Məlumat

Qan itkisi telomerləri qısaldırmı?

Qan itkisi telomerləri qısaldırmı?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Əgər qan itkisi itirilmiş hüceyrələri əvəz etmək üçün dərhal hüceyrə bölünməsini tələb edirsə, hüceyrə bölünməsinin artması telomerlərin qısalması ilə əlaqələndirilirmi? Bu, Hayflick Limitinə daha tez çatmağa səbəb olurmu? Qan itkisi apoptozu sürətləndirirmi?


Xeyr, yox və yox. Hematopoez haqqında hər hansı bir səhifəyə nəzər saldıqda, qan hüceyrələrinin HSC-dən, hematopoetik kök hüceyrələrdən, özünü yeniləyən kök hüceyrələrdən yeniləndiyini aşkar edəcək. Telomeraz kök hüceyrələrdə aktivləşir.


Telomer sindromları və anadangəlmə diskeratoz

Telomer sindromları sümük iliyi çatışmazlığına və ağciyər xəstəliyinə səbəb ola biləcək irsi xəstəliklərdir. Bu sindromlar şiddətə görə dəyişir və uşaqlara və böyüklərə təsir edə bilər. Nadir hallarda, xəstənin telomer sindromu anadangəlmə diskeratoz adlanan bir vəziyyət kimi görünə bilər. Bütün telomer sindromlarının təxminən 1 faizini təşkil edən bu vəziyyət dəri, ağız və dırnaqlarda anormal tapıntılarla xarakterizə olunur. Bu şərtlərin əsaslarını anlamaqda əldə edilən nailiyyətlər həkimlərə anadangəlmə diskeratoz və telomer sindromları olan xəstələri müəyyən etməyə kömək etdi.


Oksidləşdirici stress telomerləri qısaldırmı?

Oksidləşdirici stress hüceyrə mədəniyyətində telomerləri qısaldır, lakin oksidləşdirici stress telomerlərin qısaldılmasındakı dəyişkənliyi izah edirmi? in vivo fizioloji oksidləşdirici stress səviyyələrində yaxşı bilinmir. Buna görə də biz altı oksidləşdirici stress markerləri ilə yuva quran quşlarda telomerin aşınması arasındakı əlaqəni yoxladıq. Korvus monedula) erkən yaşda telomerlərin aşınmasının yüksək dərəcəsini göstərən. Telomer aşınması 5 ilə 30 gün arasında ölçüldü və çox dəyişkən idi (orta telomer itkisi: 323 bp, CV = 45%). Oksidləşdirici stress markerləri 20 günlük yaşda qanda ölçüldü və oksidləşdirici zərərin markerləri (TBARS, dROM və GSSG) və antioksidant qoruma markerləri (GSH, redoks vəziyyəti, sidik turşusu) daxil edildi. Telomerin aşınmasındakı dəyişiklik bu oksidləşdirici stress markerləri ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəli deyildi (|r| ≤ 0.08, n = 87). Bu tapıntı oksidləşdirici stressin telomerlərin aşınmasını sürətləndirib-sürətləndirmədiyi sualını doğurur in vivo Zamanla telomer aşınmasının yığılması həm hüceyrə bölünmələrinin sayından, həm də DNT replikasiyası üzrə itirilən baza cütlərinin sayından asılıdır və əldə etdiyimiz nəticələrə əsasən, artan heyvan hüceyrə proliferasiyasında dinamikanın izah etmək üçün daha vacib ola biləcəyini təklif edirik. oksidləşdirici stresdən fərqli olaraq telomerlərin aşınmasının dəyişməsi.

Açar sözlər: inkişaf molekulyar ekologiya nestlings somatik zərər telomer aşınma.

Maraqların toqquşması bəyanatı

Biz bəyan edirik ki, bizim heç bir rəqabət aparan maraqlarımız yoxdur.

Rəqəmlər

30 yaşında telomer uzunluğu...

30 günlük telomer uzunluğu 5 yaşında telomer uzunluğuna qarşı quruldu...

Oksidləşdirici stress dəyişənləri arasında əlaqə...

Oksidləşdirici stress dəyişənləri və telomer qısalması arasında əlaqə ( n = 87). The…


Telomerlər və Uzunömürlülük: Səbəb yoxsa Təsir?

Telomer dinamikasının xronoloji yaşdan daha yaxşı sağ qalma və ölüm proqnozlaşdırıcıları olduğu aşkar edilmişdir. Xətti xromosomların sonlarını qoruyan qapaqlar olan telomerlərin yaşla qısaldığı, hüceyrə qocalmasına və qocalmasına səbəb olduğu bilinir. Bundan əlavə, qısa ömürlü və uzun ömürlü orqanizmlər arasında yaşa bağlı telomerlərin aşınmasında fərqlər müəyyən edilmişdir. Bununla belə, telomer uzunluğunun həyatın müəyyən bir nöqtəsində bioloji vəziyyəti əks etdirən “bioloji termometr” və ya bioloji şəraitə təsir edə bilən, qocalmanı gecikdirən və uzunömürlülüyü təşviq edən biomarker olub-olmaması hələ də müzakirə mövzusudur. Biz iki uzunömürlü (çılpaq mol-siçovul və Spalaks) və iki qısa ömürlü (siçovul və siçan) növü bu müəmmanı ələ salmaq üçün. Çılpaq köstəbək siçovulunun (NMR) qan telomer uzunluğu yaşla qısalmayıb, əksinə, yüngül uzanma göstərsə də, Spalaksda sınaqdan keçirilmiş üç toxumada telomer uzunluğu qısa ömürlü gəmiricilərdə olduğu kimi yaşla azalıb. NMR-dəki bu tapıntılar, yaşayarkən yaş tamponlama mexanizmini təklif edir Spalaks toxumalarda telomerlərin qısalması həddindən artıq uzunömürlülük xüsusiyyətlərinə baxmayaraq. Buna görə də telomerlərin uzunömürlülükdəki rolunu anlamaq üçün model kimi uzunömürlü növlərdən istifadə etmək böyük əhəmiyyət kəsb edir, çünki onlar qocalmanı gecikdirən mexanizmləri əhatə edə bilər.

Açar sözlər: yaş kor köstəbək-siçovullar (Spalax) uzunömürlü uzunömürlülük çılpaq köstəbək-siçovullar telomer uzunluğu telomerlər.

Maraqların toqquşması bəyanatı

Müəlliflər maraqların toqquşması olmadığını bəyan edirlər.

Rəqəmlər

Nisbi telomer uzunluğu (telomerdən…

Nisbi telomer uzunluğu (Telomerdən Tək nüsxə geninə (T/S) nisbəti) funksiya olaraq…

Nisbi telomer uzunluğu (T/S nisbəti)…

Siçovul toxumalarında nisbi telomer uzunluğu (T/S nisbəti). ( A ) sıra…

Nisbi telomer uzunluğu (T/S nisbəti)…

Nisbi telomer uzunluğu (T/S nisbəti). Spalaks toxumalar. ( A ) sıra…

Telomer uzunluğu Spalaks və…

Telomer uzunluğu Spalaks və siçovul ( A ) əzələ ( N…


Stress telomerlərin qısalması ilə qocalmanı sürətləndirir

İş yerində yaşlanma və stress: telomerlərin qısaldılmasının sürətləndirilməsi

İş yerindəki stress, insanın məhdudiyyətləri qəbul etdiyi və onlarla nə qədər yaxşı mübarizə apara biləcəyini hiss etməsi arasında tarazlıq olmadığı zaman baş verir. Stress xəstəlik olmasa da, ona uzun müddət məruz qalmaq sağlamlığa mənfi təsir göstərir. Buna xroniki stress deyilir [5].

Bir çox tədqiqat iş yerində xroniki stress və sağlamlığın pisləşməsi arasında əlaqə olduğunu göstərdi. İmmunitet sisteminin imkanları azaldıqca ürək-damar xəstəliklərinin inkişaf riski artır [6]. Stress və sağlamlıq (və qocalma) arasında çatışmayan əlaqə hələ müəyyən edilməsə də, bunun hüceyrə funksiyasını pozduğunu bilirik. Bununla belə, hüceyrə mühiti telomer uzunluğu və telomeraz fəaliyyətini tənzimləyən zaman mühüm rol oynayır. Tədqiqatçılar müxtəlif səviyyələrdə xroniki stress altında olan sağlam qadınların telomer uzunluğuna və ya onların fizioloji yaşına təsir edib-etmədiyini müəyyən etmək üçün araşdırdılar [6].

Daha vacib stress altında olan subyektlərin telomerləri daha qısa idi. Orta hesabla, telomer ardıcıllığının uzunluğunda subyektin xronoloji yaşından asılı olmayaraq, yüksək səviyyədə stress keçirən subyektlərlə iş yerində stress səviyyəsi aşağı olan subyektlər arasında 550bp fərq var [6]. Fərq bioloji yaşın 10 il artması ilə əlaqələndirilir [6].

Yüksək səviyyəli stress qrupunda telomeraza aktivliyi stress səviyyəsi aşağı olan qrupdakı subyektlərə nisbətən 48% aşağıdır. Telomeraz fəaliyyətinin bu azalması xroniki hal aldıqda, telomerin qısaldılmasının sürətlənməsinə kömək edir [6].

Bu, iş yerindəki stress kimi hüceyrədənkənar amillərin telomerlərin qısalmasına təsirini sübut edir. Bu, oksidləşdirici stressin artması, telomeraz aktivliyinin azalması və telomerin qısalmasının sürətlənməsi ilə güclü şəkildə əlaqələndiriləcəkdir. Bütün bunlar hüceyrələrin ömrünü, eləcə də fizioloji yaşına təsir edən erkən hüceyrə qocalması ilə nəticələnəcək [4].


Embrionik kök hüceyrələr

Embrion kök hüceyrələri, daha ibtidai kök hüceyrələr, ehtimal ki, potensial olaraq ölümsüzdür və rüşeym xəttini fərqləndirmək və ona töhfə vermək qabiliyyəti ilə birlikdə qeyri-müəyyən özünü yeniləmə qabiliyyətinə malikdir. Embrion kök hüceyrələr və differensiallaşmamış embrional karsinoma (EC) hüceyrələri yüksək səviyyədə telomeraz aktivliyi və hTERT ifadəsi nümayiş etdirir, hər ikisi diferensiasiya zamanı sürətlə aşağı tənzimlənir (Armstronq və b, 2005) və özünü yeniləyən toxumalarda kök hüceyrələr də daxil olmaqla somatik hüceyrələrdə çox aşağı və ya yoxdur (Şəkil 1). EK hüceyrələrinin fərqləndirilməsində telomeraz fəaliyyətinin aşağı tənzimlənməsi histon deasetilasiyası və DNT metilasiyası ilə sıx əlaqəli olduğu bildirildi. TERT gen (Lopatina və b, 2003). Üstəlik, artan telomeraz aktivliyi Tert-i həddən artıq ifadə edən ES hüceyrələrində özünü yeniləmə qabiliyyətini, yayılmasını və diferensiasiya effektivliyini artırmışdır (Armstrong). və b, 2005). Buna görə də yüksək telomeraz aktivliyi və ya TERT ifadəsi differensiallaşmamış ES hüceyrələrinin markeri kimi qəbul edilə bilər.

Qısaldılmış telomerləri olan yetkin nüvələrdən əmələ gələn klonlanmış heyvanlarda, somatik hüceyrələrdəki telomer uzunluğunun uzun telomerlərə malik mayalanmış yumurtadan əmələ gələn yaşa uyğun normal heyvanlarla müqayisə oluna biləcəyi aşkar edilmişdir. Bu tapıntı onu göstərir ki, enükle edilmiş oosit telomerlərin uzanması yolu ilə donor yetkin somatik hüceyrədən alınan nüvənin telomer uzunluğunu sıfırlamaq qabiliyyətinə malikdir (Meerdo və b, 2005). Oositlərdəki bu “reset” mexanizminin aydınlaşdırılması klonlaşdırılmış heyvanların inkişafında texniki bir irəliləyiş olacaqdır.


Metodlar

Həm obyektiv (hadisə/mühitə əsaslı) həm də subyektiv (qavrayışa əsaslanan) stressi öyrənmək üçün biz ya sağlam uşağın bioloji anası olan 58 sağlam premenopozal qadını araşdırdıq.n = 19, “analara nəzarət”) və ya xroniki xəstə uşaq (n = 39, “qayğıkeş analar”). Sonuncuların orta hesabla daha çox ekoloji stressə məruz qalacağı proqnozlaşdırılırdı. Hər iki qrupdakı qadınlar son bir ay ərzində qəbul edilən stress səviyyəsini qiymətləndirən standartlaşdırılmış 10 maddəlik sorğu anketini tamamladılar (13). Bu dizayn bizə qavranılan stressin əhəmiyyətini və obyektiv stress ölçülərini (uşağa diaqnoz qoyulandan sonrakı illərin sayına əsaslanaraq baxım statusu və qayğı göstərən stressin xronikiliyi) araşdırmağa imkan verdi (bax. Dəstəkləyici MətnPNAS veb saytında dəstəkləyici məlumat kimi dərc olunur). Bütün analizlər yaşa nəzarət edilərək aparıldı, çünki biz qadınların xronoloji yaşından asılı olmayaraq (yaş telomer uzunluğu, r: –0.23, P < 0,04).

Hər bir subyekt 20-50 yaş idi [ortalama ((M) = 38 ± 6,5 yaş] və onunla birlikdə yaşayan ən azı bir bioloji uşağı var idi. Mövzular hər hansı cari və ya xroniki xəstəlikdən azad idi (bax Dəstəkləyici Mətn). Baxıcı və nəzarət qruplarında oral kontraseptivlərin istifadəsi oxşar idi. Piylənmə səviyyəsi bədən kütləsi indeksi (BMI) ilə ölçüldü: çəki (kiloqramla)/[boy (metrlə) × boy (metrlə)]. Qan, menstrual dövrünün follikulyar mərhələsinin ilk 7 günündə səhər aclıq vəziyyətində çəkildi.

Orta telomer uzunluğu və telomeraz aktivliyi -80°C-də dondurulmuş vəziyyətdə saxlanılan PBMC-lərdə kəmiyyətcə ölçüldü. Telomer uzunluğu dəyərləri, istinad DNT nümunəsi ilə müqayisədə eksperimental nümunələrdə telomer təkrar nüsxə nömrəsinin tək nüsxəli gen nüsxə nömrəsinə (T/S nisbəti) nisbi nisbətini müəyyən edən kəmiyyət PCR analizi ilə DNT-dən ölçüldü (14). Telomerazın fəaliyyəti kommersiya dəsti (Trapeze, Chemicon) ilə telomerazın təkrar gücləndirmə protokolu (15) ilə ölçüldü və istifadə edilən bütün dəyərlər xətti kəmiyyət diapazonunda idi. Vitamin E (alfa-tokoferol) folqa ilə qorunan qan nümunəsindən təcrid olunmuş serumdan HPLC ilə ölçüldü (ARUP Laboratories, Salt Lake City). F2- oksidləşdirici stressin etibarlı ölçüsü olan izoprostanların səviyyəsi yüksək dəqiqlikli və dəqiq qaz xromatoqrafiyasından istifadə etməklə 44 qadından (ilk 14 subyektdə sidik toplanmamışdır) 12 saatlıq gecə sidik nümunəsindən ölçüldü. kütləvi spektrometrik analiz (16) və kreatinin səviyyələrinin tənzimlənməsi. Oksidləşdirici stress indeksi (kreatinin milliqramı üçün izoprostanlar)/vitamin E nisbəti kimi hesablanmışdır. Bu indeks oksidləşdirici stressin və antioksidant müdafiənin bir markerini nəzərə almaqla xalis oksidləşdirici stress təsirini əks etdirir. Test edilmiş bütün statistik təhlillər a priori fərziyyələr tək quyruqlu ilə yerinə yetirilmişdir P proqnozların istiqamətli xarakterini nəzərə alaraq testlər (bax Dəstəkləyici Mətn metodlar və tədbirlər haqqında ətraflı məlumat üçün).


Uzunömürlülük ölçüsü olan telomer uzunluğu həyatın erkən dövründə müəyyən edilə bilər

Telomerlər DNT-dəki qoruyucu qapaqlardır və biz yaşlandıqca qısalırıq. İndi, uşaqlıqda telomer uzunluğunu (TL) tədqiq edən ilk tədqiqatlardan biri göstərir ki, prenatal inkişaf zamanı və həyatın ilk illərində TL-nin ilkin qəbulu uşaqlıq dövründə və potensial olaraq hətta yetkinlik və ya daha yaşlı yaşlarda da TL-ni müəyyən edə bilər. Tədqiqat həmçinin, TL-nin doğuşdan 3 yaşa qədər ən sürətlə azaldığını, bunun ardınca cinsi yetkinlikdən əvvəlki dövrə qədər davam edən bir dövr olduğunu, baxmayaraq ki, bəzən uzandığı görüldü.

Doğuşdan 9 yaşa qədər olan uşaqları izləyən tədqiqata Kolumbiya Universitetinin Mailman İctimai Sağlamlıq Məktəbinin nəzdindəki Kolumbiya Uşaqların Ətraf Mühitin Sağlamlığı Mərkəzinin tədqiqatçıları rəhbərlik ediblər. Nəticələr jurnalda görünür Psixonyroendokrinologiya.

Tədqiqatçılar aşkar etdilər ki, ananın TL-si yeni doğulmuş TL-ni proqnozlaşdırır və yeniyetməlikdən əvvəl uşağın TL ilə izləyir. Bütün telomerlərin yaşla qısalması gözlənilsə də, bəzi uşaqlarda telomerlərin daha sürətli qısalmasının səbəbləri məlum deyil, bir izahat telomerlərin ətraf mühitin çirkləndiricilərinə həssas olması ola bilər. Bəzi uşaqlarda niyə tədqiqat dövründə uzanan telomerlərə sahib olduğu da məlum deyil, lakin bu fenomenin digər tədqiqatlarda da müşahidə edildiyi diqqətəlayiqdir.

"Telomer uzunluğunun hüceyrə sağlamlığında və qocalmasında əhəmiyyətini nəzərə alaraq, uşaqlıqda telomerlərin dinamikasını anlamaq çox vacibdir" dedi baş müəllif Julie Herbstman, PhD, CCCEH direktoru və Kolumbiya Mailman Məktəbində ətraf mühitin sağlamlığı elminin dosenti. "Doğum və 3 yaş arasında telomerlərin sürətlə aşınması bu inkişaf pəncərəsi zamanı telomerləri ətraf mühitin təsirlərinə qarşı həssas edə bilər, potensial olaraq ömür boyu sağlamlıq və uzunömürlülüyü təsir edə bilər."

Yeni araşdırmada tədqiqatçılar 224 uşaqdan 3, 5, 7 və 9 yaşlarında toplanmış kordon qanından və qandan təcrid olunmuş ağ qan hüceyrələrində TL-ni ölçmək üçün polimeraza zəncirvari reaksiyadan istifadə etdilər. Onlar həmçinin bir qrup anada doğuş zamanı ananın TL-ni ölçdülər.

Tədqiqatçılar deyirlər ki, həyatın ilk illərində TL-nin dəyişmə sürətində dəyişkənliyə səbəb olan bioloji mexanizmləri, eləcə də aşınma sürətinin dəyişməsinə kömək edən dəyişdirilə bilən ətraf mühit faktorlarını anlamaq üçün daha çox araşdırmaya ehtiyac var.


Yaşlanan Hüceyrələr, Yaşlanma Özləri

Blackburn deyir ki, bəzi telomer tədqiqatları kommersiyalaşdırılmaq üçün yetişmiş olsa da, sadə orqanizmlərdə sadə hüceyrələri öyrənməkdən hələ çox şey öyrənilməlidir. Blackburn-un özünün ilk araşdırması ən mühüm bioloji kəşflərin bəzilərinin və onların son tətbiqlərinin gözlənilməz olduğunu sübut edir.

Bioloqlar qocalmanın səbəblərini uzun müddət düşündülər və araşdırdılar. Telomer tədqiqatı hüceyrə qocalmasının bütün orqanizmin qocalmasında güclü rol oynaya biləcəyi fikrini irəli sürməyə kömək edir.

James Watson, Frencis Crick və digərləri DNT ikiqat spiralının quruluşunu, irsiyyətin sirlərini və hüceyrələr bölündükdə DNT-nin necə çoxalmasının sirlərini açmağa başladıqdan çox sonra, elm adamları hələ də molekulyar avadanlığı müəyyən etməmişdilər. DNT-ni xromosomların uclarına qədər təkrarlayır.

Hər hüceyrə bölünməsi ilə telomerlərdən bir az DNT itirilir. Telomerlərdəki DNT eyni, qısa ardıcıllıqla nukleotid tikinti bloklarından ibarətdir - insanlarda TTAGGG-dir - dəfələrlə təkrarlanır. Təkrarların sayı dəyişə bilər. Telomerlərdəki DNT həyati vacib genetik məlumatları kodlamır. Bunun əvəzinə, telomer xromosomda qoruyucu uc qapaqlar yaratmağa kömək edən zülallar dəsti üçün toplaşma nöqtəsi kimi xidmət edir, məsələn, ayaqqabı bağınızın uclarındakı agletlər. Bu DNT-nin bir hissəsi xərclənə bilər.

Ancaq sonda telomerin tükənəcəyini gözləmək olardı. Bundan sonra mühüm genomik DNT itiriləcək. Blackburn telomerləri insanlarda deyil, daha sadə bir canlıda, birhüceyrəli, gölməçədə yaşayan protozoonda araşdırmaq qərarına gəldi. Tetrahymena thermophila. Protozoa o qədər sadədir ki, ondan həyat üçün o qədər əsas olan hadisələrin bioloji zəncirlərini öyrənmək üçün istifadə edilə bilər ki, onlar insanlardan tutmuş ən sadə birhüceyrəli orqanizmlərə qədər müxtəlif həyat formalarında olur.

Blackburn nə qədər təkhüceyrəli olduğunu bilmək istəyirdi tetrahymena gen itkisi səbəbindən nəsli kəsilmədən çoxalmağa davam edə bilərdi. Cavab - Blackburn və Greider tərəfindən kəşf edildi - telomeraz oldu. Bu qəribə ferment təkcə zülaldan deyil, həm də RNT-dən ibarətdir. RNT xromosom uclarına telomer DNT əlavə etmək üçün şablon rolunu oynayır və digər mühüm rolları da oynaya bilər. Blackburn-un laboratoriya komandası və başqaları telomerazanın bu RNT komponentində anadangəlmə qüsurları olan insanların telomerlərinin daha qısa olduğunu göstərdilər.


DNT zədələnmə reaksiyası qısa telomerləri, Duchenne əzələ distrofiyasında ürək pozğunluğunu əlaqələndirir

Yeni bir araşdırma, Duchenne əzələ distrofiyasının siçan modelində telomerlərin hüceyrə bölünmədən qısaldığını göstərir. Sonrakı DNT zədələnməsi reaksiyaları və mitoxondrial disfunksiya, ehtimal ki, ürək çatışmazlığının səbəbidir.

Telomerlər xromosomların uclarında qoruyucu qapaqlardır. Yeni bir araşdırma göstərir ki, telomerlərin mütərəqqi qısalması bir növ əzələ distrofiyası olanlarda genişlənmiş ürəklərlə əlaqəli ola bilər.
Vitstudio/Shutterstock

Stenford Universiteti Tibb Fakültəsinin tədqiqatçıları tərəfindən aparılan araşdırmaya görə, tədricən qısaldılan telomerlər - xromosomların sonundakı qoruyucu qapaqlar - Duchenne əzələ distrofiyasından çox əziyyət çəkənləri öldürən zəifləmiş, genişlənmiş ürəklərə cavabdeh ola bilər.

Tədqiqatçılar qısaldılmanın xüsusi olaraq xəstəliyi modelləşdirmək üçün yetişdirilən laboratoriya siçanlarının ürək əzələ hüceyrələrində və ya kardiyomiyositlərində baş verdiyini müəyyən ediblər. Qısaldılması, hüceyrələrin enerji generatorlarının və ya mitoxondrilərin funksiyasını pozan DNT zədələnməsi reaksiyasına səbəb oldu. Nəticədə, kardiyomiyositlər bütün bədənə qanı səmərəli şəkildə pompalaya bilmədilər.

Yeni araşdırma 2010-cu ildə nəşr olunan araşdırmanın davamıdır Hüceyrə və 2013-cü ildə nəşr olunan bir araşdırma Təbiət Hüceyrə Biologiyası eyni tədqiqatçılar tərəfindən. O, Duchenne əzələ distrofiyası üçün mümkün yeni terapevtik yanaşmaları müəyyən edir və təsirlənmiş hüceyrələrdə əvvəllər fərqli müşahidələr arasında molekulyar nöqtələri birləşdirən ilkdir.

Mikrobiologiya və immunologiya professoru Helen Blau, “Bu, ilk dəfədir ki, bölünməyən hüceyrələrdə DNT zədələnməsi reaksiyası vasitəsilə telomerlərin qısaldılması birbaşa mitoxondrial funksiya ilə əlaqələndirilir” dedi. "Biz bu prosesdə ölümə səbəb olan molekulyar addımları təsvir etdik, vəziyyətə dair yeni anlayışlar verdik və Duchenne olan insan xəstələrdə ürək çatışmazlığından xilas olmaq üçün alternativ strategiyalar müəyyənləşdirdik."

Tədqiqatçılar 2013-cü il tədqiqatı üçün inkişaf etdirdikləri xəstəliyin siçan modelindən istifadə etdilər ki, bu da insanlarda Duchenne əzələ distrofiyasını dəqiq şəkildə təkrarlayan ilk modeldir.

Kardiyomiyositlərdə telomerlərin davam edən qısalması xüsusilə təəccüblüdür, çünki hüceyrələr nadir hallarda bölünür. Telomerlərin uzunluğu təbii olaraq hər hüceyrə bölünməsi ilə azalır və hüceyrənin ömrünü sayan bir növ molekulyar saat rolunu oynayır. Onların uzunluğu normal olaraq bölünməyən sağlam toxumalarda sabitdir.

Donald E. və Delia B. Baxter Fondunun Professoru və Baxter Vəqfinin Kök Hüceyrə Biologiyası Laboratoriyasının direktoru olan Blau, "Siçanlarda ürəkdə hüceyrə bölünməsi normal olaraq doğuşdan sonra bir həftə ərzində dayanır" dedi. "Ancaq biz telomer uzunluğunda yayılmadan müstəqil bir azalma gördük."

Blau oktyabrın 31-də onlayn nəşr olunan tədqiqatın baş müəllifidir Milli Elmlər Akademiyalarının Materialları. Postdoktoral alim, PhD Aleks Çanq baş müəllifdir.

Təhsil almaq çətin vəziyyət

Duchenne əzələ distrofiyası irsi əzələ distrofiyalarının ən çox yayılmış formasıdır. Bu, əzələ hüceyrəsinin daxili sitoskeletonunu xarici matrislə birləşdirən distrofin zülalının istehsalını maneə törədən distrofin genindəki mutasiyalar nəticəsində yaranır. Ancaq yaxın vaxtlara qədər bunu öyrənmək çətin idi, çünki eyni distrofin mutasiyası olan siçanlar insanlarla eyni simptomları göstərmirdi.

2013-cü ildə aparılan araşdırmada Blau laboratoriyasındakı tədqiqatçılar insanların siçanlara nisbətən daha ciddi simptomlardan əziyyət çəkmələrinin səbəbinin onların telomerlərinin orta uzunluğundakı fərqliliklər olduğunu aşkar etdilər: Siçanlarda telomerlərin uzunluğu təxminən 40 kilobaza, insan telomerləri isə 5 arasında dəyişir. 15 kilobaza qədər. Müstəntiqlər siçanlarda telomer uzunluğunu insanlarınkinə daha uyğunlaşdıran ikinci mutasiya tətbiq etdikdə, “insanlaşmış” heyvanlar xəstəliyin tipik simptomlarını, o cümlədən mütərəqqi əzələ zəifliyi, ürəklərin böyüməsi və həyat müddətinin əhəmiyyətli dərəcədə qısaldığını göstərməyə başladılar.

Xüsusilə, tədqiqatçılar həmçinin kardiyomiyosit telomerlərinin ürəyin digər əzələ hüceyrələrindən, məsələn, distrofin tələb etməyən damarların düz əzələ hüceyrələrinə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə qısa olduğunu müşahidə ediblər. Bu, təkcə mutasiyaya uğramış distrofini olan siçanlarda deyil, həm də bu yaxınlarda kardiomiopatiyadan ölən Duchenne əzələ distrofiyası olan dörd nəfərdə də doğru idi. Bu təəccüblü idi, çünki telomerlər təbii olaraq hüceyrə bölünməsinin hər raundu ilə bir qədər qısalsa da, onların uzunluğunun kardiomiositlər kimi bölünməyən hüceyrələrdə sabit qaldığı məlumdur.

"Əvvəlki araşdırmamızdan telomerlərin Duchenne əzələ distrofiyasında kardiomiopatiyanın inkişafında rol oynadığını bilirdik, lakin kinetikasını bilmirdik" dedi Chang. “Bu qısalma birdən baş verir, yoxsa tədricən? Müdaxilə etmək mümkün ola bilərmi? Bu, ürəyin işinə necə təsir edir?”

Hüceyrə bölünməməsi halında telomerlərin qısalması

Chang doğumdan bir, dörd, səkkiz və 32 həftə sonra distrofin zülalı olmayan siçanların kardiyomiyositlərində telomer uzunluğunu araşdırdı. O, müəyyən edib ki, hüceyrələr bir həftə ərzində bölünməyi dayandırsalar da, telomerlər 32 həftə ərzində uzunluğunun təxminən 40 faizini itirərək qısalmağa davam edir.

Təsirə məruz qalan siçan kardiyomiyositlərinin daha yaxından tədqiqi göstərdi ki, telomer qısalması DNT zədələnməsinin mövcudluğunda yüksəldiyi məlum olan p53 adlı zülalın artan səviyyələri ilə əlaqələndirilir. P53 öz növbəsində mitoxondrial replikasiya və funksiya üçün lazım olan iki zülalın ifadəsini maneə törədir.

Blau, "Bu mitoxondrial master tənzimləyicilərin səviyyələrinin azalması hüceyrədəki mitoxondrilərin sayının azalmasına və mitoxondrial disfunksiyaya səbəb oldu" dedi. “Onlar enerji molekulu olan ATP-dən daha az istehsal edir və reaktiv oksigen növlərinə daha çox zərər verirlər. Bu, nəticədə siçanları öldürən kardiomiopatiyaya səbəb olur.

Tədqiqatçılar, 4 həftəlik siçanları mitoxondriyə xüsusi bir antioksidantla müalicə edərək, mitoxondriyal zədələnməni məhdudlaşdırdı.

Chang və Blau, funksional distrofinin olmamasının kardiyomiyositlərdə telomerlərin qısalmasına necə kömək etdiyini dəqiq öyrənməkdə maraqlıdırlar. Onlar həmçinin telomerlərin süni şəkildə uzadılmasının siçanlarda ürək zədələnməsinə səbəb olub-olmadığını araşdırmağı planlaşdırırlar.

Blau, "İnsanlar üçün hər hansı yeni müalicə hazırlamağa cəhd etməzdən əvvəl daha çox araşdırmaya ehtiyac var" dedi. "Ancaq bu tapıntılar telomerlərin bu və bəlkə də neyronlar və ürək əzələləri kimi bölünməyən toxumalarda bir çox insan xəstəliklərində oynadığı mühüm rolu vurğulayır."

Məqalənin digər Stanford həmmüəllifləri postdoktoral alimlər PhD Sang-Ging Ong və Edward LaGory, PhD Blau laboratoriya müdiri Peggy Kraft, radiasiya onkologiyası professoru Amato Giaccia, PhD və kardiologiya professoru Cozef Vu, MD, PhD.

Tədqiqat Baxter Fondu, Kaliforniya Bərpaedici Tibb İnstitutu, Milli Sağlamlıq İnstitutları (qrantlar AG044815, AG009521, NS089533, AR063963 və AG020961), Stenford Tibb Məktəbi Dekanının Təqaüdü, Kanada Tədqiqat İnstitutu və Kanada Tədqiqat İnstitutu tərəfindən dəstəklənib. Amerika Ürək Assosiasiyası.


Videoya baxın: Telomere, Telomerase and End replication problem بالعربى - تضاعف المادة الوراثية ومشاكلها! (Oktyabr 2022).