə qarşı virus tökülməsinin qarşısını alacağı məlum deyil. (Əsas ümid, yəqin ki, xəstəxanaya yerləşdirilmələri/ölümü məhdudlaşdırmaqdır, heç bir halda vaksinasiyadan sonra çoxu asemptomatik ola bilər.) variantlar (sözdə immun qaçış sürətləndirilməsi). Bax: https://www.npr.org/2021/02/09/965703047/vaccines-could-drive-the-evolution-of-more-covid-19-mutants

Birlikdə götürdükdə belə görünür ki, Warp Speed ​​əməliyyatı şübhəli bir “vaksin” təqdim etdi, lakin itkilərini ödəmək üçün Big Pharma hələ də insanların qollarına zərbə endirməlidir, baxmayaraq ki, məlum olduğundan daha çox şey bilinmir!

Pierre Little | 3 may 2021-ci il saat 12:13 | Cavab verin

mRNA peyvəndi texnologiyası ilə sünbül zülalı hüceyrə mexanizmlərinin içərisində hazırlanır, lakin hüceyrələrin içərisində hazırlandıqdan sonra məhv olmağa davam edir və Hüceyrədən bütöv olaraq ÇIXA BİLMƏYİR.

pbar | 3 may 2021-ci il saat 10:14 | Cavab verin

Pfizer/BioNTech və Moderna peyvəndləri "prefusion-stabilləşdirilmiş konformasiya" adlanan şeyə bağlanmış sünbül zülalının bir variantını istehsal etmək üçün təlimatlar daşıyır.

Peyvənd istehsal olunan sünbül zülalları bu vəziyyətə salındığından, onlar digər sağlam hüceyrələrdəki ACE2 reseptorlarına lazımi şəkildə bağlana bilmirlər. Bunun səbəbi, normal sünbül zülalının ACE2 reseptoru ilə "qaynaşma" əldə etmək üçün öz formasını dəyişdirməlidir.

Hər şey gözəldir, lakin sünbül zülalları artıq hüceyrələrdədir, çünki onlar orada istehsal olunur və tədqiqat deyir: […] lakin bu, zərərin HÜCƏRƏLƏR öz başına sünbül zülalına məruz qaldıqda baş verdiyini göstərən ilk araşdırmadır. .

Beləliklə, sünbül zülallarının hüceyrələrdən çıxmasına ehtiyac yoxdur və onların yeni hüceyrələrə bağlanmasına ehtiyac yoxdur. Onlar olmaq istədikləri yerdə Hüceyrə İÇİNDƏ istehsal olunurlar. Mən bunu çox narahat edirəm və artıq ilk vuruşumu aldım.

Yaxşı, onlar kameradadırlar, bəs nə olacaq? Hüceyrə daxilində AC2 reseptorları yoxdur. Məsələ burasındadır, niyə mobil maşınların içərisində sünbüllər yaradırsınız? Hüceyrə yad zülal olduğunu qəbul edərək onu məhv etmək üçün göndərir və endoplazmik retikulumdan (ER) parçalanmış hissələrini MCH mexanizminə ötürür və bu da onu immun T-Hüceyrəsinə ötürür. aradan qaldırılması üçün sistem. İmmunitet sistemi bu pozulmuş zülal parçalarına qarşı belə güclənir. Bu tədqiqatın əsası, Spike zülallarının qan dövranı sistemimizi əhatə edən epitel hüceyrələrinə yapışmasıdır. Bu sünbüllər, nukleokapsidi tutan membrana bağlandıqları üçün aktiv infeksiyadan artıq qan dövranı sistemində olan vəhşi versiyalardır. mRNA peyvəndləri zülalı ev sahibi hüceyrə quruluşunun təhlükəsiz mühitində içəridən xaricə qurur"spikes bu mühitdən kənarda yaradılmır. Hansı ki, vəhşi versiyadan tamamilə fərqlidir. Daha çox təsdiq buna baxın: https://youtu.be/9EfToFXwx98?t=479

Pierre izahatınıza görə təşəkkür edirəm! Mən sadə adamam, amma düşünürəm ki, başa düşdüm.
Zərər sərbəst sünbül zülalı hüceyrəyə bağlandıqda baş verir. Sünbül zülalı yalnız hüceyrənin içərisində olduqda heç bir zərər yoxdur.

Belə ki, sünbül zülal oğurluq kimi. Oğru nəzəri olaraq sizin evinizdə doğulub sağ çıxa bilmirsə və sakinlər tərəfindən öldürülürsə, digər evlərdə gələcəkdə heç bir ziyan və ziyan yoxdur. Zərər oğurluqçu çubuqla içəri girəndə baş verir (sünbül zülalı hüceyrəyə bağlanır və içəri daxil olmaq istəyir).

Sizi sünbül zülalının hüceyrədə qalacağına və ətraf toxumada ifadə olunacağına inanmağa vadar edən şey nəinki antikor reaksiyası (yaxşı bir şey), həm də NK hüceyrələri tərəfindən hücuma məruz qalacaq (immunitet sisteminin başqa bir aspekti) və beləliklə pro-trombotik, pro-iltihab sonrası effektlər?

Anladığım qədər, peyvəndin səbəb olduğu sünbül zülallarının harada görünəcəyi tam aydın deyil, çünki bunun üçün insan subyektlərində edilməmiş toxuma biopsiyaları tələb olunur. Ancaq COVID-19 infeksiyasının özü tərəfindən verilən ipuçları var - və nəticələri adi antivaxxer şübhəlilərindən başqa narahat edir. Baxın: https://www.regulations.gov/document/FDA-2020-N-1898-0246.

mRNA peyvəndi prosesi bu zülalları kodlaşdırmaq üçün hüceyrəni “oğurlayır”, buna görə də biz peyvəndin özü tərəfindən qəbul edilən və bədən tərəfindən artıq istehsal olunmayan məhdud sayda danışmırıq. Baxın: https://www.jpost.com/health-science/could-an-mrna-vaccine-be-dangerous-in-the-long-term-649253

Əgər bu sünbül zülalları damar sistemində, beyində və digər orqanlarda olan endotel hüceyrələrində ifadə olunarsa, zülal, ehtimal ki, həmin toxuma asanlıqla görünməyəcək şəkildə zədələyə bilər. Nə olursa olsun, tədqiqatlar sünbül proteininin qan-beyin baryerini keçə biləcəyini aşkar etdi - bu, passiv (zərərsiz) bir hədəf olduğu ehtimalı ilə peyvəndin inkişafı üçün sünbül zülalını hədəfləmək qərarı üçün nəhəng qırmızı bayraqdır. Bax: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33053430/ və https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33328624/

Peyvənd nisbətlərinin daha yüksək olduğu İsraildə miokardit halları peyvəndlə mümkün əlaqə üçün nəzərdən keçirilir. Bu arada, Ədliyyə Departamenti peyvənd edilmiş hərbi qulluqçularda baş verən hadisələrdən sonra miokarditi (ürəyin iltihabı) araşdırır. Sadə dillə desək, bütün ciddi sonrakı təsirləri təsadüf kimi qiymətləndirmək və ya onları “arxa plan” dərəcələri kimi rədd etmək üçün həddən artıq çox VAERS mənfi hadisə hesabatı var. Məsələn, J&J qan laxtalanma pozğunluqlarının baş verdiyi yeganə peyvənd deyil. Biz əsas mediadan çox natamam bir şəkil alırıq, çünki onlar peyvənd tərəddüdünü təşviq etmək istəmirlər. Bax: https://www.dailymail.co.uk/news/article-9366963/Coronavirus-Pfizers-Covid-vaccine-linked-blood-clots-AstraZenecas-UK.html

Köhnə deyimdə deyildiyi kimi, tüstü olan yerdə od var. Bu, peyvənd olunmuş insanların COVID-19-un özü ilə eyni sağlamlıq riskləri ilə üzləşməsi deməkdirmi? Xeyr. Bundan əlavə, daha dolğun cavab peyvənd edilmiş şəxsin yaşından və sağlamlıq vəziyyətindən asılı olacaq. Artıq ölüm qapısında olmayan yaşlı xəstələrdə tolerantlıq olduqca yaxşı görünür (peyvənddən sonra qripə bənzər simptomlar daha az, hətta). Yaşlı insanların COVID-19 ağırlaşmaları riski artdığından, onların peyvənd edilməməsi daha məntiqlidir. Ancaq bu, qalanlarımız üçün doğrudurmu?

Mənim savadlı təxminim belədir: İndi peyvəndlər 12 yaşındakı uşaqlarda istifadə olunmağa hazırlaşır, mən daha möhkəm immun reaksiya gözləyirəm və daha yaxşı (daha sürətli) metabolizmin olması gənclər arasında mənfi hadisələrin daha dərhal hesabatlarına çevriləcək. peyvənd alanlar — COVID-19-un özündən yüksək risk altında olması gözlənilməyən eyni qrup (bəzi istisnalarla!). Bunun əksinə olaraq, peyvənd edilmiş birgə xəstəlikləri olan orta yaşlı yetkinlərdə gecikmiş mənfi hadisələr (ümumilikdə) daha çox ola bilər.

Əlbəttə ki, bunların heç biri peyvəndlərin immunitetimizi COVID-19 variantlarına yaxşı və ya pis şəkildə necə dəyişdirəcəyini hesablamağa başlamır. İsraildə aparılan bir araşdırma, immunitet sistemini orijinal COVID-19-u gözləmək üçün hazırlamaq, Cənubi Afrika variantına məruz qaldıqda paradoksal olaraq onu əlverişsiz vəziyyətə sala biləcəyini nəzərdə tutur. Budur bir sitat “Cənubi Afrika ştammının peyvənd edilmiş şəxslər arasında peyvənd olunmalarına baxmayaraq yoluxmuş şəxslər arasında yayılması, peyvənd olunmamış yoluxmuş əhali arasında yayılmasından səkkiz dəfə çox idi”. Bax: https://www.timesofisrael.com/real-world-israeli-data-shows-south-african-variant-better-at-bypassing-vaccine/

COVID-19 peyvəndi arqumenti indiyə qədər hamıya uyğundur: COVID-19 peyvəndi zərərlidir (antivaxxers) və faydalıdır (əksəriyyət). Əslində, münsiflər heyəti hələ də kənardadır – buna görə də bunlar adi (illər boyu) ənənədə “FDA tərəfindən təsdiqlənmir” deyil, təcili istifadə üçün təsdiq edilmişdir.

Yavaş-yavaş düzgün nəticəyə gəlirik. Covid19 ilə problemin həlli Zyesame/Aviptadildir. Bu, İnsan Vazoaktiv Bağırsaq Polipeptidinin (VIP) sintetik formasıdır. Bu, nəfəs almağınıza kömək etmək üçün ağciyərlərdə cəmlənir. Bu, başlanğıcda sitokin fırtınasını dayandırmağa kömək edir və ağciyərlərinizi təmir edir (zədələnməmişsə). Növbəti videoya baxın və hər şey aydın olacaq.

Bu şərhləri oxumaq Conathan səhvdir. Yeni texnologiya müalicələri mRNT-yə öz hüceyrələrinizə sünbül zülalları hazırlamağı öyrədir. Daha sonra bədən bunları yad olaraq tanıyır və antikorlar yaratmağa başlayır.

Bunu nəzərə alaraq, sünbül zülalını hazırlayan öz orqanizminiz nə qədər uzun sürsə də, yaxşı bir şey ola bilməz.

Sünbüllü zülalların hüceyrələrdən çıxa bilməyəcəyi doğru deyil, çünki hüceyrələrinizdə reaksiyalar dərhal baş vermir. Mrna hüceyrəyə daxil olur (həmçinin beyində, lipid gövdəsi sayəsində). Çox mrna fermentlər tərəfindən sürətlə məhv ediləcək, lakin bəziləri hüceyrəni sünbül zülalları istehsal etməyə təhrik edəcək. Digər fermentlər sünbül zülallarını məhv edir və onun hissələri hüceyrə xaricində immunitet sisteminə təqdim ediləcək. Hələlik sizin fərziyyəniz doğrudur. AMMA: Sonra immunitet sistemi həmin hüceyrəni məhv edəcək (həmçinin bəzi beyin hüceyrələri bərpa olunmayacaq). İndi hüceyrə məhv olanda qısa müddətdə əmələ gələn və hələ məhv olmayan bütün sünbül zülalları sizin toxumanızdan keçəcək və bəxtiniz gətirməsə qan damarına daxil olacaqsınız. Düşünürəm ki, peyvəndin mənfi təsirləri iynə əzələdəki daha böyük qan damarına dəydikdə daha tez-tez baş verir. Peyvəndlər yaşlı insanlar üçün açıq-aydın faydalıdır, lakin uzunmüddətli tədqiqatlar olmadan övladlarımın vaxs olunmasına heç vaxt icazə verməzdim.

Viruslara qalib gəlmək üçün. Bunu ilk növbədə hamı başa düşməlidir. Virus insanın bioloji sistemlərinə harada, nə vaxt və necə daxil olub. Kim belə pislik edib? O, niyə bunu etdi? Çünki görünür onlar ALLAHA VƏ MƏLƏKLƏRƏ inanmırlar. Lakin Elm sübut edir, həm də onlar ZƏQALININ VARLIĞININ sübutudur. İNSAN BÖYÜK ZEKA TARAFINDAN YARADILMIŞDIR. BELƏ, VİRUSLAR FİZİKİ MÜHİTDƏ MÜƏYYƏN ZƏKAL İLƏ YARADILDI. Çində bir yerdə. Daha doğrusu Rusiya, Çin və Şərqi Tibet əyaləti arasında. İçlərində su dənizinin gizləndiyi hündür dağlar yatır. O qədər təmiz, ağ və saf. Əgər bir nəfər ondan içirsə! O, təmiz olur. Və ağ. Siz həmçinin yerin ortasına baxa bilirsiniz. Və göylərə baxın və günəşi və göydəki bütün ulduzları görün. Beləliklə, viruslar və digər zərərli parazitlərlə bağlı problemləri həll edin.
Bu dənizi tapmaqla qalib gəlmək olar. Bu dənizi görən bir adam var. Və o, bunun yerə uzanan şüşə olduğunu düşündü. Ta ki, o, ona yaxınlaşıb aşağı baxaraq yerin içini gördü və qorxdu. Gördüyü kimi, sanki kimsə ortalığa qədər dilimlənmişdi. Hər halda bu suyu içdikdən sonra. O, yer üzündəki hər kəsdən fərqli qan qrupu var. Və o, bu virusu silməklə transfüzyon edə bilər. Onu tap.

Eden bağı tapıldı, lakin heç kim ora girə bilmədi və ya gedə bilmədi. Çox hündür və geniş ağacları olan gözəl bir meşədir. Və yaylada yerləşir. Kosmik stansiyada bir ildən çox yaşayanlar. Aşağı baxmaq və görmək lazım idi! Orada heyvanlar yaşayır. Amma şeytan və onun nəsli ora girə bilməz. :

Beləliklə, əgər peyvənd götürsəm, o sünbül zülalları mənim immunitet sistemimin ilk təbəqələrini keçəcək və bədənimin nüvəsinə zərər verəcəkdir. Xeyr, təşəkkürlər.

Bu tədqiqat, NIH tərəfindən də sponsorluq edilən daha əvvəlki bir araşdırma ilə əlaqələndirilir və tək başına sünbül zülalının (vax tərəfindən təqdim olunur) hüceyrə siqnalını və hüceyrə sahibinin zədələnməsini tetikleye biləcəyini göstərir. damar divarının qalınlaşması pulmoner arteriya hipertenziyasının əlamətidir. Ehtiyat sözü uzunmüddətli təhlükəsizlik və vaksın gənclərə verilməsi – PAH-ın sağ qalma müddəti 3 ildir.
Peyvəndlərə şübhə ilə yanaşanlardan biri də mən Pfizerin ilk dozasını qəbul etdim. Mən peşmanam? Bəli. Mən onu geri qaytara bilərəmmi? Yox.
Mən də qan damarlarını əhatə edən nadir otoimmün xəstəliyin tarixini aldım.
Sual budur ki, bu sünbül zülalları hüceyrələrdə hər hansı bir zərər verə biləcək qədər uzun müddət qalırmı? Pfizer protokolu bunu tam olaraq nə qədər müddətə əhatə edir? mRNT və zülallar mRNT parçalanana və sünbül zülalları immun sistemi tərəfindən qarşılanana qədər ətrafda üzəcək ‘yarım ömür’? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7827936/#:

Yuxarıdakı şərhləri və bilikləri oxuyuram və öyrənirəm. Mən sizin izah etdiyiniz bəzi təfərrüatlarla yalnız qismən tanışam.
Mən inanmaq istədiyim optimist ssenaridə görəsən, – çoxlarına deyil, – trombositopeniya hallarını soruşmağa kifayət edən səbəb oldu? bu gün istifadə olunan bütün Covid (və digər) peyvəndləri ilə baş verdi? Pfizer peyvəndi də daxil olmaqla, bəzi laxtalanmaları da başa düşürəm.
Bunu həm də peyvənd olunmaq istədiyim üçün soruşuram, amma otoimmün vəziyyətlə bağlı əvvəlki şərhdə olduğu kimi, məndə də otoimmün bir vəziyyət var, son 15 il ərzində pətəklər açılıb-sönür (artıq o qədər də gənc deyiləm), səbəbi bilinmir stress və bəzi kimyəvi maddələr onları daha da pisləşdirsə də. Mən anafilaksiyadan o qədər də narahat deyiləm, amma oxudum ki, ən son kəşflər və pətəklər üçün müalicələr “trombin faktoru” səviyyəsi ilə bağlı antikoaqulyantlar ehtiva edir. Bilmirəm, bu məni daha çox narahat etməlidir, yoxsa eyni (?).


COVID-19 sünbül proteini potensial təhlükəli zəhərli endotel patogeni ola bilər

Uşaq və yeniyetmələrdə peyvəndlərin zərərləri barədə xəyalları qaldırırıq. Biz insanlarla təmasda olmamışdan əvvəl ciddi sınaqdan keçmiş əvvəlcədən mövcud olan vaksinlər elminə inanan alimlər və proqnozlaşdırıcılarıq. Xüsusilə CDC-nin VAERS peyvəndi ilə bağlı mənfi hadisələr məlumat bazasında, Avropa peyvəndi ilə bağlı mənfi hadisələr haqqında məlumat bazasında və ümumi mediadakı sübutlarda bildirilən artan mənfi təsirləri nəzərə alsaq, bu COVID-19 peyvəndləri ilə bağlı çox ciddi narahatlığımız var. Vaksinlərlə müvəqqəti bağlı görünən peyvənddən sonra bir neçə min ölüm xəbərləri çox narahatedicidir. Biz həyəcan təbili çalırıq və təcili müayinəyə çağırırıq.

Biz həmçinin yalnız təhlükəsiz dərmanlar və ya peyvəndlər tətbiq edilməli olan hamilə qadınlar üçün bu risk narahatlıqlarını qaldırırıq. Biz heç vaxt hamilə qadına yoxlanılmamış bioloji maddə tətbiq etmirik. Bunun istisnası ola bilməz və biz bu peyvəndlərin hamilə qadınlara verilməsindən çox narahatıq. Bunlar bu COVID-19 peyvəndləri üçün çox risklidir və biz təkcə ani riskləri deyil, həm də gələcək illərdə ortaya çıxacaq uzunmüddətli riskləri nəzərdə tuturuq, məsələn. otoimmün pozğunluqlar və s. Bizdə peyvəndlər üçün tələb olunan uzunmüddətli təhlükəsizlik məlumatlarımız yoxdur və bu, bizi çox narahat edir. Reallıq ondan ibarətdir ki, biz “düzgün” hazırlanmış vaksinləri güclü şəkildə dəstəkləyirik və biz anti-vaxxers deyilik.

Biz həmişə COVID-19-un yaşa və riskə əsaslanaraq fəaliyyət göstərdiyini qəbul edərək, yaş riskinin hədəflənməsi əsasında təbəqələşdirilmiş “fokuslanmış” yanaşma üçün mübahisə etmişik. “Bir ölçülü hamıya uyğun” yanaşma suboptimaldır və işləmir. Biz populyasiyalarımızdakı “yaxşı” və “aşağı riskli” sağlam insanları dağıdıcı ictimai nəticələri olan siyasətlərlə məhdudlaşdırarkən, aramızda olan yüksək riskli insanları (qocalar, birgə xəstəlikləri olan yaşlılar və s.) güclü şəkildə qoruya bilmirik. patogenin tək başına səbəb ola biləcəyi şeylərdən başqa. Bir dəfə yoluxmuş nəticələr, virusun özü ilə daha az əlaqəsi var və daha çox insanın əsas riski ilə əlaqəsi var. Yaş, piylənmə, diabet və s. əsas risk faktorlarıdır. Piylənmə xüsusilə super yüklü bir amil kimi ortaya çıxdı.

Biz onilliklər boyu bu qeyri-elmi, məntiqsiz, irrasional, gülünc və absurd məktəblərin bağlanması siyasətləri ilə uşaqlarımıza zərər verdik və çox kasıb uşaqlar (azlıq, Afrika-Amerika, Latın, Cənubi Asiya/Cənub-Şərqi Asiya) ən pisi. İşləyən qadınlar, xüsusən də azlıqda olan qadınlar da ən pis vəziyyətdədirlər. Onlar 'laptop' sinifinin bacara biləcəyi kilidləmə və məktəb bağlanmasını ən az ödəyə bildilər. Bütün hökumətlərimizə və onların məkrli fərman və siyasətlərinə uyğun olmayan hər hansı bir elmə və ya sübuta dərin koqnitiv dissonans nümayiş etdirən akademik cəhətdən səliqəsiz, “tibbi məsləhətçi” adlanan rüsvayçılara utanırıq. CDC, FDA və NIH kimi dövlət qurumlarımıza utanırıq, onlar faktiki olaraq COVID-19 ilə əlaqəli hər şeydə səhv edirlər. Milləti çox çaş-baş salan cəfəng, tez-tez qeyri-dəqiq ifadələri və flip-floplarına görə Dr. Anthony Fauci-yə ayıb olsun. Onların hamısı uğursuz oldu!

Peyvəndin təhlükəsizliyi ilə bağlı narahatlıqlara diqqət yetirməzdən əvvəl, biz vaksinlərin həqiqi effektivliyini və təsirin təxminlərini şübhə altına alırıq. Faza I/II sınaq analizlərində mRNT vaksinlərinin effektivliyi 95% olaraq bildirildi. Nəticələr Nisbi Risk Azaldılmasından (RRR) əldə edilmişdir. Mütləq Risk Azaldılmasını (ARR) müəyyən etmək üçün real rəqəmlərdən istifadə edilərsə, nəticələr cüzi 0,8% olacaqdır.Əgər ARR dərc edilsəydi, o zaman effektivliyə dair fərqli bir mənzərə ortaya çıxacaqdı və nəyə görə insan bu qədər aşağı fayda göstəriciləri olan bir peyvəndi qəbul edərdi və indi öyrəndiyimiz halda, potensial zərərləri var?

Bu, CDC, NIH, Dr. Anthony Fauci və s. və əczaçılıq məhsulları, eləcə də RRR-ni mənalı şəkildə əks etdirmədiyini və ictimaiyyəti optimal şəkildə məlumatlandıra biləcəyini bilə-bilə 95% RRR elan edənlərin hamısı tərəfindən olduqca aldadıcı idi. . İctimaiyyət üçün onların qərar qəbul etmələri üçün mənalı olan ARR-dir.

Yüksək riskli xəstələr üçün erkən müalicənin istifadəsinə mane olan bütün tibb müəssisəsi kartelinə, akademik elm adamlarına və FDA və NIH kimi agentliklər kimi tənzimləyicilərə də ayıb olsun. Onlar bilirlər ki, bu dərmanlar işləyir, lakin yüz minlərlə (ən azı 80%) lazımsız yerə ölür. İnsanlar təhlükəsiz, effektiv, ucuz və mövcud terapevtik vasitələrdən məhrum edilərək öldülər. Bilirdik ki, müalicəyə erkən başlasanız, xəstəni xilas edə bilərsiniz. Riskdə 85% azalma ilə xəstəxanaya yerləşdirmə və ölümü dayandıra bilərsiniz. Ancaq tibb ictimaiyyəti terapevtik nihilizmi düşünən bir qrupa yerləşdi. Həkimlər ayağa qalxıb cəsarətli olmalı, öz klinik mülahizələrini və mühakimələrini həyata keçirməli idilər. Onlar adətən olduğu kimi empirik yanaşmadan istifadə etməli idilər. Onlar öz klinik mülahizələrinə etibar etməli və qorxmuş və köməyə ehtiyacı olan xəstələrini müalicə etməli, sadəcə onları evlərinə “gözlə-gör” və “yerində daha da pisləşib” göndərmək üçün deyil, mənimlə yenidən görüşə gəlməli (və ya xəstəxanaya getməli idilər) təcili yardım otağı) düzgün nəfəs ala bilmədikdə və ya qıcolmalar və s. olduqda. O vaxta qədər çox vaxt çox gec olur və müalicəsi daha mürəkkəbdir. Bu, böyük bir səhv idi və kilidləmə, məktəblərin bağlanması və maska ​​mandatlarının fəlakətli uğursuzluqları və indi müzakirə edəcəyimiz potensial təhlükəli peyvəndlərlə birlikdə tarixdəki ən böyük ictimai sağlamlıq fəlakətlərindən biri kimi düşəcək.

İndi peyvəndin təhlükəsizliyi ilə bağlı narahatlıqlara keçək. SARS-CoV-2 virusu virusun topunda oturan qlikosilləşdirilmiş sünbül zülalına (spikula) malikdir və virusun tənəffüs epitel hüceyrələrimizin və ya oxşar hüceyrələrin səthindəki ACE 2 reseptoruna bağlanmaq üçün istifadə etdiyi bu zülaldır. Reseptor bağlayan domenlərin və parçalanma serin proteaz fermentlərinin (və furin parçalanma yerinin) köməyinə müraciət edən bu birləşmə və ya bağlanma virusa öz xarici membranını ana hüceyrənin xarici membranı ilə birləşdirməyə, sonra isə virusun mRNA genetik materialının daxil olmasını təmin edir. hüceyrələrin daxili hissəsi. Oradan mRNT ev sahibi hüceyrələrin metabolik mexanizmlərindən istifadə edir, məsələn. çoxlu sünbül zülalları istehsal etmək üçün ribosomlar və s. Virusa qarşı immun cavabın qurulmasının bir hissəsi olaraq, sünbül zülalını (mRNA çatdırılma platforması) yaratmaq üçün mRNA kodunu və ya sünbül zülalını (adenovirus vektoru çatdırma platforması) yaratmaq üçün DNT kodunu yeridirik. Bu, COVID-19 peyvəndlərinin və toxunulmazlığın necə inkişaf etdiriləcəyinə dair əsas nəzəriyyədir (neytrallaşdırıcı antikorların inkişafı).

Bununla belə, öyrəndik ki, COVID-19 tənəffüs xəstəliyi olduğu qədər damar xəstəliyidir və biz görürük ki, bir çox fəlakətli simptomların ortaq bir cəhəti var, o da qan dövranının pozulması və zədələnməsidir. Tədqiqatçılar SARS-CoV-2 virusunun qan damarlarının içini əhatə edən endotel hüceyrələrini yoluxdurduğunu aşkar ediblər. "Müəyyən edilmiş konsepsiya ondan ibarətdir ki, bu tək bir tənəffüs xəstəliyi deyil, bu, başlanğıc üçün tənəffüs xəstəliyidir, lakin əslində damarların iştirakı ilə insanları öldürən bir damar xəstəliyidir." SARS-CoV-2-nin in vitro (laboratoriyada) insan qan damarı orqanoidlərini birbaşa yoluxdura biləcəyi göstərilmişdir.

Üstəlik, indi minlərlə mənfi təsir hallarının şahidi oluruq, məsələn. peyvənddən dərhal sonra baş verən qanaxma pozğunluqları, qanın laxtalanması və ölüm halları və bu yaxın müvəqqəti əlaqə bizi peyvəndin məzmununun bunu təhrik etdiyinə inanmağa vadar etdi. Mənfi təsirlər CDC-nin VAERS verilənlər bazasına, eləcə də qeyd edildiyi kimi Avropa mənfi hadisələr verilənlər bazasına daxil edilir və biz öyrəndik ki, könüllü olan hesabat hadisələrin təxminən 1%-ni, ən azı VAERS verilənlər bazasında əks etdirir. Bu yüksək dərəcədə aşağı hesabat çox narahat edir ki, biz hələ də peyvəndlərə görə xəstələnmə və ölümlə bağlı həqiqi mənzərəni əldə edə bilmirik.

Əldə olan və elmi ədəbiyyat vasitəsilə geniş şəkildə tanınan bu biliklə biz təhlükəsizlik məsələləri aydınlaşana qədər heç olmasa bu peyvəndlərin tətbiqində fasilə verməyə çağırırıq. Bununla əlaqədar olaraq, xüsusilə də uşaqlar və gənclərlə əlaqədar olaraq, hazırda onların peyvənd edilməsinə moratorium qoymağa çağırırıq. Uşaqların peyvənd edilməsinin zəruriliyinə dair heç bir təhlükəsizlik məlumatları və ya sübut yoxdur. Bizim əsas narahatlığımız ondan ibarətdir ki, bu vaksinlər üçün təhlükəsizlik təhlili aparılmayıb və onun təhlükəsizliyini müəyyən etmək üçün bu peyvəndin izlənilməsi üçün tələb olunan vaxt ilkin sınaqlarda orta hesabla 2 ay ilə məhdudlaşıb. Bu, ictimai məlumatdır.

Norveçin son hesabatında ortaya çıxan məlumatlar, "Pfizer-BioNTech covid-19 peyvəndinin Norveçdəki qocalar evlərində ən azı 10 zəif yaşlı insanın ölümünə səbəb ola biləcəyi" qənaətinə gəldi. Bu bildirilən dəlil vaksinin funksionallığı ilə bağlı bizi ciddi narahat etdi. Eynilə, Shimazawa, COVID-19 peyvəndi “tozinameran” (BNT162b2, Pfizer-BioNTech) alan Yapon qadınlarda potensial mənfi hadisələr haqqında məlumat verdi. "Koronavirus peyvəndlərinin tətbiqindən sonra beyin venoz sinus trombozu və kəllədaxili qanaxma (İCH) ilə bağlı hesabatlar onların təhlükəsizliyi ilə bağlı narahatlıqları artırdı ... Yaponiyada bu günə qədər 10 ölümcül hadisə (beş kişi və qadın) bildirildi. Beş qadından dördü İCH-dən, digəri isə aspirasiya sətəlcəmindən, beş kişi isə insultdan başqa səbəblərdən öldü”.

2020-ci ilin dekabr ayında uşaq revmatoloqu Dr. J. Patrick Whelan FDA-ya xəbərdarlıq etdi ki, mRNA vaksinləri təhlükəsizlik sınaqlarında qiymətləndirilməmiş şəkildə beyin, ürək, qaraciyər və böyrəklərdə mikrodamar zədələnməsinə səbəb ola bilər. Whelan dedi: "Sünbül zülalının özü Covid-19 ilə əlaqəli toxuma zədələnməsinə səbəb ola bilərmi? Nuovo və digərləri (mətbuatda) ölümcül COVID-19 olan xəstələrin beyinlərinin 13/13-də serebral mikro damarların endotelində viral RNT olmayan psevdovirionların (sünbül, zərf və membran zülalları) olduğunu göstərdilər.

Bundan əlavə, siçanlarda tam uzunluqlu S1 sünbül alt bölməsinin quyruq damarına enjeksiyonu S2 alt bölməsi ilə vurulanlarda müşahidə olunmayan nevroloji əlamətlərə (artan susuzluq, stresli davranış) gətirib çıxardı. S1 alt bölməsi siçan beynindəki mikrodamarların endotelində lokallaşdırılır və güclü neyrotoksindir. Beləliklə, təkcə SARS-CoV-2-nin sünbül S1 alt bölməsi həm insan, həm də siçan beynində ACE-2 pozitiv endoteliya tərəfindən endositozlanmağa (udulmuş) qadirdir və nevroloji ağırlaşmalar üçün əsas ola biləcək birləşən pauci-cellular mikroensefalit ilə. COVID-19" Uilan daha sonra bildirir: "Görünür, əsas SARS-CoV-2 peyvəndlərinin hədəfi olan viral sünbül proteini də beyin, ürək, ağciyər daxil ola biləcək uzaq orqanlara zərər verən əsas agentlərdən biridir. , və böyrək”. Əgər belədirsə, o zaman bu peyvəndlərin ürəyə təsirini təcili olaraq qiymətləndirməliyik, çünki peyvənd olunmuş milyonlarla insanın ürək damarlarına və ya beyninə uzunmüddətli daimi xəsarət yetirilməsi dağıdıcı ola bilər. Whelan iddia edir ki, "tam uzunluqlu sünbüllü protein əsaslı peyvəndlərin bu digər orqanlara gözlənilməz təsirini qısa müddətdə qiymətləndirə bilməsək" dəhşətli olardı.

Whelan daha sonra bildirir ki, “ACE-2 reseptorlarının ifadəsi beynin və dərialtı yağın mikrovaskulaturasında ən yüksək, qaraciyər, böyrək və ürəkdə daha az dərəcədədir. Onlar daha sonra nümayiş etdirdilər ki, koronavirus demək olar ki, yalnız ağciyərlərin və nazofarenksin septal kapilyar endotel hüceyrələrində çoxalır və bu hüceyrələrin viral lizisi və immun məhvi qan dövranı ilə hərəkət edən və bağlanan viral kapsid zülallarını (və ya psevdovirionları) buraxır. bədənin bu digər hissələrində ACE-2 reseptorlarına təsir edərək mannan bağlayan lektin tamamlayıcı yolunun aktivləşməsinə səbəb olur ki, bu da təkcə mikrovaskulyar endoteliyə zərər vermir, həm də bir çox iltihab əleyhinə sitokinlərin istehsalını stimullaşdırır. Meinhardt və başqaları. (Nature Neuroscience 2020, mətbuatda) göstərir ki, beyin endotel hüceyrələrində sünbül zülalı mikrotrombların (laxtalanmalar) əmələ gəlməsi ilə əlaqələndirilir və Magro et al. beyin endotelində viral RNT tapmayın. Başqa sözlə, virus zülalları virusu aktiv şəkildə təkrarlamadan toxuma zədələnməsinə səbəb olur”.

Bu o deməkdir ki, sünbül öz-özünə patogen kimi fəaliyyət göstərərək, dağıdıcı xəstəliyə və ölümə səbəb ola bilər.

Suresh (2020) bildirdi ki, “membran birləşməsini və virusa daxil olmasını asanlaşdırmaqla yanaşı, SARS-CoV-2 sünbül proteini insan ağciyər damar hüceyrələrində hüceyrə artım siqnalını təşviq edir və COVID-19-dan ölən xəstələrdə ağciyər damar divarları qalınlaşıb. , sünbül zülalını ölümcül bir xəstəliyə, pulmoner arterial hipertenziyaya (PAH) bağlamaq.

Suzuki (2021) SARS-CoV-2 Spike zülalının insan ev sahibi hüceyrələrində hüceyrə siqnalını yaratmaq qabiliyyətini və COVID-19 peyvəndlərinin mümkün nəticələrinə təsirlərini araşdırdı. Onlar xəbərdarlıq etdilər ki, vaksinlərin məqsədi "virusu zərərsizləşdirən antikorları çıxarmaq üçün bədənimizə sünbül zülalını daxil etməkdir...biz qeyd edirik ki, insan host hüceyrələri hüceyrə siqnalını yaratmaq üçün sünbül zülalına həssaslıqla reaksiya verir...bunu bilmək vacibdir... Yeni COVID-19 peyvəndlərinin istehsal etdiyi sünbül proteininin də ev sahibi hüceyrələrə təsir göstərə biləcəyini söylədi.

Zhang (2020) SARS-CoV-2-nin trombosit ACE 2 ilə bağlanmasını və COVID-19-da trombozun (qan laxtalanması) gücləndirilməsində rolunu araşdırdı. Onlar sağlam könüllülərdən, qeyri-COVID-19 və COVID-19 xəstələrindən, o cümlədən vəhşi tipli və hACE2 transgenik siçanlardan alınan trombositlərdən istifadə ediblər. Onlar SARS-CoV-2-nin “Spikenin ACE 2-yə bağlanması yolu ilə trombositlərin aktivləşdirilməsində” fərqli funksiyasını bildirdilər. Onlar SARS-CoV-2-nin səbəb olduğu trombositlərin aktivləşdirilməsinin "COVID-19 xəstələrində trombun əmələ gəlməsində və iltihablı reaksiyalarda iştirak edə biləcəyini" bildirdilər.

Eynilə, Lei et. al. (2021) həmçinin psevdovirusun traxeyadaxili məruz qalan siçanların həm arteriyalarında, həm də ağciyərlərində iltihaba və zədələnməyə kömək etdiyini bildirdi. Onlar “sağlam insan endotel hüceyrələrini eyni psevdovirus hissəciklərinə məruz qoydular. Bu hissəciklərin endotelial ACE 2 reseptorlarına bağlanması həmin endotel hüceyrələrində mitoxondrilərin zədələnməsinə və parçalanmasına gətirib çıxardı ki, bu da əlaqəli toxumada xarakterik patoloji dəyişikliklərə səbəb oldu”. Bu araşdırma, virusun və genomun qalan hissəsi olmadan sünbül zülalının "COVID-19 ilə əlaqəli" endotel zədələnməsinə səbəb ola biləcəyinə dair çox ciddi bir perspektiv yaratdı.

Bu cür mənfi təsirlər məlumatları və SARS-CoV-2-nin beyin damarları da daxil olmaqla bir çox orqanlarda qan damarlarına ciddi təsir göstərdiyinə dair görkəmli alimlərin araşdırması və xəbərdarlıqları ilə biz vaksin hazırlayanların və CDC-nin səylərinin nə üçün lazım olduğunu şiddətlə sual altına alırıq. Bütün ABŞ əhalisinin, xüsusən də uşaq və gənclərin və əvvəllər COVID-19-a yoluxmuş şəxslərin peyvənd edilməsinə diqqət yetirir.

Bundan əlavə, biz hesab edirik ki, əvvəllər yoluxmuş şəxslər peyvənd edilməməlidir, çünki heç bir faydası yoxdur və ciddi zərər verə bilər. Onlar effektiv şəkildə immunitetə ​​malikdirlər və tənəffüs yoluxucu virusa təbii məruz qalma toxunulmazlığının 100 il davam edə biləcək qədər davamlı və uzunmüddətli olduğuna dair sübutlarımız olduqda, onların toxunulmazlığının “davamlı olacağı” məsələsi deyil. "Bu tədqiqatlar göstərir ki, 1918-ci il qrip pandemiyasından sağ çıxanlar bu unikal virulent virusa qarşı yüksək funksional, virusu zərərsizləşdirən antikorlara malikdirlər və insanlar viruslara məruz qaldıqdan sonra onilliklər ərzində - həyatın onuncu onilliyinə qədər dövran edən B yaddaş hüceyrələrini qoruya bilirlər" .

Üstəlik, bildirilən peyvəndlərdən yaranan mənfi hadisələri və ölüm hallarını nəzərə alaraq, biz təcili olaraq CDC-nin VAERS sistemi üçün müstəqil məlumat təhlükəsizliyi monitorinq şurasının nələri qiymətləndirmək üçün COVID-19 peyvəndindən sonra minlərlə xəstəxanaya yerləşdirmə və ölümü nəzərdən keçirməyə çağırırıq. qəti olaraq ölümlərə səbəb oldu. Bununla belə, biz belə bir müstəqil təhlükəsizlik monitorinq şurasının bu siyasiləşmiş tibb dövründə müstəqil qala biləcəyini sual altına alırıq.

Xüsusilə, biologiya indi bir araya gəlir və biz başa düşməyə başlayırıq ki, sünbül zülalı potensial olaraq plazmaya (qan axını) daxil ola bilər və sistematik olaraq dövr edir və dalaq, sümük iliyi, qaraciyər, böyrəküstü vəzilərdə yüksək konsentrasiya ilə hərəkət edir. yumurtalıqlar və s. O, potensial olaraq trombositlərin reseptorları və qan damarlarını əhatə edən hüceyrələrlə birləşə bilər. Bu, endotelin patogeni kimi fəaliyyət göstərmək qabiliyyətini göstərir. Əgər bu doğrudursa, bu, laxtalanma prosesində iştirak edən trombositlərin yığılmasına səbəb ola bilər ki, bu da artıq bu vaksinlərlə bağlı gördüyümüz qanın laxtalanma problemlərini yarada bilər. Bu fəlakətli ola bilər. O, ürək-damar sisteminin bir hissəsi olduğu üçün potensial olaraq ürək problemlərinə səbəb ola bilər. Görünür ki, sünbül zülalı ürək-damar sisteminin patologiyasından məsul görünən şeydir.

“Elm müəyyən edib ki, sünbül zülalının özü qana daxil olduqda, demək olar ki, öz-özünə ürək-damar sisteminə zərər verir. Əslində, təmizlənmiş sünbül zülalı eksperimental heyvanların qanına vurulduqda ürək-damar sistemi hər cür zədələnir və o, qan-beyin baryerini keçərək beyinə zərər verə bilər”. Daxil olan məlumatlar bizə peyvəndin özünün gözlənilməz fəlakətli yan təsirlərini göstərir.

Guelph Universitetindən (Virus İmmunologiyası üzrə Dosent) dünya şöhrətli bir virusoloq olan Dr. Bryam Bridle “biz böyük bir səhv etdik, indiyə qədər bunun fərqində deyildik, sünbül zülalının böyük olduğunu düşündük” dedi. hədəf antigen, lakin biz sünbül zülalının özünün potensial toksin olduğunu heç vaxt bilmirdik. İnsanları peyvənd etməklə, biz təsadüfən onlara toksin aşılayırıq”.

Fərz edilir ki, biz COVID-19 peyvəndini çiyin əzələsinə (deltoid) yeridirik və indiyə qədər peyvəndin ənənəvi peyvəndlər kimi davranacağını və başqa yerə getmədiyini, məsələn, inyeksiya yerində yaşayacağını hiss etdik. çiyin əzələmizdə qalın. Zülalın bir hissəsi immunitet sistemini aktivləşdirmək üçün yerli limfa düyünlərinə gedəcək.

Bu fərziyyə idi, lakin tapmacanın vacib bir hissəsi bu yaxınlarda Yaponiyanın tənzimləmə agentliyinə (məlumat sorğusu azadlığı) müraciətdən ortaya çıxdı. Bu məxfi hesabata (FARMAKOKİNETİKA: ORQAN PAYLAŞMASI DAVAM EDİLƏN səhifələr 6 və 7) əsas götürərək, indi biz heyvanlarda biopaylanma haqqında məlumatımız var ki, bu da mRNT lipid nanohissəciklərinin (və beləliklə, mRNT-ni və nəticədə sünbül zülalını ekstrapolyasiya edərdi) qalmadığını göstərir. çiyin əzələsində və bu tapıntı çox potensial olaraq fəlakətlidir. Bridle bildirib ki, “peyvəndin çiyin əzələsində qalması ehtimalı varmı? Qısa cavab: mümkün deyil! Və bu çox narahatdır. Sünbül proteini qana daxil olur, peyvənddən sonra bir neçə gün ərzində sistemli şəkildə qanda dövr edir. Qana daxil olan kimi toplanır və dalaq, sümük iliyi, qaraciyər, böyrəküstü vəzi kimi bir sıra toxumalarda toplanır və məni xüsusilə narahat edən o, kifayət qədər yüksək konsentrasiyalarda yumurtalıqlarda toplanır.

Heyvan məlumatları aydın şəkildə göstərir ki, müxtəlif orqanlarda çox yüksək konsentrasiyalarda toplanır. Qeyd edildiyi kimi, zülal qan axınına daxil olarsa, o, potensial olaraq qanda sistemli şəkildə dövr edə bilər və potensial olaraq dalaq, sümük iliyi, qaraciyər, böyrəküstü vəzilər və yumurtalıqlar kimi toxumalarda toplana bilər. Bizim spekulyasiya etdiyimiz şey indi bu biopaylanma məlumatları ilə təsdiqlənir. Biopaylanma məlumatları həyəcan verici şəkildə göstərir və insanlarda sünbül zülallarının inyeksiya yerində qalmadığını (və qalmayacağını) və bütün bədənə yayıla biləcəyini göstərir. Bu, böyük inkişafdır. Bu təcili kəskin müayinə tələb edir.

Bu problemli mənfi hadisələri və peyvənddən sonra ölümləri niyə gördüyümüzü izah etmək üçün tapmacaya əlavə olaraq, sünbül proteininin enjeksiyon yerindən hərəkət edib-etməməsi baxımından, 13 gənc səhiyyə haqqında məlumat verən çox yeni bir nəşr tərəfindən dəstəklənir. Moderna peyvəndini almış işçilər (CID/Ogata et al.). Tədqiqatçılar ilk peyvənddən bir gün sonra 13 iştirakçıdan 11-də SARS-CoV-2 zülalının aşkar edilə bilən səviyyələrini tapdılar. “Sünbül zülalı 13 iştirakçıdan üçündə ilk inyeksiyadan orta hesabla 15 gün sonra aşkar edildi… bir fərd üçün (İştirakçı №8), qanda 29-cu gündə sünbül aşkar edildi”. Yaranmaqda olsa da, bu, təcili aydınlaşdırma tələb edir.

Buna əlavə olaraq, Dr. Həmid Tacir beyində əmələ gələn nadir ölümcül laxtaların mümkün izahı üçün inyeksiya yerindən kənarda bədən toxumalarına (məsələn, beyin) biopaylanmanı da araşdırır. “Siçanlarda ChaAdOx1-in biopaylanması peyvəndin beyin toxumalarına çatdırılmasını təsdiqlədi. Buna görə də peyvənd beyin hüceyrələrini CoViD sünbül zülalları istehsal etməyə sövq edə bilər ki, bu da beyin hüceyrələrinə qarşı immun reaksiyaya səbəb ola bilər və ya sünbül zülalının yaratdığı tromboza səbəb ola bilər. Bu, virus vektor əsaslı CoViD-19 vaksinləri ilə müşahidə edilən ölümcül CVST-nin özünəməxsus hallarını izah edə bilər. AstraZeneca/Oxford (Şimpaq adenoviral vektoru), J&J/Janssen (İnsan adenoviral vektoru 26), CanSinoBio (İnsan adenoviral vektoru 5) və Sputnik V (İnsan adenoviral vektorları 26 və 5) kimi oxşar texnologiyadan istifadə edən digər peyvəndlərin olması gözlənilir. eyni təhlükəsizlik narahatlığına səbəb ola bilər”.

Avolio və başqaları. (əvvəlcədən çap) SARS-CoV-2 sünbül zülalının CD147 reseptor vasitəçiliyi vasitəsilə insan ürək perisitlərinin - endotel hüceyrələrinin kooperativ funksiyasını pozduğunu bildirdi. Onlar rekombinant, stabilləşdirilmiş S zülalının ilkin insan ürək perisitlərinin (PC) siqnalına və funksiyasına təsirini araşdırdılar və aşkar etdilər ki, rekombinant S zülal tək başına ürək PC-lərində funksional dəyişikliklərə səbəb olur. Onlar belə nəticəyə gəliblər ki, “S zülalı damar hüceyrə disfunksiyasına səbəb ola bilər, potensial olaraq bütün koronavirusun vurduğu zərəri gücləndirə və ya davam etdirə bilər. Bu mexanizmin kliniki və terapevtik təsiri ola bilər”.

Artıq bir müddətdir ki, sünbülün tək başına potensial patogen olduğunu bilirdik və bizə məlumat vermək üçün əlavə tədqiqat məlumatlarını gözləyirdik.Yuxarıdakı məlumatları təqdim etdik. İndi biz Yaponiyanın biopaylanma tənzimləmə məlumatlarından və vaksinin qan dövranına daxil olduğu və sistemli şəkildə hərəkət etdiyi barədə son tibb işçisi məlumatlarından aydın kəsilmiş sübutlara sahibik. Qan axınına daxil olduqdan sonra, nəzəri olaraq, sünbül proteini trombositlərimizdəki hüceyrələrə və qan damarlarımızı əhatə edən damar endotelinə bağlana bilər. Yenə də bu, trombositlərin yığılmasına və laxtalanmasına səbəb ola bilər və buna görə də peyvəndin tətbiqi ilə müvəqqəti olaraq əlaqəli bir çox laxtalanma pozğunluğunu görürük. Yenə fərz edirik ki, bu səbəbdən bildirilmiş qanaxma pozğunluqlarını və ürək problemlərini görürük. Bu o deməkdir ki, sünbül zülalı hətta qan-beyin baryerini keçə bilər və beyində nevroloji zədələrə və laxtalanmalara səbəb ola bilər. Biz çox narahatıq və riski müəyyən etmək üçün təcili olaraq buna diqqət yetirməliyik.

Beləliklə, biz tənzimləyici qurumları bizə deyə biləcək təhlükəsizlik məlumatları üçün çağırırıq:

i) “Hansı hüceyrələr sünbül zülalının istehsalında həqiqətən iştirak edir, Pfizer-in Yaponiya hakimiyyətinə təqdim etdiyi öz araşdırması peyvənd nanohissəciklərinin müxtəlif toxuma və orqanlarda çökməsini göstərir.

ii) sünbül zülalının qan dövranı sisteminə daxil olub-olmaması və əgər varsa, nə qədər müddətə

iii) sünbül zülalının qan-beyin baryerini keçib-keçməməsi

iv) sünbül zülalının sperma istehsalına və ya ovulyasiyaya mane olub-olmaması,

v) sünbül zülalının plasentanı keçib inkişaf etməkdə olan körpəyə təsir edib-etməməsi və ya

vi) sünbül zülalının süd verən anaların südünə xaric olub-olmaması”.

"Eyni məlumat, ACE2 reseptorlarına bağlanan və mRNA-1273 (Moderna) peyvəndindən sonra fərdlərin plazmasında aşkar edilmiş sünbül zülalının S1 alt bölməsi üçün lazımdır (Ogata et al., 2021). )”.

Biz uşaqlarımız üçün çox narahatıq və həmçinin FDA kimi bütün tənzimləyiciləri bu peyvəndlərin uşaqlarımıza tətbiqinin qarşısını almağa çağırırıq. Onları bu xəstəliyə qarşı peyvənd etmək üçün heç bir səbəb yoxdur, heç biri, sıfır! Bu, o qədər ciddi məsələdir ki, əgər sünbül zülalı qana daxil olarsa və onun qorxduğumuz kimi işlədiyi sübuta yetirilərsə və bəzi ilkin hesabatlara əsaslanarsa, o zaman bizdə qan səbəbiylə milli qan sünbül zülalının çirklənməsi fəlakəti də ola bilər. ianələr. Biz qanla əlaqəli transfüzyonlarda artımın ötürülməsini istəmirik və ABŞ-dakı AABB kimi qanköçürmə tənzimləyiciləri və agentlikləri bu potensial riskə cavab verməlidir.

Bütün bunlar nə deməkdir? Əgər bu hesabatlar və təqdim etdiyimiz sübutlar doğrudursa və sünbül zülalı patogen kimi davrana bilir və edirsə, nə baş verir? Sonra biz immun sistemimizin hədəf alması üçün əsas antigen kimi sünbül zülalı ilə fəlakətli səhvə yol verdik, çünki o, uzunmüddətli fəlakət potensialı olan bir toksin və patogen kimi də fəaliyyət göstərə bilər. COVID-19 peyvəndlərinin təhlükəsizliyi sual altındadır.

Sonda qeyd edək ki, uşaqlarımızın yoluxma, virusun yayılması və ya infeksiyadan sonra ağır xəstəliyə tutulma statistik sıfır riski haqqında bildiyimiz hər şeyi nəzərə alaraq onların peyvənd olunmasına icazə verməməliyik. Bu peyvəndlərin heç bir faydası yoxdur və təqdim olunduğu kimi, potensial uşaqlarımız üçün fəlakətli ola bilər. Biz bilirdik ki, uşaqlarımızın burun epitelində ACE 2 reseptorunun məhdud ifadəsi səbəbindən böyüklər kimi infeksiya əldə etmək üçün biologiyası yoxdur. Əvvəlki 'ümumi soyuqdəymə' koronaviruslarına məruz qalmaqdan çarpaz qorunma səbəbindən onların çox güman ki, ciddi şəkildə qorunduğunu da bilirdik. Beləliklə, biz iddia edirik ki, ilk növbədə "qoruyucu amil" ilə gələn uşaqları peyvənd etməklə, bu təbii qoruyucu maneəni (burun epitelində ACE 2 reseptorlarının aşağı ifadəsi və ya olmaması) yan keçəcəyik və potensial olaraq patogen sünbül zülalını yeridəcəyik. Bu, böyüklərdə şahidi olduğumuz ciddi zərər verə biləcəyi yerlərdə birbaşa onlara daxil olur (virusun özü və peyvəndin sünbül proteininə görə).

Biz bilirik ki, ACE 2 reseptoru bütün bədəndə qan təzyiqi və maye balansının renin-angiotenzin (RAS) sistemində iştirak edir və o, şübhəsiz ki, uşaqların bədənində oxşar səviyyələrdə ifadə olunur. "ACE 2, ağciyərlər, ürək-damar sistemi, bağırsaqlar, böyrəklər, mərkəzi sinir sistemi və yağ toxuması daxil olmaqla geniş şəkildə ifadə edilir". Bu təsdiqlənməli olsa da, biz bu fərziyyə üzərində işləməliyik ki, ACE 2 uşaqlarda böyüklərdə olduğu kimi bütün bədəndə sistematik olaraq oxşar səviyyələrdə ifadə edilir. Yetkinlərdə olduğu kimi fəaliyyət göstərir.

Beləliklə, yuxarıda təqdim olunan ilkin məlumatlara əsaslanaraq belə bir nəticəyə gəlməliyik ki, məhdud ACE 2 ifadəsi (Patel, Bunyavanich) səbəbiylə bu təbii qorunmadan yan keçməklə və deltoid əzələyə inyeksiyaya əsaslanaraq, uşaqlarımızı potensial olaraq fəlakət. Əgər bu sünbül zülalı trombosit və damar endotelinə zərərlidirsə (biz qorxuruq ki, bu, yaranmaqda olan və hələ də aydınlaşdırılmalı olan, lakin potensial olaraq etibarlı göstəricilərə əsaslanacaq) və indi bildirildiyi kimi sistemli şəkildə hərəkət edə bilsə, onda biz məhv ola bilərik. uşaqlarımız dağıdıcı təsirlərə məruz qalır.

Bunun mənası budur ki, indiyədək yoluxma və ciddi nəticələr baxımından COVID-19-dan böyük ölçüdə xilas olmuş uşaqlarımız, təkan səbəbiylə son 15 ayda böyüklərdə gördüyümüz səviyyələrdə ağır nəticələrin qurbanı ola bilərlər. onlara peyvənd etmək. Risk nə qədər aşağıdır? Nümunə olaraq, Kanadada 19 yaşdan kiçik şəxslərdə təxminən 260,000 təsdiqlənmiş SARS-CoV-2 infeksiyası olmuşdur. Onlardan 0,48%-i (208-də 1) xəstəxanaya yerləşdirilib, 0,06%-i isə reanimasiya şöbəsinə yerləşdirilib. Hesabat göstərir ki, 0,004% ölür (23,600-dən 1). Biz bilirik ki, mövsümi qrip uşaqlarımız üçün COVID-19-dan daha ağır xəstəliklə əlaqələndirilir. ABŞ-da CDC hesabatı göstərir ki, 17 yaşa qədər insanların təxminən 0,04%-i COVID-19-dan dünyasını dəyişib.

Hesabata əsasən, Pfizer BioNTech-in tədqiqatında 12-15 yaş arası 2260 uşaq və yeniyetmə iştirak edib. Bunlardan 1131 nəfər peyvənd müdaxiləsi alıb. Biz iddia edirik ki, bu, çox az sayda yeniyetmədir və nadir, lakin potensial olaraq ciddi yan təsirlərin optimal qiymətləndirilməsinə imkan vermir, məsələn, yalnız 1:5000 yeniyetmədə baş verə biləcək təsirlər. Bundan əlavə, iştirakçılar ən çox 2 ay müddətində izlənilib və bu, vaksinin təhlükəsizliyini qiymətləndirmək üçün lazım olan adekvat izləmə müddətinə imkan vermir. Beləliklə, danışdığımız kimi, uzunmüddətli təhlükəsizlik məlumatımız yoxdur və bu peyvəndin (və ya digərlərinin) uzun müddət ərzində necə davranacağını bilmirik.

Biz “YOX” deyirik. Peyvənd yoxdur. Bunu dəstəkləmək üçün heç bir məlumat yoxdur, lakin yalnız mənfi cəhətlər üçün potensial var. Uşaqlarımız baxımından riskin real olub olmadığını müəyyən etmək mümkün deyil. Uşaqlarımızın hər hansı peyvəndini dayandırmaq tələbi heç bir riskə və dolayısıyla heç bir faydaya əsaslanmır. Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, biz bildirilən mənfi təsirlərin və ölüm hallarının peyvəndlərlə birbaşa əlaqəli olub-olmadığını təsdiqləmək üçün peyvəndlərə dərhal fasilə verməyə və risklərin dərhal qiymətləndirilməsinə (bütövlükdə) çağırırıq. Bizim çox güclü müvəqqəti assosiasiyalarımız var, lakin bunun təsdiqlənməsinə ehtiyacımız var. Bu, narahatlıq doğuran mənfi təsir və ölüm xəbərləri səbəbindən ictimaiyyətdə yaranan narahatlıqları xeyli azaldacaq.

Valideynlər olaraq, istər Amerikalı, istər Kanadalı, istər Britaniyalı, istərsə də qlobal miqyasda hər hansı bir valideyn olaraq, biz uşaqlarımızın və yeniyetmələrimizin SARS ilə bağlı həyati əhəmiyyətli biopaylanma, farmakokinetik və təhlükəsizlik məlumatlarını əks etdirən peyvəndlə sürətli və diqqətsiz, fərq qoymadan peyvənd edilməsini mütləq şübhə altına almalıyıq. -CoV-2 sünbül proteini yoxdur. Bizdə bu məlumat yoxdur və paylaşdığımız ilkin məlumatları və qaldırdığımız narahatlıqları (məsələn, müxtəlif toxuma və orqanlarda peyvənd nanohissəciklərinin çökməsi) nəzərə alaraq, bunun toplanaraq hamıya bildirilməsi vacibdir.

Bağlamaq üçün CDC, NIH, NIAID-dən Dr. Anthony Fauci, CDC-yə rəhbərlik edən Dr. Rochelle Walensky, peyvənd istehsalçıları və bütün əlaqəli şəxslər uşaqlarımızın niyə bu peyvəndlərlə peyvənd edilməli olduğuna dair iddialarını mühakimə edə bilmədilər. onların demək olar ki, olmaması riski və ortaya çıxan bir çox təhlükəsizlik problemləri. İrəliləmək ehtiyatsızlıq olardı və uşaqlarımız üçün çox təhlükəli olardı və biz bu peyvəndlərin təhlükəsizliyi ilə bağlı ciddi narahatlıqlar bildiririk. Biz yuxarıda iddiamızı təqdim etmişik və faktları nəzərə almağınızı xahiş edirik.

Qeyd edək ki, bu rəy məqaləsində ifadə olunan fikirlər yazıçının şəxsi fikirləridir və TrialSite, Inc.


Hormon Dərmanları COVID-19 sünbül proteinini zərərsizləşdirə və xəstəliyin gedişatını dayandıra bilər

Newswise — PHILADELPHIA&mdash Androgen səviyyələrini azaldan hormon dərmanları hüceyrələri yoluxdurmaq və ağır COVID-19 xəstəliyinin inkişafını dayandırmaq üçün istifadə edilən koronavirus sünbül zülalını zərərsizləşdirməyə kömək edə bilər, Pensilvaniya Universitetinin Abramson Xərçəng Mərkəzində tədqiqatçılar tərəfindən aparılan yeni bir preklinik tədqiqatı təklif edir. ildə onlayn yayımlandı Cell Press&rsquos iScience.

Tədqiqatçılar ACE2 və TMPRSS2 kimi tanınan iki reseptorun androgen hormonu tərəfindən necə tənzimləndiyini və SARS-CoV-2 tərəfindən ana hüceyrələrə daxil olmaq üçün istifadə edildiyini göstərir. Klinik olaraq sübut edilmiş Camostat inhibitoru və digər antiandrogen terapiyası ilə reseptorların bloklanması virusun daxil olmasının və təkrarlanmasının qarşısını aldı, onlar da laboratoriya tədqiqatlarında göstərdi.

Tapıntılar virusun molekulyar mexanizmləri haqqında daha çox məlumat verir, eyni zamanda hazırda klinik sınaqlarda araşdırılan və ümidverici nəticələr verən COVID-19 infeksiyalarının müalicəsi üçün anti-androgen terapiyalarının istifadəsini dəstəkləyir. Onlar həmçinin androgen səviyyəsinin xeyli aşağı olduğu qadınlarla müqayisədə kişilər arasında artan ölüm və xəstəliyin şiddətini göstərən məlumatları dəstəkləyirlər.

&ldquoBiz yalnız androgen tərəfindən tənzimləndiyi bilinən TMPRSS2-nin deyil, ACE2-nin də bu hormon tərəfindən birbaşa tənzimlənə biləcəyinə dair ilk sübutları təqdim edirik&rdquo baş müəllif İrfan A. Asanqani, Perelmanda Xərçəng Biologiyası kafedrasının dosenti, PhD dedi. Pensilvaniya Universitetində Tibb Fakültəsi. &ldquoBiz həmçinin göstəririk ki, SARS-CoV-2 sıçrayışı bu iki reseptora dirəyib hüceyrələrə daxil olur və onların mövcud dərmanlarla bloklana bilər. Bu vacibdir, çünki virusun daxil olmasını dayandırsanız, virus yükünü və xəstəliyin gedişatını azaldacaqsınız.&rdquo

Camostat Yaponiyada TMPRSS2-ni maneə törədən pankreatitin müalicəsində istifadə üçün təsdiqlənmiş bir dərmandır. Prostat xərçənginin müalicəsində istifadə edilən androgen məhrumiyyəti terapiyası da daxil olmaqla, digər anti-androgen müalicələri oxşar funksiyaları yerinə yetirir.

Kişilər və qadınlar arasında COVID-19 nisbətlərindəki bərabərsizlikdən çıxış edərək, xərçəng tədqiqatçıları prostat xərçənginin aparıcısı olduğu uzun müddətdir bilinən infeksiyalarda androgen və onun reseptorlarının oynadığı rolu daha yaxşı başa düşməyə çalışdılar.

Tədqiqatçılar virusun genomunu deyil, sünbül zülallarını daşıyan SARS-CoV-2 psevdotipi ilə təcrübələr aparıblar.

Əhəmiyyətli dərəcədə azalmış androgen səviyyələri və anti-androgen müalicəsi ilə müalicə olunan hüceyrələrdə, tədqiqatçılar TMPRSS2 və ACE2-nin çox az və ya heç bir ifadəsini tapmadılar, bu da hər ikisinin hormon tərəfindən tənzimləndiyini irəli sürdü. Onlar həmçinin Camostat ilə TMPRSS2-nin inhibə edilməsinin hüceyrələrə daxil olmaq üçün sünbülün hazırlanmasını necə blokladığını müşahidə etdilər. Bu dərman, həmçinin prostat xərçənginin müalicəsində istifadə edilən antiandrogen terapiyası olan enzalutamid də virusun ağciyər və prostat hüceyrələrinə daxil olmasını maneə törədir. Bu müalicələri birləşdirərək, virusun hüceyrələrə daxil olmasını əhəmiyyətli dərəcədə azaldıblar.

&ldquoBirlikdə, məlumatlarımız TMPRSS2 inhibitorlarının, androgen deprivasiya terapiyasının / androgen reseptor antaqonistlərinin tək başına və ya COVID-19 irəliləməsinin qarşısını almaq üçün klinik olaraq mümkün qədər tez antiviral dərmanlarla birlikdə klinik qiymətləndirmələr üçün güclü əsas verir&rdquo müəlliflər yazdı.

Mart ayında Braziliyadan olan tədqiqatçılar, COVID-19-un müalicəsi üçün yeni antiandrogen terapiyası olan proksalutamideni araşdıran klinik sınaqda xəstəxanaya yerləşdirilən 600 xəstənin ilkin nəticələrini bildirdilər. Tədqiqatçıların bildirdiyinə görə, dərman ölüm riskini 92 faiz azaltdı və xəstəxanada qalma müddətini standart qayğı ilə müqayisədə doqquz gün qısaldıb.

Daha sonra Asanqani və həmkarları canlı SARS-CoV-2-dən istifadə edərək tapıntıları daha da araşdırmaq üçün Mikrobiologiya professoru və Penn Koronaviruslar və Digər Yaranan Patogenlər üzrə Tədqiqat Mərkəzinin həm-direktoru Susan R. Weiss ilə əməkdaşlıq edəcəklər. eləcə də anti-androgen terapiyalarının virusun ortaya çıxmağa davam edən və tez-tez sünbül zülalları ilə fərqlənən müxtəlif variantlarını bloklamaq qabiliyyəti.

Tədqiqatın Penn həmmüəllifləri arasında Qu Deng, Reyaz ur Rasool, Ronnie M. Russell və Ramakrishnan Natesan var.

Tədqiqat Milli Sağlamlıq İnstitutları (R01 CA249210-0), Müdafiə Departamentinin İdeya İnkişafı Mükafatı, İndi Xərçənglə Mübarizə Mükafatı və Amerikanın Sarkoma Fondu tərəfindən dəstəklənib.

Penn Medicine tibb təhsili, biotibbi tədqiqatlar və xəstələrə qulluq sahəsində mükəmməlliyə həsr olunmuş dünyanın aparıcı akademik tibb mərkəzlərindən biridir. Penn Medicine aşağıdakılardan ibarətdir Pensilvaniya Universitetində Raymond və Ruth Perelman Tibb Məktəbi (1765-ci ildə ölkənin ilk tibb məktəbi kimi yaradılmışdır) və Pensilvaniya Universiteti Sağlamlıq Sistemibirlikdə 8,9 milyard dollarlıq bir müəssisə təşkil edir.

U.S. News & World Report-un tədqiqat yönümlü tibb məktəbləri ilə bağlı sorğusuna əsasən Perelman Tibb Məktəbi 20 ildən artıqdır ki, ABŞ-ın ən yaxşı tibb məktəbləri arasında yer alır. Məktəb, 2020-ci maliyyə ilində 496 milyon ABŞ dolları mükafatı ilə Milli Sağlamlıq İnstitutlarından ölkənin ən yaxşı maliyyə alanları sırasındadır.

Pensilvaniya Universitetinin Sağlamlıq Sisteminin xəstələrə qulluq vasitələrinə aşağıdakılar daxildir: Pensilvaniya Universitetinin Xəstəxanası və Penn Presbyterian Tibb Mərkəzi və ABŞ News & World Report tərəfindən ölkənin ən yaxşı &ldquoHonor Roll&rdquo xəstəxanalarından biri kimi tanınır. Pensilvaniya Xəstəxanası, ölkənin ilk xəstəxanası, 1751-ci ildə qurulmuşdur. Əlavə müəssisə və müəssisələrə Good Shepherd Penn Partners, Penn Medicine at Home, Lancaster Behavioral Health Hospital və Princeton House Davranış Sağlamlığı daxildir.

Penn Medicine, 44,000-dən çox insanın istedadlı və fədakar işçi qüvvəsi ilə təchiz edilmişdir. Təşkilat həm Cənub-Şərqi Pensilvaniya, həm də Cənubi Nyu-Cersi ştatlarında ən yaxşı icma sağlamlıq sistemləri ilə ittifaqlara malikdir və harada yaşamasından asılı olmayaraq xəstələr üçün daha çox seçim yaradır.

Penn Medicine müxtəlif icma əsaslı proqramlar və fəaliyyətlər vasitəsilə həyat və sağlamlığın yaxşılaşdırılmasına sadiqdir. 2020-ci maliyyə ilində Penn Medicine cəmiyyətimizə fayda vermək üçün 563 milyon dollardan çox vəsait ayırıb.


Media

Koronavirusun yayılmasına mutasiya kömək etdi? Daha çox sübut, lakin uzanan suallarThe New York Times (7/2)
Tədqiqatçılar iddia edirlər ki, üstünlük təşkil edən variantın “fitness üstünlüyü var.”. Lakin bir çox ekspertlər buna inanmır.

Koronavirusun yeni forması ziyafət yayır, lakin insanları xəstələndirmirCNN (7/2)
Qlobal bir araşdırma, koronavirusun yeni bir formasının Avropadan ABŞ-a yayıldığına dair aydın sübutlar tapdı. Beynəlxalq tədqiqatçılar qrupunun bildirdiyinə görə, yeni mutasiya virusu daha yoluxucu edir, lakin insanları daha da xəstə etmir.

Bu koronavirus mutasiyası dünyanı bürüdü. Alimlər bunun səbəbini anlamağa çalışırlar. —Vaşinqton Post (7/2)
Ən azı beş laboratoriya təcrübəsi göstərir ki, mutasiya virusu daha yoluxucu edir, baxmayaraq ki, bu tədqiqatlardan yalnız biri ekspertlər tərəfindən nəzərdən keçirilib. Los Alamos Milli Laboratoriyasının alimlərinin rəhbərlik etdiyi və cümə axşamı Cell jurnalında dərc edilən bu araşdırma, G variantı olan xəstələrin əslində bədənlərində daha çox virus olduğunu və onların başqalarına yayma ehtimalını artırdığını təsdiqləyir.

Koronavirus Wuhandan ayrıldıqdan sonra dəyişdi. Daha yoluxucudurmu? Los Angeles Times (7/2)
Los Alamos Milli Laboratoriyasının hesablama bioloqu Bette Korberin rəhbərlik etdiyi tədqiqat müəllifləri may ayında sünbül zülalındakı mutasiyanın virusu daha yoluxucu etdiyini iddia edərək ciddi mübahisələrə səbəb olan işin ilkin versiyasını dərc etdilər.

Daha Yeni, Daha Dominant COVID-19 Varyantı Laboratoriyada Daha YoluxucudurGenetika Mühəndisliyi və Biotexnologiya Xəbərləri   (7/2)
“D614G variantı ilk dəfə aprelin əvvəlində diqqətimizi çəkdi, çünki biz təəccüblü şəkildə təkrarlanan nümunəni müşahidə etmişdik” dedi tədqiqatın aparıcı müəllifi və Los Alamos Milli Laboratoriyasının nəzəri bioloqu Bette Korber.


Versiya 2: 'təbii' SARS beta koronavirusunun laboratoriya sızması

“Laboratoriya sızması” fərziyyəsinin ikinci versiyası əsasən SARS-CoV-2-nin Wuhan Virusologiya İnstitutundan qaçdığı, lakin dizayn edilmədiyi iddiasıdır. Daha doğrusu, bu versiyaya görə, bu, tədqiqat üçün toplanmış və İnstitutda saxlanılan yarasa koronavirusu idi. Bunun lehinə sitat gətirdiyim “yeni dəlillərə” ən yaxın şey “The Wall Street Journal”dan keçən həftə hesabat oldu, məsələn, Wuhan Laboratoriyası Sızması Sualı: İstifadə olunmayan Çin Mina Mərkəz Mərhələsini Alır. Birincisi, fon var:

Çinin cənub-qərbindəki dağların dərinliklərində yerləşən bir kəndin kənarında, tək müşahidə kamerası sıx bambukda boğulmuş istifadə olunmamış mis mədəninə baxır. Gecə yaxınlaşdıqca yarasalar başın üstündən süzülür.

Bu, Covid-19-a səbəb olan birinə ən yaxın məlum olan virusun yeraltı evidir. Bu, həm də indi pandemiyanın Çin laboratoriyasından qaynaqlanıb-çıxmadığını daha ətraflı araşdırmaq üçün çağırışların artması üçün əlaqə nöqtəsidir.

2012-ci ilin aprel ayında burada altı mədənçi yarasa quanonu təmizləmək üçün şaxtaya girdikdən sonra müəmmalı bir xəstəliklə xəstələndilər. Onlardan üçü dünyasını dəyişib.

Wuhan Virusologiya İnstitutundan Çin alimləri araşdırma aparmaq üçün çağırıldı və mədəndəki yarasalardan nümunələr götürdükdən sonra bir neçə yeni koronavirus müəyyən etdilər.

İndi, mədənçilərin xəstəliyi, saytda tapılan viruslar və onlarla aparılan araşdırmalar, bir vaxtlar sui-qəsd nəzəriyyəsi kimi rədd edilən bir fikri əsas cərəyana yüksəltdi: SARS-CoV-2, Covid-ə səbəb olan virus. 19, 2019-cu ilin dekabrında ilk halların aşkar edildiyi Wuhandakı bir laboratoriyadan sızmış ola bilər.

Bütün bu hekayə bizə deyir ki, yarasalarda hər cür maraqlı və potensial təhlükəli koronaviruslar var.(Biri qeyd edir ki, yuxarıda qeyd etdiyim kimi RaTG13 ardıcıllığı ilkin olaraq belə toplanıb.) Sonra WSJ-nin başqa bir məqaləsi haqqında hesabat var:

Çinin Wuhan Virusologiya İnstitutundan üç tədqiqatçı 2019-cu ilin noyabr ayında kifayət qədər xəstələndilər ki, Covid-19 virusunun daha dolğun araşdırılması üçün artan çağırışlara ağırlıq verə biləcək ABŞ kəşfiyyatının əvvəllər açıqlanmayan hesabatına görə, xəstəxanaya müraciət etdilər. laboratoriyadan qaçıb.

Hesabatın təfərrüatları, Tramp administrasiyasının son günlərində yayılan Dövlət Departamentinin məlumat vərəqindən kənara çıxır və bu, koronavirusların və digər patogenlərin öyrənilməsi mərkəzi olan laboratoriyada bir neçə tədqiqatçının 2019-cu ilin payızında xəstələndiyini söyləyir. 8220həm Covid-19, həm də ümumi mövsümi xəstəliklərə uyğun simptomlarla.”

Bu, həqiqətən nazik bir yulaf ezmesidir. Bu tədqiqatçıların həqiqətən də indi COVID-19 adlanan şeyə sahib olub-olmadığı məlum deyil. Onlar qrip və ya başqa bir virusa yoluxmuş ola bilərdilər.

Laboratoriya sızması fərziyyəsinin hər iki forması bir elementi bölüşür, yəni müstəntiqlərə laboratoriya sızmasının olub olmadığını müəyyən etməyə çalışmaq üçün Wuhan Virusologiya İnstitutuna daxil olmaq üçün daha az həvəsli və əməkdaşlıq etdikləri üçün çinlilərə işarə edən daimi barmaq. Bu, əlbəttə ki, təəccüblü deyil və özlüyündə laboratoriya sızmasının sübutu deyil. Çin avtoritar rejimdir və belə rejimlər adətən gizli olur. Bununla birlikdə, avtoritar bir rejim üçün Çin, heç olmasa ÜST üçün araşdırma aparmaq üçün Wuhan'a gedən bəzi faktiki elm adamları ilə bu müsahibəyə əsaslanaraq, təsəvvür etdiyinizdən daha çox əməkdaşlıq etdi. Və ya heç olmasa deyə bilərsiniz ki, çinlilər iddia edildiyi kimi demək olar ki, maneə törətmirdilər:

Bu şəkildə düşünün. Hansı ölkə müstəntiqləri öz böyük tədqiqat institutlarından birinə əl açıb, alimlərinin böyük fəlakətə səbəb olduğunu sübuta yetirmək üçün qəbul edər? Hökumət belə bir səhvin baş vermədiyinə əmin olsa belə, o, belə bir araşdırmadan çox da həyəcanlanmaya bilər, xüsusən də bu, yalnız yanlış hərəkətlər və sizə düşmənçilik edən insanlar tərəfindən təhrik olunmaq ittihamları ilə birləşdikdə. Çinlilərin sınaqdan çıxması və əməkdaşlığa həvəssiz olması laboratoriya sızmasının lehinə güclü arqument deyil. Əlbəttə, bu, ört-basdırın əlaməti ola bilər, ancaq ittihamlara normal reaksiya da ola bilər.

Nəticə: Laboratoriya sızması fərziyyəsinin daha inandırıcı olmasına səbəb olmaq üçün iki fərziyyənin yenidən prioritetləşdirilməsinə gətirib çıxaracaq uzun müddətdir bilmədiyimiz heç bir yeni sübut yoxdur.


Yeni araşdırma göstərir ki, SARS-CoV-2 sünbül zülalları qan-beyin baryerini pozur

(Philadelphia, PA) – Açar kimi, SARS-CoV-2 – – koronavirus xəstəliyinə səbəb olan virus 2019 (COVID-19) – – ev sahibi hüceyrə səthində xüsusi molekullara yapışaraq hüceyrəyə şlüzlər açır. daxili. Virusun ev sahibi hüceyrələrə daxil olması əla bir immun reaksiyaya səbəb olur. Bu döyüşün çox hissəsi ağciyərlərdə aparılır və bu, COVID-19 ilə xəstəxanaya yerləşdirilən bir çox xəstənin niyə ağır tənəffüs simptomlarının olduğunu izah edir.

Ancaq tənəffüs simptomları hekayənin yalnız bir hissəsidir. Artan dəlillər qan damarlarının iltihabının COVID-19-un şiddətinə həlledici təsir göstərdiyini göstərir. Bundan əlavə, xəstələrin 30-80 faizində başgicəllənmə, baş ağrısı, ürəkbulanma və konsentrasiya itkisi də daxil olmaqla nevroloji simptomlar müşahidə olunur. Bu simptomlar SARS-CoV-2-nin mərkəzi sinir sisteminin hüceyrələrinə də təsir etdiyini göstərir.

Virusun beyni zəbt etdiyinə dair hələ heç bir sübut olmasa da, Temple Universitetinin Lewis Katz Tibb Məktəbində elm adamlarının yeni işi göstərir ki, SARS-CoV-2-dən çıxan sünbül zülalları beyni meydana gətirən endotel hüceyrələrində iltihablı reaksiyaları təşviq edir. qan-beyin baryeri. Araşdırma jurnalın dekabr sayında dərc olunub Xəstəliyin neyrobiologiyası, SARS-CoV-2 sünbül zülallarının bu maneənin “sızmağa,” beyin daxilindəki həssas neyron şəbəkələrini potensial olaraq poza biləcəyini göstərən ilk şəxsdir.

“Əvvəlki tədqiqatlar göstərdi ki, SARS-CoV-2 ana hüceyrə səthində angiotenzin çevirən ferment 2 (ACE2) ilə bağlanmaq üçün sünbül zülallarından istifadə edərək, ana hüceyrələri yoluxdurur”, - deyə Servio H. Ramirez, PhD, professor izah edir. Temple Universitetində Lewis Katz Tibb Məktəbində Patologiya və Laboratoriya Tibb və yeni araşdırmanın əsas tədqiqatçısı.

ACE2 qan damarlarının daxili astarını təşkil edən endotel hüceyrələrində ifadə edilir və ürək-damar sisteminin müxtəlif funksiyalarının vasitəçiliyində mərkəzi rol oynayır. Dr. Ramirezin sözlərinə görə, ACE2 ağciyərlərdə və bədənin digər orqanlarının damar sistemlərində SARS-CoV-2 üçün əsas bağlayıcı hədəf olduğundan, damarların arxasında olan və təsirlənmiş damarlardan qan alan toxumalar risk altındadır. virusun vurduğu zərər.”

Bununla belə, ACE2-nin beyin damarlarında da olub-olmadığı və ya onun ifadəsinin yüksək qan təzyiqi (hipertoniya) kimi COVID-19-u pisləşdirən sağlamlıq vəziyyətlərində dəyişib-dəyişmədiyi bəlli deyil. Bunu öyrənmək üçün qrup ölümdən sonra insan beyin toxumasını damar ACE2 ifadəsi üçün araşdıraraq, əsas sağlamlıq vəziyyəti olmayan şəxslərdən və hipertoniya və demensiyanın müəyyən edildiyi şəxslərdən olan toxumalardan istifadə etməklə başladı. Təhlillər göstərdi ki, ACE2 əslində beynin frontal korteksindəki bütün qan damarlarında ifadə edilir və hipertoniya və ya demans tarixi olan şəxslərin beyin damarlarında əhəmiyyətli dərəcədə artır.

Tədqiqatçılar daha sonra hüceyrə mədəniyyəti modellərində SARS-CoV-2 sünbül zülalının beyin endotel hüceyrələrinə təsirini araşdırdılar. Sünbül zülalının, xüsusən də 1-ci alt bölmə ilə təyin olunmuş hissənin tətbiqi, maneə bütövlüyünün azalmasına səbəb olan endotelial maneə funksiyasında əhəmiyyətli dəyişikliklər yaratdı. Tədqiqatçılar həmçinin SARS-CoV-2 sünbül zülalının 2-ci alt bölməsinin qan-beyin maneə funksiyasına birbaşa təsir göstərə biləcəyinə dair sübutlar aşkar etdilər. “Bu vacibdir, çünki 1-ci yarımbirlikdən fərqli olaraq sünbül zülalının 2-ci alt bölməsi ACE2-yə bağlanmır, yəni qan-beyin baryerinin pozulması ACE2-dən asılı olmayan şəkildə baş verə bilər,” doktorluqdan sonra izah etdi. həmkarı və yeni hesabatın ilk müəllifi Tetyana P. Buzhdygan, PhD.

Dr. Ramirez'in komandası SARS-CoV-2 sünbül zülallarının insan beyninin kapilyarını təqlid etmək üçün hazırlanmış toxuma mühəndisliyi ilə hazırlanmış mikro-maye konstruksiyalarına təsirini daha da araşdırdı. “Toxuma mühəndisliyi ilə yaradılmış mikrofluidik modellər 3D sito-arxitekturasının və damarların davamlı olaraq məruz qaldığı mayenin hərəkəti nəticəsində yaranan mexaniki qüvvələrin rekapitulyasiyasına imkan verir, ” Allison M. Andrews, PhD, Patologiya kafedrasının assistenti dedi. & LKSOM-da Laboratoriya Təbabəti və hesabatın həmmüəllifi. Təcrübələr göstərdi ki, sünbül zülalının 1-ci subunitinin bağlanması gəmiyə bənzər konstruksiyalarda maneə keçiriciliyini artırıb.

“Bizim tapıntılarımız SARS-CoV-2 və ya onun qan axınında dolaşan sünbül zülallarının əsas beyin bölgələrində qan-beyin baryerinin sabitsizləşməsinə səbəb ola biləcəyi fərziyyəsini dəstəkləyir,” Dr.Ramirez dedi. “Zərərli agentləri adətən beyindən kənarda saxlayan bu maneənin dəyişdirilmiş funksiyası bu patogenin neyroinvaziyası ehtimalını xeyli artırır və COVID-19 xəstələrinin yaşadığı nevroloji təzahürlərə izahat verir.”.

SARS-CoV-2-nin mövcudluğunda dəyişdirilmiş qan-beyin maneə funksiyasının uzunmüddətli təsirləri məlum deyil. Üstəlik, Dr. Buzhdyganın izah etdiyi kimi, "beynin damar sistemi son dərəcə şaxələnmişdir, buna görə də hətta kiçik miqdarda neyroiltihab çox zərər verə bilər." Komandanın beyində ACE2 ifadəsi ilə bağlı müşahidələrinə əsasən, bu nevroloji zədələnmə damar sisteminin artıq müəyyən miqdar zədələndiyi əvvəlcədən mövcud sağlamlıq vəziyyəti olan COVID-19 xəstələri üçün geniş olmalıdır.

Virusun baryerdən kənarda yerləşən neyronlara və ya glial hüceyrələrə həqiqətən daxil olub-olmadığı da məlum deyil. “Virus genomu hələ beynin spesifik hüceyrə tiplərində tapılmayıb,” Dr.Ramirez qeyd etdi. “İşimizdə növbəti addımlar COVID-19 hadisələrinin yarılma materialından istifadə edərək beynin müxtəlif hissələrində genomik virus nüsxələrini axtarmaq və patogenin müxtəlif hüceyrə mədəniyyəti və toxuma mühəndisliyi konstruksiyalarından istifadə edərək neyroinvade etmək qabiliyyətini araşdırmaqdır.& #8221

Layihə üzrə digər əsas əməkdaşlar arasında Dr. Raghava Potula, LKSOM-un Patologiya və Laboratoriya Təbabəti Departamenti və Dr. Peter A. Galie, Rowan Universitetinin Biotibbi Mühəndislik Departamenti, Nyu-Cersi var.

Temple University Health System (TUHS) keyfiyyətli xəstələrə xidmətə çıxışı təmin etməyə və tibbi təhsil və tədqiqatda mükəmməlliyi dəstəkləməyə həsr olunmuş 2,2 milyard dollar dəyərində akademik sağlamlıq sistemidir. Sağlamlıq Sistemi Temple University Hospital (TUH) TUH-Episcopal Campus TUH-Jeanes Campus TUH-Northeastern Campus Fox Chase Xərçəng Mərkəzi və Filialları Xəstəxanası, NCI tərəfindən təyin edilmiş hərtərəfli xərçəng mərkəzi Temple Transport Team, yerüstü və hava təcili yardım maşınından ibarətdir. şirkəti Temple Physicians, Inc., icma əsaslı ixtisas və ilkin qayğı həkim təcrübələri şəbəkəsi və Temple Faculty Practice Plan, Inc., TUHS’s həkim təcrübə planı 500-dən çox tam və yarımştat akademik həkimdən ibarətdir. 20 klinik şöbə. TUHS Temple Universitetində Lewis Katz Tibb Məktəbi ilə bağlıdır.

Temple Health Temple University Health System (TUHS) filialları və Katz Tibb Məktəbi tərəfindən həyata keçirilən sağlamlıq, təhsil və tədqiqat fəaliyyətlərinə aiddir. TUHS səhiyyə xidmətinin göstərilməsini nə təmin edir, nə də ona nəzarət edir. Bütün sağlamlıq xidmətləri onun üzv təşkilatları və ya TUHS üzv təşkilatları ilə əlaqəli müstəqil səhiyyə təminatçıları tərəfindən təmin edilir. TUHS üzvü olan hər bir təşkilat öz idarəetmə sənədlərinə uyğun olaraq mülkiyyətdədir və idarə olunur.

Temple Universitetinin Səhiyyə Sisteminin siyasətidir ki, irqi, etnik mənsubiyyəti, dini, cinsi oriyentasiyası, cinsi, gender kimliyi/ifadəsi, əlillik, yaş, əcdad, rəng, milli mənşə, fiziki qabiliyyət, təhsil səviyyəsi və ya ödəniş mənbəyi.

Media ilə əlaqə
Ceremi Uolter
[e-poçt qorunur]


Sağalmış COVID-19 fərdlərində SARS-CoV-2-yə spesifik CD8 + T hüceyrə reaksiyaları

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Johns Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Bloch, E. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Scholar | />

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Johns Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Con Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Sumatoh, H. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Alim

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected]Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Carbajo, D. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Scholar | />

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Newell, E. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Scholar | />

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Bettinotti, M. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Alim

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Patel, E. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Scholar | />

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Littlefield, K. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Scholar | />

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Laeyendecker, O. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Scholar | />

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Sullivan, D. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Scholar | />

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Casadevall, A. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Scholar | />

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Pekosz, A. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Scholar | />

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Fehlings, M. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Alim

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

1 ImmunoScape, Sinqapur, Sinqapur.

2 İntramural Tədqiqat Bölməsi, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutu, NIH, Bethesda, Merilend, ABŞ.

3 Tibb Fakültəsi və

4 Patologiya şöbəsi, Con Hopkins Universiteti Tibb Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

5 Peyvənd və Yoluxucu Xəstəliklər Bölməsi, Fred Hutchinson Xərçəng Araşdırma Mərkəzi, Seattle, Vaşinqton, ABŞ.

6 Epidemiologiya kafedrası və

7 Molekulyar Mikrobiologiya və İmmunologiya Departamenti, Johns Hopkins Bloomberg İctimai Səhiyyə Məktəbi, Baltimor, Merilend, ABŞ.

Yazışmalar üçün ünvan: Aaron A.R. Tobian, 600 N. Wolfe Street, Carnegie 437, Baltimore, Maryland 21287, ABŞ. Telefon: 443.287.0527 E-poçt: [email protected] Və ya: Michael Fehlings, ImmunoScape Pte Ltd, 21 Biopolis Road, #02-03/05 Nucleos North Tower, Sinqapur 138567, Sinqapur. Telefon: 658.189.5582 E-poçt: [email protected] Və ya: Thomas C. Quinn, 855 N. Wolfe Street, Rangos 531, Baltimore, Maryland 21287, USA. Telefon: 410.955.7635 E-poçt: [email protected]

Müəllif qeydi: HK, ADR və EMB bu işə bərabər töhfə verdilər. MF, AART və TCQ birgə baş müəlliflərdir.

Quinn, T. tərəfindən məqalələr tapın: JCI | PubMed | Google Scholar | />

11 yanvar 2021-ci ildə dərc edilib - Ətraflı məlumat

Şiddətli kəskin respirator sindromlu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infeksiyasından sağalmış şəxslərdə T hüceyrə reaksiyasının xarakteristikası onun qoruyucu toxunulmazlığa verdiyi töhfəni anlamaq üçün vacibdir. Multipleksləşdirilmiş peptid-MHC tetramer yanaşması 30 koronavirus xəstəliyi 2019-cu ildə sağalmış fərdlərin kəsişmə nümunəsində CD8 + T hüceyrələrinin tanınması üçün 408 SARS-CoV-2 namizəd epitopunu ekranlaşdırmaq üçün istifadə edilmişdir. T hüceyrələri 28 markerli fenotipik paneldən istifadə edərək qiymətləndirildi və tapıntılar diaqnozdan və humoral və iltihablı reaksiyalardan gələn zamana görə modelləşdirildi. 6 fərqli HLA-da 52 unikal epitop reaktivliyinə uyğun gələn 132 SARS-CoV-2-yə xüsusi CD8 + T hüceyrə reaksiyası aşkar edildi. CD8 + T hüceyrə reaksiyaları demək olar ki, bütün sağalmış şəxslərdə aşkar edildi və bütün SARS-CoV-2 proteomundan bir neçə struktur və qeyri-struktur hədəf epitoplarına qarşı yönəldilib. SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələri üçün eyni en kəsiyi nümunədə aşkar edilən və erkən diferensiallaşma kinetikası ilə xarakterizə olunan digər ümumi virusa məxsus T hüceyrələrindən fərqli olan unikal fenotip müşahidə edildi. Modelləşdirmə iltihabın azalması, neytrallaşdırıcı antikor titrinin artması və xüsusi CD8 + T hüceyrə reaksiyasının fərqləndirilməsi ilə xarakterizə olunan koordinasiya edilmiş və dinamik immun cavabı nümayiş etdirdi. Ümumiyyətlə, T hüceyrələri kök hüceyrə və keçid yaddaş vəziyyətlərinə (alt çoxluqlara) fərqli diferensiasiya nümayiş etdirdi, bu da davamlı qorunmanın inkişafı üçün əsas ola bilər.

Şiddətli kəskin respirator sindromlu koronavirus 2-nin (SARS-CoV-2) ortaya çıxması sürətlə qlobal pandemiyaya çevrildi. Bu günə qədər 191 ölkə və ya ərazini əhatə edən 75 milyondan çox hadisə, 2019-cu ildə (COVID-19) 1,6 milyondan çox ölümlə bağlı koronavirus xəstəliyinə tutulduğu bildirilmişdir. SARS-CoV-2 infeksiyasının klinik spektri asimptomatik və ya subklinik infeksiyadan ağır və ya ölümcül xəstəliyə qədər çox dəyişkəndir (1, 2). SARS-CoV-2-yə qarşı immun cavabın xarakteristikasına virus əleyhinə dərmanlar və rasional şəkildə hazırlanmış peyvəndlər də daxil olmaqla daha effektiv müalicə strategiyaları haqqında daha yaxşı məlumat vermək üçün təcili ehtiyac var.

SARS-CoV-2-yə qarşı antikor reaksiyalarının heterojen olduğu göstərilmişdir, buna görə də kişi cinsi, qocalmış yaş və xəstəxanaya yerləşdirilmə vəziyyəti antikorların daha yüksək titrləri ilə əlaqələndirilir (3). Semptomların həllindən sonra SARS-CoV-2-yə qarşı dövran edən antikorların sürətlə azalması ilə bəzi şəxslərdə aşağı və ya hətta aşkar edilməyən neytrallaşdırıcı antikorlar hüceyrə immun cavabının rolunun qiymətləndirilməsinin zəruriliyini vurğulayır (4). Çoxsaylı tədqiqatlar göstərir ki, T hüceyrələri SARS-CoV-2-yə qarşı immun cavabında vacibdir və virusa qarşı uzunmüddətli qorunmada vasitəçilik edə bilər (5-9).

Bu günə qədər, sağalma mərhələsində olan şəxslərdə SARS-CoV-2-yə xas T hüceyrələrini qiymətləndirən tədqiqatlar ya seçilmiş, yaxşı müəyyən edilmiş SARS-CoV-2 epitoplarına cavabların xarakteristikasına, ya da üst-üstə düşən peptid kitabxanalarına qarşı T hüceyrə reaktivliyinin geniş qiymətləndirilməsinə yönəlmişdir. (6 – 10). Dövriyyədə SARS-CoV-2 reaktiv T hüceyrə hovuzunun tam qiymətləndirilməsi çətin olaraq qalır və həm T-hüceyrəsinin genişliyini (yəni tanınan epitopa spesifik T hüceyrə reaksiyalarının sayı) və dərinliyini əldə etməkdən hələ çox şey öyrənilməlidir. təbii SARS-CoV-2 infeksiyasına hüceyrə reaksiyası (yəni, hərtərəfli fenotip). Peng et al tərəfindən bir araşdırma. COVID-19-dan sağalanların əksəriyyətinin güclü və geniş SARS-CoV-2-yə spesifik T hüceyrə reaksiyaları nümayiş etdirdiyini qeyd etdi (8). Bundan əlavə, yüngül simptomlar təzahür etdirənlər, ağır xəstəlik halları ilə müqayisədə çoxfunksiyalı CD8 + T hüceyrə reaksiyalarının daha çox hissəsini nümayiş etdirdilər ki, bu da CD8 + T hüceyrələrinin xəstəliyin şiddətinin yaxşılaşdırılmasında rolunu göstərir.

Bir çox hazırkı COVID-19 peyvəndi namizədləri humoral toxunulmazlıq yaratmaq üçün ilk növbədə SARS-CoV-2 sünbül proteinini birləşdirir (11-13). Bununla belə, bu yanaşmaların SARS-CoV-2 infeksiyasına və ya ağır COVID-19-a qarşı uzunmüddətli qorunmaya səbəb olub-olmayacağı məlum deyil. Təbii SARS-CoV-2 infeksiyasının yaratdığı immunitet reaksiyası haqqında fikir əldə etmək peyvəndin dizaynını inkişaf etdirmək üçün əsas olacaq. Xüsusilə, virus proteomunda hansı T hüceyrələrinin hədəfləndiyini, onların funksional xüsusiyyətlərini və bunların xəstəliyin nəticələri ilə necə əlaqəli ola biləcəyini müəyyən etmək lazımdır. Bu araşdırmada analitik strategiyamız, COVID-19 sağalma subyektlərində müxtəlif viral zülalları əhatə edən CD8 + T hüceyrələri tərəfindən tanınan onlarla epitopu müəyyən etməklə və eyni zamanda bu hüceyrələrin manipulyasiya edilməmiş fenotipik profillərini aşkar edərək, bu əvvəlki tapıntılardan kənara çıxdı. Bu yeni tapıntılar rasional dizayn edilmiş peyvənd namizədləri və peyvəndin qiymətləndirilməsi strategiyaları üçün epitop seçiminə daha çox rəhbərlik etmək üçün istifadə edilə bilər.

COVID-19 sağalma donorlarında SARS-CoV-2-yə spesifik CD8 + T hüceyrə reaksiyası genişdir və bütün virus proteomunu hədəf alır. COVID-19 sağalma donorlarında SARS-CoV-2-yə xüsusi CD8 + T hüceyrə repertuarını öyrənmək üçün SARS-CoV-2-yə xüsusi T-ni müəyyən etmək və xarakterizə etmək (yəni, fenotip) üçün kütləvi sitometriyaya əsaslanan multipleksləşdirilmiş tetramer boyama yanaşması tətbiq edilmişdir. hüceyrələr ex vivo. HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A03:01, HLA-A*11:01, HLA-A ilə cəmi 30 rekonvalesent plazma donoru (infeksiya zamanı PCR ilə təsdiq edilmişdir) *24:02 və HLA-B*07:02 allelləri qiymətləndirilmişdir (3). Şəxslərə yaşı 19 ilə 77 arasında dəyişən 18 kişi və 12 qadın daxil idi ki, onlar ilkin diaqnozdan orta hesabla 42,5 gün (kvartallararası diapazon 37,5-48,0 gün) idi (Əlavə Cədvəl 1 əlavə materialı bu məqalədə https://doi. org/10.1172/JCI145476DS1). Əhali SARS-CoV-2 S zülalına qarşı yarı kəmiyyətli ELISA nəticələrinə əsaslanaraq, ümumi anti-SARS-CoV-2 IgG titrlərinə görə üç qrupa bölündü (Əlavə Cədvəl 2). Hüceyrəvi SARS-CoV-2-yə xüsusi T hüceyrə reaksiyasını humoral və iltihablı reaksiya ilə əlaqələndirmək üçün neytrallaşdırıcı antikor titrləri, iltihablı sitokinlər və kemokinlər kimi əlavə plazmadan əldə edilən parametrlərdən istifadə edilmişdir. Donorların anti-S IgG səviyyələri ilə neytrallaşdırıcı antikor fəaliyyəti arasında güclü korrelyasiya var idi (Əlavə Şəkil 1A). Bəzi iltihab vasitəçilərinin səviyyələri yaş, cins, neytrallaşdırıcı antikor fəaliyyəti və neytrallaşdırıcı antikor titrləri ilə əlaqələndirilmişdir (Əlavə Şəkil 1, B-D).

Tam SARS-CoV-2 genomunu əhatə edən yüzlərlə namizəd epitop bu yaxınlarda SARS-CoV-2-yə CD8 + T hüceyrə reaksiyası üçün potensial hədəf kimi müəyyən edilmişdir (14, 15). 6 müxtəlif HLA allelində T hüceyrə reaksiyaları ilə tanınması üçün 408 potensial epitopu ekranlaşdırmaq üçün üç kodlu multipleksləşdirilmiş peptid-MHC tetramer boyama yanaşmasından istifadə edilmişdir: HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A03: 01, HLA-A*11:01, HLA-A*24:02 və HLA-B*07:02 (16, 17). Bundan əlavə, CD8 + T hüceyrələrinin hər bir nümunə üçün (CMV-, EBV-, qrip-, adenovirus- və MART-1-dən əldə edilən epitoplar) HLA başına 20-yə qədər müxtəlif SARS-CoV-2-əlaqəsi olmayan nəzarət peptidlərinə qarşı reaktivliyi yoxlanılıb. Əlavə Cədvəl 3). Dürüst antigen-spesifik T hüceyrələrinin aşkarlanması səs-küyə qarşı siqnal, 2 texniki təkrar arasında uyğunluq və aşkarlama həddi kimi bir neçə obyektiv meyarın qiymətləndirilməsinə əsaslanırdı. Bu araşdırmada, antigen-spesifik T hüceyrələri üçün 0,0024% orta aşkarlama həddinə (95% etibarlılıq səviyyəsində 0,0017 və 0,005 yükləmə güvən intervalı) nail olunmuşdur. Fərdin HLA allel repertuarından asılı olaraq, hər bir iştirakçı üçün eyni vaxtda 48-220 peptid yoxlanıldı.

Şəkil 1, ümumilikdə 145 SARS-CoV-2 antigen namizədi və 32 ümumi (SARS-CoV-2 əlaqəsi olmayan) nəzarət antigeni üçün yoxlanılan bir COVID-19 sağalma donorunda antigen-spesifik CD8 + T hüceyrələrinin identifikasiyası nümunəsini göstərir. 2 HLA alleli. 6 müxtəlif SARS-CoV-2 epitopuna və 8 nəzarət antigeninə reaktiv olan CD8 + T hüceyrələri, o cümlədən qrip (FLU), Epstein Barr virusu (EBV) və sitomeqalovirusdan (CMV) əldə edilən peptidlər aşkar edilib. Paralel olaraq, ticari yolla əldə edilmiş sağlam donor PBMC-ləri işə salındı ​​və oxşar ümumi virus antigen spesifikliyi müəyyən edildi. Qeyd edək ki, rəsmi SARS-CoV-2 pandemiyasından əvvəl cəlb edilmiş sağlam donorların heç birində SARS-CoV-2-yə xas CD8 + T hüceyrələri aşkar edilməmişdir (n = 4).

SARS-CoV-2-nin sağalma donorlarından SARS-CoV-2 spesifik CD8 + T hüceyrələrinin identifikasiyası və xarakteristikası. (A) Rekonvalesent donor nümunəsindən SARS-CoV-2-spesifik CD8 + T hüceyrələri üçün reprezentativ boyanma. Sağlam donor PBMC-lər paralel olaraq həyata keçirilirdi. Qırmızı qutular SARS-CoV-2-yə xas T hüceyrə vuruşlarını göstərir. (B) 145 SARS-CoV-2 namizəd antigeni (HLA-A02 və HLA01) və 31 SARS-CoV-2 ilə əlaqəsi olmayan nəzarət antigeni üçün araşdırma nümunəsi. Skrininq məlumatları 2 texniki təkrardan (2 rəngləmə konfiqurasiyası) dəyərləri və vasitələri göstərir. Dürüst antigen-spesifik T hüceyrələri müxtəlif obyektiv meyarlar toplusuna əsasən müəyyən edilmişdir (Usullara baxın).

30 sağalma donor nümunəsində sınaqdan keçirilmiş bütün 408 SARS-CoV-2 peptid namizədi arasında cəmi 132 SARS-CoV-2 T hüceyrə reaksiyasından 52 unikal epitop reaktivliyi (hit) aşkar etdik (Şəkil 2A). Demək olar ki, yoxlanılan bütün fərdlər SARS-CoV-2 (29/30)-a qarşı CD8 + T hüceyrə reaksiyası nümayiş etdirdilər və fərdi vuruşlar 0 ilə 13 arasında dəyişdi və bütün fərdlərin 40%-dən çoxu 5-dən çox müxtəlif SARS-CoV-2 spesifikliyini göstərdi. . Bu hüceyrələrin tezliyi ümumi CD8 + T hüceyrələrinin 0,001%-dən 0,471%-ə qədər idi (Əlavə Cədvəl 4). Bundan əlavə, bu donor nümunələrində ümumi nəzarət peptidlərinə qarşı cəmi 130 T hüceyrə vuruşu aşkar edilmişdir (ümumi CD8 + T hüceyrələrinin 0,001%-1,074%-i, Əlavə Cədvəl 4). Maraqlıdır ki, unikal T hüceyrə hitlərinin əksəriyyəti papaya bənzər proteaz (PLP) və açıq oxu çərçivəsi 3a proteini (ORF3a) kimi struktur olmayan zülallarla (NSP) əlaqəli epitoplara qarşı yönəlmişdir (Şəkil 2B). Kesiti nümunəsində aşkar edilən bütün zərbələrdən ən çox rast gəlinən reaksiyalar sünbül (struktur, 23,02%) və ORF3a (qeyri-struktur, 19,42%) əleyhinə olmuşdur. Əksinə, nukleokapsidə xas CD8 + T hüceyrələrinin HLA-A*03:01-, HLA-A*11:01-də aşkarlanması ilə idarə olunan sünbül və ya NSP-spesifik T hüceyrələri ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə yüksək tezliklər var idi. - və HLA-B*07:02-müsbət donor nümunələri (Şəkil 2C və Əlavə Şəkil 2A). Hədəflənmiş epitopların ümumi sayı sınaqdan keçirilmiş fərdi HLA allelləri arasında fərqli şəkildə paylanmışdır (Şəkil 2D və Əlavə Şəkil 2B), bununla da T hüceyrə reaksiyaları hər allele 6-14 fərqli epitopa qarşı müəyyən edilmişdir (Şəkil 2E). Tədqiqatın məqsədi üçün, ən azı 3 donor nümunəsində və ya hər bir allel qrupu üçün donorların 35%-dən çoxunda aşkar edilən hadisələr SARS-CoV-2 yüksək yayılma epitopunun hit reaksiyaları kimi müəyyən edilmişdir.

SARS-CoV-2 spesifik CD8 + T hüceyrələrinin genişliyi və böyüklüyü. (A) Kesiti nümunəsi daxilində donorlar arasında aşkar edilmiş SARS-CoV-2 antigen spesifikliklərinin mütləq sayını ümumiləşdirən bar qrafikləri. 408 SARS-CoV-2 peptid namizədindən 52 unikal peptid hitləri aşkar edilib. Hər bir donor nümunəsində 0 ilə 13 arasında unikal hit aşkar edilmişdir (bütün donorların > 40%-də 5 və ya daha çox hit). Ümumilikdə 132 SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrəsi aşkar edilib. (B) SARS-CoV-2 proteomuna qarşı T hüceyrə reaktivlərinin təsviri. Təsbit edilən epitop hitlərinin əksəriyyəti struktur olmayan SARS-CoV-2 zülallarından əldə edilib. SARS-CoV-2-nin tam proteomunu əhatə edən struktur (nukleokapsid, sünbül) və qeyri-struktur (NSP, PLP, ORF3a və başqaları) zülallardan əldə edilən aşkarlanan epitopların faizlərini göstərən pasta diaqramı. (C) Sünbül, nukleokapsid və struktur olmayan zülallardan əldə edilən epitoplarla reaktiv olan SARS-CoV-2-spesifik T hüceyrələrinin tezlikləri. Nukleokapsid zülalından peptidləri hədəf alan T hüceyrələri üçün ən yüksək tezliklər aşkar edilmişdir. Hər nöqtə 1 vuruşu təmsil edir. ***P < 0.001. Kruskal-Vallis testi. P dəyərlər saxta kəşf dərəcəsinə nəzarət etmək üçün Benjamini-Hochberg metodundan istifadə edərək çoxsaylı sınaq üçün düzəliş edilmişdir. (D) Test edilmiş 6 HLA allelinin hamısında aşkar edilmiş müxtəlif zülal kateqoriyalarından epitopa spesifik T hüceyrə reaksiyalarının sayı. (E) HLA allelinə görə yüksək və aşağı yayılma hitlərinin tərifi. Hər bir allel üçün fərdi peptid hitlərini göstərən qrafiklər. Hər nöqtə 1 vuruşu təmsil edir. Yüksək yayılma epitop hitləri qırmızı rənglə göstərilir və hər bir allel qrupu üçün ən azı 3 donor nümunəsində və ya donorların 35%-dən çoxunda aşkar edilmiş hadisələr kimi müəyyən edilmişdir. NS, struktur olmayan N, nukleokapsid S, sünbül.

Bu meyarlara əsasən, hər HLA alleli üçün ən azı 2 peptid yüksək yayılma reaksiyası kimi müəyyən edilmişdir (Şəkil 2E). Qeyd edək ki, yüksək yayılmış SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələrinin tezliyi onların aşağı yayılmış həmkarları ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olmuşdur (Şəkil 3). Yüksək yayılmış SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələrinin tezlikləri eyni en kəsiyi nümunədə aşkar edilmiş Qripə xas T hüceyrələrinin tezliklərinə bənzəyir, lakin EBV və ya CMV peptidləri üçün reaktiv olan T hüceyrələrinin tezliklərindən əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır (Şəkil 3) ). Xülasə, bu məlumatlar çoxsaylı SARS-CoV-2 T hüceyrələrinin vurmasının etibarlı aşkarlanmasını göstərir və COVID-19-dan sağalma zamanı SARS-CoV-2 proteomuna qarşı CD8 + T hüceyrə reaksiyaları ilə epitopların geniş şəkildə tanınmasını göstərir.

Qrip, EBV, CMV və ya endogen MART-1 epitopları ilə reaktiv olan SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələrinin və T hüceyrələrinin tezliklərinin müqayisəsi. SARS-CoV-2-yə spesifik T hüceyrələrinin faizi yüksək yayılma hitləri kimi təsnif edilən epitoplar üçün daha yüksək, lakin aşkar edilmiş EBV və ya CMV antigenləri ilə reaktiv T hüceyrələrinin tezliklərindən aşağı idi. *P < 0.05, ***P < 0.001. Kruskal-Vallis testi. P dəyərlər saxta kəşf dərəcəsinə nəzarət etmək üçün Benjamini-Hochberg metodundan istifadə edərək çoxsaylı sınaq üçün düzəliş edilmişdir.

SARS-CoV-2-yə məxsus CD8 + T hüceyrələri unikal fenotip nümayiş etdirir və müxtəlif yaddaş alt qruplarına təsnif edilə bilər. Multiplexed tetramer boyama yanaşmamız antigen spesifik T hüceyrələrinin dərin fenotipik səciyyələndirilməsinə imkan verir. T hüceyrələrinin identifikasiyası və profillənməsinə həsr olunmuş 28 markerdən, o cümlədən T hüceyrələrinin diferensiasiyasını göstərən bir neçə markerdən ibarət paneldən istifadə etməklə (Əlavə Cədvəl 5), bu çarpazda aşkar edilən bütün SARS-CoV-2-yə məxsus T hüceyrələrinin fenotipik profilləri. bölmə nümunəsi əlavə təhlil edilmişdir.

Müxtəlif SARS-CoV-2 zülallarını hədəf alan antigen-spesifik T hüceyrələrinin fenotiplərini müqayisə etmək üçün bütün markerləri ifadə edən T hüceyrələrinin tezlikləri müəyyən edilmişdir (Şəkil 4A). Bəzi fenotipik heterojenliyə baxmayaraq, SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələrinin əksəriyyəti birlikdə qruplaşdırıldı və eyni nümunələrdə aşkar edilən CMV-, EBV- və ya Qrip törəmə epitopları üçün spesifik olan T hüceyrələrindən fərqli idi. Məlumatları 2D UMAP süjeti kimi göstərərkən eyni nəticə əldə edildi (Şəkil 4B). SARS-CoV-2-yə spesifik T hüceyrələri, əsasən sadəlövh (CCR7 hi və CD45RA hi) ilə MART-1-ə xüsusi T hüceyrələri ilə yaddaş Qripinə məxsus T hüceyrələri (18) arasında aralıq fenotip göstərdi.

SARS-CoV-2-yə məxsus CD8 + T hüceyrələri unikal fenotip nümayiş etdirir və müxtəlif alt qruplara təsnif edilə bilər. (A) Eyni en kəsiyi nümunədə aşkar edilmiş SARS-CoV-2 spesifik və əlaqəli olmayan nəzarət antigeninə spesifik CD8 + T hüceyrələrinin ümumi hovuzu arasında təhlil edilən bütün fenotipik markerlərin ifadə tezliklərini ümumiləşdirən istilik xəritəsi. SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələrinin əksəriyyəti ümumi virusa spesifik T hüceyrələrindən fərqli olaraq toplanır. Antigen spesifiklikləri və fenotipik markerlər məsafə ölçüsü kimi Pearson korrelyasiya əmsallarından istifadə etməklə qruplaşdırılmışdır. (B) Antigen kateqoriyasına görə bütün antigen spesifik T hüceyrələrinin qruplaşdırılmasını göstərən UMAP planı. SARS-CoV-2-yə məxsus CD8 + T hüceyrələri 2D xəritəsinin aşağı hissəsini tutur. Klasterləşmə qiymətləndirilən bütün fenotipik markerlərin ifadəsinə əsaslanır. Hər nöqtə 1 vuruşu təmsil edir. (C) SARS-CoV-2-spesifik CD8 + T hüceyrələrinin diferensiallaşma profilləri və ümumi virusa nəzarət edən antigen-spesifik T hüceyrələri. Ştrix diaqramlarının altındakı markerlərin ifadəsinə əsasən, antigenə xas və ümumi CD8 + T hüceyrələri fərqli diferensiasiya vəziyyətlərinə təsnif edildi. SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələri SCM və TM2 hüceyrələrində zənginləşdirilmişdir. Nəzarət virusu hitləri hədəf epitopundan asılı olaraq fərqli alt qruplara ayrıla bilər. *P < 0.1, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0,0001. Wilcoxon rütbə cəmi testi. SCM, kök hüceyrə yaddaş hüceyrələri TM, keçid yaddaş hüceyrələri TEMRA, CD45RA EM-i təkrar ifadə edən terminal effektor yaddaş hüceyrələri, effektor yaddaş hüceyrələri CM, mərkəzi yaddaş hüceyrələri.

Bu yaxınlarda SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələri üçün erkən diferensiallaşdırılmış yaddaş fenotipi təsvir edilmişdir (9). SARS-CoV-2-yə spesifik T hüceyrələri T hüceyrələrinin diferensiasiya mərhələlərinə əsasən subpopulyasiyalara ayrıldı, daha əvvəl müəyyən edildiyi kimi yüksək və aşağı yayılma reaksiyası hitlərinə və onların tezlikləri bir-biri ilə, eləcə də ümumi CD8 + T hüceyrələri. Eyni şəkildə, bunlar ümumi virus antigenlərinə və MART-1-ə qarşı reaktiv olan T hüceyrələrinin diferensiasiya profilləri ilə müqayisə edilmişdir. Antigenlə qarşılaşdıqdan sonra funksional olaraq fərqli T hüceyrə alt qruplarına təsnifat mütərəqqi T hüceyrələrinin diferensiasiyasını təsvir edən və yaddaş və effektor hüceyrə funksiyası arasında dinamik keçidi təsvir etməyə imkan verən müxtəlif marker birləşmələrinin ifadəsinə əsaslanır (Şəkil 4C və Əlavə Şəkil 3) (Şəkil 4C və Əlavə Şəkil 3) ( 19). CD8 + T hüceyrələrinin ümumi populyasiyası ilə müqayisə edildikdə, SARS-CoV-2-yə xüsusi T hüceyrələri kök hüceyrə yaddaşı (SCM) və keçid yaddaş hüceyrələri 2 (TM2) fenotipləri olan hüceyrələr üçün əhəmiyyətli dərəcədə zənginləşdirilmişdir. Daha dəqiq desək, yüksək yayılmış SARS-CoV-2-yə xüsusi T hüceyrələri CD45RA (TEMRA), effektor yaddaş hüceyrələri (EM hüceyrələri) və TM2 hüceyrələrini təkrar ifadə edən terminal effektor yaddaş hüceyrələrinə xas olan fenotipə doğru əyilmiş, halbuki onların aşağı prevalans həmkarları SCM və mərkəzi yaddaş (CM) hüceyrələri ilə zənginləşdirilmişdir. Bunun əksinə olaraq, MART-1 spesifik T hüceyrələri sadəlövh idi, Qripə spesifik T hüceyrələri əsasən TM2 fenotipindən idi, EBV spesifik T hüceyrələri əsasən TM1 və CM fenotipləri ilə xarakterizə olunurdu və CMV spesifik T hüceyrələri əks olunduğu kimi daha çox fərqlənirdi. güclü effektor komponenti ilə.

Rekonvalesent donorlarda yüksək differensiallaşmış SARS-CoV-2-spesifik CD8 + T hüceyrələrinin genişləndirilməsi. SARS-CoV-2 spesifik CD8 + T hüceyrələrinin fenotipləri haqqında daha çox məlumat əldə etmək üçün bütün fenotipik markerlərin ifadəsi yüksək yayılma nümayiş etdirən T hüceyrələri ilə aşağı yayılma epitop reaksiyaları nümayiş etdirənlər arasında müqayisə edildi. SARS-CoV-2 spesifik CD8 + T hüceyrələrinin ümumi hovuzunda əldə etdiyimiz tapıntılara bənzər olaraq, bu hüceyrələr arasında heterojen marker ifadəsi aşkar edildi, lakin epitop reaksiyasının yayılması ilə bağlı heç bir xüsusi klasterləşmə (Əlavə Şəkil 4A).T hüceyrələrinin fenotiplərini yüksək və aşağı yayılmış epitop reaksiya kateqoriyalarından daha da müqayisə etmək üçün məlumat dəstinin yüksək ölçülülüyü azaldılmış və əsas komponent analizindən (PCA) istifadə edərək Əlavə Şəkil 4A-dan fenotipik məlumat tərtib edilmişdir (Əlavə Şəkil 4B). PCA, erkən diferensiallaşma markerləri (CD27, CD28, CCR7) ilə xarakterizə olunan aşağı yayılma reaksiya hitlərindən fərqli olaraq, gec T hüceyrələrinin diferensiasiyasına (CD57 və CD45RA) doğru yüksək yayılmış SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələrinin əyilməsini nümayiş etdirdi. . Bu məkan paylanmasının kəmiyyətini müəyyən etmək üçün bütün markerlərin fərdi ifadəsi qiymətləndirilmiş və hər bir marker üçün tezliklər yüksək və aşağı yayılmış cavab hitləri arasında müqayisə edilmişdir. CD57 və Granzyme B-ni ifadə edən T hüceyrələrinin əhəmiyyətli dərəcədə yüksək tezlikləri yüksək yayılmış SARS-CoV-2-yə xüsusi T hüceyrələri arasında aşkar edilmişdir, halbuki CCR7-i ifadə edən hüceyrələrin tezliyi aşağı yayılmış hit cavabları arasında əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olmuşdur (Şəkil 5A). Bu tapıntılar tam fenotipik panel əsasında yaradılmış 2D UMAP planında SARS-CoV-2-yə xüsusi T hüceyrələrinin üst-üstə qoyulması zamanı daha da təsdiqləndi (Şəkil 5B). Yüksək yayılma reaksiyası hitləri kimi təsnif edilən T hüceyrələrinin əksəriyyəti CD57 və Granzyme B ifadəsi ilə əlaqəli idi, eyni donorlarda aşkar edilən aşağı tezlikli analoqları isə yüksək CCR7 ifadəsi ilə xarakterizə olunurdu.

Rekonvalesent donorlarda yüksək differensiallaşmış SARS-CoV2-yə xüsusi CD8 + T hüceyrələrinin genişləndirilməsi. (A) Yüksək və aşağı yayılmış cavab hitləri arasında markerlərin ifadəsində fərqləri göstərən qutu sahələri. Yüksək yayılmış cavab hitləri fərqləndirmə ilə əlaqəli markerlərin daha yüksək ifadəsini göstərdi. Hər nöqtə 1 donoru təmsil edir. *P < 0.05. Kruskal-Vallis testi. P dəyərlər saxta kəşf dərəcəsinə nəzarət etmək üçün Benjamini-Hochberg metodundan istifadə edərək çoxsaylı sınaq üçün düzəliş edilmişdir. (B) Yüksək ölçülü məkanda yüksək və aşağı yayılma reaksiyalarının nisbi mövqeyini göstərən UMAP süjeti. 3 donorun məlumatları göstərilir. (C) SARS-CoV-2-nin spesifik T hüceyrə tezlikləri və fərqləndirmə markerinin ifadəsi arasındakı əlaqəni göstərən səpələnmə qrafikləri. Antigen-spesifik T hüceyrələrinin böyüklüyü T hüceyrələrinin fərqliləşməsi ilə əlaqəli markerlərin ifadəsi ilə əlaqələndirilir. Əlaqələr Spearmanın rütbə sırası testi ilə hesablanmışdır. Qırmızı nöqtələr yüksək yayılmış cavab hitləridir. (D) SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələrinin bütün fenotipik markerləri və tezlikləri arasındakı korrelyasiyanı göstərən korreloqram. Sonrakı mərhələdə fərqləndirmə markerləri daha yüksək tezlikli SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələri ilə müsbət əlaqələndirildi. Spearmanın korrelyasiya əmsalları mavi rəng müsbət xətti korrelyasiya, qırmızı rəng isə mənfi xətti korrelyasiya göstərən istilik şkalası ilə göstərilmişdir. Yalnız əhəmiyyətli korrelyasiya göstərilir (*P < 0.05, P dəyərlər Bonferroni metodundan istifadə edərək çoxsaylı sınaq üçün düzəliş edilmişdir).

Yüksək yayılma SARS-CoV-2-yə spesifik T hüceyrələri aşağı yayılmış həmkarları ilə müqayisədə daha yüksək tezlikdə (Şəkil 3) aşkar edilmişdir. Buna görə də, SARS-CoV-2-yə spesifik T hüceyrə reaksiyasının böyüklüyünün qiymətləndirilməsi onların fenotipləri ilə də əlaqələndirildi. Maraqlıdır ki, SARS-CoV-2 spesifik CD8 + T hüceyrələrinin tezliyi ilə T hüceyrələrinin erkən differensasiyası ilə əlaqəli markerlərin ifadəsi arasında mənfi korrelyasiya müşahidə edilmişdir (CD28, CCR7, CD127, CD27, CD38 və CXCR3 Şəkil 5, C). və D). Bunun əksinə olaraq, T hüceyrələrinin gec differensasiyası (CD244, CD57, Granzyme B və KLRG1) ilə əlaqəli olan markerlərin ifadə səviyyəsi SARS-CoV-2-yə xüsusi CD8 + T hüceyrələrinin artan tezlikləri ilə müsbət korrelyasiya etmişdir.

SARS-CoV-2 spesifik CD8 + T hüceyrə reaksiyasının, iltihabın və humoral immun cavabın zamandan asılı təkamülü. İltihab, humoral toxunulmazlıq və T hüceyrə reaksiyası arasındakı əlaqəni araşdırmaq üçün SARS-CoV-2-yə xüsusi CD8 + T hüceyrələrinin tezlikləri onların IgG-dən Spike titrinə və neytrallaşdırıcı antikor aktivliyinə (NT AUC ilə ölçülür, Şəkil 6A) qarşı qiymətləndirilib. ). Maraqlıdır ki, SARS-CoV-2 spesifik CD8 + T hüceyrələrinin fenotipik qruplaşması IgG titri tertilləri ilə əlaqəli olmasa da (Əlavə Şəkil 4A), NT AUC yetişməmiş və ya erkən differensiallaşdırılmış fenotip (CCR7) ilə əlaqəli markerlərin ifadəsi ilə mənfi əlaqə saxladı. CD28, CD45RA, CD127, CXCR3), CD57 və CD161 ilə müsbət korrelyasiya edərkən (Şəkil 6, A və B). Sonra, iltihab molekulları ilə SARS-CoV-2-yə xüsusi T hüceyrələri arasında əlaqənin qiymətləndirilməsi aparıldı. İltihab, TCR stimullaşdırılması olmadıqda və ya xroniki infeksiya zamanı antigen-spesifik T hüceyrələrinin davamlılığını dolayı yolla homeostatik sitokin profilini modulyasiya etməklə tənzimləyə bilər (20, 21). Ümumilikdə, iltihab vasitəçiləri ilə SARS-CoV-2-yə spesifik T hüceyrələrində və ya T hüceyrə tezliyində fərdi markerlərin ifadəsi arasında korrelyasiya zəif qaldı (Şəkil 6A). Nəhayət, hər bir donorda SARS-CoV-2-yə xüsusi mRNA-nın son aşkarlanması əsasında zamana qarşı SARS-CoV-2-yə yönəlmiş T hüceyrə reaksiyasının təkamülü modelləşdirilib (Əlavə Cədvəl 1). Maraqlıdır ki, xəstəliyin həlli mərhələsində xüsusi CD8 + T hüceyrə reaksiyasının genişliyində artım müşahidə edildi və təxminən 6 həftədə zirvəyə çatdı (Əlavə Şəkil 5). Daha uzun bərpa müddəti, terminal T hüceyrələrinin differensiasiyasının (CD57, CD244 və KLRG-1) və aktivləşdirilməsinin (HLA-DR) markerlərini ifadə edən hüceyrələrin yüksək tezlikləri ilə əlaqələndirilmişdir ki, bu da bərpa müddəti ilə T hüceyrələrinin yetişməsi arasında müsbət korrelyasiya olduğunu göstərir (Şəkil 6, A və C). Bir neçə sitokinin (IL-18, TARC, MCP-1, VEGF) plazma səviyyələri də zaman keçdikcə azaldı, bu, bərpa müddəti ilə iltihab arasında mənfi korrelyasiya olduğunu göstərir (Əlavə Şəkil 1A).

SARS-CoV-2 spesifik CD8 + T hüceyrə reaksiyasının, iltihabın və humoral immun cavabın zamandan asılı təkamülü. (A) SARS-CoV-2-yə spesifik T hüceyrələrinin və plazma markerlərinin tezlikləri və fenotipik markerləri və bərpa müddəti (PZR-dən sonrakı günlər) arasındakı əlaqəni göstərən korrelyasiya matrisi. Spearman korrelyasiyası (mavi: müsbət korrelyasiya, qırmızı: mənfi korrelyasiya). *P < 0.05, P dəyərlər Bonferroni metodundan istifadə edərək çoxsaylı sınaq üçün düzəliş edilmişdir. (B) SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələrində marker ifadəsi ilə neytrallaşdırıcı antikor fəaliyyəti arasındakı əlaqəni göstərən səpələnmə qrafikləri. T hüceyrələrinin diferensiasiyası ilə əlaqəli markerlərin daha yüksək ifadəsi daha güclü neytrallaşdırıcı antikor fəaliyyəti ilə əlaqələndirildi. (C) SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələrində marker ifadəsi və bərpa müddəti arasındakı əlaqəni göstərən səpələnmə qrafikləri. Mərhələlərin gec differensiasiyası ilə əlaqəli markerlərin ifadəsi donorların bərpa müddəti ilə əlaqələndirilir (son yaxma PZR müsbət olub). Korrelyasiya Spearmanın dərəcə sırası testi ilə hesablanmışdır. Qırmızı nöqtələr yüksək yayılma reaksiya hitlərini göstərir.

Bu məlumatlar göstərir ki, COVID-19-dan erkən sağalma zamanı iltihabın ümumi, zamandan asılı azalması geniş və funksional SARS-CoV-2-yə xüsusi CD8 + T hüceyrə reaksiyasının mütərəqqi diferensiallaşması ilə davamlı və effektiv antikor neytrallaşdıran fəaliyyətlə əlaqələndirilir. (Əlavə Şəkil 6).

COVID-19-un qarşısının alınması strategiyalarının və/və ya müalicə variantlarının inkişafı üçün SARS-CoV-2-yə qarşı təbii toxunulmazlığın təkmilləşdirilmiş anlayışı lazımdır. Son tapıntılar göstərir ki, T hüceyrələri qorunma təmin edir, bununla da aşkar edilə bilən dövran edən antikorlar olmadıqda belə, COVID-19-dan sağalanların əksəriyyətində virusa xas yaddaş T hüceyrə reaksiyaları nümayiş etdirilir (9). Üstəlik, infeksiyadan illər sonra xəstələrdə orijinal SARS-CoV nukleoproteini üçün spesifik olan T hüceyrələrinin aşkarlanması T hüceyrələrinin virusa qarşı uzunmüddətli toxunulmazlıq yaratmaqda potensial rolunu vurğulayır (7). Kütləvi sitometriyaya əsaslanan peptid-MHC-tetramer boyama strategiyası (17) tətbiq edildi, bununla da 6 fərqli HLA allelini əhatə edən 408 SARS-CoV-2 namizəd epitopu yoxlanıldı. Bu, üst-üstə düşən peptid hovuzlarından istifadə edilən əvvəlki tədqiqatlardan fərqli olaraq, hüceyrə fenotipinə təsir göstərə bilən in vitro mədəniyyəti və ya stimulyasiya meyli olmayan COVID-19 sağalmış şəxslərdə virusa xas T hüceyrələrinin ex vivo identifikasiyasına və həqiqi fenotipik səciyyələndirilməsinə imkan yaratdı (6 - 8).

Bu COVID-19 sağalma donorları arasında SARS-CoV-2-yə xüsusi CD8 + T hüceyrələrinin yüksək aşkarlanma nisbəti əvvəlki hesabatlara uyğundur (6 – 8, 22). Əvvəllər başqaları tərəfindən təsvir edilən epitoplarla reaktiv olan T hüceyrələrinin aşkarlanmasına əlavə olaraq, burada müəyyən edilmiş antigen-spesifik T hüceyrələrinin üçdə birindən çoxu (yəni, 35%) əvvəllər bildirilməmişdir (Əlavə Cədvəl 6), bununla da onların həssaslığını vurğulayır. qəbul edilmiş skrininq yanaşması ( 8 , 9 , 22 – 27 ). Bununla belə, bu CD8 + T hüceyrələrinin çoxunun aşağı tezliklərini nəzərə alsaq, onların aşkarlanma həddindən aşağı olması mümkündür, çünki kəskin şəkildə yoluxmuş xəstə nümunələrində T hüceyrələrinin sayı çox aşağıdır (28). Tədqiqatımızdakı T hüceyrə reaksiyası, digərlərinin son tapıntıları ilə uyğun gələn daxili və/və ya qeyri-struktur virus zülallarından əldə edilən epitopları hədəf alan CD8 + T hüceyrələrinin əksəriyyəti ilə tam SARS-CoV-2 proteomuna qarşı yönəldilmişdir (8). , 22). Bundan əlavə, hər bir HLA üçün müəyyən edilmiş yüksək yayılma reaksiyalarının yarısı NSP-lərdən əldə edilən antigenlərdən ibarətdir. Ümumilikdə, 12 yüksək yayılmış SARS-CoV-2-spesifik CD8 + T hüceyrə reaksiyası müəyyən edildi, onlardan bir neçəsi başqaları tərəfindən aşkar edilmiş immunominant peptidlərlə üst-üstə düşür (8), bəziləri isə HLA növü və ya qiymətləndirilmiş viral zülallarla fərqlənirdi. . SARS-CoV-2-yə spesifik CD8 + T hüceyrə reaksiyasının ümumi genişliyi və miqyası virus yükündən, xəstəliyin şiddətindən və iltihab mühitindən və ya iltihabi mühitdən təsirlənə bilən T hüceyrə reaksiyasının hazırlanmasından asılı ola bilər. ilkin hazırlıq yeri (yəni, ağciyərlər), nəticədə adaptiv toxunulmazlığın və T hüceyrə repertuarının müxtəlifliyinin gecikməsi ilə nəticələnir. Buna görə də, kollektiv tapıntılar gələcək peyvənd dizaynlarına SARS-CoV-2 epitoplarının geniş repertuarının daxil edilməsini dəstəkləyir (8).

SARS-CoV-2 spesifik T hüceyrələri üçün bənzərsiz bir fenotip müşahidə edildi ki, bu da eyni en kəsiyi nümunədə aşkar edilən digər ümumi virusa məxsus T hüceyrələrindən fərqlənir. Xüsusilə, kök hüceyrə və keçid yaddaş fenotipi olan hüceyrələrdə ümumi və digər virus-spesifik T hüceyrələri ilə müqayisədə zənginləşmə müşahidə edilmişdir. Bənzər erkən differensiallaşdırılmış yaddaş fenotipi bu yaxınlarda SARS-CoV-2-yə xüsusi T hüceyrələri üçün təsvir edilmişdir və daha çox funksiyalılıq və proliferativ qabiliyyəti ilə xarakterizə edilmişdir (9, 22, 29). Kök hüceyrə yaddaşı T hüceyrələrinin (TSCMs) müxtəlif T hüceyrə yaddaş alt qruplarına diferensiallaşma potensialı, COVID-19 sağalma donorlarında SARS-CoV-2-dən davamlı qorunmağa kömək edə bilər. TSCM-nin SARS-CoV-2 immun qorunmasında potensial rolu uzununa təqib tədqiqatları ilə daha böyük kohortlarda qiymətləndirilməlidir.

Yüksək yayılma epitop reaksiyalarında daha yüksək T hüceyrə tezlikləri müşahidə edildi və müvafiq olaraq yüksək və aşağı yayılma epitop cavablarında gec diferensiallaşma markerlərinin (CD57, Granzyme B) erkən diferensiallaşma markerlərinə (CCR7) qarşı artan ifadəsi müşahidə edildi. Ümumilikdə, T hüceyrələrinin diferensiasiyası ilə əlaqəli markerlərin artan ifadəsi, bu kəsik nümunəsində aşkar edilən SARS-CoV-2-yə məxsus T hüceyrələrinin tezlikləri ilə əlaqələndirilir. Xəstəliyin həlli mərhələsində (yəni, viral klirens və iltihabın həlli) antigenə spesifik T hüceyrə reaksiyalarının inkişaf edən profilləri TSCM-nin effektor yaddaş CD8 + T hüceyrələrinə davamlı yayılmasını və dinamik diferensiasiyasını göstərir. Tapıntılarımız SARS-COV-2-yə xüsusi CD8 + T hüceyrə reaksiyasının viral hədəfləri və dinamikası haqqında yeni anlayışlar gətirir. Buna baxmayaraq, T hüceyrələrinin müxtəlif epitoplara reaksiyasının xəstəliyin erkən və kəskin mərhələlərində aktual olub-olmaması və qrip virusunda müşahidə edildiyi kimi, onların ilkin infeksiya yerində qoruyucu rolunun olub-olmaması araşdırılmalıdır. tənəffüs yoluxucu xəstəliklər (30). Eyni şəkildə, SARS-CoV-2-yə spesifik T hüceyrələrinin fenotipik kinetikasını və onların uzunmüddətli mühafizəyə töhfəsini daha yaxşı başa düşmək vacib olacaq. Gələcək tədqiqatlar həmçinin ağır və ya həyati təhlükəsi olan COVID-19 infeksiyası olan xəstələrdə bu uzununa CD8 + T hüceyrə reaksiyalarını və xüsusiyyətlərini araşdırmalıdır.

Bu tədqiqatın məhdudiyyətləri var. İlk növbədə nisbətən kiçik nümunə ölçüsüdür. Yaxşı səciyyələndirilmiş nümunə toplusunun yaradılması ehtiyacı daxil edilə bilən mövzuların sayını məhdudlaşdırdı. İkincisi, tədqiqat daha böyük Baltimor/Vaşinqton DC bölgəsindən COVID-19 sağalmış şəxslərin nümunəsi ilə məhdudlaşdı. Beləliklə, bu, coğrafi cəhətdən məhdud olan əhalidir və geniş şəkildə təmsil olunmaya bilər. Üçüncüsü, qiymətləndirilənlərin az bir hissəsi xəstəxanaya yerləşdirilmişdir. Bu, ağır xəstələrdə T hüceyrə reaksiyalarını araşdırmaq qabiliyyətimizi məhdudlaşdırsa da, COVID-19-un daha çox rast gəlinən forması olan və alternativ olaraq tədqiqatımızın güclü tərəfi sayıla bilən daha yüngül xəstəliyi olanlar haqqında məlumat verdi. Dördüncüsü, daxil edilmiş HLA növləri ABŞ kontinental əhalisinin təxminən 73%-ni təşkil etdiyi halda, texnologiya yalnız 6 HLA növü ilə məhdudlaşdırılmışdır. Nəhayət, tədqiqat kəsişmə xarakteri daşıyır və nisbətən dar bir müddətlə məhdudlaşır. Xüsusilə, fərdlər simptomların aradan qaldırılmasından 27-62 gün sonra qiymətləndirilmişdir. Ən azı, rezolyusiyadan sonra ən azı 28 gün keçməlidirlər ki, əlavə testlər aparılmadan sağalma plazmasını bağışlasınlar (31). Bu, əvvəlki və/və ya sonrakı reabilitasiya dövrü ilə bağlı nəticələri məhdudlaşdırır. Qeyd edək ki, hətta qiymətləndirilən dövr ərzində T hüceyrəsində və sitokin reaksiyalarında zamanla dəyişikliklər müşahidə edilmişdir. Məsələn, sonradan sağalma dövründə olanlar, bəlkə də qalıq infeksiyanı təmizləmək üçün qalan effektor hüceyrələri ilə T hüceyrələrinin yetişməsini nümayiş etdirdilər. Bu, sitokin məlumatlarına uyğundur və diaqnoz qoyulandan bəri bir zaman təsirini nümayiş etdirir (32).

Bildiyimizə görə, bu, bu günə qədər SARS-CoV-2 spesifik CD8 + T hüceyrə epitopunun tanınması və COVID-19 sağalmış subyektlərdə müvafiq ex vivo T hüceyrə fenotiplərinin ən əhatəli və dəqiq xarakteristikalarından biridir. İndiyə qədər təsvir olunmamış SARS-CoV-2 T hüceyrə xüsusiyyətlərinin, onların qərəzsiz fenotipik qiymətləndirilməsinin və ümumi iltihabla əlaqəsinin kəşfi SARS-CoV-2-yə qarşı təbii toxunulmazlıq haqqında mövcud anlayışı xeyli genişləndirir. Uzunmüddətli qorunma vasitəçilərinə diferensiallaşa bilən epitop hədəfləri və T hüceyrə profillərinin birləşməsini bilmək davamlı immun cavabı işə salmaq üçün əsas ola bilər. Bu tapıntılara əsasən, ikinci nəsil multivalent peyvəndin rasional dizaynına bir neçə daxili və qeyri-struktur virus zülalının daxil edilməsi ehtiyatlı görünür.

Nümunə seçimi, antikor titrləri, HLA tiplənməsi və sitokin testi. Tədqiqat nümunələri ən azı 18 yaşı olan, COVID-19-dan sağalmış və COVID-19 sağalma plazmasını (CCP) bağışlamağa hazır olduğunu bildirən şəxslərdən toplanıb. CCP donorluğuna uyğun olmaq üçün fərdlərin SARS-CoV-2 üçün molekulyar test (məsələn, nazofarengeal tampon) ilə təsdiqləndiyi kimi COVID-19 tarixi olmalı və icma qan donorluğu üçün bütün uyğunluq meyarlarına cavab verməli (məs. donorluqdan əvvəl 6 həftə ərzində hamilə olub və HİV, hepatit B və hepatit C kimi transfuziya ilə ötürülən əsas infeksiyalar üçün tarix və ya sosial-davranış risk faktoru yoxdur) (3). Uyğun şəxslər tam, yazılı məlumatlı razılıq əsasında tədqiqata daxil edildi, bundan sonra tam qan (25 ml) nümunələri toplandı. Nümunələr, əvvəllər təsvir edildiyi kimi, qan toplanmasından sonra 12 saat ərzində plazma və PBMC-lərə ayrıldı (3, 33, 34). Plazma və PBMC-lərin alikotları sonrakı emal olunana qədər -80 ° C-də saxlanıldı.

SARS-CoV-2-yə xas CD8 + T hüceyrələrini yüksək dərəcədə multipleksləşdirilmiş kütləvi sitometriyadan istifadə edərək qiymətləndirmək üçün sağalmış şəxslərin bir hissəsi seçilmişdir. İlk 118 uyğun CCP donoru arasında ən azı 4 flakon PBMC toplanmış 87 fərd var idi (hər flakonda ən azı 5 milyon PBMC var). Bu şəxslər SARS-CoV-2-yə qarşı EuroImmun ELISA nəticələrinə əsaslanan ümumi anti-SARS-CoV-2 IgG titrlərinə görə üçlülərə (yüksək, orta və aşağı IgG titrlərinə) qruplaşdırılıb (Əlavə Cədvəl 2) (3). Donor PMBC nümunələrindən istifadə edərək HLA yazmaq üçün hər tertildən təsadüfi olaraq on beş fərd seçilmişdir. HLA-A və HLA-B lokusları TruSight HLA v1 Sequencing Panel (CareDx) istifadə edərək növbəti nəsil ardıcıllıqla genomik DNT-dən sınaqdan keçirildi. Ən azı 2 HLA-A və ya HLA-B allelinə uyğun gələn şəxslər (HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*03:01, HLA-A*11:01, HLA-A *24:02 və HLA-B*07:02) sonrakı analizlərə daxil edilmişdir. Bir HLA-A və ya HLA-B alleli üçün uyğun gələn fərdlərin qalan hissəsi təsadüfi olaraq seçildi ki, hər üç qrup 10 müxtəlif donordan (ümumi) ibarət olsun. n = 30).

30 donor nümunəsi donor konservləşdirilmiş PBMC şəklində Cons Hopkins Universitetindən ImmunoScape-ə köçürüldü. Hər bir nümunə orta hüceyrə sayı 12,15 milyon hüceyrə və hər bir donor üçün 95%-dən yuxarı canlılıq qabiliyyəti olan bir və ya 2 alikotdan ibarət idi. Nümunələr 37°C-də əridildi və dərhal tam RPMI mühitinə köçürüldü (10% hiFCS, 1% penisilin/streptomisin/qlutamin, 10 mM HEPES, 55 μM 2-merkaptoetanol (2-ME) 50 U/mL Benlipzonoregase (2-ME) ilə əlavə edildi. ) Eyni donorlardan alınan alikotlar birləşdirildi və bütün nümunələr istehsalçının tövsiyələrinə (Miltenyi) uyğun olaraq sütun əsaslı maqnit tükənmə yanaşmasından istifadə etməklə CD14 və CD19-ifadə edən hüceyrələri çıxararaq T hüceyrələri üçün zənginləşdirildi.Sağlam donor PBMCs (STEMCELL) donor HLA allellərindən ən azı biri üçün uyğunlaşdırılmış hər bir eksperimentə spesifik T hüceyrələrinin identifikasiyası üçün nəzarət kimi daxil edilmişdir.

100 50% toxuma mədəniyyətinin yoluxucu dozalarına (TCID) qarşı SARS-CoV-2 neytrallaşdıran antikor (nAb) titrləri50) 100 μL-də əvvəllər təsvir edildiyi kimi mikroneytralizasiya (NT) analizindən istifadə etməklə müəyyən edilmişdir (3). nAb titri sınaqdan keçirilmiş quyuların 50%-də sitopatik effektin (CPE) qarşısını alan ən yüksək plazma qatılma kimi hesablanmışdır. nAb AUC dəyərləri hər plazma qatılaşdırılması zamanı infeksiyadan qorunan quyuların dəqiq sayından istifadə etməklə hesablanmışdır.

MULTI-ARRAY elektrochemiluminescence aşkarlama texnologiyasından (MesoScale Discovery) istifadə edən yüksək həssas, multipleksləşdirilmiş sendviç immunoanalizi uyğun CCP donorlarından (IFN-γ, IL-12,) plazma nümunələrində 35 müxtəlif insan sitokinləri və kemokinlərinin kəmiyyət qiymətləndirilməsi üçün istifadə edilmişdir IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, TNF-α, GM-CSF, IL-1α, IL-5, IL-7, IL-12/IL23p40, IL-15, IL-16, IL-17A, TNF-β, VEGF-A, Eotaxin, MIP-1β, Eotaxin-3, TARC, IP-10, MIP-1α, MCP-1, MDC, MCP-4, IL-18, IL-1RA, G-CSF [CSF3], IFN-2a, IL-33 və IL-21), əvvəllər təsvir edildiyi kimi (32). Sitokin və kemokin konsentrasiyaları istehsalçının protokolu (MSD Discovery Workbench analiz proqramı) üzrə hesablanmış və hər bir nümunənin hər iki əməliyyatında analitə və lövhəyə xas aşağı aşkarlama limitindən (LLOD) (yəni, 2,5 SD) daha böyük siqnal olduqda aşkar edilə bilən hesab edilmişdir. boşqab üçün xüsusi blank). Hər bir analitin hər iki buraxılışında sitokin və kemokin konsentrasiyaları (pg/mL) orta hesablanmışdır.

Peptidlər. 6 HLA (HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*03:01, HLA-A*11:01, HLA) əhatə edən cəmi 408 unikal SARS-CoV-2 namizəd peptid epitopu -A*24:02 və HLA-B*07:02) son proqnozlar əsasında seçilmişdir (Əlavə Cədvəl 3) ( 14 , 15 ). Test edilmiş HLA allellərinin hər biri üçün 20-yə qədər müxtəlif nəzarət peptidləri (SARS-CoV-2 ilə əlaqəli olmayan epitoplar) da skrininqlərə daxil edilmişdir (Əlavə Cədvəl 3). Bütün peptidlər Genscript və ya Mimotopes-dən, HPLC təmizləmə və kütlə spektrometriyası ilə 85%-dən yuxarı təmizlik ilə sifariş edilmişdir. Liyofilləşdirilmiş peptidlər DMSO-da 10 mM ehtiyat konsentrasiyasında yenidən quruldu.

Antikor boyama panelinin qurulması. Daşıyıcı zülalları olmayan təmizlənmiş antikorlar (100 μg/antikor) tövsiyə olunan etiketləmə prosedurundan (Fluidigm) sonra ağır metal izotopları ilə yüklənmiş DN3 MAXPAR çelatlaşdırıcı polimerlərə konyuqasiya edilmişdir. Nəsil, fenotipik və funksional markerlərə müraciət edən 28 antikordan ibarət xüsusi rəngləmə paneli quruldu (Əlavə Cədvəl 5). Bütün etiketlənmiş antikorlar titrlənmiş və sağlam donorlardan (STEMCELL) PBMC-lərdə müvafiq immun hüceyrə alt qruplarında nisbi marker ifadə intensivliyini qiymətləndirərək sınaqdan keçirilmişdir. Antikor qarışıqları təzə hazırlanmış və boyanmadan əvvəl 0,1 mM filtrdən (Millipore) istifadə edərək süzülmüşdür.

Tetramer multipleksləşdirmə qurğusu. SARS-CoV-2-yə xas CD8 + T hüceyrələrini yoxlamaq üçün əvvəllər təsvir edildiyi kimi 3 metal kombinatorial tetramer boyama yanaşmasını qurduq (17, 35). Qısaca olaraq, spesifik peptid-MHC sinif I kompleksləri, fərdi antigen namizədlərinin iştirakı ilə biotinləşdirilmiş UV-parçalana bilən peptid HLA monomerlərinin inkubasiyası yolu ilə yaradılmışdır. Üç kodlu tetramer boyama qarışığının yaradılması üçün rekombinant streptavidin ağır metal yüklü DN3 polimerlərinə (17) birləşdirildi və 12 fərqli etiketli streptavidin molekulundan 3-ü avtomatlaşdırılmış pipetləmə cihazından (TECAN) istifadə etməklə təsadüfi birləşdirildi, nəticədə vahid peptid namizədlərini kodlaşdırmaq üçün cəmi 220 unikal mümkün birləşmə. Peptid mübadiləsi PBS-də 100 μg/mL HLA monomerində 96 çuxurlu bir boşqabda maraq doğuran 50 μM peptidlərlə aparıldı. Oxşar ardıcıllığa malik peptidlərə potensial T hüceyrələrinin çarpaz reaktivliyi vasitəsilə çoxsaylı siqnalların qarşısını almaq üçün eyni üçlü kod təyin edildi. Donorların HLA genotiplərinə əsasən, ümumi epitop skrininqləri SARS-CoV-2 ilə əlaqəli olmayan nəzarət peptidləri də daxil olmaqla fərdi nümunələr üçün 49 ilə 220 peptid arasında dəyişdi. Tetramerizasiya üçün hər üç kodlu streptavidin qarışığı 1:4 (ümumi streptavidin/peptid-MHC) yekun molar nisbətinə çatmaq üçün müvafiq mübadilə edilmiş peptid-MHC komplekslərinə 3 addımda əlavə edildi. Tetramerləşdirilmiş peptid-MHC kompleksləri, qalan bağlanmamış streptavidinləri doyurmaq üçün 10 μM sərbəst biotin (MilliporeSigma) ilə inkubasiya edilmişdir. Bütün tetramerlər birləşdirildi və hüceyrələrin rənglənməsindən əvvəl sitometriya tamponunda (PBS, 2% FCS, 2 mM EDTA, 0,05% natrium azid) konsentrə edildi (10 kDa kəsmə filtri). Daxili nəzarət olaraq və vicdanlı antigen-spesifik T hüceyrələrinin aşkarlanmasını asanlaşdırmaq üçün biz hər bir peptid üçün tamamilə fərqli kodlaşdırma sxemindən istifadə edərək hər təcrübə üçün ikinci tetramer boyama konfiqurasiyasını yaratdıq (17).

Nümunələrin rənglənməsi və alınması. T-hüceyrə ilə zənginləşdirilmiş donor nümunələri və sağlam donor PBMC-lər 2 fraksiyaya bölündü və 96 quyuluq boşqabın 2 quyusuna bərabər sayda toxumlandı. Hüceyrələr yuyuldu və sonra hər quyu otaq temperaturunda 1 saat ərzində 2 tetramer konfiqurasiyasından 1-dən 100 μL ilə boyandı. 30 dəqiqədən sonra müxtəlif tetramer konfiqurasiyaları ilə ləkələnmiş hüceyrələri daha da ştrix-kodlaşdırmaq üçün quyuların hər birinə unikal metal etiketli (Cd-111 və Cd-113) anti-CD45 antikor əlavə edildi. Hüceyrələr daha sonra iki dəfə yuyuldu və hər nümunə üçün 2 quyu birləşdirildi və canlı və ölü hüceyrələrin ayrı-seçkiliyi üçün 30 dəqiqə buz üzərində 200 μM sisplatin və son 5 dəqiqə ərzində ağır metal etiketli antikor qarışıqları ilə boyandı. Hüceyrələr yuyuldu və gecə 4 ° C-də PBS-də 2% paraformaldehiddə sabitləndi. Hüceyrədaxili boyanma üçün hüceyrələr 5 dəqiqə buz üzərində 1 × keçiricilik tamponunda (Biolegend) inkubasiya edildi və buz üzərində 30 dəqiqə metal konjugasiya edilmiş anti-GranzymeB antikorları ilə inkubasiya edildi. Müxtəlif donorlardan alınan nümunələr 30 dəqiqə buz üzərində bromoasetamidobenzil-EDTA ilə əlaqəli (Dojindo) metal barkodların (Pd-102, Pd-104, PD106 və PD108 və Pd-110) unikal ikili kombinasiyası ilə barkodlandı. Sonra hüceyrələr yuyuldu və otaq temperaturunda 2% paraformaldehid/PBS-də 250 nM iridium DNT interkalatorunda (Fluidigm) yenidən suspenziya edildi. Hüceyrələr yuyuldu, birləşdirildi və hər millilitr H üçün 0,5 milyon hüceyrəyə uyğunlaşdırıldı2O HELIOS kütlə sitometrində (CyTOF, Fluidigm) əldə etmək üçün 1% tarazlıq muncuqları (EQ Dörd elementli kalibrləmə muncuqları, Fluidigm) ilə birlikdə.

Məlumatların təhlili. Kütləvi sitometriya əldə edildikdən sonra hər bir nümunəyə əlavə olunan EQ muncuqlarına (Fluidigm) əsasən hər bir parametr üçün siqnallar normallaşdırıldı (36 ) və istənilən sıfır dəyərləri –1 və 0 arasında dəyərləri bərabər paylayan xüsusi Rscript istifadə edərək randomizə edildi. Hər bir nümunə əl ilə koddan təmizləndi. ardınca FlowJo (Tree Star) proqram təminatından istifadə edərək qalıq monositləri (CD14) və B hüceyrələrini (CD19) çıxardıqdan sonra ya boyanma konfiqurasiyasından canlı CD8 + və CD4 + T hüceyrələrinə (CD45 + DNT + sisplatin – CD3 + hüceyrələr) keçid. Antigen-spesifik üçlü tetramer-müsbət hüceyrələr (vuruşlar) avtomatlaşdırılmış peptid-MHC keçid metodu (17) ilə müəyyən edildi və hər bir vuruş əl ilə bağlanma ilə təsdiqləndi və dəqiqləşdirildi. Dürüst antigen-spesifik T hüceyrələrinin təyini daha sonra (a) aşkarlamanın kəsilmə həddi (hər bir boyanma konfiqurasiyasında aşkar ediləcək ≥ 2 hadisə), (b) 2 tetramer boyanma konfiqurasiyası arasındakı tezlik uyğunluğundan (nisbət) asılıdır. ≤ 2 olan boyanma konfiqurasiyasında vuruşun tezliyi və (c) fon səs-küyü (xüsusi CD8 + T hüceyrə hadisələrinin tezliyi müvafiq CD4 + T hüceyrə populyasiyasından daha çox olmalıdır) qərəzsiz məqsəd kimi antigen spesifikliyinin qiymətləndirilməsi üçün meyarlar (16). Kütləvi T hüceyrələri və hər iki boyanma konfiqurasiyasından həqiqi hitlər tezlikləri və fenotipik və statistik təhlili qiymətləndirmək üçün birləşdirildi.

Tezlik dəyərləri ana immun hüceyrə populyasiyasının faizinə əsasən hesablanmışdır. Fenotipik markerlər hər bir nümunə üçün fərdi olaraq bağlandı və müsbət hüceyrələrin faizi kimi hesablandı. Yüksək ölçülü fenotipik profillər və nümunə paylamaları vahid manifold yaxınlaşması və proyeksiyasından istifadə edərək göstərilmişdir (37). Məlumatların təhlili CYTOGRAPHER, ImmunoScape bulud əsaslı analitik proqram təminatı, xüsusi R-skriptlər, GraphPad Prism və Flowjo proqramlarından istifadə etməklə həyata keçirilib.

Statistika. Hüceyrə alt çoxluqlarının tezliklərinin müqayisəli təhlili və nümunələr arasında marker ifadəsi Wilcoxon rütbəsi cəmi testlərindən istifadə edilərək aparıldı, nəticədə qruplaşma dəyişənində 2-dən çox səviyyə üçün Kruskal-Vallis testlərinə qədər genişləndirildi. P dəyərlər saxta kəşf dərəcəsinə nəzarət etmək üçün Benjamini-Hochberg metodundan istifadə edərək çoxsaylı sınaq üçün düzəliş edilmişdir. Məlumatlar bütün məlumat nöqtələrini (minimumdan maksimuma) göstərən qutular və bığlar şəklində göstərilir. Korrelyasiya Spearmanın dərəcə sırası testi ilə hesablanmışdır. Fenotipik və seroloji marker dəyişənlərini ikili şəkildə müqayisə edərək korrelyasiya matrisi hesablanmışdır. korr.test funksiyasından psixi CRAN paketi korrplot paket sonradan korrelyasiya matrisini qrafik şəkildə göstərmək üçün istifadə edilmişdir. Nəticə P dəyərlər Bonferroni metodundan istifadə edərək çoxsaylı sınaq üçün düzəliş edilmişdir. Spearmanın korrelyasiya əmsalları mavi rəng müsbət xətti korrelyasiya, qırmızı rəng isə mənfi xətti korrelyasiya göstərən istilik şkalası ilə göstərilmişdir. Bütün statistik təhlillər GraphPad Prism və istifadə edərək həyata keçirilmişdir R. Statistik əhəmiyyət * həddi ilə müəyyən edilmişdirP < 0.05, **P < 0,01 və ***P < 0.001.

Tədqiqatın təsdiqi. Johns Hopkins Universiteti Tibb Fakültəsi IRB nümunə kolleksiyasını və ümumi tədqiqatı nəzərdən keçirdi və təsdiq etdi. Tədqiqata daxil edilməzdən əvvəl iştirakçılardan yazılı məlumatlı razılıq alındı.

EMB, AART, DS və SS nümunələrə töhfə verdi. TSB, KL, AP, HS, FK, MPB, SEB, OL və MF eksperimental məlumat topladı. HK, DC, EUP və MF məlumatları təhlil etdi və statistik təhlil apardı. HK, BA, EWN, AN və MF əlyazmanı tərtib etmişdir. BA, EWN, AN, MF, AART, ADR, EMB və TCQ tədqiqatı hazırlamış və dizayn etmişdir. Bütün müəlliflər intellektual töhfə verdilər və əlyazmanı təsdiq etdilər.

Müəlliflər COVID-19-un bərpaedici plazma tədqiqatı və laboratoriya qruplarına və tədqiqatda iştirak etdikləri üçün bütün donorlara təşəkkür etmək istəyirlər. VeroE6TMPRSS2 hüceyrələri ilə təmin etdiyi üçün Yaponiya Milli Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutuna təşəkkür edirik və Xəstəliklərə Nəzarət və Qarşısının Alınması Mərkəzlərinə, BEI Resurslarına, Milli Allergiya və Yoluxucu Xəstəliklər İnstitutuna (NIAID), NIH, SARS ilə əlaqəli Coronavirus 2, ABŞ-ı təcrid etmək üçün təşəkkür edirik. -WA1/2020, NR-5228. Bu iş qismən NIAID qrantları R01AI120938, R01AI120938S1 və R01AI128779 (AART-a) NIAID qrantları AI052733, N272201400007C və AI15207 (AC-yə) NIAID21-in Tədqiqat qrantları tərəfindən dəstəklənib. OL, AR və TQ) Milli Ürək Ağciyər və Qan İnstitutu 1K23HL151826-01 (EMB) və R01HL059842 (AC) Bloomberg Philanthropies-dən (AC-yə) maliyyə və Müdafiə Departamenti W911QY2090012 (to) qrant verir.

Maraqların toqquşması: HK, HS, FK, DC, BA, AN, EWN və MF ImmunoScape Pte Ltd-nin səhmdarları və ya işçiləridir. AN ImmunoScape Pte Ltd-nin Direktorlar Şurasındadır.


COVID-19 Nəticələri ilə Bağlı Antikor Cavablarında Fərqlər

Katarina Zimmer
18 avqust 2020-ci il

Koronavirus pandemiyasının yarım ilin əvvəlində xəstəxana klinisyenləri hələ də COVID-19 xəstələrinin bəzilərinin infeksiyadan necə və niyə sağaldıqlarını, digərləri isə daha da pisləşib ölürlər.

Xəstəxanaya yerləşdirilən 22 COVID-19 xəstəsi üzərində aparılan son araşdırma bəzi ipuçları verir. Tədqiqatçılar xəstələrin antikor xüsusiyyətləri və funksiyalarının geniş hesablama analizi vasitəsilə sağ qalanlarla ölənlər arasında nəzərəçarpacaq fərqlər olduğunu bildirirlər. Qeyd edək ki, SARS-CoV-2-nin sünbül zülalına qarşı antikor reaksiyaları COVID-19 sağ qalanlar arasında daha güclü olub, halbuki ölən xəstələrdə virusun nukleokapsid zülalını hədəf alan antikor reaksiyaları yüksəlib. Nəticələr ötən ay (30 iyul) dərc edilib İmmunitet.

Stenford Universitetinin immunoloqu Bali Pulendran qeyd edir ki, bu fərqli antikor reaksiyalarının xəstələrin fərqli xəstəlik trayektoriyalarının səbəbi olub-olmadığı aydın olmasa da, tədqiqat "SARS-CoV-2-yə qarşı immun reaksiyanın təbiəti haqqında mexaniki fikirlər təqdim edir". işdə iştirak etmir. Bundan əlavə, "bu imzaları müəyyən etmək üçün bu COVID xəstələrini izləmək üçün bir vasitəyə sahib ola bilərsiniz və bununla da proqnozun nə ola biləcəyini başa düşə bilərsiniz."

Fevralın sonlarında, COVID-19 Sietldəki qocalar evlərini yıxarkən, bəzi xəstələr Harborview Tibb Mərkəzində Vaşinqton Universitetinin həkimi və immunoloq Helen Çu tərəfindən görüldü. Chu, əvvəlcə yaxşı görünən bəzi COVID-19 xəstələrinin niyə bir gündən digərinə sürətlə pisləşəcəyini və öləcəyini çaşdırdı, Massaçusets Ümumi Xəstəxanası, MİT və Harvarddakı Raqon İnstitutundan əməkdaşı Galit Alter xatırlayır.

Sağ qalanlar həqiqətən mərhumdan fərqli funksiyalar seçdilər. Sadəcə antikorlarını fərqli bir şəkildə istifadə etdilər.

Cavab axtarmaq üçün Chu və onun həmkarları xəstəxanaya daxil olduqdan sonra 22 xəstədən qan nümunələri topladılar və onları "sistem serologiyası" adlı immunologiya bölməsində ixtisaslaşan Alterə göndərdilər. Bu, antikorların xüsusiyyətlərini və funksiyalarını təhlil etmək üçün eksperimental üsulları birləşdirir, məsələn, hansının toxunulmazlıqla əlaqəli olduğunu ayırd etmək üçün hesablama yanaşmaları ilə. HİV, vərəm və malyariya da daxil olmaqla viral infeksiyaların əvvəlki tədqiqatlarından Alter öyrəndi ki, toxunulmazlığı proqnozlaşdıran antikorların miqdarı deyil, onların fərqli funksiyaları və keyfiyyətləri, və ən əsası, onların birləşərək “sürü” kimi necə fəaliyyət göstərməsidir. "deyə izah edir.

Alter və həmkarları 12-nin COVID-19-dan sağaldığı və 10-un öldüyü 22 xəstənin antikorlarını profilləşdirdi. Elm adamları virusun əsas zülallarını, o cümlədən insan hüceyrələrinə daxil olmaq üçün istifadə etdiyi sünbül zülalını və onun genetik materialını əhatə edən nukleokapsid zülalını hədəf alan SARS-CoV-2-yə xüsusi antikorlara diqqət yetirdilər. Hər bir virus hədəfi üçün tədqiqatçılar xüsusi antikor növlərinin miqdarı və mikrob yeyən neytrofillər kimi digər immun hüceyrələrini stimullaşdırmaq qabiliyyəti kimi bir sıra antikor xüsusiyyətlərini sənədləşdirdilər.

Komanda sağ qalanlar və ölənlər arasında antikorların ümumi miqdarında, nə də antikorların virusu in vitro neytrallaşdırmaq qabiliyyətində heç bir fərq aşkar etmədi. Bununla belə, komanda iki qrup arasındakı funksional fərqləri təhlil etmək üçün hesablama metodlarından istifadə etdikdə, onları bir-birindən fərqləndirən beş antikor xüsusiyyətinin birləşməsini tapdılar. Ümumilikdə, sağ qalanlar sünbül zülalına qarşı daha güclü antikor reaksiyasına malik idilər, ölənlərdə isə antikor reaksiyaları daha çox nukleokapsid zülalına yönəlmişdir.

Alter qeyd edir ki, sağ qalanların daha çox sünbül hədəfləyən antikorları var, əksinə, onların antikorları “nükleokapsidi] hədəflədiklərindən daha çox [sünbülləri] hədəfləyir”. Əslində, Seattle kohortunda bu beş xüsusiyyət xəstənin sağalması və ya ölümünü yaş və ya cins kimi amillərdən daha çox proqnozlaşdırdı.

Komanda həmçinin bu yanaşmanı Boston xəstəxanasından 20-si sağalmış, 20-si isə ölmüş COVID-19 xəstələrinin daha böyük kohortunda təsdiqləyib. Alter deyir ki, orada da sağ qalanların antikorları sünbül zülalını hədəf almağa "lazer fokuslanmış" idi, halbuki antikorlar ölənlər arasında nukleokapsid zülalına diqqət yetirirdi. “Sağ qalanlar həqiqətən mərhumdan fərqli funksiyalar seçdilər. Sadəcə antikorlarını fərqli şəkildə istifadə etdilər."

Alter deyir ki, əlamətdar bir sual, xəstənin antikor reaksiyasının təbiətinin onların sağalma və ya ölmələrini müəyyən edən şey olub-olmamasıdır, yoxsa bu, sadəcə olaraq immunitet reaksiyasının ümumi funksiyasının bir simptomudur.

Bununla belə, məlumatlar antikorların bədənin SARS-CoV-2-ni məğlub etməsinə necə kömək edə biləcəyinə dair inandırıcı fərziyyələr təqdim edir, o əlavə edir. Sünbül fokuslu antikorlar orqanizmə virusu təmizləməkdə daha yaxşı ola bilər ki, bu da immunitet sisteminin digər komponentlərinə COVID-19 ilə əlaqəli iltihabı azaltmağa kömək edə bilər. Digər xəstələrdə antikorların nukleokapsidə diqqət yetirməsi bəzi insanların ağciyərlərində daha çox viral yükə malik olması ilə əlaqədar ola bilər ki, bu da immunitet sisteminin çoxlu miqdarda nukleokapsid zülalı ilə qarşılaşmasına səbəb olur - bu, ümumiyyətlə sünbüldən daha çox olur. protein. Bu, antikorların düzgün hədəfdən - sünbül zülalından "diqqətini yayındırmağa" və onların reaksiyasını nukleokapsid zülalına uyğunlaşdırmağa səbəb ola bilər.

İlkin olsa da, tapıntılar klinisyenler üçün xəstəliyin gedişatında nisbətən erkən mərhələdə hansı xəstələrin daha pis keçə biləcəyini və buna görə də daha diqqətli diqqətə ehtiyacı olduğunu və ya müəyyən müalicə növləri üçün prioritetləşdirilməli olduğunu müəyyən etmək üçün proqnostik alətin işlənib hazırlanmasında irəliyə doğru yol təklif edə bilər, Alter təklif edir. Digər tədqiqatçılar sitokinləri xəstəliyin şiddətinin markerləri kimi axtarırlar, lakin problem ondadır ki, bunlar SARS-CoV-2 infeksiyalarına xas deyil.

Bax “Neytrofil ekstrasellüler tələlər şiddətli COVID-19-a səbəb ola bilər”

Tədqiqatda iştirak etməyən London İmperial Kollecində immunoloq Danny Altmann qeyd edir ki, tapıntılar peyvənd alimləri üçün faydalı ola bilər. "Sizə qorunma nisbətləri haqqında ətraflı məlumata ehtiyacınız var - əks halda peyvəndinizin onları törətdiyini necə bilə bilərsiniz" deyə o yazır. Alim e-poçtda. “İndiyə qədər bir çox [COVID-19] tapıntıları bir az ümumi olmuşdur. Bu kimi tədqiqatlarla biz qoruyucu reaksiyanın necə göründüyünə dair bəzi real detallara daxil oluruq. Qeyd edək ki, əksər vaksinoloqlar sünbül zülalına diqqət yetirirlər, bu, yəqin ki, yaxşı bir şeydir, Alter əlavə edir.

Müəlliflər tədqiqatın bir sıra məhdudiyyətlərini, o cümlədən Seattle kohortunun kiçik ölçüsünü etiraf edirlər. Bununla birlikdə, Alter qrupu, tezliklə nəşr olunacaq bir araşdırmada antikor reaksiyaları zamanla izlənilən 170 xəstədən ibarət daha böyük bir kohortda aşkar etdikləri korrelyasiyaları təsdiq edə bildi.

Pulendran deyir ki, toplu olaraq, tapıntılar SARS-CoV-2 və insanın immun reaksiyası arasındakı qarşılıqlı əlaqəyə dair artan araşdırmalara əlavə olunur. Yalnız keçən həftə Elm, o və həmkarları ciddi şəkildə təsirlənmiş COVID-19 xəstələrində daha yüksək səviyyəli iltihablı sitokinlərin mənbəyini araşdırdılar. Təəccüblüdür ki, adətən bu sitokinləri ifraz edən qanla daşınan monositlər və dendritik hüceyrələr viral zülallara cavab vermək üçün çox “funksional ləng” idilər, Pulendran deyir. Əksinə, sitokinlərin ağciyərdən çıxdığı ortaya çıxdı, o izah edir.

Bu disfunksiyalı fitri immun cavabın adaptiv immun cavabın yeni yaranan xüsusiyyətləri ilə - məsələn, T hüceyrəsi və antikor toxunulmazlığı ilə necə əlaqəli olduğu hələ də sirr olaraq qalır. Pulendran deyir: "COVID immunologiya sahəsi immun sisteminin bu və ya digər aspekti haqqında çoxlu maraqlı müşahidələrin və fikirlərin olduğu bir mərhələdədir". "Gələcək həftələr və aylar üçün problem bunların hamısını necə birləşdirəcəyini anlamaq olacaq."


Müəllif töhfələri

SJT və AS nümunələrə töhfə verdi, eksperimentləri planlaşdırdı və həyata keçirdi, məlumatları təhlil etdi və TG, SM, FE, FD və PT təhlil edilmiş RNT-seq/miRNA verilənlər toplusunun əlyazmasını yazdı. CK və MZ təcrübələr həyata keçirdi və məlumatları təhlil etdi HSE, JF, M-CA, JC, KV, JG, SW, US, və AP eksperimentlər həyata keçirdi, OAC, BB, PK, JJM, HG, IS, MH, GF, NJ, HK , və OAC xəstələrin klinik baxımında iştirak etdi, bionümunələr təqdim etdi və məlumatları müzakirə etdi, CL, JA, PN, HK və FK eksperimentləri planlaşdırdı, məlumatları təhlil etdi və müzakirə etdi MK SARS-CoV-2 zülallarını təmin etdi və təcrübələr apardı, JR yönləndirdi araşdırma apardı və əlyazmasını yazdı.


Videoya baxın: Viral Counterpoint of the Coronavirus Spike Protein (Sentyabr 2022).


Şərhlər:

  1. Tetaur

    Düşünürəm ki, səhv edirsən. Mən mövqeyimizi müdafiə edə bilərəm. PM-də mənə yaz.

  2. Ealhdun

    Teatr rekvizitləri çıxır



Mesaj yazmaq