Məlumat

Litiumun səbəb olduğu poliuriyanın təsir mexanizmi nədir?

Litiumun səbəb olduğu poliuriyanın təsir mexanizmi nədir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Bipolyar pozğunluğun müalicəsində litium haqqında farmakologiya dərsliyimi oxuyurdum və litiumun poliuriya və polidipsiya kimi simptomlar yaratmaq üçün gördüyü hər hansı xüsusi hərəkətin olub olmadığını bilmək maraqlı idi. Hər hansı bir kömək əla olardı. Həmçinin, bədəndə litium səviyyəsini izləmək üçün ən ümumi üsul hansıdır?


Litium diurezdə rol oynayan ən azı üç maddənin təsirini dəyişir:

  • aldosteron: litium onun artım qabiliyyətini qismən maneə törədir ENaC reseptorlarının ifadəsi apikal membranda natrium itkisini artırır [1].
  • arginin vazopressin (AVP): litium hiperparatiroidizmi induksiya edə bildiyinə görə, paratiroid hormonu AVP-nin qismən agonisti kimi çıxış edərək onun fəaliyyətini maneə törədə bilər. hidroosmotik fəaliyyət [2].
  • antidiuretik hormon (ADH): litium adenilat siklaza stimullaşdırıcı təsirini bloklayır. Nəticə a cAMP səviyyəsinin azalması toplayıcı borulardan hüceyrələrdə. cAMP su kanallarının əmələ gəlməsini təşviq edir, beləliklə, toplayıcı borulardan udulmanı yaxşılaşdırır. Litium cAMP səviyyəsini azaltdığından diurez stimullaşdırılır [1].

Bütün bunlar poliuriya ilə nəticələnir.

Litium səviyyəsi qandan müəyyən edilə bilər. Adətən test litiumun son dozasından 12 saat sonra aparılmalıdır [3].


İstinadlar:

  1. Eleanor Lederer, MD; Litium nefropatiyası http://emedicine.medscape.com/article/242772-overview#a0104 saytında
  2. Carney SL, Ray C, Gillies AH. Siçovulda litiumun səbəb olduğu poliuriyanın mexanizmi. Böyrək Int. 1996 Avqust;50(2):377-83.
  3. http://labtestsonline.org/understanding/analytes/lithium/tab/sample/

Dava Hesabatı

1 Nefrologiya şöbəsi, Soroka Universiteti Tibb Mərkəzi, Beer-Şeva, İsrail
2 Tibb bacısı şöbəsi, Sağlamlıq Elmləri Fakültəsi, Negev Ben-Qurion Universiteti, Beer-Şeva, İsrail
3 Klinik Biokimya və Farmakologiya Departamenti – Sağlamlıq Elmləri Fakültəsi, Negev Ben-Qurion Universiteti, Beer-Şeva, İsrail

*Müəllif: Abed N Azab, Tibb bacısı şöbəsi, Sağlamlıq Elmləri Fakültəsi, Negev BenQurion Universiteti, POB 653, Beer-Şeva 84105, İsrail, Tel: (972) 8-6479880 Faks: (972) 8-6477683 E-poçt: azab @bgu.ac.il

Litium bipolyar pozğunluq üçün faydalı bir müalicədir, affektiv epizodların təkrarlanmasını azaldır və bipolyar xəstələr arasında intihar riskini azaldır. Buna baxmayaraq, litiumun bir çox yan təsirləri var, bəziləri ciddidir və geri dönməz ola bilər. Litiumun ən narahatedici yan təsirləri arasında onun nefrotoksikliyidir. Burada biz 18 illik litium müalicəsindən sonra aşkar poliuriya da daxil olmaqla, litiumun yaratdığı nefrotoksiklik əlamətlərini inkişaf etdirən bipolyar xəstənin vəziyyətini təqdim edirik. Böyrək funksiyasının pisləşməyə davam edəcəyi ilə bağlı narahatlıqlara görə, onun digər psixotrop dərmanlara keçməsi üçün iki sınaq keçirilib və bundan sonra o, iki aqressiv intihar cəhdi edib. Nəticədə xəstə, ailəsi, psixiatr və nefroloq arasında litiumun onun üçün “həyat qurtaran” müalicə olduğuna dair birgə qərar qəbul edildi və litium bir daha dayandırılmadı. Bu günə qədər, 68 yaşında və təxminən 40 il litium müalicəsindən sonra xəstə psixi cəhətdən sabitdir və kifayət qədər funksionaldır. Onun böyrək funksiyası illər ərzində yavaş-yavaş pisləşməyə davam etdi və o, indi hemodializ üçün namizəddir. Bu iş hesabatı litiumun uzunmüddətli müalicəsinin nəticəsi olan böyrək zədəsi ilə bağlı narahatlıqlar arasında əhval-ruhiyyə stabilizatoru və intihar əleyhinə dərman kimi litiumun əhəmiyyətli terapevtik faydası arasında tarazlığın yaradılması zərurətini vurğulayır.

Bipolyar pozğunluq Kreatinin Litium Poliuriya İntihar

Litium bipolyar pozğunluğun qızıl standart müalicəsidir [1,2]. O, affektiv epizodların residivini azaldır [1,2] və bipolyar xəstələr arasında intihar cəhdlərini və intihara meylli ölümü azaldır [3,4]. Bununla belə, müəyyən edilmiş terapevtik effektivliyinə baxmayaraq, uzun müddətli litium müalicəsi iki məhdudiyyətlə çətinləşir: (i) litium dar terapevtik indeksə və artan intoksikasiya riskinə malikdir və (ii) litiumun bəzi yan təsirləri var, bəziləri ağırdır. və bəzən geri dönməzdir [5-7].

Litium qaraciyərdə metabolizmə məruz qalmayan sadə bir kimyəvi maddədir. Buna baxmayaraq, onun terapevtik və toksikoloji profillərinə müraciət etmək xəstələr arasında onların dərmana reaksiyasında dəyişkənliyin etirafını tələb edir. Litiumun terapevtik reaksiyası və toksikoloji profili hətta oxşar plazma səviyyələrində belə xəstələr arasında dərmana həssaslıqda fərdlərarası variasiyalara və böyrək ifrazatındakı fərqlərə görə əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənə bilər [2,5,6,8]. Xəstələr fərqli ola bilər. müxtəlif yaş, cins, etnik mənsubiyyət, əlavə xəstəliklər, digər dərmanlarla qarşılıqlı əlaqə və genetik varyasyonlara görə litiumun reaksiyası [2,5,6,8]. Plazma səviyyələri xəstələrin klinik qiymətləndirilməsinə rəhbərlik edən əsas amil olmasına baxmayaraq, həmişə litium intoksikasiyasının şiddətini proqnozlaşdırmır. Bəzi xəstələrdə tövsiyə olunan terapevtik diapazonda olan plazma konsentrasiyaları olduqda litium toksiklik əlamətləri inkişaf edir [9]. Beləliklə, xəstənin vəziyyətinin qiymətləndirilməsi əsasən klinik görünüşə və simptomların şiddətinə əsaslanmalıdır [10]. Bir neçə faktor plazma litium səviyyələrinə və toksiklik riskinə təsir göstərə bilər. Böyrək funksiyasının pozulması dərmanın xaric edilməsinin və yığılmasının azalması səbəbindən litium intoksikasiyasına səbəb ola biləcək əsas amillərdən biridir [10-12]. Bir çox dərman böyrək qan axını, glomerular filtrasiya dərəcəsi (GFR) və natrium balansını dəyişdirərək litiumun təmizlənməsinə təsir göstərə bilər. Misal üçün,

Qeyri-steroid iltihabəleyhinə dərmanların (NSAİİ) litium klirensini azaltdığı məlumdur, nəticədə preparatın plazma konsentrasiyası yüksəlir [10-12]. Bu dərmanlar Cyclooxygenase (COX) fermentini inhibə edir və bununla da prostaglandinlərin (PG) istehsalını azaldır. PG sintezinin inhibə edilməsi böyrək qan axını və GFR-ni azaldır, bunun nəticəsi litiumun reabsorbsiyasını artırır [10-12]. Litium və NSAİİlər arasında qarşılıqlı əlaqə klassik NSAİİlər, eləcə də selektiv COX-2 inhibitorları ilə baş verir. Bununla belə, bu qarşılıqlı əlaqə digər NSAİİ-lərə nisbətən aspirinlə daha az müşahidə edilir [11,12]. Angiotenzin çevirən ferment (ACE) inhibitorları toksiklik riskini artıra bilər, çünki onlar glomerular perfuziya təzyiqini azaldır (efferent arteriolların genişlənməsi səbəbindən) və litium glomerular filtrasiyanı azaldır [10-12]. Bundan əlavə, diareya və sepsis kimi həcmin azalması və böyrək qan axınının azalması ilə əlaqəli tibbi vəziyyətlər GFR-ni azalda və litium toksiki riskini artıra bilər.

Litiumun ən narahatedici yan təsirlərindən biri böyrək funksiyasının pozulmasıdır. Litiumun böyrək funksiyasına potensial zərərli təsirlərinə sidik ifrazının konsentrasiya qabiliyyətinin azalması və glomerular filtrasiya sürətinin azalması, digər ağırlaşmalar daxildir [5-7,13-20]. Litiumun ən çox görülən böyrək yan təsiri Nefrogenik Diabet Insipidusdur (NDI) [5,7]. Litiumun yaratdığı NDI-nin inkişafına kömək edən mühüm amillər bunlardır: qanda litium səviyyəsinin artması, uzun müalicə müddəti və litium intoksikasiya epizodlarının yüksək tezliyi [5-7,13-20]. Əhəmiyyətli odur ki, NDI hətta litiumun dayandırılmasından sonra da görünə bilər [21] və litiumun çıxarılması sidik konsentrasiya qabiliyyətinin pozulmasını mütləq geri qaytarmır [7,16,17,22]. Bu məqalədə litiumun səbəb olduğu NDI-nin bir neçə epizodundan əziyyət çəkən və tədricən xroniki böyrək xəstəliyini inkişaf etdirən bir xəstənin vəziyyəti təqdim olunur. Bundan sonra, litiumun yaratdığı NDI-nin altında yatan patofizyoloji mexanizm(lər)dən bəhs edir.

Bir kişi xəstə bipolyar pozğunluq diaqnozu qoyulduqdan sonra 28 yaşında litium almağa başladı. Litium müalicəsi təxminən 18 il davam etdi, bu müddət ərzində plazma litium konsentrasiyası terapevtik diapazonda (0,6-1,2 mEq/L) və litium intoksikasiya epizodlarının heç bir sənədi yoxdur. 46 yaşında ağız quruluğu, polidipsiya, poliuriya və böyrək funksiyasının pisləşməsi şikayətləri ilə xəstə nefroloqa (A.S.) göndərilmişdir. Onun nefrologiya klinikasında apardığı klinik müayinə zamanı aşağıdakı nəticələr aşkar edilmişdir: qan təzyiqi normal plazma kreatinin =1,4 mq/dl, sidik cövhəri =34 mq/dl, natrium =139 mEq/L eGFR =57 ml/dəq sidik ifrazı =8 L/gün olmuşdur. , proteinuriya, qlükozuriya, qırmızı qan hüceyrələri və ya tökmə olmadan böyrək ultrasəs normal idi. İlkin müayinədən sonra su çatışmazlığı testi aparılıb və aşağıdakı nəticələr verilib: sınaqdan əvvəl – plazma osmolyarlığı =283 mOsm/kq, sidik osmolyarlığı =164 mOsm/kq sudan 6 saat sonra – plazma osmolyarlığı =298 mOsm/kq, sidik. osmolyarlığı =165 mOsm/kq vazopressin qəbulundan sonra – sidik osmolyarlığı =174 mOsm/kq. Testdən sonra litiumun yaratdığı NDI diaqnozu qoyuldu və litium dayandırıldı və xəstə digər psixotrop dərmanlara (valproat, karbamazepin, antipsikotiklər) keçdi. Litiumun dayandırılması NDI simptomlarını azaltmadı və 2 aydan sonra xəstə intihara cəhd etdi və bir neçə həftə xəstəxanada qaldı. Xəstəxanaya yerləşdirmə zamanı litium bərpa edildi və xəstə affektiv olaraq sabitləşdi (evtimik) və işinə davam etdi. 5 ildən sonra (yaş

51 yaş), böyrək funksiyasının daha da pisləşməsi səbəbindən litium dayandırıldı (plazma kreatinin =1,7 mq/dl, eGFR =47 ml/dəq). Xəstə bir neçə ay ərzində digər əhval-ruhiyyə stabilizatorları ilə müalicə olundu, sonra yenidən intihara cəhd etdi və xəstəxanaya yerləşdirildi. Müalicə edən psixiatr, nefroloq, xəstə və ailəsi arasında birgə görüş keçirildi və NDI və böyrək funksiyasının daha da pisləşməsi ehtimalına baxmayaraq, litiumun bərpasına qərar verildi. Litiumun xəstə üçün “həyat qurtaran” bir müalicə olduğu və böyrək əvəzedici terapiyaya səbəb olsa belə, bir daha dayandırılmayacağı da razılaşdırıldı. Bu gün, təxminən 40 il litium ilə müalicədən (bir neçə aylıq iki fasilə istisna olmaqla) və 21 il bir nefroloqun təqibindən sonra xəstə psixi cəhətdən sabitdir və kifayət qədər funksionaldır. Litiumun dozası onun plazma konsentrasiyasına uyğun olaraq tənzimlənir. Onun böyrək məlumatları aşağıdakı kimidir: plazma kreatinin =4,1 mq/dl, eGFR =16 ml/dəq sidik ifrazı =6-7 L/gün, proteinuriya =800 mq/gün böyrək ultrasəs müayinəsi – kortikomedulyar differensasiyanın azalması və kortikal kistalar olan exogen böyrək xəstə hemodializ üçün növbə siyahısındadır.

Litiumun yaratdığı NDI mexanizmi

Litiumun səbəb olduğu NDI-nin altında yatan patofizyoloji mexanizmlər aydın şəkildə başa düşülmür. Böyrək natrium və su homeostazını əhatə edən fizioloji prosesləri başa düşmək əsas məqamdır. Böyrəkdə, proksimal boruların və toplayıcı kanalın əsas hüceyrələrinin apikal membranında litiumun hüceyrələrə daşınmasını təmin edən əsas zülallar müvafiq olaraq natrium-hidrogen dəyişdiricisi (NHE) və epitelial natrium kanalıdır (ENaC) (Şəkil 1) [ 10,23-25]. Müəyyən edilmişdir ki, litium natriumu əvəz edə və natrium daşıyan sistemlər [10,23-25] vasitəsilə hüceyrələrə daxil ola bilər, xüsusən də susuzlaşdırma və həcmin tükənməsi hallarında. Natrium-fosfat kotransportatoru (Şəkil 1) [10,23-25] kimi litiumu boru hüceyrələrə köçürə bilən digər daşıyıcı sistemlər var, lakin onların litiumun böyrək hüceyrələrinə daxil olması ilə əlaqəsi hələ də məlum deyil. Proksimal və distal borucuqların bazolateral tərəfində litiumun hüceyrələrdən (qana) çıxarılmasının ən böyük ehtimalı natrium-natrium dəyişdiricisi vasitəsilə olur (Şəkil 1) [10,23-25].

Suyun böyrək boru hüceyrələrinə daşınması su kanalı proteini aquaporin (AQP) vasitəsilə həyata keçirilir (Şəkil 1) [26]. AQP1 apikal və bazolateral membranlarda lokallaşdırıldığı Henlenin proksimal borucuqunda və enən döngəsində bol şəkildə ifadə olunur [26]. Toplayıcı kanalda suyun əsas hüceyrələrə daşınması əsasən AQP2 vasitəsilə həyata keçirilir (Şəkil 1) [27]. Suyun çıxışı AQP3 və AQP4 vasitəsilə baş verir. Normalda əsas hüceyrələrin su keçiriciliyi vazopressin tərəfindən tənzimlənir. Vasopressin V2 reseptorlarını aktivləşdirir və hüceyrədaxili siklik adenozin monofosfatı (cAMP) artırır, AQP2-nin hüceyrədaxili veziküllərdən apikal membrana köçürülməsinə səbəb olur [27,28]. Prostaglandinlər həmçinin natrium və suyun reabsorbsiyasının tənzimlənməsində də rol oynayır [29]. PGE2 böyrəkdə sintez olunan əsas prostaqlandindir [29] və onun böyrək funksiyasına təsiri sahəyə xas görünür [29-31]. Məsələn, toplama kanalında, PGE2 vazopressinin antidiuretik təsirini zəiflədir [31].

Şəkil 1: Böyrək hüceyrələrində litiumun daşınması. Proksimal boru hüceyrələrində (üst panel) və toplayıcı kanalın əsas hüceyrələrində (aşağı panel) litium natriumu əvəz edə bilər və natrium daşıyan sistemlərlə nəql edilə bilər. Litium müvafiq olaraq NHE və ENaC vasitəsilə proksimal boru hüceyrələrinə və əsas hüceyrələrə daşınır. Litiumun daxil olması üçün digər yollar daha az ehtimal olunur və bunlara aşağıdakılar daxil ola bilər: natrium-qlükoza kotransportatoru, natrium-fosfat daşıyıcısı və natrium-amin turşularının kotransportatoru. Bu yollar xüsusilə susuzlaşdırma və həcmin tükənməsi vəziyyətlərində aktiv ola bilər. Litiumun qana ekstruziyası SSE və ya Na + /K + -ATPase vasitəsilə baş verə bilər. Litium COX-2 ifadəsinin və PGE-nin artmasına səbəb olan GSK-3-ü inhibə edir2 sintez. Bu, vazopressin fəaliyyətinin azalmasına və əsas hüceyrələrin apikal membranında AQP2 səviyyəsinin azalmasına səbəb olur ki, bu da sidiyin artmasına səbəb olur. İxtisarlar: AQP, aquaporin COX-2, siklooksigenaza 2 ENaC, epitelial natrium kanalı GSK-3, glikogen sintaza kinaz 3 NHE, natrium-hidrogen dəyişdirici SSE, natrium-natrium dəyişdiricisi PGE2 , Prostaqlandin E2 SGC, natrium-qlükoza birgə daşıyıcısı SPT, natrium-fosfat daşıyıcısı.

Litium qısa və uzunmüddətli müalicə müddətindən sonra vazopressinin antidiuretik təsirini azaldır [32,33]. Xroniki litium terapiyasının vazopressinin antidiuretik təsirini azalda biləcəyi mexanizmlər bunlardır: Birincisi, litium PGE2 istehsalını gücləndirir, bu da vazopressinin səbəb olduğu cAMP sintezini azaldır [33]. COX-2-nin induksiyası medulyar interstisial hüceyrələrin normal olaraq böyrək medullasında baş verən ətraf tonusunun sürətli dəyişmələrinə uğurla uyğunlaşdığı mühüm mexanizmdir [34]. Bu adaptiv mexanizmlər COX-2 ifadəsinin yuxarı axını modulatoru kimi qəbul edilən glikogen sintaza kinaz 3β (GSK-3β) fermenti tərəfindən qismən tənzimlənir [34]. Litium GSK-3β-ni inhibə edir [35,36], bu da COX-2 ifadəsinin artmasına səbəb olur (yəni, GSK-3β COX-2 ifadəsini mənfi tənzimləyir) [34]. Beləliklə, böyrək natrium və su homeostazının GSK-3β-COX-2 yolu ilə tənzimlənməsi aşağıdakı kimi ümumiləşdirilə bilər: (i) PGE2 vazopressinin antidiuretik təsirini zəiflətməklə sidiyə getməni artırır (ii) GSK-3β COX-2 ifadəsini azaltmaqla və PGE-ni azaltmaqla vazopressinin antidiuretik təsirini gücləndirir.2 sintez (iii) litium GSK-3β-nı inhibə edərək COX-2 ifadəsinin və PGE-nin artmasına səbəb olur.2 sintezi, bunun nəticəsi vazopressin fəaliyyətinin azalması və sidik ifrazının artmasıdır (Şəkil 1). Bu anlayışlar, ehtimal ki, NSAİİ və COX-2 inhibitorlarının litiumun səbəb olduğu NDI-ya qarşı müalicə kimi istifadə edilməsi üçün əsas olmuşdur [27,37,38]. İkincisi, litium PG-dən asılı olmayan mexanizm vasitəsilə AQP2 gen transkripsiyasını azaldır və sidik konsentrasiyası qabiliyyətinin daha da azalmasına səbəb olur [39]. Üçüncüsü, litium toplayıcı kanalın yenidən qurulmasına səbəb olur ki, bu da əsas hüceyrələrin sayının azalması və interkalasiya edilmiş hüceyrələrin sayının artması ilə xarakterizə olunur [40]. Dördüncüsü, litiumun əsas hüceyrələrdə G2 (hüceyrə dövrü) tutulması səbəbindən siçan toplama kanalında əsas və interkalasiya edilmiş hüceyrələr arasındakı nisbəti azaltdığı aşkar edilmişdir [41]. Əsas/interkalasiya edilmiş hüceyrə nisbətinin azalması NDI-nin xüsusiyyətləri ilə müşayiət olundu.

Litiumun səbəb olduğu NDI olan bir xəstənin müalicəsi və müalicəsi bir neçə vacib amili nəzərə almalıdır: NDI-nin şiddəti, litium dayandırıldığı təqdirdə affektiv pisləşmə riski, tubulointerstisial zədələnmə mərhələsi (zərər geri dönməzdirsə, xəstə mütləq fayda görməyəcəkdir) litiumun dayandırılmasından), və müalicə variantlarının mövcudluğu və mümkünlüyü (məsələn, kəskin litium intoksikasiyası nəticəsində ağır NDI inkişaf edərsə, böyrəyin zədələnməsini minimuma endirmək üçün dərhal hemodializ nəzərdən keçirilməlidir). Litiumun səbəb olduğu NDI üçün müalicə kimi bir neçə farmakoloji müdaxilə təklif edilmişdir. Kalium saxlayan diuretik amilorid müəyyən edilmiş variantlardan biridir [15,42,43]. Digər seçimlər tiazid diuretikləri və vazopressindir, lakin onların effektivliyi və təhlükəsizliyi hələ də müəyyən edilməlidir. Klassik NSAİİlər və selektiv COX-2 inhibitorları da sınaqdan keçirilmişdir [33,37,38], lakin bu preparatlar litiumun toksikliyi riskini artırır və əlavə terapiya üçün ən yaxşı seçim olmaya bilər.

Bu iş hesabatı litiumun uzunmüddətli müalicəsinin nəticəsi olan böyrək zədəsi ilə bağlı narahatlıqlar arasında əhval-ruhiyyə stabilizatoru və intihar əleyhinə dərman kimi litiumun əhəmiyyətli terapevtik faydası arasında tarazlığın yaradılması zərurətini vurğulayır. Xəstəmiz litium qəbulunu dayandırdıqdan sonra böyrək funksiyasının pisləşməsi və NDI-nin ağırlaşması ilə bağlı narahatlıqlar səbəbindən iki dəfə intihara cəhd etdi. Bu intihar cəhdlərindən biri (və ya litiumun qarşısını aldığı digərləri) “mehriban verə” və xəstəni erkən yaşda öldürə bilər. Buna görə də, müalicə edən psixiatrlar və nefroloqlar bipolyar xəstələrdə litiumun dayandırılmasına qərar verməzdən əvvəl risk-fayda hesablamasını aparmalıdırlar, xüsusən də litiumun dayandırılmasının böyrək funksiyasının yaxşılaşması gözlənilmədiyi hallarda. Digər tərəfdən, litiumla müalicə olunan xəstələrdə böyrək funksiyasında pozulmaların inkişaf riskini minimuma endirmək üçün klinisyenlərin profilaktik strategiyalar həyata keçirmələri vacibdir. Bu, aşağıdakıları əhatə edə bilər: litiumun ən aşağı effektiv dozasının təyin edilməsi, intoksikasiya və kəskin nefrotoksiklik epizodlarının qarşısını almaq üçün plazma litium səviyyəsinin ciddi monitorinqi, kreatinin klirensinin (GFR) illik müayinəsi; NSAİİlər, ACE inhibitorları və diuretik preparatlar və plazma kalsiumu, proteinuriya və periferik ödem kimi böyrək funksiyasının digər təyinedicilərinin qiymətləndirilməsi.

Maliyyələşdirmə

Bu tədqiqat heç bir maliyyə təşkilatından xüsusi qrant almamışdır.

Maraqların toqquşması

Müəlliflər heç bir maraq toqquşmasının olmadığını bəyan edirlər.

Etik Mülahizələr

Bu məqalədə insan iştirakçıları ilə aparılan tədqiqatdan əldə edilən məlumatlar yoxdur. Bu tip tədqiqat üçün rəsmi məlumatlı razılıq tələb olunmur.

  1. Belmaker RH (2004) Bipolyar bozukluk. N Engl J Med 351: 476-486. [İst.]
  2. Gershon S, Chengappa KN, Malhi GS (2009) Bipolyar xəstəlikdə litium spesifikliyi: klassik pozğunluq üçün klassik agent. Bipolyar pozğunluq 11: 34-44. [İst.]
  3. Goodwin FK, Fireman B, Simon GE, Hunkeler EM, Lee J, et al. (2003) Litium və divalproeks ilə müalicə zamanı bipolyar pozğunluqda intihar riski. JAMA 290: 1467-1473. [İst.]
  4. Baldessarini RJ, Tondo L (2009) Antikonvulsanlara qarşı litium olan bipolyar pozğunluq xəstələrinin müalicəsi zamanı intihar riskləri. Farmakopsixiatriya 42: 72-75. [İst.]
  5. McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM et al. (2012) Litium toksiklik profili: sistematik baxış və meta-analiz. Lancet 379: 721-728. [İst.]
  6. Shine B, McKnight RF, Leaver L, Geddes JR (2015) Litiumun böyrək, tiroid və paratiroid funksiyasına uzunmüddətli təsiri: laboratoriya məlumatlarının retrospektiv təhlili. Lancet 386: 461-468. [İst.]
  7. Azab AN, Shnaider A, Osher Y, Wang D, Bersudsky Y, et al. (2015) Litium nefrotoksikliyi. Int J Bipolar Disord 3: 28. [İst.]
  8. Belmaker RH, Bersudsky Y, Agam G (2012) Fərdi fərqlər və sübuta əsaslanan psixofarmakologiya. BMC Medicine 27: 10-11. [İst.]
  9. Grueneberger EC, Maria Rountree E, Baron Short E, Kahn DA (2009) Terapevtik litium səviyyələri ilə neyrotoksiklik: bir iş hesabatı. J Psixiatr Təcrübəsi 15: 60-63. [İst.]
  10. Timmer RT, Sands JM (1999) Litium intoksikasiyası. J Am Soc Nephrol 10: 666-674. [İst.]
  11. Baldessarini RJ, Tarazi FI (2006) Psikoz və maniyanın farmakoterapiyası. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds) Qudman və Gilmanın Terapevtiklərin Farmakoloji Əsası. 11-ci nəşr, The McGraw-Hill şirkətləri, Nyu-York 461-500. [İst.]
  12. Kripalani M, Shawcross J, Reilly J, Main J (2009) Litium və xroniki böyrək xəstəliyi. BMJ 339: 166-169. [İst.]
  13. Bucht G, Wahlin A (1980) Uzunmüddətli litium müalicəsində və litiumun çəkilməsindən sonra böyrəklərin konsentrasiya qabiliyyəti. Acta Med Scand 207: 309-314. [İst.]
  14. Vestergaard P, Amdisen A (1981) Litium müalicəsi və böyrək funksiyası. Uzunmüddətli müalicədə 237 xəstənin təqib tədqiqatı. Acta Psychiatr Scand 63: 333-345. [İst.]
  15. Boton R, Gaviria M, Batlle DC (1987) Xroniki litium terapiyası ilə əlaqəli böyrək disfunksiyasının yayılması, patogenezi və müalicəsi. Am J Kidney Dis 10: 329-345. [İst.]
  16. Markowitz GS, Radhakrishnan J, Kambham N, Valeri AM, Hines WH, et al. (2000) Litium nefrotoksikliyi: mütərəqqi birləşmiş glomerular və tubulointerstisial nefropatiya. J Am Soc Nephrol 11: 1439-1448.
  17. Walker RG (1993) Litium nefrotoksikliyi. Böyrək Int 42: 93-98. [İst.]
  18. Bendz H, Aurell M, Lanke J (2001) Uzun müddətli litium xəstələrində böyrək zədələnməsinin tarixi kohort tədqiqatı: davamlı nəzarət lazımdır. Eur Psychiatry 16: 199-206. [İst.]
  19. Lepkifker E, Sverdlik A, Iancu I, Ziv R, Segev S, et al. (2004) Uzun müddətli litium müalicəsində böyrək çatışmazlığı. J Clin Psychiatry 65: 850-856. [İst.]
  20. Presne C, Fakhouri F, Noël LH, Stengel B, Even C və s. (2003) Litiumun yaratdığı nefropatiya: İrəliləmə dərəcəsi və proqnostik amillər. Böyrək Int 64: 585-592. [İst.]
  21. Pəncə H, Slingo ME, Tinker M (2007) Litium terapiyasının dayandırılmasından sonra gec başlayan nefrogenik diabet insipidus. Anesteziya Reanimasiyası 35: 278-280. [İst.]
  22. Khairallah W, Fawaz A, Brown EM, El-Hajj Fuleihan G (2007) Əvvəllər litium ilə müalicə olunan bir xəstədə hiperkalsemiya və diabet insipidus. Nat Clin Pract Nephrol 3: 397-404. [İst.]
  23. Greger R (1990) Nefronda litiumun daşınmasının mümkün yerləri. Böyrək Int Suppl 28: 26-30. [İst.]
  24. Holstein-Rathlou NH (1990) Litiumun bioloji membranlar vasitəsilə nəqli. Böyrək Int 28: 4-9. [İst.]
  25. Grünfeld JP, Rossier BC (2009) Litium nefrotoksikliyinə yenidən baxıldı. Nat rev Nephrol 5: 270-276. [İst.]
  26. Nielsen S, Smith BL, Christensen EI, Knepper MA, Agre P (1993) CHIP28 su kanalları nefronun konstruktiv olaraq su keçirən seqmentlərində lokallaşdırılmışdır. J Cell Biol 120: 371-383. [İst.]
  27. Deen PM, Verdijk MA, Knoers NV, Wieringa B, Monnens LA, et al. (1994) sidiyin vazopressindən asılı konsentrasiyası üçün insan böyrək su kanalının aquaporin-2 tələbi. Elm 264: 92-95. [İst.]
  28. Nielsen S, Chou CL, Marples D, Christensen EI, Kishore BK, et al. (1995) Vasopressin, aquaporin-CD su kanallarının plazma membranına köçürülməsini stimullaşdırmaqla böyrək toplama kanalının su keçiriciliyini artırır. Proc Natl Acad Sci USA 92: 1013-1017. [İst.]
  29. Harris RC, Breyer MD (2001) Böyrəkdə siklooksigenaz-2-nin fizioloji tənzimlənməsi. Am J Physiol Renal Physiol 281: 1-11. [İst.]
  30. Kotnik P, Nielsen J, Kwon TH, Krzisnik C, Frøkiaer J, et al. (2005) Nefrogen və mərkəzi diabet insipiduslu siçovullarda COX-1, COX-2 və mPGES-in dəyişdirilmiş ifadəsi. Am J Physiol Renal Physiol 288: 1053-1068. [İst.]
  31. Zelenina M, Christensen BM, Palmér J, Nairn AC, Nielsen S, et al. (2000) Prostaglandin E (2) AVP ilə qarşılıqlı əlaqə: AQP2 fosforlaşması və paylanmasına təsirlər. Am J Physiol Renal Physiol 278: 388-394. [İst.]
  32. Müğənni I, Rotenberg D, Puschett JB (1972) Litiumun yaratdığı nefrogenik diabet insipidus: in vivo və in vitro tədqiqatlar. J Clin Invest 51: 1081-1091. [İst.]
  33. Sugawara M, Hashimoto K, Ota Z (1988) Prostaglandin E2, cAMP və vazopressinin litiumun yaratdığı poliuriyada iştirakı. Am J Physiol 254: 863-869. [İst.]
  34. Rao R, Hao CM, Breyer MD (2004) Hipertonik stress böyrək medullararası interstisial hüceyrələrin qlikogen sintaza kinaz 3beta-vasitəçiliyi ilə apoptozunu aktivləşdirir, NFkappaB tərəfindən idarə olunan siklooksigenaz-2-dən asılı sağ qalma yolunu boğur. J Biol Chem 279: 3949-3955. [İst.]
  35. Klein PS, Melton DA (1996) Litiumun inkişafa təsiri üçün molekulyar mexanizm. Proc Natl Acad Sci USA 93: 8455-8459. [İst.]
  36. Stambolic V, Ruel L, Woodgett JR (1996) Litium glikogen sintaza kinaz-3 aktivliyini maneə törədir və bütöv hüceyrələrdə qanadsız siqnalı təqlid edir. Curr Biol 6: 1664-1668. [İst.]
  37. Kim GH, Choi NW, Jung JY, Song JH, Lee CH, et al. (2008) COX-2 inhibitoru ilə litiumun yaratdığı nefrogenik diabet insipidusun müalicəsi AQP2 və NKCC2-nin tənzimlənməsi yolu ilə poliuriyanı yaxşılaşdırır. Am J Physiol Renal Physiol 294: 702-709. [İst.]
  38. Allen HM, Jackson RL, Winchester MD, Deck LV, Allon M (1989). İndometazin, litiumun səbəb olduğu nefrogenik diabet insipidusun müalicəsində. Arch Intern Med 149: 1123-1126. [İst.]
  39. Kortenoeven ML, Li Y, Shaw S, Gaeggeler HP, Rossier BC və s. (2009) Amilorid, litiumun natrium kanalı vasitəsilə daxil olmasını maneə törədir və nəticədə ortaya çıxan nefrogenik diabet insipidusunu zəiflədir. Böyrək Int 76: 44-53. [İst.]
  40. Ecelbarger CA (2006) Litium müalicəsi və toplama kanalının yenidən qurulması. Mən J Physiol. Renal Physiol 291: 37-38. [İst.]
  41. de Groot T, Alsady M, Jaklofsky M, Otte-Höller I, Baumgarten R və s. (2014) Litium böyrək əsas hüceyrələrinin G2 həbsinə səbəb olur. J Am Soc Nephrol 25: 501-510. [İst.]
  42. Bedford JJ, Lider JP, Jing R, Walker LJ, Klein JD və s. (2008) Amilorid, litiumun səbəb olduğu nefrogenik diabet insipidusunda böyrək medullar osmolitlərini bərpa edir. Am J Physiol Renal Physiol 294: 812- 820. [İst.]
  43. Bedford JJ, Weggery S, Ellis G, McDonald FJ, Joyce PR, et al. (2008) Litiumun yaratdığı nefrogenik diabet insipidus: amiloridin böyrəklərə təsiri. Clin J Am Soc Nephrol 3: 1324-1331. [İst.]

Müvəqqəti PDF Buradan Yükləyin

Məqalənin növü: Dava Hesabatı

Sitat: Shnaider A, Azab AN (2015) Litiumla törədilən Nefrogenik Diabet Insipidus – Patofizyoloji Mexanizm üzrə Case Hesabatı və Müzakirə. Int J Nephrol Böyrək Çatışmazlığı 1(3): doi http://dx.doi. org/10.16966/2380-5498.113

Müəlliflik hüququ: © 2015 Shnaider A, et al. Bu, Creative Commons Attribution Lisenziyasının şərtlərinə əsasən paylanmış açıq girişli məqalədir və orijinal müəllif və mənbə qeyd olunmaqla istənilən mühitdə qeyri-məhdud istifadəyə, paylanmaya və reproduksiyaya icazə verir.


Litium müalicəsi zamanı poliuriyanın idarə edilməsi: ilkin perspektivli müşahidə tədqiqatı

Litiumla müalicə olunan poliuriyalı xəstələrdə litiumun toksikiliyi riski artır. Cəmiyyətdə litiumla müalicə olunan xəstələrdə poliuriya üçün müxtəlif idarəetmə strategiyalarının klinik faydalarını və risklərini təsvir etməyi hədəflədik.

Bu, İrlandiyanın Dublin şəhərində icma psixi sağlamlıq xidmətinə qatılan poliuriya ilə litiumla müalicə olunan xəstələrin təbii, müşahidəçi, perspektivli 12 aylıq kohort tədqiqatıdır. Poliuriya aşkar edildikdə, müalicə dörd üsuldan biri ilə dəyişdirildi: (a) farmakoloji dəyişiklik yoxdur (b) litiumun dozasının azaldılması (c) litiumun əvəz edilməsi və ya (d) amiloridin əlavə edilməsi.

Otuz dörd iştirakçıya poliuriya diaqnozu qoyuldu və 12 ay ərzində perspektiv məlumatları tamamladı. Orta 24 saatlıq sidiyin həcmi 4852-dən 4344 ml-ə qədər azaldı (p = 0,038). Orta səhər erkən sidik osmolyarlığı 343-dən 338 mOsm / kq-a qədər azaldı (p = 0.823). Orta 24 saatlıq sidiyin həcmi hər bir müdaxilə növü ilə azaldı, lakin hər hansı fərdi müdaxilə qrupu üçün statistik əhəmiyyətə malik olmadı. Orta səhər erkən sidik osmolyarlığı farmakoloji dəyişikliyi olmayan iştirakçılarda azaldı və dərman qəbul edən iştirakçılarda artdı, lakin bu dəyişikliklər statistik əhəmiyyətə malik olmadı. Yalnız litium qəbulunu dayandıran iştirakçılar sidiyin həcmində (24 saat ərzində orta azalma 747 ml) və səhər tezdən sidik osmolallığında (orta artım 31 mOsm/kq) potensial olaraq klinik cəhətdən əhəmiyyətli dəyişikliklər nümayiş etdirdilər, baxmayaraq ki, bu, yəqin ki, güc problemlərinə görə qəti şəkildə sübut edilməmişdir.

Litiumun dozasını azaltmaqla poliuriyanın idarə edilməsi böyrək borularının disfunksiyasının obyektiv ölçülərini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırmır, halbuki litiumun əvəz edilməsi bunu edə bilər. Daha çox sayda və daha uzun təqiblə aparılan tədqiqatlar bu əlaqələri aydınlaşdıracaq.


Nəticələr

Bütün 87 subyekt (litium terapiyası üzrə 45) heç bir yan təsir bildirilmədən ilk araşdırmanı tamamladı. Litium terapiyası almayan iştirakçılar (litium-sadəlövh) normal sidik konsentrasiya qabiliyyətinə malik idilər, bu da bir gecədə su çatışmazlığından sonra sidik osmolallığında müvafiq artım və dDAVP tətbiqindən sonra daha da yüksəlmə təmin etdi (Şəkil 1). Litium terapiyasının iştirakçıları sidiklərini konsentrasiya etmək üçün dəyişkən qabiliyyət nümayiş etdirdilər və sonrakı analizlər üçün (Şəkil 1 Cədvəl 1) ilkin gecəlik sidik osmolallığına (gecədə sidik osmolallığı >750 mOsm/kq, 750mO/s) uyğun olaraq tertillərə (25) qruplaşdırıldı. kq və ya <300 mOsm/kq).

İştirakçıların sidiyin osmolallığı (A), cAMP ifrazı (B) və AQP2 ifrazı (C), sidiyi konsentrasiya etmək qabiliyyətinə görə, bir gecədə su çatışmazlığından və desmopressinin (dDAVP) intranazal yolla 40 μg tətbiqindən sonra üç qrupa bölünür. n = 87. Data orta ± SEM. *P < 0,05, **P < 0.01 litium-sadəlövh qrup ilə müqayisədə. P < 0,001, hər bir halda ilkin və maksimum arasındakı fərq. n >300 mOsm/kq tertil üçün = 2.

Litiumla müalicə olunmayan qrupda dDAVP tətbiq edildikdən sonra AQP2-nin sidik ifrazı artdı (Şəkil 1B) Litiumla müalicə olunan qruplarda sidiyi maksimal konsentrasiya qabiliyyətinin azalması (Şəkil 1A) AQP2 ifrazının daha az artması ilə əlaqələndirildi (Şəkil 1B) ) və sidik cAMP ifrazı (Şəkil 1C). Bütün fərdlərdə sidiklə AQP2 ifrazı ilə sidik cAMP ifrazı arasında korrelyasiya əhəmiyyətli idi (r = 0.85).

Sidikdə konsentrasiya qabiliyyətinin azalması, həmçinin sidikdə AQP2 və cAMP ifrazının azalması litium terapiyasının müddəti ilə əlaqələndirilir (r = AQP2 üçün 0,63 və cAMP üçün 0,52 Şəkil 2). 20 il və ya daha çox litium qəbul edən şəxslər üçün gecə osmolyarlığı 650 ± 81 mOsm/kq, sidikdə cAMP ifrazı 331 ± 69 pmol/mkmol kreatinin və sidikdə AQP2 ifrazı ± 310-a düşmüşdür. fmol/μmol kreatinin (Şəkil 2). dDAVP-yə cavab vermək qabiliyyəti müvafiq olaraq azalmışdır. Litium qəbul etməyən şəxslərdə sidiklə osmolyallıq (958 ± 51 mOsm/kq) və sidik cAMP ifrazı (286 ± 14 pmol/mkmol kreatinin) onların terapiya müddətindən təsirlənməmişdir.

Litiuma məruz qalma müddətinə görə qruplaşdırılan iştirakçıların sidiklə osmolyallığı, cAMP ifrazı və AQP2 ifrazı, gecə ərzində su çatışmazlığından və desmopressinin (dDAVP) intranazal yolla 40 mkq qəbulundan sonra. n = 87. Data orta ± SEM. *P < 0,05, **P < 0.01 litium-sadəlövh qrup ilə müqayisədə. P < 0,001, hər bir halda ilkin və maksimum arasındakı fərq.

İkinci tədqiqatda iştirak edənlərin yaşları 37 ilə 71 arasında dəyişirdi və onların hamısında litium terapiyası nəticəsində ən azı qismən NDI var idi. Tədqiqatdan əvvəl litium terapiyasının müddəti 8 ilə 34 il arasında dəyişdi (Cədvəl 3). Bütün 11 subyekt tədqiqatı heç bir yan təsir göstərmədən tamamladı. Plazma litium konsentrasiyası amiloridlə müalicənin 6 həftəsi ilə dəyişdirilmədi və qəbul edilmiş terapevtik diapazonda qaldı. İştirakçıların əhval-ruhiyyəsində hər hansı dəyişiklik olduğuna dair heç bir dəlil yox idi. Plazma osmolyarlığı, kreatinin və natrium konsentrasiyası tədqiqatın hər iki qolunda oxşar idi (Cədvəl 4).

6 həftəlik amilorid terapiyasından sonra dDAVP-dən sonra sidikdə osmotik konsentrasiyada ilkin göstərici ilə müqayisədə (164,5% ± 8% artım, P ≤ 0,05) sidiklə AQP2 ifrazının əlaqəli artması ilə (104% ± 32% artım Şəkil 3). Sidik cAMP ifrazı daha dəyişkən olmuşdur. Plasebo terapiyasından sonra sidik parametrlərində dəyişiklik olmadı (Şəkil 3).

İkiqat kor amilorid/platsebo krossover sınağında litiumda saxlanılan iştirakçıların sidik osmolyarlığında (A), AQP2 ifrazında (B) və cAMP ifrazında (C) maksimum faiz dəyişməsi n = 11. Data orta ± SEM. **P Əsas göstərici ilə müqayisədə < 0,05.

Bu yaxınlarda NDI-nin inkişafı ilə əlaqəli olan aquaporinlər və vazopressin reseptorları üçün səhv mutasiyaların bir sıra hesabatları olmuşdur (20-24). Buna görə də, aquaporin və ya vazopressin reseptorlarını kodlayan hər hansı mümkün səhv mutasiyaları sınamaq və müəyyən etmək üçün kəsişmə tədqiqatının bütün iştirakçılarını yoxladıq. Genomik DNT qan nümunələrindən təmizləndi, AVP reseptoru və AQP2 ekzonları gücləndirildi və kodlaşdırma bölgələri Materiallar və Metodlarda təsvir olunduğu kimi DNT ardıcıllığı ilə təhlil edildi. Nümunələrin heç birində nə AVP reseptorlarında, nə də AQP2 genlərində mutasiya aşkar edilməmişdir.


Nəticələr

Ümumi yan təsir yükü

Hər hansı bir spesifik xəstənin fiziki şikayətlərini qiymətləndirərkən həmişə üç amil nəzərə alınmalıdır: (1) simptomların əlavə təsirlər üçün yanlış təyin edilməsi (2) əhval-ruhiyyənin özünün, xüsusən depressiyanın subyektiv yan təsir yükünə təsiri (Gitlin et al. 1989) Wilting və Heerdink 2009). Hal-hazırda depressiyada olan bipolyar xəstələr, evtimik xəstələrdən daha çox yan təsir yükünü davamlı olaraq təsdiqləyirlər. Buna görə, doza dəyişiklikləri və ya antidotların əlavə edilməsini nəzərdən keçirməzdən əvvəl bəzi subyektiv yan təsir yükünü azaltmaq üçün depressiyanın daha aqressiv müalicəsinə diqqət yetirilməlidir. (3) Nəzərə alınacaq son amil çoxlu farmakoterapiyanın yan təsir nisbətlərinə əlavə təsiridir. Bu, bipolyar xəstələrin polifarmasiya ilə müalicə olunma tezliyini nəzərə alaraq xüsusilə vacibdir. Nümunə olaraq, STEP-BD tədqiqatında orta bipolyar xəstə üç dərman qəbul edirdi (Goldberg et al. 2009). Məsələn, bipolyar xəstələr üçün təyin olunan bir çox dərmanla ümumi yan təsir olan çəki artımının bir çox agentlər arasında əlavə təsir göstərə biləcəyini düşünmək ağlabatandır. Bu hallarda hər hansı bir dərmanın, məsələn, litiumun yan təsirə səbəb olan rolu bilinə bilməz. Təyin olunmayan dərmanlar da yan təsirlərin qiymətləndirilməsində potensial əlavə amillər kimi nəzərə alınmalıdır. Nümunə olaraq, kofeinli içkilər litiumun yaratdığı titrəməyə əlavə edə bilər, antihistaminiklər kimi reçetesiz hipnotiklər isə sedasyon və ya yorğunluğu artıra bilər.

Daha çox (lakin bütün deyil) xəstələrin litium monoterapiyası ilə müalicə olunduğu bir dövrdə toplanmış məlumatlarla köhnə tədqiqatlarda litiumla müalicə olunan xəstələrin əksəriyyəti 67-90% arasında dəyişən ən azı bir yan təsir barədə məlumat verir (Johnston et başqaları 1979 Bone və başqaları 1980 Vestergaard və başqaları 1980 Gitlin və başqaları 1989). Beləliklə, litiumla müalicə olunan xəstələrin yalnız nisbi kiçik bir hissəsi yan təsirlərdən azaddır. Əksər xəstələrdə xəstənin litiumla əlaqəli birdən çox yan təsiri var (Vestergaard et al. 1980 Gitlin et al. 1989).

Litiumun yan təsirlərinin idarə edilməsində əsas strategiyalar Cədvəl 1-də sadalanan bütün dərmanlarla eynidir.

Cədvəlਁ

Litiumun yan təsirlərini idarə etmək: ümumi strategiyalar

Diqqətlə gözləmə
Daha aşağı doza
Dərman qəbulunun vaxtını dəyişdirin
Fərqli litium formuluna keçid
Xüsusi yan təsirlər üçün antidotlar
Dərmanı fərqli bir əhval stabilizatoru ilə dəyişdirin

Bu strategiyaların faydası fərdi yan təsirləri təsvir edən aşağıdakı bölmələrdə daha dəqiq müzakirə olunacaq. Diqqətli gözləmə bu xüsusi yan təsirə qarşı dözümlülüyün baş verdiyini nəzərdə tutur. Tolerantlıq yalnız bəzi yan təsirlərlə baş verir, məsələn, ürəkbulanma, lakin çəki artımı deyil. Eynilə, dozanın düzəldilməsi bəzi yan təsirlərdə olmasa da, faydalı ola bilər. Təəccüblüdür ki, bir sıra yan təsirlər üçün xüsusi doza/yan təsir əlaqələri yaxşı qurulmamışdır. Lityumölçən litiumun effektivliyi və yan təsirləri arasında optimal tarazlığı nəzərdən keçirmək üçün bir nümunə təqdim edir (Malhi et al. 2011). Litium qəbulu vaxtının dəyişdirilməsi həmişə bəzi yan təsirləri idarə edərkən nəzərə alınmalıdır, lakin hamısı deyil. Litiumun kapsullardan davamlı buraxılışa və ya əksinə fərqli bir preparata dəyişdirilməsi yalnız mədə-bağırsaq yan təsirləri kimi udulmadan təsirlənən yan təsirlər üçün faydalıdır. Xüsusi yan təsirlərə qarşı antidotlar yalnız qeyri-ardıcıl olaraq mövcuddur. Antidotların risk/fayda nisbəti xəstəyə və antidota görə fərqli olacaq. Bəzi xəstələr birinci dərmanın yan təsirlərini müalicə etmək üçün ikinci dərman əlavə etməkdən narahatdırlar. Bundan əlavə, antidot ilə əlaqəli yan təsirlər həmişə nəzərə alınmalıdır. Əhval-ruhiyyə stabilizatorunun dəyişdirilməsi, əlbəttə ki, yan təsirlərə ən kəskin cavabdır və yalnız yan təsirlər idarəolunmaz olduqda və ya əlaqəli subyektiv narahatlıq dözülməz olduqda edilməlidir.

Mədə-bağırsaq yan təsirləri: ürəkbulanma və ishal

Mədə-bağırsaq yan təsirləri tipik olaraq ürəkbulanma və/və ya ishal litiumun nisbətən ümumi yan təsirləridir və ən erkən litium tədqiqatlarından bəri tanınır. Litiumla müalicə olunan xəstələrin 10%-də görülən ürəkbulanma, müalicənin əvvəlində daha çox nəzərə çarpır və uzunmüddətli müalicədə daha az rast gəlinir (Schou et al. 1970). Ürəkbulanma litiumun yan təsirlərinin ən narahatedicisi deyil və nadir hallarda dərman qəbul etməmə və ya dərmanın dayandırılması ilə əlaqələndirilir. Ürəkbulanma litium səviyyələri ilə, xüsusən də pik səviyyələrlə əlaqəli ola biləcəyi üçün, yeməkdən sonra litium qəbulu, çoxlu gündəlik doza rejimindən istifadə və ya davamlı buraxılan preparatlardan istifadə ürək bulantısını azalda bilər.Ürək bulanmasına qarşı dözümlülük adətən zamanla baş verdiyindən, bu strategiyalar litium kapsullarının gündə bir dəfə qəbulunun bərpası ilə vaxt keçdikcə dayandırıla bilər. Litium toksikliyi halları istisna olmaqla, qusma nadir hallarda baş verir və sonra ataksiya və ağır tremorun yaranması kimi digər yan təsirlərlə müşayiət olunur.

Diareya xəstələrdə müalicənin ilk 6 ayı ərzində yayılma nisbətini artırır və litiumla müalicə olunan xəstələrin 10%-ə qədərində müşahidə olunur (Vesterqaard və digərləri 1988). Serum litium səviyyələri Ϡ.8 mEq/l yüksək ishal nisbətləri ilə əlaqələndirilir (Vestergaard et al. 1988). Bəzi tədqiqatlar, lakin hamısı deyil, davamlı buraxılan litium preparatları ilə ishalın daha yüksək nisbətlərini təklif edir, ehtimal ki, dərmanın daha distal udulması ilə əlaqədardır (Edstrom və Persson 1977). Qusmada olduğu kimi, litium intoksikasiyası da ishal ilə əlaqələndirilə bilər. Digər toksik simptomların olması və ya olmaması və zərdabda litium səviyyəsi klinisyene toksikliyin əlavə qiymətləndirilməsinin nəzərdən keçirilməli olub-olmaması barədə məlumat verməyə kömək edəcək.

Poliuriya/polidipsiya

Həddindən artıq sidiyə getmə və susuzluq (poliuriya və polidipsiya) davamlı olaraq uzun müddətli xəstələrdə 70%-ə qədər litium ilə əlaqəli ən çox görülən yan təsirlər arasındadır (Bone et al. 1980 Vestergaard et al. 1980 Gitlin et al. 1989). ). Bununla belə, xəstələr ümumiyyətlə bu yan təsirləri digər yan təsirlərlə müqayisədə daha az qıcıqlandırıcı və litiumun dayandırılmasını daha az ehtimal edirlər (Gitlin et al. 1989). Poliuriya adətən (və ixtiyari olaraq) � ml/24 h kimi müəyyən edilir. Ehtimal olunur ki, litiumla əlaqəli susuzluq, məcburi böyrək vasitəçiliyi ilə əlaqəli poliuriyaya ikincildir. Litiumun poliuriyaya səbəb olması mexanizmi onun antidiuretik hormonun stimullaşdırılmasına cavab olaraq siklik adenozin monofosfat yaratmaq üçün toplayıcı borulara müdaxiləsidir. Bu, böyrəklərin sərbəst suyu qorumaq qabiliyyətinin azalması ilə nəticələnir, konsentrasiya qabiliyyətinin pozulmasına və həddindən artıq seyreltilmiş sidiyin istehsalına səbəb olur (Gitlin 1999). Bu təsir başlanğıcda funksionaldır, müalicənin erkən mərhələsində müşahidə edilir və geri çevrilir (alkoqolun oxşar təsiri kimi), sonradan struktur və geri dönməz dəyişikliklərə doğru irəliləyir. Poliuriya kimi erkən böyrək simptomlarının sonradan böyrək zədələnməsini proqnozlaşdırıb-vermədiyi aydın deyil. (Litiumdan böyrək zədələnməsi aşağıda orqan toksikliyi bölməsində müzakirə olunur).

Poliuriya/polidipsiyaya səbəb olan böyrək təsirləri üçün təklif olunan risk faktorlarına aşağıdakılar daxildir: müalicə müddəti, yüksək serum litium səviyyələri, təkrarlanan litium intoksikasiya epizodları və digər psixotrop dərmanların, xüsusən də antipsikotiklərin qəbulu (Gitlin 1999 Azab et al. 2015).

Litium dozaj rejimlərinin, yəni gündə bir dəfə və bölünmüş dozanın poliuriya riski ilə əlaqəsi hələ də müzakirə olunur (Gitlin 1999 Carter et al. 2013). Bir sıra təbii, müşahidə tədqiqatları gündə bir dəfə litiumun daha az sidik həcmi (=daha az subyektiv poliuriya) ilə əlaqəli olduğunu irəli sürdü (Schou et al. 1982 Bowen et al. 1991). Bu, heyvan məlumatlarına uyğundur (Plenge et al. 1981). Gündə bir dəfə litium rejimləri daha yüksək pik səviyyələri ilə əlaqələndirilir, lakin bəlkə də daha əhəmiyyətlisi, aşağı enlik səviyyələri. Aşağı litium səviyyələri böyrək regenerativ prosesləri üçün lazım ola bilər (Plenge et al. 1982). Fərqli dozaj rejimlərini müqayisə edən bir çox təsadüfi təyinat uzun müddətli litium xəstələri olan və buna görə də artıq struktur, geri dönməz dəyişikliklərə məruz qalmış xəstələri qiymətləndirdi. Yeni müalicə olunan litium xəstələrini randomizə edən yeganə tədqiqatda gündə bir dəfə dozanın aşağı sidik ifrazı tezliyi ilə əlaqəli olduğu müəyyən edilmişdir (Singh et al. 2011).

Quru ağız üçün müalicə sırf simptomatikdir və səbəblə əlaqəsi yoxdur. Bunlara şəkərsiz saqqız və ya qliserin əsaslı oral nəmləndiricilər daxildir. Bəzən xolinergik ağız qarqaraları və ya tərkibində pilokarpin olan oral preparatlar faydalı ola bilər.

Poliuriya üçün optimal müalicə litium səviyyəsinin mümkün qədər aşağı səviyyədə saxlanılması, toksiklik epizodlarının qarşısının alınması və gündə bir dəfə litium dozasının alınmasıdır. Sonuncu strategiya istifadə edilərsə, struktur zədələnmədən əvvəl müalicə mümkün qədər erkən həyata keçirilməlidir. Paradoksal olaraq, diuretiklər litiumun səbəb olduğu poliuriya üçün müəyyən edilmiş bir vasitədir. Tipik olaraq 5 mq dozada qəbul edilən amiloridin effektiv olduğu nümayiş etdirilmişdir (Finch et al. 2003). Hidroklorotiyazid, adətən gündə 50 mq-da da təsirlidir (MacNeil et al. 1975). Tiazidlərin eyni vaxtda qəbulu ilə litiumun səviyyəsi artdığından, litiumun toksikliyinin qarşısını almaq üçün litium dozasının təxminən 1/3 azaldılması və bir neçə gün sonra yoxlanılması vacibdir. Bundan əlavə, tiazidlər kalium səviyyəsini azaltdığından, sonuncu ölçülməlidir və kalium əlavələri tələb oluna bilər. Alternativ olaraq, tiazid və triamteren kimi kalium saxlayan diüretik ilə kombinasiyalı preparatlar tətbiq oluna bilər.

Tremor

Əsasən əllərin titrəməsi müalicə olunan xəstələrin təxminən dörddə birində müşahidə olunan ən çox görülən litium yan təsirləri arasındadır (Gelenberg və Jefferson 1995). Litium tremoru ümumiyyətlə simmetrikdir və əsas və ya fizioloji tremordan fərqlənmir. Beləliklə, bu, qəhvə fincanı yazmaq və ya tutmaq kimi qəsdən duruşla daha aydın görünür (Baek et al. 2014). Bu, dopamin bloklayıcı maddələrlə əlaqəli parkinson tremorundan fərqlidir. ilə müalicə olunan xəstələr D2 bloker və litium bir çox etiologiyalı kompleks tremorla özünü göstərə bilər. Litiumdan qaynaqlanan tremorun şiddəti narahatlıq, alkoqoldan imtina, kofein qəbulu və ya idiopatik, ailəvi tremor kimi etiologiyalı fizioloji tremorun digər formalarına əlavədir. Bəzi tədqiqatlar bəzi antidepresanlar kimi digər dərmanlardan əlavə təsirlər tapmışdır (Sümük və digərləri. 1980 Vestergaard et al. 1988).

Litiumun yaratdığı tremor adətən müalicənin erkən mərhələsində özünü göstərir, lakin istənilən vaxt baş verə bilər. Daha sonra baş verdikdə, yuxarıda qeyd olunanlar kimi əlavə etiologiyalar nəzərə alınmalıdır. Bəzən litium tremoru illərlə müalicədən sonra kortəbii şəkildə yaxşılaşır. Litium titrəyişləri, ehtimal ki, yaşa bağlı əsas tremorun əlavə təsirləri ilə əlaqədar olaraq, yaşlı yaşda daha çox rast gəlinir. Litium preparatının növü tremorun yayılmasını dəyişdirmir, lakin daha yüksək litium səviyyələri daha çox tremor riski ilə əlaqələndirilir (Vestergaard və digərləri. 1988).

Litium toksikliyi kontekstində tremor olduqca yaygındır. Litiumun toksikliyi zamanı tremor daha qaba, nizamsız, daha geniş yayılmış (bədənin digər hissələrinə təsir edən), daha şiddətli olur və toksikliyin digər əlamətləri ilə əlaqələndirilir.

Litiumun yaratdığı tremorun əksər halları kofeinin azaldılması və litium səviyyələrinin aşağı orta diapazonda saxlanılması kimi əlavə amillərin azaldılması və ya aradan qaldırılması ilə konservativ şəkildə idarə olunur. Tremor nisbətən yüngüldürsə, bir çox xəstə sadəcə onunla yaşayır. Konservativ tədbirlər səmərəsiz olduqda və tremor orta intensivlikdə və ya sosial cəhətdən utanc verici olduqda, antidotlar nəzərdən keçirilməlidir. Ən çox yayılmış müalicə iki kiçik ikiqat kor tədqiqat və çoxsaylı hadisə hesabatları, seriyalar və klinik təcrübə ilə müəyyən edildiyi kimi beta-blokerlərdir (Baek et al. 2014). Bu, əsas tremor üçün beta-blokerlər haqqında daha geniş ədəbiyyata uyğundur (Deuschl et al. 2011). Propranolol, digər agentlər də təsirli görünsə də, litiumun yaratdığı tremor üçün ən çox təyin olunan beta-blokerdir. Tremor üçün tipik propranolol dozaları 20 ilə 320 mq arasında dəyişir, baxmayaraq ki, əksər xəstələr gündəlik dozalarda effektiv şəkildə müalicə olunurlar. Beta-blokerlər ya təsirsizdirsə və ya yaxşı tolere edilmirsə, nəzərə alına biləcək digər agentlərə primidon, benzodiazepinlər (xüsusilə narahatlıq titrəməyə kömək edən amildirsə) və Vitamin B6 daxildir (Minodownik et al. 2002).

Kökəlmək

Çəki artımı litiumla əlaqəli yan təsirlərin geniş yayılmış və narahatedicilərindən biridir. Bir araşdırmada, bu, üçüncü ən çox görülən yan təsir olsa da, xəstələr onu litiumun dayandırılması ilə nəticələnə biləcək ən narahatedici və ikinci ən narahatedici yan təsir kimi qiymətləndirmişlər (Gitlin et al. 1989). Çəki artımının tərifləri və müşahidə müddəti tədqiqatlar arasında fərqlənir, litiumun səbəb olduğu hər hansı sadə ortalama çəki artımını istisna edir. Bununla belə, bütün tədqiqatlar litiumla müalicə olunan xəstələrin əhəmiyyətli bir hissəsində çəki artımını tapır. Tipik nəticələrə Vestergaard və digərlərinin nəticələri daxildir. (1980) xəstələrin 20%-nin 10 və ya daha çox kilo aldığını aşkar etmişlər. Başqa bir araşdırmada, litiumla müalicə olunan xəstələrin 77%-i orta hesabla 6,3 kq (8% əsas bədən çəkisi) artımla çəki qazanmışdır (Chengappa et al. 2002). Bu nəticələr Orhus klinikasında çəki artımının 73% nisbətinə olduqca oxşardır (Vestergaard et al. 1988). Daha yeni tədqiqatlar arasında, litiumla müalicə olunan xəstələrin ikiqat kor tədqiqatında bir il ərzində orta çəki dəyişikliyi 4,2 kq olmuşdur (Calabrese et al. 2003). Ən azı bir araşdırmada müalicənin ilk 1 ilində çəki artımı maksimal ola bilər (Vestergaard et al. 1988). Əsas bədən çəkisi daha çox çəki artımını proqnozlaşdırır (Vendsborg et al. 1976 Vestergaard et al. 1988). Çəki artımı bəzi (Abou-Saleh və Coppen 1989 Gelenberg et al. 1989) doza/litium səviyyələri ilə əlaqələndirilir, lakin bütün tədqiqatlarda deyil (Vestergaard et al. 1988). Əlbəttə ki, litiumdan başqa digər psixotrop dərmanlar qəbul edən bipolyar xəstələrin əksəriyyətində çəki artımı antipsikotiklər, valproat və bəzi antidepresanlar kimi bir çox agentin təsiri ilə nəzərə alınmalıdır.

Litiumla əlaqəli çəki artımının mexanizmləri hələ də aydın deyil. Əlbəttə ki, bəzi xəstələrdə yüksək kalorili içkilərin qəbuluna səbəb olan susuzluq rol oynaya bilər (Peselow et al. 1980). Tanınmamış hipotiroidizm və ödem xəstələrin kiçik bir azlığında rol oynaya bilər. Bununla belə, çox güman ki, əksər xəstələr üçün litium çəki artımına səbəb olan digər əsas mexanizmləri dəyişdirir (Ackerman və Nolan 1998).

Çəki artımı üçün təklif olunan müalicə strategiyalarının hamısı sağlam düşüncəyə və qeyri-spesifik yanaşmalara əsaslanır. Birincisi, litium müalicəsi başlamazdan əvvəl çəki artımı ehtimalı müzakirə edilməlidir, çünki qarşısının alınması müalicədən daha asandır. Xəstələr susuzluğunu aradan qaldırmaq üçün aşağı və ya kalorisiz içkilər içməyə təşviq edilməlidir. Ümumi pəhriz və məşq strategiyaları, əlbəttə ki, təşviq edilməlidir. Əgər xəstə bir neçə dərman qəbul edirsə, çəki artımı riski yüksək olan müalicədən (məsələn, olanzapin və ya quetiapin) daha az çəki artıran digərinə (məsələn, aripiprazol və ya lurasidon) keçid nəzərə alınmalıdır. Nəhayət, bu strategiyalar qeyri-kafi olarsa, topiramat kimi əlavə arıqlayan dərmanların istifadəsi sınaqdan keçirilə bilər (Chengappa et al. 2001).

İdrak zədələnməsi

Dərmanların idrak qabiliyyətinə mənfi təsirləri xəstələri çox narahat edir. Digər potensial yan təsirlərdə olduğu kimi, xəstələrin koqnitiv disfunksiya və/və ya kütlüyün etiologiyasına aid edilməsi yanlış ola bilər. Bilişsel disfunksiya, xəstələrin evtimik (Bourne et al. 2013) və ya depressiyaya düşdüyü zaman (Malhi et al. 2007) aşkar olan bipolyar pozğunluğun özü ilə əlaqəli olaraq yaxşı təsvir edilmişdir. Litiumun (düzgün) manik/hipomanik dövrlərin azalması ilə qeyri-adi koqnitiv kəskinliyin və yaradıcılığın itirilməsi ilə əlaqələndirilməsi başqa bir qarışıqlıq yaradır. Bundan əlavə, litiumun təsirini təyin olunan digər psixotrop dərmanlardan, antipsikotiklərdən, serotonergik antidepresanlardan, benzodiazepinlərdən ayırmaq çox vaxt mümkün olmur. Buna baxmayaraq, bipolyar xəstələr litiumun yapışmamasına səbəb olan yan təsir kimi zehni ləngliklə özünü göstərən koqnitiv disfunksiyanı qeyd edirlər (Gitlin et al. 1989).

Erkən tədqiqatlar aydın doza reaksiya modelini göstərən litiumdan idrak (və affektiv) donuqluğu təsvir etdi (Schou 1968 Szmulewicz et al. 2016). Jamison, klassik mətnində bu mövzunu nəzərdən keçirərkən, litiumun anterograd amneziyaya, bir az yavaş motor hərəkətinə və yaradıcılığın azalmasına səbəb olduğu qənaətinə gəldi (Goodwin and Jamison 2007). Bunun əksinə olaraq, o dövrdə nəşr olunan 12 tədqiqatın meta-analizində belə nəticəyə gəlindi ki, litium idrak üzərində və yalnız şifahi öyrənmə və yaddaş sahələrində (təsir ölçüsü [ES] =& #x000a00.24 və yaradıcılıq (ES =਀.33)) (Wingo et al. 2009). Bu yaxınlarda Malhi və həmkarları litiumun müxtəlif nörokoqnitiv sahələrə təsirlərini nəzərdən keçirdilər və əlavə testlərin göstərildiyi xəstələrdə optimal idrak testlərini təklif etdilər (Malhi et al. 2016).

İdiosinkratik assosiasiyaların on/off tədqiqi ilə ən yaxşı nümayiş etdirilən yaradıcılığın azalması yazı, musiqi və incəsənət kimi yaradıcı peşələrlə məşğul olan bipolyar xəstələrin alt qrupu üçün xüsusilə narahat ola bilər (Shaw et al. 1986). Litiumla əlaqəli koqnitiv disfunksiya üçün təklif olunan sistematik müalicə strategiyaları yoxdur. Koqnitiv təsirlər doza ilə əlaqəli olduğu üçün klinik olaraq ilk növbədə litium zərdab səviyyəsini aşağı salmaq lazımdır. İkincisi, təyin olunan digər psixotrop dərmanların nəzərdən keçirilməsi və onların əlavə təsirə səbəb olub-olmaması qaydasındadır. Nəhayət, heç vaxt sistematik şəkildə qiymətləndirilməməsinə baxmayaraq, stimulantlar nəzərə alınmalıdır. Modafinil və armodafinil, affektiv keçid riskini artıran heç bir sübut olmadan bipolyar pozğunluqda təhlükəsizliyi nümayiş etdirdi (Frye et al. 2015). Daha mübahisəli, lakin seçilmiş hallarda hələ də nəzərə alınmağa layiq olan idrak funksiyasını artırmaq üçün metilfenidat və ya d-amfetamin kimi dopaminerjik stimulantların istifadəsi ola bilər.

Cinsi funksiya

Bu yazıda araşdırılan digər potensial yan təsirlərin əksəriyyətindən fərqli olaraq, litiumdan olan cinsi disfunksiya klinik araşdırma mövzusu kimi nisbətən diqqətdən kənarda qalmışdır. Son ədəbiyyat araşdırması bu mövzuda cəmi on üç məqalə tapıb (Elnazer et al. 2015). Mövcud olan kiçik məlumatların şərh edilməsində problemlərə nəzarət qruplarının olmaması daxildir, çünki epidemioloji nümunələrdə cinsi disfunksiya əhəmiyyətlidir (Laumann et al. 1999) digər psixotrop dərmanların (xüsusilə antidepresanlar və antipsikotiklərin) cinsi funksiyaya mənfi təsiri Depressiyanın potensial təsiri cinsiyyətdə əhval-ruhiyyə və depressiya əlamətləri. Əvvəlki bir araşdırma, litiumla müalicə olunan xəstələrdə cinsi disfunksiyaların yalnız benzodiazepin qəbul edən xəstələrdə müşahidə edildiyini irəli sürdü (Ghadirian et al. 1992). Yaşa uyğun sağlam nəzarət qrupundan istifadə edilən bir neçə araşdırmadan birində, litium qəbul edən stabil bipolyar xəstələrdə libido və cinsi məmnunluq azalmışdır (Zuncheddu və Carpiniello 2006). Həm bipolyar pozğunluğun başlanğıcı, həm də litium institutunun cinsiyyətə müstəqil mənfi təsirləri var idi. Ən son araşdırmada, litium qəbul edən evtimik bipolyar xəstələrin 37% -i bir çox cinsi sahədə cinsi disfunksiyanı qəbul etdi (Grover et al. 2014).

Bu sahədə məlumatların azlığını nəzərə alaraq, təəccüblü deyil ki, litiumla əlaqəli cinsi disfunksiyaya bir neçə müalicə yanaşması təklif edilmişdir. Yeganə nəzarət edilən sınaqda gündəlik 240 mq aspirin ümumi cinsi disfunksiyanı azaltmaqda və erektil disfunksiyanı yaxşılaşdırmaqda plasebodan daha təsirli olmuşdur (Saroukhani et al. 2013). Həm kişilərdə, həm də qadınlarda SSRI-nin səbəb olduğu cinsi disfunksiyaların müalicəsində effektiv olduğu nümayiş etdirilən fosfodiesteraza 5 inhibitorları (Nurnberg et al. 2008, 2003) litiumla əlaqəli cinsi çətinlikləri olanlar üçün nəzərə alınmalıdır, xüsusən də azalmış oyanma təsir göstərirsə. mühüm rol oynayır.

Dermatoloji təsirlər

Litiumdan dermatoloji xəstəliklərin dəqiq yayılma dərəcələri mövcud deyil. Həm yeni hallar, həm də litium səbəbiylə əvvəlcədən mövcud olan sızanaq və sedef xəstəliyinin şiddətlənməsi təsvir edilmişdir (Pfennig et al. 2006) bir araşdırma ilə kişilərdə əhəmiyyətli dərəcədə daha yüksək risk olduğunu göstərir (Chan et al. 2000). Sonuncu tapıntı, ehtimal ki, testosteronun təsiri ilə əlaqədar olaraq, gənc kişilərdə gənc qadınlarda sızanaqların daha yüksək yayılmasını əks etdirə bilər. Orta və ağır dərəcəli psoriaz litiumun nisbi əks göstərişi hesab edilməlidir. Litiumun dermatoloji təsiri litium səviyyələri ilə əlaqəli ola bilər.

Beləliklə, litiumla əlaqəli sızanaqlar üçün ilk terapevtik strategiya litiumun dozasını azaltmağı düşünmək olardı. Yüngül sızanaq hallarında adi dermatoloji vasitələr nəzərdən keçirilməlidir. Kiçik bir plasebo-nəzarətli sınaq, litiumla müalicə olunan xəstələrdə psoriatik lezyonların şiddətini azaltmaqda gündəlik 6º inositolun müsbət təsirini tapdı (Allen et al. 2004). Bununla belə, dəri lezyonları orta və ya ağırdırsa, adi müalicə üsullarına cavab vermirsə və/və ya əhəmiyyətli sosial özünüdərklə (xüsusilə gənclərdə) əlaqəlidirsə, litiumdan başqa əhval stabilizatoruna keçid lazım ola bilər.

Litium intoksikasiyası

Bipolyar pozğunluqda istifadə edildiyi ilk günlərdən məlum olduğu kimi, litium terapevtik və zəhərli səviyyələr arasında nisbətən az boşluq olan dar bir terapevtik indeksə malikdir. Bu səbəbdən, litium intoksikasiyasının qarşısının alınması müalicədə mühüm məqsəd olmuşdur və olmaqda davam edir. İlkin hesabatlar litiumun toksikliyindən ölüm nisbətlərinin 9-25% arasında olduğunu göstərirdi (Hansen və Amdisen 1978). Bununla belə, son məlumatlar ölüm nisbətlərinin 1%-dən çox az olduğunu göstərir (Baird-Gunning et al. 2016). Nümunə olaraq, 2012-ci ildə ABŞ-da litiumun 6815 zəhərli təsiri nəticəsində yalnız 11 ölüm baş verib (Mowry et al. 2013) və bu, 0,16% ölüm nisbətinə səbəb olub. Litiumun toksikliyi üç növə bölünür: kəskin, kəskin-xroniki və xroniki, sonuncu iki forma daha təhlükəlidir, çünki litiumun MSS-in hüceyrədaxili məkanına paylanması üçün daha çox vaxt tələb olunur. Yüngül litium toksikliyində simptomlara zəiflik, pisləşən tremor, yüngül ataksiya, zəif konsentrasiya və ishal daxildir. Zəhərlənmənin pisləşməsi ilə qusma, kobud tremorun inkişafı, nitq pozğunluğu, çaşqınlıq və letarji ortaya çıxır (Bauer və Gitlin 2016). Litium intoksikasiyasının etiologiyalarına qəsdən və ya təsadüfən həddindən artıq dozada, duz və/və ya su balansını dəyişdirən hər hansı faktor, məsələn, litiumun ifrazını, susuzlaşdırmanı və qızdırma ilə müşayiət olunan infeksiyaları dəyişdirən yeni dərmanların qəbuluna başlanması daxildir (Hansen and Amdisen 1978 Haussmann et al. 2015 Ott). və başqaları 2016). Litium toksikliyinin potensial nəticələrini nəzərə alaraq, litium qəbul edən yaşlı xəstələrdə xüsusi qayğı və diqqətli monitorinq əsas müalicə komponentləri olmalıdır, çünki onlar litium intoksikasiyasına daha həssasdır və gənc xəstələrə nisbətən daha aşağı səviyyədədir. Bundan əlavə, litium ilə müalicə olunan xəstələr litiumun ifrazına mane ola biləcək digər dərmanların potensial istifadəsi barədə mütəmadi olaraq sorğulanmalıdırlar və buna görə də ACE inhibitorları, diklofenak, indometazin və COX kimi qeyri-steroid iltihabəleyhinə dərmanlar kimi litiumun toksiklik ehtimalını artırırlar. -2 inhibitor, məsələn, selekoksib.

Litium intoksikasiyasının ən mühüm potensial geri dönməz nəticələri nevroloji, xüsusən də ataksiya, dizartriya və dismetriya daxil olmaqla serebellar disfunksiyadır (Munshi və Thampy 2005).

Litium intoksikasiyasının müalicə qaydaları toksikliyin dərəcəsindən asılı olaraq dəyişir. Yüngül toksiklik hallarında litiumun dayandırılması kifayət ola bilər. Orta dərəcədə zəhərli epizodlarda mədə yuyulması (intoksikasiya erkən aşkar edilərsə) və polietilen qlikoldan istifadə edərək bütün bağırsaqların suvarılması ilə yanaşı duzlu diurezlə maye infuziyası tövsiyə olunur. Fövqəladə yüksək litium səviyyələri (Ϥ.0 mmol/l) və ya nəzərə çarpan klinik simptomlar, xüsusilə şüurun dəyişməsi ilə müəyyən edilən ən ağır hallarda, hemodializ kimi ekstrakorporeal üsullar tətbiq edilməlidir. Hemodializ tələb olunarsa, litiumun daha dərin bölmələrdən və ya qırmızı qan hüceyrələrindən plazmaya yenidən paylanması nəticəsində yaranan litium reboundunun qarşısını almaq üçün adətən dəfələrlə aparılır (Decker et al. 2015). Daha ətraflı müalicə tövsiyələri başqa yerlərdə tapıla bilər (Decker et al. 2015 Haussmann et al. 2015 Baird-Gunning et al. 2016).

Orqan sistemlərinə uzunmüddətli təsirlər

Litiumun mənfi təsir göstərə biləcəyi üç orqan sistemi tiroid bezi, böyrəklər və paratiroid bezləridir.


Diabetik nefropatiyada tubulo-interstisial patologiyanın ətraf mühitdə yüksək qlükoza səviyyələri və artan qlikasiya olunmuş zülalların nisbəti ilə induksiya edilən hüceyrə zədələnməsi ilə əlaqəli olduğu düşünülür. Digər mexaniki fərziyyələr zülalların və bioaktiv böyümə faktorlarının glomerular ultrafiltrasiyasını və onların boru hüceyrələrinə təsirlərini əhatə edir. Bəzi alimlər glomerulyar zədələrə cavab olaraq peritubulyar qan axınının azalması səbəbindən boru işemiyasını təşviq edirlər. Bütün bu mexanizmlər diabetik nefropatiyada böyrək tubulo-interstisial zədələnməsinə kömək edir. Bununla belə, onlar eksperimental heyvanların tədqiqatlarında və erkən diabetik nefropatiyada genişlənmiş toplayıcı kanalları göstərən insan biopsiyalarının qiymətləndirilməsində edilmiş müşahidələri yaxşı izah etmirlər. Distal nefron seqmentlərinin dilatasiyası mütəmadi olaraq insan biopsiyalarında və ya eksperimental diabetik nefropatiyanın histoloji bölmələrində müşahidə olunur və obstruktiv nefropatiyada oxşar tapıntıları xatırladır. Üstəlik, proinflamatuar və pro-fibrogenik sitokinlər və tənzimləyicilər üçün əsas mənbə olan bu genişlənmiş borucuqlardır. Bu laboratoriyadan və nəşr olunmuş ədəbiyyatdan bu geniş müşahidələr toplusuna əsaslanaraq, bu hekayə hiperglisemik, osmotik poliuriyanın diabetik nefropatiyada tubulo-interstisial zədələnmənin başlanmasında və inkişafında mühüm rol oynadığı yeni bir fərziyyə hazırlayır.

Diabetik nefropatiya uzun müddət davam edən II tip şəkərli diabeti olan xəstələrin ~40%-də və I tip diabetli xəstələrin daha az hissəsində baş verən ümumi və ağır bir komplikasiyadır. Bu, adətən diabetik retinopatiya və/və ya neyropatiya kimi diabetin digər mikrovaskulyar ağırlaşmaları ilə eyni vaxtda baş verir ki, bu da bəzi alimlərə diabetik nefropatiyanın mikrodamarların diabetik zədələnməsi nəticəsində yaranan bir neçə klinik sindromdan biri kimi baxmasına imkan verir. Anormal mikroalbuminuriya diabetik böyrək xəstəliyində böyrək çatışmazlığı, eləcə də ümumilikdə və xüsusilə şəkərli diabetdə ürək-damar xəstəlikləri üçün klinik risk faktoru kimi ortaya çıxdı. Bu epidemioloji müşahidələr glomerulyar visseral epitel hüceyrələrinin (podositlərin) diabetik böyrək zədələnməsində ilkin hədəf olduğunun eksperimental tanınması ilə birlikdə diabetik nefropatiyanın əslində ilkin və ilk növbədə glomerulyar xəstəlik və tubulo-interstisial nefropatiya ola biləcəyi fikrini ortaya çıxarmışdır. peritubulyar kapilyarların efferent arteriolların aşağı axınında yerləşdiyini nəzərə alsaq, glomerular proteinuriya və/yaxud işemiyaya görə ikincili ola bilər.

Klinik-patoloji korrelyasiya diqqəti çəkmişdir ki, diabetik nefropatiyada böyrək çatışmazlığı diabetik düyünlü və/və ya diffuz glomerulyar sklerozla müqayisədə tubulointerstisial zədə və fibrozla daha yaxından müəyyən edilir [1, 26]. Eksperimental nəticələr in vitro təhsil və in vivo heyvan modellərində müşahidələr tubulo-interstisial zədə mexanizmləri ilə bağlı bir sıra fərziyyələr əldə etmişdir. Bunların əksəriyyəti yüksək qlükoza səviyyələrini və zədə şəlaləsinin başlanğıcında struktur və tənzimləyici hüceyrə zülallarının və hüceyrədənkənar zülalların (məsələn, qlikasiya olunmuş albumin və dəyişdirilmiş ultrafiltrlənmiş zülallar) qlikasiya nisbətinin artmasına səbəb olur. Boru hüceyrələrinin glisemik zədələnməyə reaksiyasına kemokinlərin (MCP-1, RANTES və s.), eləcə də bir neçə sitokinlərin (məsələn, TGFβ, PDGF və bir sıra başqaları) hazırlanması daxildir. Kemokinlər immiqrasiya edən makrofaqları cəlb edir və aktivləşdirir, bu da öz növbəsində bir çox bioaktiv molekulları işləyib hazırlayır. Sitokinlər pro-fibrogenik gen ifadə proqramını başlatan boru hüceyrələrində avtokrin rejimlərlə, eyni zamanda yaşayış fibroblastları və perisitlər üzərində parakrin rejimlərdə bu son iki hüceyrənin pro-fibrogenik transformasiyasına səbəb olur (Şəkil 1). Diabetik nefropatiyada interstisial zədələnmənin inkişafını və gedişatını təsvir edən əksər mexaniki fərziyyələr bu paradiqmaların hamısından və ya bəzilərindən istifadə edir. Sıx glisemik nəzarətin diabetik nefropatiyanın başlanğıcını və gedişatını azaltdığını göstərən klinik müşahidələr bu nəzəriyyələrə uyğundur, həm də digər mexaniki baxışları dəstəkləyir. Üstəlik, bir sıra müşahidələr qlikemiya və qlikasiya olunmuş zülalların faktiki olaraq hər bir böyrəkdə boru atrofiyasına və mütərəqqi interstisial fibroza səbəb olduğu düşünülən mexanizmlərlə eyni olan mexanizmlər vasitəsilə diabetik nefropatiyada interstisial fibrogenezi induksiya etməsi fikri ilə yaxşı uyğun gəlmir. tam böyrək çatışmazlığına səbəb olan xəstəlik. Bu rəvayətdə diabetik nefropatiyada tubulo-interstisial zədənin başqa bir fərziyyəsini inkişaf etdirməyə çalışırıq ki, bu da zəif glisemik nəzarətlə əlaqəli poliuriyaya əsaslanır.

Yüksək qlükoza, qlikasiya olunmuş zülallar və ultrafiltrlənmiş albumin, dəyişdirilmiş albuminlər və bioaktiv böyümə faktorları, eləcə də boru maye qlükoza vasitəsilə tubulo-interstisial zədələnmənin cari nəzəriyyələrini ümumiləşdirən cizgi filmi. FA-Alb, yağ turşusu-yüklü albumin glyAlb, qlikasiya olunmuş albumin qliproteinləri, qlikatlaşdırılmış zülallar.

Yüksək qlükoza, qlikasiya olunmuş zülallar və ultrafiltrlənmiş albumin, dəyişdirilmiş albuminlər və bioaktiv böyümə faktorları, eləcə də boru maye qlükoza vasitəsilə tubulo-interstisial zədələnmənin cari nəzəriyyələrini ümumiləşdirən cizgi filmi. FA-Alb, yağ turşusu-yüklü albumin glyAlb, qlikasiya olunmuş albumin qliproteinləri, qlikatlaşdırılmış zülallar.

Artan boru maye tərkibinin böyrək və nefron ölçüsünə töhfələri

Diabetik nefropatiyada inkişaf etmiş böyrək çatışmazlığında belə, görüntüləmə tədqiqatlarında böyrəklər normal və ya normal ölçüyə və görünüşə malikdir. Sadə böyrək utrasonoqrafiyası göstərir ki, diabetik nefropatiya nəticəsində inkişaf etmiş böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə böyrəklərin uzunluğu və parenximal qalınlığı adətən normaldır. Bu, inkişaf etmiş, xroniki böyrək çatışmazlığında böyrəklərin parenximal atrofiya ilə daha çox və ya daha az ölçüdə azaldığı əksər böyrək xəstəliklərindən fərqlidir (Şəkil 2). Böyrəklərin ultrasəs müayinəsi həm də ekojenliyi qiymətləndirməyə imkan verir. Böyrək parenximasının ekogenliyinin artması iltihablı infiltrasiya, irəliləmiş fibroz və/və ya şiddətli interstisial ödem nəticəsində yaranır [14, 17]. Sonoqrafik hipoekogenlik borucuqlarda nisbətən böyük miqdarda maye olduqda müşahidə olunur [14]. Bu vəziyyətdə, hətta inkişaf etmiş interstisial fibrozun olması halında, böyrəklərin ekojenliyi normal ola bilər və ya bir qədər arta bilər. Əksər hallarda son mərhələdə böyrək çatışmazlığı sonografik olaraq kiçik və hiperexoik böyrəklərlə özünü göstərirsə, bu, inkişaf etmiş diabetik nefropatiyada fərqlidir: böyrəklər adətən normal ölçüdə və normal və ya sadəcə olaraq cüzi dərəcədə artmış ekogenliyə malikdir (Şəkil 2). Bu qeyri-adi sonoqrafik görünüş, hüceyrə hipertrofiyası və hiperplaziyası ilə nefron genişlənməsinə əlavə olaraq artan nefron maye tərkibi ilə əlaqədardır.

Normal bir subyektdən sağ böyrəyin böyrək ultrasəs görünüşünün müqayisəsi (A), diabetik nefropatiya və son mərhələdə böyrək çatışmazlığı olan bir xəstənin sağ böyrəyi xroniki baxım hemodializinə başlamaq üzrədir. (B) və idiopatik FSGS səbəbiylə son mərhələdə böyrək çatışmazlığı olan xəstənin sağ böyrəyi (C).

Normal bir subyektdən sağ böyrəyin böyrək ultrasəs görünüşünün müqayisəsi (A), diabetik nefropatiya və son mərhələdə böyrək çatışmazlığı olan bir xəstənin sağ böyrəyi xroniki baxım hemodializinə başlamaq üzrədir. (B) və idiopatik FSGS səbəbiylə son mərhələdə böyrək çatışmazlığı olan xəstənin sağ böyrəyi (C).

Diabetik mühit, hiperqlikemiya və yüksək interstisial maye qlükoza səviyyələri kimi özbaşına, nefronun hipertrofiyasına və bəlkə də orta dərəcədə hiperplaziyasına səbəb olur [21,22]. Eksperimental tədqiqatlar göstərdi ki, bu nefron genişlənməsi diabet/hiperqlikemiyanın başlanğıcından (≤ 1 həftə) sonra erkən baş verir və sıx glisemik nəzarətlə geri dönə bilir [21]. Boru hüceyrə genişlənməsinin induksiyası və saxlanması üçün iki tələb var, yəni artan hüceyrə zülal sintezi (zülal katabolizmini üstələyir) və G vasitəsilə hüceyrə dövrü keçidinin azalması.1/S. Qlikemik hüceyrə hipertrofiyası üçün mövcud modellər, ribosomal translasiya aktivliyini artıran və mTORC-dən aşağı olan p21 Cip1 və p27 Kip1 siklin inhibitorlarının səviyyəsini və aktivliyini yüksəldən rapamisin kompleksi-1 (mTORC-1) məməli hədəfinin qlükoza səbəb olduğu aktivləşdirilməsinə əsaslanır. -1, hər ikisi diabetli heyvanların rapamisin terapiyası ilə inhibə edilir [23]. Hüceyrə genişlənməsinin digər epiteliya orqanlarında və ya toxumalarında baş verməməsi patofizioloji sirrlərdən biridir, fərq ondan ibarətdir ki, zəif idarə olunan diabetdə boru mayesinin qlükoza səviyyəsi qan səviyyələri ilə müqayisədə çox yüksəkdir və məhz bu superqlikemik səviyyələrə səbəb olur. boru epitel hüceyrələrinin hipertrofiyası. Nefron böyüməsi diabetdə erkən bir hadisədir, lakin diabetik nefropatiyada mütərəqqi böyrək çatışmazlığının sonrakı mərhələlərində normal və ya normaldan yuxarı böyrək ölçüsünün saxlanmasını nəzərə almır, çünki nefronun azalması və interstisial fibroz üstünlük təşkil edir. Boru hüceyrələrinin böyüməsinə əlavə olaraq, boruların, əsasən toplayıcı kanalların genişlənməsi və maye tərkibinin artması, inkişaf etmiş xroniki böyrək çatışmazlığı olan diabetik nefropatiyada böyrək ölçüsünün saxlanmasına əhəmiyyətli dərəcədə kömək edir.

Osmotik poliuriya diabetik nefropatiyada tubulo-interstisial zədənin və böyrək çatışmazlığının irəliləməsinin mexaniki determinantı kimi

Müalicə olunmayan və ya zəif idarə olunan diabetdə qlükozuriya ilə yanaşı ən erkən kliniki böyrək simptomu, əslində, osmotik poliuriyadır. "Şəkərli diabet" termini Kapadokiyalı İsgəndəriyyə həkimi Aretey tərəfindən yunanca "διά" (vasitəsilə) və "βάιηo" (keçmək, yerimək) sözlərindən istifadə edilmişdir. Diaqnoz bir çox əsrlər boyu sidik həcminin və ya axın sürətinin müşahidəsi əsasında qoyulmuşdu ki, şəkərli diabetin diferensial diaqnostikası dad qönçələrindən “mellitus” (latınca “mellis”, bal) və ya “insipidus” (latınca) kimi istifadə edilən sidik analizinin orta əsrlər versiyası ilə aparılırdı. , dadsız). Poliuriyanın dərəcəsi və deməli, boru şəklində maye axınının sürəti qlükoza konsentrasiyası ilə müəyyən edilir - xüsusilə distal nefronda asılı osmotik qüvvələr.

Osmotik poliuriyanın boru mayesinin təzyiqinə təsiri

Osmotik qüvvələr səbəbindən poliuriya boru axınının reologiyasını dəyişir və axın sürətini artırır, xüsusən də axın sürəti və axının sürəti fizioloji cəhətdən aşağı olan distal nefronda. Üç onillik əvvəl Marsh və Martin venadaxili mannitol yeridilmiş hamsterlərdə mikropunksiya ilə kəskin ozmotik poliuriyanın boru təzyiqinə təsirini araşdırdılar [15]. Əsas göstərici ilə müqayisədə osmotik çağırış bütün boru seqmentlərində boru mayesinin təzyiqini artırır (Şəkil 3). Bununla belə, ən böyük təzyiq artımı distal nefronda, xüsusən də kortikal toplayıcı kanallarda baş verir, bu seqmentin artan axına qarşı ən böyük müqaviməti təmin etdiyini göstərir. Osmotik diurezin bu təsirləri həyatdaxili mikroskopiya ilə də yaxşı nümayiş etdirilir (Şəkil 4). Simeoni və iş yoldaşları tərəfindən aparılan son tədqiqatlar bu kontekstdə ən yaxşı izahedicidir [24]. Şəkil 4-də siçovula mannitolun verilməsindən əvvəl və 5, 10 və 15 dəqiqə sonra təsvirlərin ardıcıllığı təsvir edilmişdir [24]. Hər şəklin yuxarı sol küncündə proksimal boru seqmenti və mərkəzdə distal borucuq göstərilir (Şəkil 4). Osmotik çağırışdan sonra 15 dəqiqəlik müddət ərzində proksimal boruların diametri, əgər varsa, az dəyişir (Şəkil 4). Bunun əksinə olaraq, distal boru seqmentinin lüminal açılışı ən azı 3 dəfə artır (Şəkil 4) [24]. Bu müşahidə osmotik olaraq artan maye axınının distal nefrona təsirini gözəl şəkildə göstərir. Bu tapıntılar həm də ən azı kəskin şəkildə distal boruların nisbətən yaxşı uyğunluğunu və toplayıcı kanalların nisbətən yüksək müqavimətini nümayiş etdirir və beləliklə, Marsh və Martinin məlumatlarını təsdiqləyir [15].

Osmotik diurezi induksiya etmək üçün mannitol qəbulundan əvvəl və sonra hamsterlərdə boru maye təzyiqlərinin müqayisəsi. Məlumatlar çoxsaylı ölçmə vasitələridir və Marsh və Martindən əldə edilir [15].

Osmotik diurezi induksiya etmək üçün mannitol qəbulundan əvvəl və sonra hamsterlərdə boru maye təzyiqlərinin müqayisəsi. Məlumatlar çoxsaylı ölçmə vasitələridir və Marsh və Martindən əldə edilir [15].

Simeoni tərəfindən dərc edildiyi kimi məcburi diurez induksiyasından əvvəl və 5, 10 və 15 dəqiqə sonra boruların həyatdaxili mikroskopik ardıcıllığı və b. [24]. Hər bir şəkildə yuxarı sol küncdə proksimal borucuq (P), mərkəzdə isə distal boru seqmenti (D) təsvir edilmişdir. Proksimal boruların deyil, distalın çoxqat genişlənməsinə diqqət yetirin. Blackwell Publishing, Ltd-nin icazəsi ilə nəşr edilmişdir.

Simeoni tərəfindən dərc edildiyi kimi məcburi diurez induksiyasından əvvəl və 5, 10 və 15 dəqiqə sonra boruların həyatdaxili mikroskopik ardıcıllığı və b. [24]. Hər bir şəkildə yuxarı sol küncdə proksimal borucuq (P), mərkəzdə isə distal boru seqmenti (D) təsvir edilmişdir. Proksimal boruların deyil, distalın çoxqat genişlənməsinə diqqət yetirin. Blackwell Publishing, Ltd-nin icazəsi ilə nəşr edilmişdir.

Artan təzyiq nəticəsində distal nefron dilatasiyaları siçovulda sidik kanalının bağlanması ilə təqlid edildiyi kimi kəskin obstruktiv nefropatiyanın əlamətidir. Bu böyrək xəstəliyi modelində distal nefronun luminal təzyiqi artır. Bu, toplayıcı kanalların genişlənməsinə və pro-iltihab vasitəçilərinin və TGFβ da daxil olmaqla pro-fibrogenik sitokinlərin işlənməsi ilə cavab verən borulu epitel hüceyrələrinin təzyiqlə "aktivləşməsinə" səbəb olur. Böyrək zədələnməsinin bu modelindən istifadə edilən tədqiqatlar diabetik nefropatiyaya bənzər obstruktiv nefropatiyanın böyrək fibrogenezində bu sitokinin nisbi əhəmiyyətini nümayiş etdirdi [10, 16]. Əslində, obstruktiv və erkən eksperimental diabetik nefropatiya arasında bir neçə struktur oxşarlıq da var (Şəkil 5).

Siçovulda sidik kanalının birtərəfli bağlanmasından 7 gün sonra tıxanmış böyrəkdə boruların histoloji görünüşünün müqayisəsi (obstruktiv nefropatiya) (A) streptozotosin ilə diabet induksiyasından 30 həftə sonra diabetik siçovulda boruların görünüşü ilə (B). Qeyd edək ki, toplama kanalları hər iki şəraitdə müqayisə edilə bilən dərəcədə genişlənir.

Siçovulda sidik kanalının birtərəfli bağlanmasından 7 gün sonra tıxanmış böyrəkdə boruların histoloji görünüşünün müqayisəsi (obstruktiv nefropatiya) (A) streptozotosin ilə diabet induksiyasından 30 həftə sonra diabetik siçovulda boruların görünüşü ilə (B). Qeyd edək ki, toplama kanalları hər iki şəraitdə müqayisə edilə bilən dərəcədə genişlənir.

Diabetes mellitusun gəmirici modellərində müşahidə olunan boruların genişlənməsinin səbəbi, distal nefronda, xüsusən də toplayıcı kanallarda artan boru maye təzyiqi ilə hiperqlikemiya səbəb olduğu poliuriyadır. Şəkil 6-da plazma qlükoza səviyyəsi 300 ilə 400 mq/dl arasında olan streptozotosinin səbəb olduğu şəkərli diabeti olan siçovullardan əldə edilmiş bu laboratoriyanın immunohistoloji görüntülərinin toplusu təsvir edilmişdir. Bu diabetli heyvanlarda gündəlik diurez 25 ilə 60 ml/gün arasında dəyişir (normal, normoqlikemik nəzarətdə ~8 ml/gün ilə müqayisədə). Gündəlik sidiyin həcmi çəkiyə görə diabetli siçovulların bədən çəkisinin 20%-ə qədərinə uyğundur. Nəzərə alsaq ki, osmotik diurez toplayıcı kanallarda boru mayesinin təzyiqinin artmasına səbəb olur, təəccüblü deyil ki, hiperqlikemik siçovullarda toplayıcı kanallar genişlənir (Şəkil 6B, C, D, F və G) və hiperqlikemiya zamanı genişlənmiş boruların sayı artır ( Şəkil 6D). Çox diqqətəlayiqdir ki, bu genişlənmiş borucuqlardakı hüceyrələr deyil, digər genişlənməmiş (proksimal) borucuqlarda deyil, böyrək interstisial fibrogenezdə mühüm rol oynadığı sübut edilmiş sitokinləri ifadə edirlər. Şəkil 6-da göstərilən nümunələrə TGFβ (Şəkil 6C) və CTGF (Şəkil 6B), həmçinin αSMA (Şəkil 6D) (qismən miofibroblast fenotipinin qazancını təklif edə bilər) və VEGF (Şəkil 6F) daxildir. Bu genişlənmiş toplayıcı kanallar, əgər varsa, atrofik deyil, sistogenezi xatırladan müəyyən dərəcədə hiperplaziya ola bilər (Şəkil 6G). Diabetik tubulo-interstisial nefropatiyada patogen olduğu düşünülən molekulların tercihen və ya müstəsna olaraq distal nefronun genişlənmiş seqmentlərində ifadə edildiyinə dair bu müşahidələr nəinki bu laboratoriyada aparılmışdır, əslində, onilliklər ərzində çoxsaylı nəşrlərdə nümayiş etdirilmişdir. Məsələn, Chow və b. db/db siçanlarında MCP-1, MIF və M-CSF kemokinlərinin boru şəklində ifadəsini artırdığını və müşayiət olunan şəkillərdə bu iltihab tənzimləyicilərinin eksklüziv olaraq genişlənmiş distal nefron seqmentlərində (toplayıcı kanallar) ifadəsini təsvir etdiyini təsvir etmişdir [5]. Ədəbiyyat, erkən eksperimental diabetik nefropatiyada pro-iltihablı və pro-fibrogenik molekulların boru şəklində ifadəsinin əsasən distal nefronun genişlənmiş borularında baş verdiyini və bu icmalda yalnız bir neçə nümunənin göstərilə biləcəyini nümayiş etdirən çoxlu oxşar tapıntılardır [4, 12]. . Bu nəşrlərin əksəriyyətində müəlliflər qeyd etmirlər ki, maraq molekullarının ifadəsi genişlənmiş distal nefron seqmentləri ilə məhdudlaşır və faktiki olaraq heç vaxt bu müşahidə mexaniki kontekstdə müzakirə olunmur. Bu tapıntı diabetin eksperimental gəmirici modelləri ilə məhdudlaşmır, həm də müşahidə olunur in vivo insan diabetik böyrək xəstəliyində (Şəkil 7) [11]. Beləliklə, ən azı diabetik nefropatiyanın əvvəlki mərhələlərində patogen tənzimləyici molekulların ifadəsi ilk növbədə osmotik olaraq artan boru maye axınının səbəb olduğu maye təzyiqinin artması səbəbindən mexaniki dilatasiyaya məruz qalmış nefron seqmentlərində baş verir.

Normal siçovulda anti-αSMA ilə immunolənglənmiş böyrək bölməsində kortikal borucuqların görünüşü (A), 15 həftəlik bir diabetik siçovulda anti-CTGF ilə boyanmış bir bölmə (B), anti-TGFβ ilə boyanmış 30 həftəlik bir diabetik siçovuldan bir hissə (C) və anti-αSMA ilə boyanmış diabetik siçovuldan (30 həftə) bir hissə (D). Normaldan anti-VEGF floresanla boyanmış bölmələr (E) və diabetik siçan (16 həftə) (F) də göstərilir. Diabetik heyvanların bütün bölmələri əvvəlki mərhələlərdə toplama kanallarının əhəmiyyətli boru genişlənməsini və sonrakı mərhələlərdə (30 həftəlik diabet) bəzi əlavə nefron seqmentlərini (D) göstərir. Qeyd edək ki, müxtəlif immunostazlar əsasən və ya eksklüziv olaraq genişlənmiş boru bölmələrində artan ifadə nümayiş etdirir. In (G) Diabetik siçovuldan genişlənmiş toplayıcı kanalın yüksək güclü görünüşü normal və ya hətta artan hüceyrələrin sayını göstərir.

Normal siçovulda anti-αSMA ilə immunolənglənmiş böyrək bölməsində kortikal borucuqların görünüşü (A), 15 həftəlik bir diabetik siçovulda anti-CTGF ilə boyanmış bir bölmə (B), anti-TGFβ ilə boyanmış 30 həftəlik bir diabetik siçovuldan bir hissə (C) və anti-αSMA ilə boyanmış diabetik siçovuldan (30 həftə) bir hissə (D). Normaldan anti-VEGF floresanla boyanmış bölmələr (E) və diabetik siçan (16 həftə) (F) də göstərilir. Diabetik heyvanların bütün bölmələri əvvəlki mərhələlərdə toplama kanallarının əhəmiyyətli boru genişlənməsini və sonrakı mərhələlərdə (30 həftəlik diabet) bəzi əlavə nefron seqmentlərini (D) göstərir. Qeyd edək ki, müxtəlif immunostazlar əsasən və ya eksklüziv olaraq genişlənmiş boru bölmələrində artan ifadə nümayiş etdirir. In (G) Diabetik siçovuldan genişlənmiş toplayıcı kanalın yüksək güclü görünüşü normal və ya hətta artan hüceyrələrin sayını göstərir.

Anti-CTGF ilə boyanmış diabetik bir subyektdən böyrəyin immunohistoloji bölməsi. Oklar CTGF + yalnız genişlənmiş borularda görünən boru hüceyrələrini göstərir. Oxford Universiteti Nəşriyyatının icazəsi ilə [ 11]-dən çoxaldılıb.

Anti-CTGF ilə boyanmış diabetik bir subyektdən böyrəyin immunohistoloji bölməsi. Oklar CTGF + yalnız genişlənmiş borularda görünən boru hüceyrələrini göstərir. Oxford Universiteti Nəşriyyatının icazəsi ilə [ 11]-dən çoxaldılıb.

Artan distal nefron maye axını toplayıcı kanalların dilatasiyasına səbəb olarsa, qeyri-osmotik poliurik vəziyyətlərin də bu histoloji tapıntı ilə əlaqəli olduğunu gözləmək olar. Bu kateqoriyaya daxil olan yeganə digər xəstəliklər psixogen polidipsiya və diabet insipidus kimi qeyri-osmolyar su diurezindən qaynaqlanır. Bu su-diurez vəziyyətlərinin struktur böyrək nəticələrinə dair çox məhdud ədəbiyyat var. Lakin bu şəraitdə insanlarda genişlənmiş toplayıcı kanallar da müşahidə olunur [18]. Distal nefron seqmentlərinin, əsasən toplayıcı kanalların genişlənməsi siçovulda litiumun səbəb olduğu nefrogen diabet insipidusunda da müşahidə olunur [6].

Mexanik qüvvələrin, xüsusən də yüksəlmiş hidrodinamik təzyiqin boru hüceyrə biologiyasına təsiri ilə bağlı eksperimental tədqiqatlar azdır. Bu yaxınlarda, artan təzyiqin boru hüceyrə fenotipində pro-iltihab və pro-fibrogenik dəyişikliyə uyğun olaraq gen ifadə proqramının bəzi aspektlərini dəyişdirdiyinə dair bəzi sübutlar ortaya çıxdı. Geniş kəmər və b. bu yaxınlarda nümayiş etdirdi ki, kulturalı boru hüceyrələrinin statik təzyiqə məruz qalması iNOS və həll olunan guanilat siklazın ifadəsini artırır [2]. Hüceyrələrin uzanmasına və toplayıcı kanalın genişlənməsinə səbəb olan kortikal toplayıcı kanal axınındakı artımlar və xüsusilə sürətli dəyişikliklər həm əsas, həm də interkalasiya edən hüceyrələrdə hüceyrədaxili Ca 2+ artımı ilə əlaqələndirilir ki, bu da uzanmanın mexaniki gücünün həqiqətən hüceyrədaxili siqnala çevrildiyini göstərir. Osmotik diurezdə təzyiq və uzanma dilatasiyasının distal nefronun, əsasən də toplayıcı kanalda daha çox olması ilə bağlı bu hekayədə daha əvvəl istinad edilən müşahidələr, eksperimental diabetdə nefronun bu genişlənmiş hissələrinin fibrozu tənzimləyən zülalların yüksək səviyyələrini ifadə etməsinin müşahidəsini izah edə bilər. nefronun eyni səviyyəli qlikemiyaya və qlikasiya olunmuş zülallara məruz qalan digər hissələrinə deyil.

Boru axınının sürəti və kəsmə gərginliyi

Distal nefronun dilatasiyası və uzanması və yüksəldilmiş luminal təzyiqdən əlavə, boru hüceyrələr diabetin osmotik poliuriyasında artan nefron axını nəticəsində yaranan ikinci fiziki gücə, yəni kəsmə stressinə məruz qalır. Sitoskeletona, hüceyrə siqnallarına və gen ifadəsinə əhəmiyyətli təsir göstərən kəsilmə stressinin damarlara və endotel hüceyrələrinə təsiri haqqında çoxlu ədəbiyyat var, lakin bu mexaniki qüvvənin boru hüceyrələrinə təsiri haqqında çox az şey məlumdur. Buna baxmayaraq, son eksperimental müşahidələrdən boru hüceyrələrinin olduğuna dair sübutlar var in vivoin vitro maye axınının sürətini və əlaqədar kəsmə gərginliyini tanıyın və onlara cavab verin. Proksimal borucuqlarda fırça sərhədindəki mikrovillilər mexanosensory funksiyaya malikdir və maye dinamik fırlanma anı Na + udulmasının modulyasiyalarına çevrilir [7]. Diqqətəlayiqdir ki, eksperimental diabetdə siçovullarda proksimal boru mikrovillisinin hündürlüyü əhəmiyyətli dərəcədə azalır, bəlkə də boru şəklində maye axınının sürətinin artmasına daimi məruz qalmaya cavab olaraq [25]. Kulturalı boru hüceyrələrində apikal membranda kəsici stressə müvəqqəti məruz qalma aktin sitoskeletonunun əhəmiyyətli dərəcədə yenidən qurulmasına səbəb olur. Bu təcrübədə kəsmə stressi həm də kəsmə stresinə cavab verən elementə (SSRE) bağlanan transkripsiya amilinin artması ilə əlaqələndirilir ki, bu da gen ifadəsinin tənzimlənməsində dəyişiklikləri göstərir ki, bu da kəsmə stresinə məruz qalan endotel hüceyrələrində baş verənlərdən fərqli olmaya bilər [8]. . Ümumi palindromik ardıcıllıqla GAGACC olan SSRE-lər NFκB, AP1, SP1, Oct1 və Egr1/Sp1 kimi bir çox transkripsiya faktorunda olur və kəsmə stressi bu (və digər) amillərin transkripsiya fəaliyyətini tənzimləyir [9]. Kanal hüceyrələrinin toplanması zamanı artan kəsmə stressi bir və ya daha çox NOS-izoformasının aktivləşməsini təklif edən azot oksidinin sərbəst buraxılmasını artırır [3]. Kortikal toplayıcı kanalların mikroperfuziyası və ya superfuziyası həm əsas, həm də interkalasiya olunmuş hüceyrələrdə hüceyrədaxili Ca 2+ konsentrasiyasının sürətlə artmasına səbəb olur [13, 27]. Apikal birincili siliumun axın/kəsmə gərginliyi sensoru olduğuna dair sübutlar var və artan əyilmə polikistin-2 Ca kanalı vasitəsilə Ca 2+ girişini aktivləşdirir [19,20]. Bununla belə, hüceyrənin axın və kəsilmə stressinə reaksiyaları yalnız kirpiklər tərəfindən hiss oluna bilməz, belə ki, kirpikləri göstərməyən interkalyasiya olunmuş hüceyrələrin də hüceyrədaxili Ca 2+ artımı ilə kəsmə stresinə cavab verməsi göstərilir [13].

Ümumilikdə, mexaniki qüvvələrin (luminal təzyiq və kəsmə gərginliyi) boru hüceyrəsinin fenotipində dəyişikliklərə səbəb olduğunu və onların gen ifadə proqramı ilə yüksək uyğunlaşdığını göstərən eksperimental tapıntılar in vivo pro-iltihab və pro-fibrogenik tənzimləyicilərin ifadəsini artıran müşahidələr diabetik nefropatiyada genişlənmiş distal nefron seqmentlərində baş verir.

Xülasə olaraq, hazırkı rəvayətdə diabetik böyrək interstisial nefropatiyada erkən boru hüceyrə zədələnməsinin əlavə səbəbi kimi borulu maye təzyiqinin və axın dinamikasının mühüm rolunu dəstəkləyən müşahidə sübutlarını nəzərdən keçiririk. Artan boru təzyiqi və kəsmə gərginliyi xüsusilə distal nefronda (toplayıcı kanallar) zəif idarə olunan diabet səbəbiylə hiperglisemik osmotik poliuriya nəticəsində baş verir. Sübutlar göstərir ki, bu mexaniki qüvvələr diabetik nefropatiyada tubulo-interstisial fibrogenezin induksiyasına və irəliləməsinə kömək edən vacib, lakin diqqətdən kənarda qalan mexanizmlərdir.

Bu araşdırma Milli Sağlamlıq İnstitutunun (DK-63360) və Yetkinlik yaşına çatmayan Diabet Tədqiqat Fondunun (1-2004-78) qrantları ilə dəstəkləndi.


Nəticə

Yan təsirlər və potensial toksikliklər son on ildə və ya daha çox müddətdə litiumdan istifadənin azalmasının ən azı bir hissəsinin əsasını təşkil edir. Bu yan təsirlərin bir sıra - poliuriya, susuzluq, ürəkbulanma, titrəmə, cinsi yan təsirlər - adətən ya yüngül olur, ya da bezdiricidən daha pis deyil. Kilo artımı və koqnitiv sönüklük/çatışmazlıq kimi digərləri xəstələri daha çox narahat edir və riayət etməmə ilə daha çox əlaqəli ola bilər. Bununla belə, qeyd etmək lazımdır ki, birbaşa müqayisəli tədqiqatlarda residivdən başqa səbəblərə görə məktəbi tərk etmə nisbətləri litium və antikonvulsant müqayisə edənlər arasında fərqlənmir (Severus et al. 2014). Cədvəl 1-də ümumiləşdirilmiş bir sıra əsas qeyri-spesifik strategiyalar bu yan təsirləri idarə etmək üçün kifayət edə bilər. Digər hallarda, Cədvəl 2-də ümumiləşdirilmiş xüsusi vasitələr xəstələrin narahatlığını azaltmaq və müalicəyə riayət etmə ehtimalını artırmaq üçün tətbiq oluna bilər.

Əksər hallarda litium zəhərlənməsinin qarşısı alınır. Düzgün təhsil və monitorinq litium qəbul edən xəstələrdə toksik epizodların sayını mütləq azaldacaq.

Potensial orqan toksikliyi həm TSH, serum kreatinin, eGFR və kalsium səviyyələrinin laboratoriya monitorinqinə ehtiyac olduğundan, həm də bu toksikliklərin meydana çıxdığı zaman və onların potensial nəticələrinə görə daha çox sayıqlıq tələb edir. Düzgün monitorinqlə bu narahatlıqlar litiumla müalicə olunan xəstələrin böyük əksəriyyətində asanlıqla idarə oluna bilər. Litiumla müalicə olunan xəstələrdə ESRD üçün kiçik, lakin ölçülə bilən artım riskinin qarşısı tam alına bilməz, lakin daha aşağı terapevtik litium səviyyələrinin istifadəsi, eGFR-nin monitorinqi və lazım olduqda litiumun əsaslı şəkildə dayandırılması ilə bu risk minimuma endirilə və xəstələr daha effektiv müalicə edilə bilər.


Litium Toksikliyi

Litium üçün zəhərli konsentrasiyalar (&ge1,5 mEq/L) terapevtik diapazona (0,8 - 1,2 mEq/L) yaxındır. Litiuma qeyri-normal dərəcədə həssas olan bəzi xəstələrdə terapevtik diapazonda nəzərdə tutulan serum konsentrasiyalarında toksik əlamətlər müşahidə oluna bilər (bax: Xəbərdarlıq, Doza və İstifadə qaydası (2.3)). Litiumun beyin toxumasına paylanması 24 saata qədər çəkə bilər, buna görə də kəskin toksiklik əlamətlərinin baş verməsi gecikə bilər.

Litium toksikliyinin nevroloji əlamətləri incə tremor, başgicəllənmə, koordinasiya çatışmazlığı və zəiflik kimi yüngül nevroloji mənfi reaksiyalardan başgicəllənmə, apatiya, yuxululuq, hiperrefleksiya, əzələlərin seğirməsi, ataksiya, bulanıq görmə, tinnitus və bulanıq görmə kimi orta təzahürlərə qədər dəyişir. klonus, qarışıqlıq, nöbet, koma və ölüm kimi ağır təzahürlər. Nadir hallarda, litium müalicəsinin dayandırılmasına baxmayaraq, nevroloji nəticələr davam edə bilər və serebellar atrofiya ilə əlaqələndirilə bilər. Ürək təzahürlərinə elektrokardioqrafik dəyişikliklər, məsələn, QT intervalının uzadılması, ST və T dalğalarının dəyişməsi və miokardit daxildir. Böyrək təzahürlərinə sidik konsentrasiyasının pozulması, nefrogenik diabet insipidus və böyrək çatışmazlığı daxildir. Tənəffüs təzahürlərinə nəfəs darlığı, aspirasiya pnevmoniyası və tənəffüs çatışmazlığı daxildir. Mədə-bağırsaq traktının təzahürlərinə ürəkbulanma, qusma, ishal və şişkinlik daxildir. Litium zəhərlənməsi üçün spesifik antidot məlum deyil [bax: Həddindən artıq doza (10)].

Litium zəhərlənməsi riski aşağıdakılarla artır:

&bull Eşzamanlı qızdırma xəstəliyinin yaxın vaxtlarda başlanması &bull Farmakokinetik qarşılıqlı təsirlərlə və ya böyrək funksiyasına təsir edən dərmanlarla litiumun serum konsentrasiyasını artıran dərmanların eyni vaxtda qəbulu [ Dərman qarşılıqlı təsirinə baxın (7) ]. &bull Kəskin qəbul və öküz Böyrək funksiyasının pozulması və öküz Həcm tükənməsi və ya susuzlaşdırma &boğa Əhəmiyyətli ürək-damar xəstəliyi &bull Elektrolit konsentrasiyalarında dəyişikliklər (xüsusilə natrium və kalium)

Litium toksikliyinin əlamətləri və simptomlarına nəzarət edin. Semptomlar baş verərsə, dozanı azaldın və ya litium müalicəsini dayandırın.

Litiumun səbəb olduğu poliuriya

Xroniki litium müalicəsi böyrəklərin konsentrasiya qabiliyyətinin azalması ilə əlaqələndirilə bilər, bəzən nefrojenik diabet insipidus, poliuriya və polidipsiya ilə özünü göstərir. Bu vəziyyətə xas olan konsentrasiya qüsuru və natriuretik təsir litiumun qəbulundan sonra həftələr ərzində inkişaf edə bilər. Litium həmçinin böyrək borulu asidoza səbəb ola bilər ki, bu da hiperkloremik metabolik asidoza səbəb olur. Belə xəstələrdə litiumun tutulması və toksiklik ilə nəticələnən susuzlaşdırmanın qarşısını almaq üçün diqqətlə idarə olunmalıdır. Bu vəziyyət adətən litium qəbulu dayandırıldıqda geri çevrilir, baxmayaraq ki, uzun müddətli litium ilə müalicə olunan xəstələrdə nefrojenik diabet insipidus litiumun dayandırılması ilə yalnız qismən bərpa oluna bilər. Amilorid litiumun səbəb olduğu nefrogenik diabet insipidus üçün terapevtik vasitə kimi qəbul edilə bilər.

Hiponatremi

Litium natriumun böyrək kanalcıqları tərəfindən reabsorbsiyasını azaldaraq hiponatremiyə səbəb ola bilər ki, bu da natriumun tükənməsinə səbəb olur. Buna görə də, litium müalicəsi alan xəstələr üçün ən azı ilkin stabilləşmə dövründə duz da daxil olmaqla normal pəhriz saxlamaq və adekvat maye qəbulunu (2500-3000 ml) saxlamaq vacibdir. Litiuma qarşı tolerantlığın azalmasının uzun sürən tərləmə və ya ishal nəticəsində də baş verdiyi bildirilmişdir və belə hallar baş verərsə, ehtiyatlı tibbi nəzarət altında əlavə maye və duz qəbul edilməli və litiumun qəbulu vəziyyət həll olunana qədər azaldılmalı və ya dayandırılmalıdır. Bundan əlavə, yüksək temperaturla müşayiət olunan infeksiya da dərman qəbulunun müvəqqəti azaldılmasını və ya dayandırılmasını tələb edə bilər.

Daha sürətli başlayan hiponatremi ilə simptomlar da daha şiddətlidir. Yüngül hiponatremi (yəni, serum Na > 120 mEq/L) asemptomatik ola bilər. Bu həddən aşağıda klinik əlamətlər adətən mövcuddur ki, bunlar əsasən psixi statusdakı dəyişikliklərdən, məsələn, şəxsiyyətin dəyişməsi, süstlük və çaşqınlıqdan ibarətdir. Daha ağır hiponatremi (zərdab Na < 115 mEq/L) üçün stupor, sinir-əzələ həddindən artıq həyəcanlılıq, hiperrefleksiya, qıcolmalar, koma və ölümlə nəticələnə bilər. Hiponatremiyanın müalicəsi zamanı serum natrium səviyyəsi 24 saat ərzində 10-12 mEq/L-dən və ya 48 saat ərzində 18 mEq/L-dən çox olmamalıdır. Şiddətli nevroloji simptomların mövcud olduğu ağır hiponatremi vəziyyətində, serum natrium konsentrasiyasını düzəltmək üçün daha sürətli infuziya tələb oluna bilər. Sürətlə müalicə olunan və ya zərdabda natrium <120mEq/L olan xəstələrdə osmotik demiyelinasiya sindromunun (əvvəllər mərkəzi pontin miyelinoliz adlanırdı) inkişaf riski daha yüksəkdir. Alkoqolizm, az qidalanma və ya digər xroniki zəifləyən xəstəlikləri olan xəstələrdə daha çox rast gəlinir. Ümumi əlamətlərə zəif iflic, dizartriya daxildir. Genişlənmiş lezyonlarla ağır hallarda xəstələrdə kilidlənmiş sindrom (ümumiləşdirilmiş motor iflici) inkişaf edə bilər. Zərər çox vaxt qalıcı olur. Hiponatremiyanın müalicəsi zamanı nevroloji simptomlar inkişaf etməyə başlayırsa, daimi nevroloji zədələnmənin inkişafını azaltmaq üçün serum natrium korreksiyası dayandırılmalıdır.

Litiumun səbəb olduğu xroniki böyrək xəstəliyi

Uzunmüddətli litium müalicəsi ilə əlaqəli xroniki böyrək xəstəliyinin üstünlük təşkil edən forması xroniki tubulointerstisial nefropatiyadır (CTIN). Litiumla bağlı CTIN olan xəstələrdə biopsiya nəticələrinə boru atrofiyası, interstisial fibroz, sklerotik glomeruli, boru genişlənməsi və kist əmələ gəlməsi ilə nefron atrofiyası daxildir. Böyrək funksiyası və morfoloji dəyişikliklər arasında əlaqə və onların litium müalicəsi ilə əlaqəsi müəyyən edilməmişdir. CTIN xəstələri nefrotik proteinuriya (>3g/dL), pisləşən böyrək çatışmazlığı və/və ya nefrogenik diabet insipidus ilə müraciət edə bilər. CTIN olan və ya olmayan xəstələrdə nefrotik sindroma uyğun gələn postmarketinq halları da bildirilmişdir. Nefrotik sindromlu xəstələrdə biopsiya nəticələrinə minimal dəyişiklik xəstəliyi və fokal seqmental glomeruloskleroz daxildir. Nefrotik sindromlu xəstələrdə litiumun dayandırılması nefrotik sindromun remissiyası ilə nəticələndi.

Litiumla müalicədən əvvəl və müalicə zamanı böyrək funksiyası qiymətləndirilməlidir. Boru funksiyasını (məsələn, su çatışmazlığından sonra sidiyin xüsusi çəkisi və ya osmolallığı və ya 24 saatlıq sidiyin həcmi) və glomerular funksiyanı (məsələn, serum kreatinin, kreatinin klirensi və ya proteinuriya) qiymətləndirmək üçün müntəzəm sidik analizi və digər testlərdən istifadə edilə bilər. Litiumla müalicə zamanı böyrək funksiyasında hətta normal diapazon daxilində mütərəqqi və ya qəfil dəyişikliklər müalicənin yenidən qiymətləndirilməsinin zəruriliyini göstərir.

Ensefalopatik sindrom

Litium və antipsikotik qəbul edən xəstələrdə zəiflik, süstlük, qızdırma, titrəmə və çaşqınlıq, ekstrapiramidal simptomlar, leykositoz, yüksək zərdab fermentləri, BUN və acqarına qan qlükoza ilə xarakterizə olunan ensefalopatik sindrom baş vermişdir. Bəzi hallarda sindromun ardınca geri dönməz beyin zədələnməsi baş verir. Bu hadisələrlə litium və antipsikotiklərin eyni vaxtda qəbulu arasında mümkün səbəb əlaqəsi olduğuna görə, belə birləşmiş müalicə alan xəstələr nevroloji toksikliyin erkən əlamətlərinə görə yaxından izlənilməli və belə əlamətlər yaranarsa, müalicə dərhal dayandırılmalıdır. Bu ensefalopatik sindrom neyroleptik bədxassəli sindroma (NMS) oxşar və ya eyni ola bilər.

Serotonin sindromu

Litium potensial həyati təhlükəsi olan serotonin sindromunu təhrik edə bilər. Risk digər serotonergik dərmanların (selektiv serotoninin geri alınması inhibitorları, serotonin və norepinefrin geri alış inhibitorları, triptanlar, trisiklik antidepresanlar, fentanil, tramadol, triptofan, buspiron və St. John's wort daxil olmaqla) və metabolizə səbəb olan dərmanlarla eyni vaxtda istifadəsi ilə artır. serotonin, yəni MAOİlər (bax: Narkotiklərlə qarşılıqlı əlaqə (7.1)).

Serotonin sindromunun əlamət və simptomlarına psixi status dəyişiklikləri (məsələn, təşviş, varsanılar, delirium və koma), vegetativ qeyri-sabitlik (məsələn, taxikardiya, labil qan təzyiqi, başgicəllənmə, diaforez, qızartı, hipertermiya), sinir-əzələ simptomları (məsələn, tremor, sərtlik, miyoklonus, hiperrefleksiya, koordinasiya pozğunluğu), qıcolmalar və mədə-bağırsaq simptomları (məsələn, ürəkbulanma, qusma, ishal).

Serotonin sindromunun ortaya çıxması üçün litium qəbul edən bütün xəstələri izləyin. Yuxarıda göstərilən simptomlar baş verərsə, litium və hər hansı eyni zamanda serotonergik agentlərlə müalicəni dərhal dayandırın və dəstəkləyici simptomatik müalicəyə başlayın. Litiumun digər serotonergik dərmanlarla eyni vaxtda istifadəsi klinik cəhətdən əsaslandırılırsa, xəstələrə serotonin sindromu riskinin artması barədə məlumat verin və simptomlara nəzarət edin.

Hipotiroidizm və ya hipertiroidizm

Litium tiroid daxilində cəmləşir və tiroid sintezini və hipotiroidizmə səbəb ola biləcək sərbəst buraxılmasını maneə törədə bilər. Hipotiroidizm mövcud olduqda, litiumun stabilləşdirilməsi və saxlanması zamanı tiroid funksiyasının diqqətlə monitorinqi, əgər varsa, dəyişən tiroid parametrlərini düzəltməyə imkan verir. Litiumun sabitləşməsi və saxlanması zamanı hipotiroidizm baş verərsə, əlavə tiroid müalicəsi istifadə edilə bilər. Paradoksal olaraq, bəzi hipertiroidizm halları, o cümlədən Grave rsquos xəstəliyi, zəhərli multinodulyar guatr və səssiz tiroidit bildirilmişdir.

Müalicə başlamazdan əvvəl, üç ayda və müalicə davam edərkən hər altı-on iki ayda bir tiroid funksiyasına nəzarət edin. Serum tiroid testləri narahatlıq doğurursa, monitorinq daha tez-tez aparılmalıdır.

Hiperkalsemiya və hiperparatiroidizm

Uzun müddətli litium müalicəsi davamlı hiperparatireoz və hiperkalsemiya ilə əlaqələndirilir.Hiperkalsemiyanın klinik təzahürləri mövcud olduqda, litiumun çıxarılması və başqa bir əhval stabilizatoruna keçid tələb oluna bilər. Hiperkalsemiya litium qəbulunun dayandırılması ilə aradan qalxmaya bilər və cərrahi müdaxilə tələb edə bilər. Litiumun səbəb olduğu hiperparatireoz halları standart hallarla müqayisədə daha tez-tez multiglandular olur. Qan zərdabında kalsiumun cüzi artması olan şəxslərdə nefrogen diabet insipidus nəticəsində plazma həcminin azalması ilə bağlı yalançı hiperkalsemiya istisna edilməlidir. Serum kalsium konsentrasiyasını mütəmadi olaraq izləyin.

Bruqada sindromunun üzə çıxarılması

Litiumla müalicə ilə Bruqada Sindromunun gizlədilməsi arasında mümkün əlaqə barədə postmarketinq hesabatları var. Bruqada Sindromu anormal elektrokardioqrafik (EKQ) nəticələri və qəfil ölüm riski ilə xarakterizə olunan bir xəstəlikdir. Bruqada sindromu olan və ya Bruqada sindromundan şübhələnən xəstələrdə litiumdan qaçınmaq lazımdır. Aşağıdakı hallarda kardioloqla məsləhətləşmə tövsiyə olunur: (1) Bruqada sindromundan şübhələnən xəstələr və ya Bruqada sindromu üçün risk faktorları olan xəstələr, məsələn, səbəbsiz bayılma, ailədə Bruqada sindromu və ya ailə tarixi olan xəstələr üçün litium ilə müalicə nəzərdə tutulur. 45 yaşından əvvəl ani səbəbi bilinməyən ölüm, (2) litium müalicəsinə başladıqdan sonra izah olunmayan bayılma və ya çarpıntı inkişaf edən xəstələr.

Psevdotumor serebri

Litiumun istifadəsi ilə psevdotümör serebri (intrakranial təzyiqin artması və papilödem) halları bildirilmişdir. Əgər aşkar edilməzsə, bu vəziyyət kor nöqtənin genişlənməsi, görmə sahələrinin daralması və nəticədə optik atrofiya səbəbindən korluqla nəticələnə bilər. Bu sindrom baş verərsə, litium qəbulunu dayandırmağı düşünün.


Klinik Təcrübədə Litium Reçeteleme və Monitorinq – Praktiki Bələdçi

2000-ci ildən 2011-ci ilə qədər olan dövrdə dərman resepti seçimlərində əsas dəyişikliklər bildirilmişdir, antiepileptik və atipik antipsikotiklər litiumdan əhəmiyyətli dərəcədə çox təyin edilmişdir, baxmayaraq ki, litium kəskin maniya, uzun müddətli filaksiya zamanı sübut edilmiş effektivliyi olan əhval-ruhiyyə stabilizatoru kimi əhəmiyyətli sübut bazasına malikdir. bipolyar pozğunluq və daha az dərəcədə depressiv pozğunluqlarda.

Yeni məlumatlar ilk manik epizoddan sonra epizodun təkrarlanmasını azaltmaq, idrakın normallaşmasına imkan vermək və xəstəliyin inkişafının müxtəlif aspektlərinin qarşısını almaq üçün uzunmüddətli profilaktikanın vacibliyini göstərir. Bipolyar pozğunluğun yüksək dərəcədə təkrarlanan və mütərəqqi gedişatını nəzərə alaraq, bəzən hətta ənənəvi müalicəyə baxmayaraq, litiumun rolu və gücləndirilmiş istifadəsi yenidən nəzərdən keçirilməyə layiqdir.

Litiumun neyroprotektiv təsirini və onun təsir mexanizminin xülasəsini əvvəlki məqalədə əhatə etdik.

Başqa bir məqalə vizual bələdçi ilə birlikdə Lithium'un fəaliyyət mexanizminin daha əhatəli xülasəsini təqdim edir.

Bu yazıda biz klinik praktikada litiumun təyin edilməsinin praktiki aspektlərinə diqqət yetiririk.

LİTİUMUN KLİNİK PROFİLİ

Kəskin maniya:

Bir neçə klinik sınaq litium monoterapiyasının valproat, olanzapin və ya risperidondan əhəmiyyətli dərəcədə yaxşı olduğunu göstərdi. [2]

Bununla belə, litium monoterapiyasına cavab əksər atipik antipsikotiklərdən (6-10 gün) daha uzun olur və buna görə də simptomların daha sürətli aradan qaldırılması üçün litium tez-tez antipsikotiklərlə birlikdə verilir. [2]

Kəskin bipolyar depressiya:

Litium kəskin bipolyar depressiyanın idarə edilməsində sübuta əsaslanır, lakin sübut bazası Mania üçün olduğundan daha az təsir edicidir.

Buna baxmayaraq, kəskin bipolyar depressiyanın müalicəsi üçün son RANZCP təlimatlarına bir seçim kimi daxil edilmişdir. [3]

Güclü sübut bazasının azlığı, litiumun antidepresan təsirinin 6-8 həftə çəkə bilməsi ola bilər ki, bu da xəstələr tərəfindən effektivliyin olmaması kimi qəbul edilə bilər və bu, sınaq nəticələrini təhrif edə bilən yüksək buraxılış nisbətlərinə səbəb ola bilər.

Profilaktika və Baxım:

Litium monoterapiyası manik, depressiv, qarışıq residiv və intihar davranışlarına qarşı təsirlidir. O, həmçinin digər agentlərə nisbətən yeni epizodların qarşısının alınması üçün daha yaxşı sübutlara malikdir və uzun müddət məruz qalma risklərini sənədləşdirən daha əsaslı sübut bazasına malikdir. [4]

Litiumun real dünya effektivliyi BALANCE tədqiqatında nümayiş etdirilmişdir (Bipolar Affektiv Bozukluk: Litium/Antikonvulsant Qiymətləndirmə). [5]

Bu yaxınlarda, 18018 xəstədən ibarət Fin kohortunda real dünyada effektivlik tədqiqatı aşkar etdi ki, litium istifadəsi antipsikotiklər və ya digər əhval stabilizatorları ilə müqayisədə psixi və ya fiziki xəstəliklər səbəbindən yenidən xəstəxanaya yerləşdirmə riskinin ən aşağı olması ilə əlaqələndirilir. [6]

Sürətli velosiped sürmə və qarışıq vəziyyətlər

Litium simptomların şiddətini və xəstələnməni azaldsa da, sürətli velosiped sürmə və qarışıq vəziyyətlərdə daha az təsirli olur.

Buna görə də, litium terapiyası digər psixotroplarla kombinasiya terapiyası kimi sürətli velosiped sürmədə müdafiə olunur.

İntihar əleyhinə xüsusiyyətlər:

Litiuma uyğun gələn xəstələr, aqressivliyin və impulsivliyin azalması ilə əhval-ruhiyyənin sabitləşməsinin olmaması halında belə intihar davranışında azalma göstərir.

Cipriani və digərlərinin iki rəyi, litiumun intihara qarşı təsirini böyük dərəcədə vurğulayır ki, bu da intihar üçün 60% və özünə zərər vermə riskini 70% azaldır. [7]

LİTİUMUN SORULMASI VƏ BİOƏMƏCİLLİYİ

Bir dozadan sonra bədən litiumu bədənin əksər toxumalarına və mayelərinə paylayır.

Serum və beyindən başqa, litium sümük, tiroid və qırmızı qan hüceyrələrində olur.

Üstəlik, maqnit rezonans spektroskopiyası göstərir ki, litiumun beyin konsentrasiyası serumda olanların təxminən yarısıdır (Beyin 0,5:1 nisbəti: Serum litium konsentrasiyası). Litium qəbul edildikdən təxminən 24 saat sonra beyində zirvəyə çatır. [8]

Litium yalnız böyrəklər vasitəsilə heç bir məlum olmadan xaric olunur in vivo metabolik transformasiyalar. İdarə olunan litiumun təqribən 80%-i proksimal borularda passiv diffuziya yolu ilə yenidən sorulur, baxmayaraq ki, yüksək fərdlərarası dəyişkənlik var.

Litiumun yarı ömrü 18-36 saat arasındadır.

Litiumun udulması və bioavailability mövcud olan müxtəlif formulalara görə fərqlənir.

Litium litium karbonat, litium sitrat, litium xlorid və ya litium sulfat şəklində bir duz kimi tətbiq olunur.

Litium Avstraliyada aşağıdakı kimi mövcuddur:

  • Dərhal buraxılan litium karbonat kapsulları - 250 mq tabletlər. Maksimum konsentrasiyaya 1-3 saat ərzində çatır, bioavailability 95%-100% təşkil edir.
  • Uzadılmış litium karbonat - 450 mq tabletlər. Maksimum konsentrasiyaya 3-6 saat ərzində çatır və bioavailability 60-90% təşkil edir.

Litium sitrat oral məhlulu digər ölkələrdə də mövcuddur.

LİTİUM DOZASI

Litiumun anti-manik təsirinin gecikməsi (7-10 gün) səbəbiylə, adətən mania müalicəsində daha kəskin simptomların aradan qaldırılmasını təmin edən bir antipsikotik ilə birləşdirilir.

Litium tək doza və ya çoxlu doza cədvəli şəklində təyin edilə bilər. Tək doza rejimi plazma litium səviyyələrində daha yüksək zirvələrlə (yan təsirlərlə əlaqəli) və daha dərin enişlərlə (sıçrayış simptomlarının daha yüksək ehtimalı) əlaqələndirilə bilər.

Başlandıqdan sonra litiumun səviyyəsi 7 gündən sonra yoxlanılmalıdır, sonra hər doza dəyişikliyindən 7 gün sonra istənilən səviyyəyə çatana qədər. [Maudsley Psixiatriyada Reçeteleme Təlimatları, 12-ci nəşr] (Aşağıdakı səviyyələrə baxın)

Yaşlılarda və ya böyrək funksiyası pozulmuş xəstələrdə stabil vəziyyətə çatma vaxtı artır, bu da litium səviyyəsinin 10-12 gündən sonra ölçülməsini nəzərdə tutur.

Tək dozaj cədvəlinin üstünlükləri:

  • Litiumun sinir toxumalarında daha uzun yarımxaricolma dövrü olduğundan, profilaktika məqsədilə beyində litiumun effektiv konsentrasiyasını saxlamaq üçün gündə bir dəfə doza kifayət ola bilər.
  • Tək dozaj cədvəli daha az poliuriyaya səbəb olur və böyrəklərin qalıcı zədələnmə şansını azaldır.
  • Litiumun klirensi bir gecədə aşağı olduğundan, bir günlük doza 25% azaldıla bilər ki, bu da öz növbəsində uyğunluğu artıra biləcək yan təsirlərin ehtimalını azaldır.
LITİUM SƏVİYYƏLƏRİ - NÜMUNƏ KOLLEKSİYASI

Litiumun effektivliyi serum litium səviyyələri ilə əlaqələndirilir (ən aşağı səviyyələr). (Görüşərik).

Aşağı səviyyələr ən yaxşı şəkildə növbəti dozadan əvvəl sınaqdan keçirildikdə ölçülür.

Beynəlxalq Bipolyar Bozukluk Cəmiyyəti (ISBD) və Litium üzrə Beynəlxalq Tədqiqat Qrupunun (IGSLI) konsensus: [Nolen W et al., 2019]

Gündə iki dəfə doza:

  • Nümunə götürmə səhər (sonuncu) axşam dozasının qəbulundan 12 ± 1 saat sonra və səhər dozasından əvvəl aparılmalıdır.

Gündə bir dəfə axşam qəbulu:

Bununla belə, kəsiyi əhatə edən bir araşdırma, gündə bir dəfə doza qəbul edən xəstələrdə 24 saatdan sonra dozanın daha dəqiq minimum səviyyəni təklif edə biləcəyini və az dozanın qarşısını ala biləcəyini təklif etdi. [Reddy S və Reddy S, 2014]

Tədqiqat göstərdi ki, OD dozası zamanı serum litium səviyyəsinin 12 saatda ölçülməsi faktiki minimum dəyərdən 1,3 dəfə yüksək dəyər verdi.

Beləliklə, gündə bir dəfə axşam dozasını qəbul edən bir xəstədə, axşam qan testinin narahatlığının qarşısını almaq üçün, 12 saatlıq bir nümunə əldə edilə bilər və sonra 24 saatda faktiki minimum səviyyəni hesablamaq üçün 1,3-ə düzəliş edilə bilər.

XÜSUSİ DOZALANMA TƏLƏBLƏRİ

Litiumun dozaj xüsusiyyətləri xüsusi hallarda toksiklik potensialına görə dəyişə bilər:

Hamiləlik dövründə litium yalnız risk-fayda diqqətlə təhlil edildikdən sonra istifadə edilməlidir.

Litium plasentanı keçə bilər və ilk trimestrdə məruz qalma ilə Ebstein's anomaliya riskini artıra bilər (4-12% risk).

Hamiləlikdə Litiumla bağlı əsas məqamlar: [Fornaro M et al., 2019]

  • Hamiləlik dövründə təyin olunan litium hər hansı anadangəlmə anomaliyaların daha yüksək ehtimalı ilə əlaqələndirildi (NNH -33 Odds nisbəti 1.810).
  • Ürək anomaliyasının ehtimalı (NNH -71 Odds nisbəti – 1.86).
  • Birinci trimestrdə litiumun təsiri yüksək spontan abort ehtimalı ilə əlaqələndirildi (NNH -15 Odds nisbəti 3.77).

Litiuma məruz qalmış hamiləliklərlə ifşa olunmamış hamiləlikləri müqayisə etdikdə, kortəbii abort (birinci trimestrdə məruz qalma) və ürək qüsurları üçün deyil, hər hansı malformasiya (hər hansı hamiləlik dövründə və ya birinci trimestrdə məruz qalma) və ürək qüsurları (birinci trimestrdə məruz qalma) üçün əhəmiyyəti qaldı. (hər hansı hamiləlik dövründə məruz qalma). [Fornaro M et al., 2019]

  • Litium doğuşdan sonrakı relapsın qarşısını almaqda litiumun olmamasından daha təsirli idi (NNT -3 Odds nisbəti – 0,16 ).
  • Keyfiyyətli sintez göstərdi ki, zərdabda litium səviyyəsi <0,64 mEq/L və dozası <600 mq/gün olan analarda ürək qüsurları riski artmadan daha reaktiv yenidoğulmuşlar var.

Hamiləlik dövründə istənilən vaxt litiumun məruz qalma riski aşağıdır və birinci trimestr və ya daha yüksək dozada məruz qalma riski daha yüksəkdir. İdeal olaraq, hamiləlik bipolyar pozğunluqdan remissiya zamanı planlaşdırılmalıdır və litium hamiləlik boyu ən aşağı terapevtik diapazonda, xüsusən də ilk trimestrdə və doğuşdan dərhal əvvəl olan günlərdə fərdi xəstə üçün təhlükəsizlik və effektivlik profilini balanslaşdıraraq təyin edilməlidir. [Fornaro M et al., 2019]

Üçüncü trimestrdə glomerular filtrasiya sürətinin artması səbəbindən litium klirensi 50%-ə qədər artır, bu da manik simptomların təkrarlanması ilə nəticələnə bilər.

Hamilə qadınlar doğuşdan 1-2 gün əvvəl litiumun dozasını azaltmalıdırlar, çünki ananın qan həcmi və böyrək filtrasiya sürəti sürətlə normallaşır. [8]

Doğuşdan sonra analar müalicəni dərhal bərpa etməlidirlər, çünki residiv riski yüksəkdir. (80% residiv riski)

Litium ana südü ilə xaric olunur və körpənin səviyyəsi ananın 30-50% -i ola bilər. Beləliklə, ananın ana südü ilə qidalanmasına davam edərsə, körpə toksiklik əlamətlərinə görə nəzarət edilməlidir.

İrəli yaş:

Yaşlılarda müşayiət olunan fiziki və psixiatrik dəyişikliklər mənfi hadisələrin riskini artıra bilər.

Daha aşağı başlanğıc dozadan (dozalarda 25-35% azalma) və daha yavaş doza titrindən istifadə etmək tövsiyə olunur.

Bu, ilk növbədə, litiumun daha az xaric olması və litiumun bədəndə daha zəif paylanması ilə nəticələnən zəif su tutma ilə birlikdə böyrək funksiyasının azalması ilə əlaqədardır. [9]

Böyrək xəstəliyi:

Böyrək çatışmazlığı və nefritik sindrom nisbi əks göstərişdir və böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə bildirilən yarımxaricolma dövrü 24 saatdan 40-50 saata qədər artır.[8]

Litium terapiyası zamanı xəstələrin böyrək funksiyasını yaxından izləmək tövsiyə olunur.

Litium klirensi obez xəstələr üçün qeyri-obez xəstələrə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə yüksəkdir. Bunun ümumi bədən çəkisi ilə deyil, yağsız kütlə səviyyəsi ilə yaxşı əlaqəli olduğu göstərildi.

Buna görə də, müalicəyə xəstənin ideal bədən çəkisi ilə yaxından əlaqəli olan litiumun daha kiçik ilkin dozaları ilə başlaması və sonra xəstələrin faktiki bədən çəkisinə əsasən daha böyük dozaların tətbiqi tövsiyə olunur. [10]

LİTİUM ƏLAVƏ TƏSƏRİ

Litiuma qarşı mənfi reaksiyaları qiymətləndirərkən həmişə aşağıdakı üç amil nəzərə alınmalıdır:

  1. Dərmanla əlaqəli yan təsirlər üçün psixiatrik simptomların yanlış təyin edilməsi
  2. Depressiya vəziyyətinin təsiri, yan təsirlərin subyektiv təhlilini artırır
  3. Çoxlu farmakoterapiyanın əlavə təsirləri yan təsirlərin nisbətinə

Litium toksikliyinin ümumi yan təsirlərinə aşağıdakılar daxildir:

Mədə-bağırsaq yan təsirləri:

Tipik olaraq ürəkbulanma, qusma, həzmsizlik, ishal və qarın krampları xüsusilə terapiyanın ilkin mərhələlərində nisbətən yaygındır.

Litiumun yeməkdən sonra qəbulu, çoxlu gündəlik doza rejimindən istifadə etmək və ya davamlı salınan formulalardan istifadə etmək ürək bulanmasını azalda bilər.

Nevroloji yan təsirlər:

İncə tremorlar (PD ilə əlaqəli titrəmələrdən fərqlidir) və pozulmuş hərəkətlər tez-tez litium terapiyası ilə induksiya olunur.

Uzadılmış buraxılışlı formulalar titrəmələri azalda bilər, həmçinin nikotin və kofein qəbulunu məhdudlaşdıra bilər.

Koqnitiv disfunksiya:

Şifahi öyrənmə və yaddaş sahələrinə mənfi təsirlərlə yanaşı, zehni sönüklük və ya zehni yaradıcılığın olmaması bildirilmişdir.

Bununla belə, bir çox koqnitiv disfunksiya bipolyar pozğunluğun özü ilə əlaqələndirilir və antipsikotiklər, SSRI və benzodiazepinlər kimi digər dərmanlarla əlaqələndirilə bilər. [11]

Endokrin yan təsirlər:

Litium tiroid və paratiroid bezlərinə təsir göstərə bilər.

Litium tiroksin ifrazını azaldır, bu da TSH-nin artmasına və hipotiroidizmin klinik mənzərəsinə səbəb olur ki, bu da letarji, depressiya, çəki artımı və dəri quruluğu ilə nəticələnir.

Klinik əhəmiyyətli hipotiroidizm ümumi əhalinin 0,5-1% -i ilə müqayisədə litium qəbul edən xəstələrin 8-19% -ində baş verir. Qadınlar və yaşlılar xüsusilə meyllidirlər. [12]

Litium hiperkalsemiyaya səbəb olan hiperparatiroidizmlə əlaqələndirilir.

Böyrək yan təsirləri:

Tez-tez sidiyə getmə (poliuriya) və həddindən artıq susuzluq (polidipsiya) litium terapiyasının ilkin mərhələlərində ardıcıl olaraq bildirilir və eyni zamanda bir-biri ilə əlaqəli ola bilər (yəni, susuzluq böyrək vasitəli poliuriya ilə ikincildir).

Bu, litiumun antidiuretik hormonun (ADH) təsirini maneə törətməsi ilə əlaqədardır.

Böyrəklərin sidiyi konsentrasiya etmək qabiliyyətinin azalması xəstələri litiumla müalicə olunan xəstələrin təxminən 10%-ni təsir edən şəkərsiz diabetə meylləndirir. Bu amilorid və potensial olaraq karbonik anhidraz inhibitoru asetazolamid tərəfindən idarə oluna bilər.

Litium səviyyələri və gt 0,8 mmol/L böyrək toksikiliyinin daha yüksək riski ilə əlaqələndirilir.

Böyrək çatışmazlığının son mərhələsi litium qəbul edən xəstələrin 0,53%-də, ümumi əhalinin 0,2%-də baş verir.

Təqib edilən 512 bipolyar xəstə göstərdi ki, litium 10-15 ildən sonra təxmin edilən GFR (eGFR) azalmağa başlayır və aşağı dəyərlər riski adətən 30 illik müalicə tələb edir, baxmayaraq ki, heç bir xəstə dializ tələb edən son mərhələdə böyrək çatışmazlığına keçməyib. Aşağıdakılar aşağı eGFR üçün risk faktorlarıdır: [13]

  • Daha uzun litium müalicəsi
  • Aşağı litium dozası
  • Daha yüksək serum litium konsentrasiyası
  • Yaşlı yaş (⩾40 yaşında litiumun başlanğıcı)
  • Tibbi komorbidlik
  • Aşağı ilkin baza eGFR.

Metabolik yan təsirlər

Calabrese, litium ilə müalicə olunan xəstələrin ikiqat kor tədqiqatında bir il ərzində orta çəki dəyişikliyinin 4,2 kq olduğunu bildirdi. [14]

Bununla belə, bipolyar xəstələrin əksəriyyətində çəki artımının digər psixotrop dərmanlar (məsələn, antipsikotiklər, valproat və bəzi antidepresanlar) səbəbindən baş vermə ehtimalı daha yüksəkdir.

Litiumun təsir mexanizmini başa düşmək və xəstənin yaşının, bədən tərkibinin və xəstəlik hallarının klinik nəticəyə, yan təsirlərə və potensial toksikliklərə təsirini müəyyən etmək vacibdir.

Əhəmiyyətli dərman qarşılıqlı təsirləri haqqında məlumatlılıqla birlikdə bu klinik anlayışları bir araya gətirmək litiumun idarə edilməsini optimallaşdırmağa kömək edə bilər.

RANZCP əhval pozğunluğu qaydaları yan təsirlərin monitorinqi üçün aşağıdakı cədvəli tövsiyə edir.

LİTİUM ZƏHƏRLİLİK

Kəskin toksiklik:

1,5-dən yuxarı səviyyələrdə mmol/L mədə-bağırsaq (ürəkbulanma, iştahsızlıq, ishalın artması) və CNS təsirləri (əzələ zəifliyi, yuxululuq, ataksiya, kobud tremor və əzələlərin seğirməsi) baş verir.

2.0 səviyyəsindən yuxarı mmol/L artan oriyentasiya və qıcolmalar baş verə bilər.

Bununla belə, bəzi hallarda belə yüksək plazma səviyyələri belə yüngül simptomlara səbəb ola bilər.

Xroniki toksiklik:

Litiumun beyin toxumasında yarım ömrü plazmadan daha uzun olduğundan, uzun müddətli litium müalicəsi beyində litiumun yığılmasına və xroniki toksikliyə səbəb ola bilər.

Hemodializ litium toksikliyini müalicə edə bilər. Kalium (20-50 mmol/gün) litiumun toksikliyinin böyrəklərə təsirini azaltmaqda da faydalıdır. N-asetil sistein litiumun səbəb olduğu böyrək zədələnməsinin qarşısını ala bilər. [8]

DARMANLARIN QARŞILIQI

Litium qəbul edən bir çox xəstə onu antikonvulsanlar, antipsikotiklər və ya antidepresanlarla birlikdə qəbul edəcəkdir.

Hər hansı bir klinik əhəmiyyətli dərman qarşılıqlı təsirini qeyd etmək vacibdir:

Karbamazepin:

Başgicəllənmə, titrəmə, çaşqınlıq və hiperrefleksiya da daxil olmaqla litiumun nevroloji təsirlərini gücləndirir. Bu, aşkar edilə bilən serum artımları olmadıqda da baş verə bilər

Litiumun klirensi litium səviyyələrinin 10%-dən 4 dəfədən çox artması ilə azalır.

Tiazid diuretikləri:

Tiazid diuretikləri serum litium səviyyəsini kəskin şəkildə artıra bilər (4 dəfəyə qədər artır).

Kalium yodid kimi litiumun hipotiroid xüsusiyyətlərini artırır, bununla da tiroid bezindən tiroid hormonunun salınmasını azaldır.

Antidepresanlar:

Litium serotonerjik yan təsirləri artırır və buna görə də xəstədə serotonin sindromu inkişaf riskini artırır.

ACE inhibitorları:

Litiumun aktiv şəkildə saxlanılması ilə natrium və suyun atılma sürətini artırın. Buna görə də, serum litium səviyyələrinin artması toksikliyə səbəb ola bilər (4 dəfəyə qədər artım).

LİTİUMUN KLİNİKİ İSTİFADƏSİ

Müalicəni aşağı və bölünmüş doza ilə başlamaq və 1,2 mmol/L zərdabda litium səviyyəsinə çatana qədər artırmaq tövsiyə olunur.Doza terapevtik diapazona yaxınlaşdıqca, xəstə mənfi hadisələrin monitorinqini və qiymətləndirilməsini tələb edir.

Litium sadəlövh xəstələrdə litium səviyyəsi 0,8 – 1,0 mmol/L olmalıdır.

NICE təlimatları 0,6 -0,8 mmol/L başlanğıc səviyyəsini təklif edir.

APA simptomları idarə etmək üçün daha yüksək 0,8-1,0 mmol/L, uzunmüddətli profilaktika üçün isə aşağı səviyyələr 0,4-0,6 mmol/L təklif edir.

Profilaktika üçün 0,4-0,6 mmol/L daha aşağı doza kifayət ola bilər, halbuki xəstələri stabilləşdirmək üçün serumda 0,6-0,8 mmol/L konsentrasiyası tələb oluna bilər.

Maniyaya nəzarət etmək üçün serum konsentrasiyası 0,8-0,1 mmol/L daha çox olur.

Baxım:

Klinik praktikada litiumun serum konsentrasiyası klinisistdən litiumun saxlanma terapiyasının risk-fayda nisbətini başa düşməsini tələb edir.

Aşağı serum səviyyələri (0,4-0,6 mmol/L) yüksək zərdab səviyyəsi (0,8-1,1 mmol/L) qədər effektiv olmaya bilər, lakin bu yüksək serum səviyyəsində dözümlülük problemlərinə görə buraxılma nisbətləri daha yüksəkdir.

Depressiv epizodların olması ehtimalı olan xəstələr 0,4-0,8 mmol/L profilaktik səviyyələrdən faydalana bilər, halbuki maniyaya daha çox meylli olanlarda 0,6 ± 1,0 mmol/L səviyyələri daha təsirli ola bilər.

Tövsiyə olunan hədəf plazma litium səviyyəsinin uzunmüddətli saxlanması effektiv profilaktikanı və simptomların təkrarlanmasının qarşısını alır.

Uyğunluq dərəcələri tez-tez çəki artımı, poliuriya, tremor və yorğunluq səbəbindən pozulur.

Xəstə və onların dəstəkləyici şəbəkəsi üçün psixotəhsil çox vacibdir, çünki uyğunluğun təmin edilməsi üçün xəstənin diqqətli və tez-tez monitorinqi vacibdir.

Aşağıda müxtəlif təlimatlara əsaslanan başlanğıc və profilaktika üçün serum səviyyələri verilmişdir.

Birgə Beynəlxalq Bipolyar Bozukluklar Cəmiyyəti (ISBD) və Litium üzrə Beynəlxalq Araşdırma Qrupu (IGSLI) konsensus təklif etdi:

Bipolyar pozğunluğu olan böyüklər üçün:

  • 0,60-0,80 mmol/L, yaxşı cavab, lakin zəif dözümlülük halında onu 0,40-0,60 mmol/L-ə endirmək və ya qeyri-kafi reaksiya və yaxşı dözümlülük halında onu 0,80-1,00 mmol/L-ə qədər artırmaq imkanı ilə. [Nolen W et al., 2019]
NƏTİCƏ

Litium bipolyar pozğunluqlar üçün qızıl standart müalicə və bir çox klinik təlimatlarda birinci dərəcəli əhval stabilizatoru hesab olunur.

Açıq toksiklik olmadıqda ən böyük effektivliyi təmin etmək üçün klinisyenlərin litiumun farmakokinetikası və farmakodinamikası ilə tanış olması vacibdir.

Müalicə təlimatlarının istifadəsi, klinisyenin təcrübəsi ilə birlikdə, bipolyar pozğunluq üçün fərdi olaraq uyğunlaşdırılmış uyğun və müvafiq müalicə strategiyasına rəhbərlik etməlidir.


Klinik Təcrübədə Litium Reçeteleme və Monitorinq – Praktiki Bələdçi

2000-ci ildən 2011-ci ilə qədər olan dövrdə dərman resepti seçimlərində əsas dəyişikliklər bildirilmişdir, antiepileptik və atipik antipsikotiklər litiumdan əhəmiyyətli dərəcədə çox təyin edilmişdir, baxmayaraq ki, litium kəskin maniya, uzun müddətli filaksiya zamanı sübut edilmiş effektivliyi olan əhval-ruhiyyə stabilizatoru kimi əhəmiyyətli sübut bazasına malikdir. bipolyar pozğunluq və daha az dərəcədə depressiv pozğunluqlarda.

Yeni məlumatlar ilk manik epizoddan sonra epizodun təkrarlanmasını azaltmaq, idrakın normallaşmasına imkan vermək və xəstəliyin inkişafının müxtəlif aspektlərinin qarşısını almaq üçün uzunmüddətli profilaktikanın vacibliyini göstərir. Bipolyar pozğunluğun yüksək dərəcədə təkrarlanan və mütərəqqi gedişatını nəzərə alaraq, bəzən hətta ənənəvi müalicəyə baxmayaraq, litiumun rolu və gücləndirilmiş istifadəsi yenidən nəzərdən keçirilməyə layiqdir.

Litiumun neyroprotektiv təsirini və onun təsir mexanizminin xülasəsini əvvəlki məqalədə əhatə etdik.

Başqa bir məqalə vizual bələdçi ilə birlikdə Lithium'un fəaliyyət mexanizminin daha əhatəli xülasəsini təqdim edir.

Bu yazıda biz klinik praktikada litiumun təyin edilməsinin praktiki aspektlərinə diqqət yetiririk.

LİTİUMUN KLİNİK PROFİLİ

Kəskin maniya:

Bir neçə klinik sınaq litium monoterapiyasının valproat, olanzapin və ya risperidondan əhəmiyyətli dərəcədə yaxşı olduğunu göstərdi. [2]

Bununla belə, litium monoterapiyasına cavab əksər atipik antipsikotiklərdən (6-10 gün) daha uzun olur və buna görə də simptomların daha sürətli aradan qaldırılması üçün litium tez-tez antipsikotiklərlə birlikdə verilir. [2]

Kəskin bipolyar depressiya:

Litium kəskin bipolyar depressiyanın idarə edilməsində sübuta əsaslanır, lakin sübut bazası Mania üçün olduğundan daha az təsir edicidir.

Buna baxmayaraq, kəskin bipolyar depressiyanın müalicəsi üçün son RANZCP təlimatlarına bir seçim kimi daxil edilmişdir. [3]

Güclü sübut bazasının azlığı, litiumun antidepresan təsirinin 6-8 həftə çəkə bilməsi ola bilər ki, bu da xəstələr tərəfindən effektivliyin olmaması kimi qəbul edilə bilər və bu, sınaq nəticələrini təhrif edə bilən yüksək buraxılış nisbətlərinə səbəb ola bilər.

Profilaktika və Baxım:

Litium monoterapiyası manik, depressiv, qarışıq residiv və intihar davranışlarına qarşı təsirlidir. O, həmçinin digər agentlərə nisbətən yeni epizodların qarşısının alınması üçün daha yaxşı sübutlara malikdir və uzun müddət məruz qalma risklərini sənədləşdirən daha əsaslı sübut bazasına malikdir. [4]

Litiumun real dünya effektivliyi BALANCE tədqiqatında nümayiş etdirilmişdir (Bipolar Affektiv Bozukluk: Litium/Antikonvulsant Qiymətləndirmə). [5]

Bu yaxınlarda, 18018 xəstədən ibarət Fin kohortunda real dünyada effektivlik tədqiqatı aşkar etdi ki, litium istifadəsi antipsikotiklər və ya digər əhval stabilizatorları ilə müqayisədə psixi və ya fiziki xəstəliklər səbəbindən yenidən xəstəxanaya yerləşdirmə riskinin ən aşağı olması ilə əlaqələndirilir. [6]

Sürətli velosiped sürmə və qarışıq vəziyyətlər

Litium simptomların şiddətini və xəstələnməni azaldsa da, sürətli velosiped sürmə və qarışıq vəziyyətlərdə daha az təsirli olur.

Buna görə də, litium terapiyası digər psixotroplarla kombinasiya terapiyası kimi sürətli velosiped sürmədə müdafiə olunur.

İntihar əleyhinə xüsusiyyətlər:

Litiuma uyğun gələn xəstələr, aqressivliyin və impulsivliyin azalması ilə əhval-ruhiyyənin sabitləşməsinin olmaması halında belə intihar davranışında azalma göstərir.

Cipriani və digərlərinin iki rəyi, litiumun intihara qarşı təsirini böyük dərəcədə vurğulayır ki, bu da intihar üçün 60% və özünə zərər vermə riskini 70% azaldır. [7]

LİTİUMUN SORULMASI VƏ BİOƏMƏCİLLİYİ

Bir dozadan sonra bədən litiumu bədənin əksər toxumalarına və mayelərinə paylayır.

Serum və beyindən başqa, litium sümük, tiroid və qırmızı qan hüceyrələrində olur.

Üstəlik, maqnit rezonans spektroskopiyası göstərir ki, litiumun beyin konsentrasiyası serumda olanların təxminən yarısıdır (Beyin 0,5:1 nisbəti: Serum litium konsentrasiyası). Litium qəbul edildikdən təxminən 24 saat sonra beyində zirvəyə çatır. [8]

Litium yalnız böyrəklər vasitəsilə heç bir məlum olmadan xaric olunur in vivo metabolik transformasiyalar. İdarə olunan litiumun təqribən 80%-i proksimal borularda passiv diffuziya yolu ilə yenidən sorulur, baxmayaraq ki, yüksək fərdlərarası dəyişkənlik var.

Litiumun yarı ömrü 18-36 saat arasındadır.

Litiumun udulması və bioavailability mövcud olan müxtəlif formulalara görə fərqlənir.

Litium litium karbonat, litium sitrat, litium xlorid və ya litium sulfat şəklində bir duz kimi tətbiq olunur.

Litium Avstraliyada aşağıdakı kimi mövcuddur:

  • Dərhal buraxılan litium karbonat kapsulları - 250 mq tabletlər. Maksimum konsentrasiyaya 1-3 saat ərzində çatır, bioavailability 95%-100% təşkil edir.
  • Uzadılmış litium karbonat - 450 mq tabletlər. Maksimum konsentrasiyaya 3-6 saat ərzində çatır və bioavailability 60-90% təşkil edir.

Litium sitrat oral məhlulu digər ölkələrdə də mövcuddur.

LİTİUM DOZASI

Litiumun anti-manik təsirinin gecikməsi (7-10 gün) səbəbiylə, adətən mania müalicəsində daha kəskin simptomların aradan qaldırılmasını təmin edən bir antipsikotik ilə birləşdirilir.

Litium tək doza və ya çoxlu doza cədvəli şəklində təyin edilə bilər. Tək doza rejimi plazma litium səviyyələrində daha yüksək zirvələrlə (yan təsirlərlə əlaqəli) və daha dərin enişlərlə (sıçrayış simptomlarının daha yüksək ehtimalı) əlaqələndirilə bilər.

Başlandıqdan sonra litiumun səviyyəsi 7 gündən sonra yoxlanılmalıdır, sonra hər doza dəyişikliyindən 7 gün sonra istənilən səviyyəyə çatana qədər. [Maudsley Psixiatriyada Reçeteleme Təlimatları, 12-ci nəşr] (Aşağıdakı səviyyələrə baxın)

Yaşlılarda və ya böyrək funksiyası pozulmuş xəstələrdə stabil vəziyyətə çatma vaxtı artır, bu da litium səviyyəsinin 10-12 gündən sonra ölçülməsini nəzərdə tutur.

Tək dozaj cədvəlinin üstünlükləri:

  • Litiumun sinir toxumalarında daha uzun yarımxaricolma dövrü olduğundan, profilaktika məqsədilə beyində litiumun effektiv konsentrasiyasını saxlamaq üçün gündə bir dəfə doza kifayət ola bilər.
  • Tək dozaj cədvəli daha az poliuriyaya səbəb olur və böyrəklərin qalıcı zədələnmə şansını azaldır.
  • Litiumun klirensi bir gecədə aşağı olduğundan, bir günlük doza 25% azaldıla bilər ki, bu da öz növbəsində uyğunluğu artıra biləcək yan təsirlərin ehtimalını azaldır.
LITİUM SƏVİYYƏLƏRİ - NÜMUNƏ KOLLEKSİYASI

Litiumun effektivliyi serum litium səviyyələri ilə əlaqələndirilir (ən aşağı səviyyələr). (Görüşərik).

Aşağı səviyyələr ən yaxşı şəkildə növbəti dozadan əvvəl sınaqdan keçirildikdə ölçülür.

Beynəlxalq Bipolyar Bozukluk Cəmiyyəti (ISBD) və Litium üzrə Beynəlxalq Tədqiqat Qrupunun (IGSLI) konsensus: [Nolen W et al., 2019]

Gündə iki dəfə doza:

  • Nümunə götürmə səhər (sonuncu) axşam dozasının qəbulundan 12 ± 1 saat sonra və səhər dozasından əvvəl aparılmalıdır.

Gündə bir dəfə axşam qəbulu:

Bununla belə, kəsiyi əhatə edən bir araşdırma, gündə bir dəfə doza qəbul edən xəstələrdə 24 saatdan sonra dozanın daha dəqiq minimum səviyyəni təklif edə biləcəyini və az dozanın qarşısını ala biləcəyini təklif etdi. [Reddy S və Reddy S, 2014]

Tədqiqat göstərdi ki, OD dozası zamanı serum litium səviyyəsinin 12 saatda ölçülməsi faktiki minimum dəyərdən 1,3 dəfə yüksək dəyər verdi.

Beləliklə, gündə bir dəfə axşam dozasını qəbul edən bir xəstədə, axşam qan testinin narahatlığının qarşısını almaq üçün, 12 saatlıq bir nümunə əldə edilə bilər və sonra 24 saatda faktiki minimum səviyyəni hesablamaq üçün 1,3-ə düzəliş edilə bilər.

XÜSUSİ DOZALANMA TƏLƏBLƏRİ

Litiumun dozaj xüsusiyyətləri xüsusi hallarda toksiklik potensialına görə dəyişə bilər:

Hamiləlik dövründə litium yalnız risk-fayda diqqətlə təhlil edildikdən sonra istifadə edilməlidir.

Litium plasentanı keçə bilər və ilk trimestrdə məruz qalma ilə Ebstein's anomaliya riskini artıra bilər (4-12% risk).

Hamiləlikdə Litiumla bağlı əsas məqamlar: [Fornaro M et al., 2019]

  • Hamiləlik dövründə təyin olunan litium hər hansı anadangəlmə anomaliyaların daha yüksək ehtimalı ilə əlaqələndirildi (NNH -33 Odds nisbəti 1.810).
  • Ürək anomaliyasının ehtimalı (NNH -71 Odds nisbəti – 1.86).
  • Birinci trimestrdə litiumun təsiri yüksək spontan abort ehtimalı ilə əlaqələndirildi (NNH -15 Odds nisbəti 3.77).

Litiuma məruz qalmış hamiləliklərlə ifşa olunmamış hamiləlikləri müqayisə etdikdə, kortəbii abort (birinci trimestrdə məruz qalma) və ürək qüsurları üçün deyil, hər hansı malformasiya (hər hansı hamiləlik dövründə və ya birinci trimestrdə məruz qalma) və ürək qüsurları (birinci trimestrdə məruz qalma) üçün əhəmiyyəti qaldı. (hər hansı hamiləlik dövründə məruz qalma). [Fornaro M et al., 2019]

  • Litium doğuşdan sonrakı relapsın qarşısını almaqda litiumun olmamasından daha təsirli idi (NNT -3 Odds nisbəti – 0,16 ).
  • Keyfiyyətli sintez göstərdi ki, zərdabda litium səviyyəsi <0,64 mEq/L və dozası <600 mq/gün olan analarda ürək qüsurları riski artmadan daha reaktiv yenidoğulmuşlar var.

Hamiləlik dövründə istənilən vaxt litiumun məruz qalma riski aşağıdır və birinci trimestr və ya daha yüksək dozada məruz qalma riski daha yüksəkdir. İdeal olaraq, hamiləlik bipolyar pozğunluqdan remissiya zamanı planlaşdırılmalıdır və litium hamiləlik boyu ən aşağı terapevtik diapazonda, xüsusən də ilk trimestrdə və doğuşdan dərhal əvvəl olan günlərdə fərdi xəstə üçün təhlükəsizlik və effektivlik profilini balanslaşdıraraq təyin edilməlidir. [Fornaro M et al., 2019]

Üçüncü trimestrdə glomerular filtrasiya sürətinin artması səbəbindən litium klirensi 50%-ə qədər artır, bu da manik simptomların təkrarlanması ilə nəticələnə bilər.

Hamilə qadınlar doğuşdan 1-2 gün əvvəl litiumun dozasını azaltmalıdırlar, çünki ananın qan həcmi və böyrək filtrasiya sürəti sürətlə normallaşır. [8]

Doğuşdan sonra analar müalicəni dərhal bərpa etməlidirlər, çünki residiv riski yüksəkdir. (80% residiv riski)

Litium ana südü ilə xaric olunur və körpənin səviyyəsi ananın 30-50% -i ola bilər. Beləliklə, ananın ana südü ilə qidalanmasına davam edərsə, körpə toksiklik əlamətlərinə görə nəzarət edilməlidir.

İrəli yaş:

Yaşlılarda müşayiət olunan fiziki və psixiatrik dəyişikliklər mənfi hadisələrin riskini artıra bilər.

Daha aşağı başlanğıc dozadan (dozalarda 25-35% azalma) və daha yavaş doza titrindən istifadə etmək tövsiyə olunur.

Bu, ilk növbədə, litiumun daha az xaric olması və litiumun bədəndə daha zəif paylanması ilə nəticələnən zəif su tutma ilə birlikdə böyrək funksiyasının azalması ilə əlaqədardır. [9]

Böyrək xəstəliyi:

Böyrək çatışmazlığı və nefritik sindrom nisbi əks göstərişdir və böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə bildirilən yarımxaricolma dövrü 24 saatdan 40-50 saata qədər artır.[8]

Litium terapiyası zamanı xəstələrin böyrək funksiyasını yaxından izləmək tövsiyə olunur.

Litium klirensi obez xəstələr üçün qeyri-obez xəstələrə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə yüksəkdir. Bunun ümumi bədən çəkisi ilə deyil, yağsız kütlə səviyyəsi ilə yaxşı əlaqəli olduğu göstərildi.

Buna görə də, müalicəyə xəstənin ideal bədən çəkisi ilə yaxından əlaqəli olan litiumun daha kiçik ilkin dozaları ilə başlaması və sonra xəstələrin faktiki bədən çəkisinə əsasən daha böyük dozaların tətbiqi tövsiyə olunur. [10]

LİTİUM ƏLAVƏ TƏSƏRİ

Litiuma qarşı mənfi reaksiyaları qiymətləndirərkən həmişə aşağıdakı üç amil nəzərə alınmalıdır:

  1. Dərmanla əlaqəli yan təsirlər üçün psixiatrik simptomların yanlış təyin edilməsi
  2. Depressiya vəziyyətinin təsiri, yan təsirlərin subyektiv təhlilini artırır
  3. Çoxlu farmakoterapiyanın əlavə təsirləri yan təsirlərin nisbətinə

Litium toksikliyinin ümumi yan təsirlərinə aşağıdakılar daxildir:

Mədə-bağırsaq yan təsirləri:

Tipik olaraq ürəkbulanma, qusma, həzmsizlik, ishal və qarın krampları xüsusilə terapiyanın ilkin mərhələlərində nisbətən yaygındır.

Litiumun yeməkdən sonra qəbulu, çoxlu gündəlik doza rejimindən istifadə etmək və ya davamlı salınan formulalardan istifadə etmək ürək bulanmasını azalda bilər.

Nevroloji yan təsirlər:

İncə tremorlar (PD ilə əlaqəli titrəmələrdən fərqlidir) və pozulmuş hərəkətlər tez-tez litium terapiyası ilə induksiya olunur.

Uzadılmış buraxılışlı formulalar titrəmələri azalda bilər, həmçinin nikotin və kofein qəbulunu məhdudlaşdıra bilər.

Koqnitiv disfunksiya:

Şifahi öyrənmə və yaddaş sahələrinə mənfi təsirlərlə yanaşı, zehni sönüklük və ya zehni yaradıcılığın olmaması bildirilmişdir.

Bununla belə, bir çox koqnitiv disfunksiya bipolyar pozğunluğun özü ilə əlaqələndirilir və antipsikotiklər, SSRI və benzodiazepinlər kimi digər dərmanlarla əlaqələndirilə bilər. [11]

Endokrin yan təsirlər:

Litium tiroid və paratiroid bezlərinə təsir göstərə bilər.

Litium tiroksin ifrazını azaldır, bu da TSH-nin artmasına və hipotiroidizmin klinik mənzərəsinə səbəb olur ki, bu da letarji, depressiya, çəki artımı və dəri quruluğu ilə nəticələnir.

Klinik əhəmiyyətli hipotiroidizm ümumi əhalinin 0,5-1% -i ilə müqayisədə litium qəbul edən xəstələrin 8-19% -ində baş verir. Qadınlar və yaşlılar xüsusilə meyllidirlər. [12]

Litium hiperkalsemiyaya səbəb olan hiperparatiroidizmlə əlaqələndirilir.

Böyrək yan təsirləri:

Tez-tez sidiyə getmə (poliuriya) və həddindən artıq susuzluq (polidipsiya) litium terapiyasının ilkin mərhələlərində ardıcıl olaraq bildirilir və eyni zamanda bir-biri ilə əlaqəli ola bilər (yəni, susuzluq böyrək vasitəli poliuriya ilə ikincildir).

Bu, litiumun antidiuretik hormonun (ADH) təsirini maneə törətməsi ilə əlaqədardır.

Böyrəklərin sidiyi konsentrasiya etmək qabiliyyətinin azalması xəstələri litiumla müalicə olunan xəstələrin təxminən 10%-ni təsir edən şəkərsiz diabetə meylləndirir. Bu amilorid və potensial olaraq karbonik anhidraz inhibitoru asetazolamid tərəfindən idarə oluna bilər.

Litium səviyyələri və gt 0,8 mmol/L böyrək toksikiliyinin daha yüksək riski ilə əlaqələndirilir.

Böyrək çatışmazlığının son mərhələsi litium qəbul edən xəstələrin 0,53%-də, ümumi əhalinin 0,2%-də baş verir.

Təqib edilən 512 bipolyar xəstə göstərdi ki, litium 10-15 ildən sonra təxmin edilən GFR (eGFR) azalmağa başlayır və aşağı dəyərlər riski adətən 30 illik müalicə tələb edir, baxmayaraq ki, heç bir xəstə dializ tələb edən son mərhələdə böyrək çatışmazlığına keçməyib. Aşağıdakılar aşağı eGFR üçün risk faktorlarıdır: [13]

  • Daha uzun litium müalicəsi
  • Aşağı litium dozası
  • Daha yüksək serum litium konsentrasiyası
  • Yaşlı yaş (⩾40 yaşında litiumun başlanğıcı)
  • Tibbi komorbidlik
  • Aşağı ilkin baza eGFR.

Metabolik yan təsirlər

Calabrese, litium ilə müalicə olunan xəstələrin ikiqat kor tədqiqatında bir il ərzində orta çəki dəyişikliyinin 4,2 kq olduğunu bildirdi. [14]

Bununla belə, bipolyar xəstələrin əksəriyyətində çəki artımının digər psixotrop dərmanlar (məsələn, antipsikotiklər, valproat və bəzi antidepresanlar) səbəbindən baş vermə ehtimalı daha yüksəkdir.

Litiumun təsir mexanizmini başa düşmək və xəstənin yaşının, bədən tərkibinin və xəstəlik hallarının klinik nəticəyə, yan təsirlərə və potensial toksikliklərə təsirini müəyyən etmək vacibdir.

Əhəmiyyətli dərman qarşılıqlı təsirləri haqqında məlumatlılıqla birlikdə bu klinik anlayışları bir araya gətirmək litiumun idarə edilməsini optimallaşdırmağa kömək edə bilər.

RANZCP əhval pozğunluğu qaydaları yan təsirlərin monitorinqi üçün aşağıdakı cədvəli tövsiyə edir.

LİTİUM ZƏHƏRLİLİK

Kəskin toksiklik:

1,5-dən yuxarı səviyyələrdə mmol/L mədə-bağırsaq (ürəkbulanma, iştahsızlıq, ishalın artması) və CNS təsirləri (əzələ zəifliyi, yuxululuq, ataksiya, kobud tremor və əzələlərin seğirməsi) baş verir.

2.0 səviyyəsindən yuxarı mmol/L artan oriyentasiya və qıcolmalar baş verə bilər.

Bununla belə, bəzi hallarda belə yüksək plazma səviyyələri belə yüngül simptomlara səbəb ola bilər.

Xroniki toksiklik:

Litiumun beyin toxumasında yarım ömrü plazmadan daha uzun olduğundan, uzun müddətli litium müalicəsi beyində litiumun yığılmasına və xroniki toksikliyə səbəb ola bilər.

Hemodializ litium toksikliyini müalicə edə bilər. Kalium (20-50 mmol/gün) litiumun toksikliyinin böyrəklərə təsirini azaltmaqda da faydalıdır. N-asetil sistein litiumun səbəb olduğu böyrək zədələnməsinin qarşısını ala bilər. [8]

DARMANLARIN QARŞILIQI

Litium qəbul edən bir çox xəstə onu antikonvulsanlar, antipsikotiklər və ya antidepresanlarla birlikdə qəbul edəcəkdir.

Hər hansı bir klinik əhəmiyyətli dərman qarşılıqlı təsirini qeyd etmək vacibdir:

Karbamazepin:

Başgicəllənmə, titrəmə, çaşqınlıq və hiperrefleksiya da daxil olmaqla litiumun nevroloji təsirlərini gücləndirir. Bu, aşkar edilə bilən serum artımları olmadıqda da baş verə bilər

Litiumun klirensi litium səviyyələrinin 10%-dən 4 dəfədən çox artması ilə azalır.

Tiazid diuretikləri:

Tiazid diuretikləri serum litium səviyyəsini kəskin şəkildə artıra bilər (4 dəfəyə qədər artır).

Kalium yodid kimi litiumun hipotiroid xüsusiyyətlərini artırır, bununla da tiroid bezindən tiroid hormonunun salınmasını azaldır.

Antidepresanlar:

Litium serotonerjik yan təsirləri artırır və buna görə də xəstədə serotonin sindromu inkişaf riskini artırır.

ACE inhibitorları:

Litiumun aktiv şəkildə saxlanılması ilə natrium və suyun atılma sürətini artırın. Buna görə də, serum litium səviyyələrinin artması toksikliyə səbəb ola bilər (4 dəfəyə qədər artım).

LİTİUMUN KLİNİKİ İSTİFADƏSİ

Müalicəni aşağı və bölünmüş doza ilə başlamaq və 1,2 mmol/L zərdabda litium səviyyəsinə çatana qədər artırmaq tövsiyə olunur. Doza terapevtik diapazona yaxınlaşdıqca, xəstə mənfi hadisələrin monitorinqini və qiymətləndirilməsini tələb edir.

Litium sadəlövh xəstələrdə litium səviyyəsi 0,8 – 1,0 mmol/L olmalıdır.

NICE təlimatları 0,6 -0,8 mmol/L başlanğıc səviyyəsini təklif edir.

APA simptomları idarə etmək üçün daha yüksək 0,8-1,0 mmol/L, uzunmüddətli profilaktika üçün isə aşağı səviyyələr 0,4-0,6 mmol/L təklif edir.

Profilaktika üçün 0,4-0,6 mmol/L daha aşağı doza kifayət ola bilər, halbuki xəstələri stabilləşdirmək üçün serumda 0,6-0,8 mmol/L konsentrasiyası tələb oluna bilər.

Maniyaya nəzarət etmək üçün serum konsentrasiyası 0,8-0,1 mmol/L daha çox olur.

Baxım:

Klinik praktikada litiumun serum konsentrasiyası klinisistdən litiumun saxlanma terapiyasının risk-fayda nisbətini başa düşməsini tələb edir.

Aşağı serum səviyyələri (0,4-0,6 mmol/L) yüksək zərdab səviyyəsi (0,8-1,1 mmol/L) qədər effektiv olmaya bilər, lakin bu yüksək serum səviyyəsində dözümlülük problemlərinə görə buraxılma nisbətləri daha yüksəkdir.

Depressiv epizodların olması ehtimalı olan xəstələr 0,4-0,8 mmol/L profilaktik səviyyələrdən faydalana bilər, halbuki maniyaya daha çox meylli olanlarda 0,6 ± 1,0 mmol/L səviyyələri daha təsirli ola bilər.

Tövsiyə olunan hədəf plazma litium səviyyəsinin uzunmüddətli saxlanması effektiv profilaktikanı və simptomların təkrarlanmasının qarşısını alır.

Uyğunluq dərəcələri tez-tez çəki artımı, poliuriya, tremor və yorğunluq səbəbindən pozulur.

Xəstə və onların dəstəkləyici şəbəkəsi üçün psixotəhsil çox vacibdir, çünki uyğunluğun təmin edilməsi üçün xəstənin diqqətli və tez-tez monitorinqi vacibdir.

Aşağıda müxtəlif təlimatlara əsaslanan başlanğıc və profilaktika üçün serum səviyyələri verilmişdir.

Birgə Beynəlxalq Bipolyar Bozukluklar Cəmiyyəti (ISBD) və Litium üzrə Beynəlxalq Araşdırma Qrupu (IGSLI) konsensus təklif etdi:

Bipolyar pozğunluğu olan böyüklər üçün:

  • 0,60-0,80 mmol/L, yaxşı cavab, lakin zəif dözümlülük halında onu 0,40-0,60 mmol/L-ə endirmək və ya qeyri-kafi reaksiya və yaxşı dözümlülük halında onu 0,80-1,00 mmol/L-ə qədər artırmaq imkanı ilə. [Nolen W et al., 2019]
NƏTİCƏ

Litium bipolyar pozğunluqlar üçün qızıl standart müalicə və bir çox klinik təlimatlarda birinci dərəcəli əhval stabilizatoru hesab olunur.

Açıq toksiklik olmadıqda ən böyük effektivliyi təmin etmək üçün klinisyenlərin litiumun farmakokinetikası və farmakodinamikası ilə tanış olması vacibdir.

Müalicə təlimatlarının istifadəsi, klinisyenin təcrübəsi ilə birlikdə, bipolyar pozğunluq üçün fərdi olaraq uyğunlaşdırılmış uyğun və müvafiq müalicə strategiyasına rəhbərlik etməlidir.


Videoya baxın: Kimya 9cu yarımqrup yarımqrupu və Kalium metalları (Oktyabr 2022).