Məlumat

32: Şəxsi Genomlar, Sintetik Genomlar, C və Si-də Hesablama - Biologiya

32: Şəxsi Genomlar, Sintetik Genomlar, C və Si-də Hesablama - Biologiya


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

32: Şəxsi Genomlar, Sintetik Genomlar, C vs Si ilə hesablama

Sintetik biologiya, metaforalar və məsuliyyət

Metaforalar yalnız nitqi gözəlləşdirən dekorativ ritorik vasitələr deyil. Onlar dünya haqqında düşünmək və dünya üzərində hərəkət etmək üçün əsas alətlərdir. Daha yaxşı bir dünya yaratmaq üçün istifadə etdiyimiz dil vacibdir sözlər əhəmiyyətli metaforalar vacibdir. Sözlərin nəticələri var - etik, sosial və hüquqi, həm də siyasi və iqtisadi. Onlardan "məsuliyyətlə" istifadə edilməlidir. Onları da diqqətlə öyrənmək lazımdır - bu redaksiya və əlaqəli tematik toplu vasitəsilə etmək istədiyimiz budur. Sintetik biologiya kontekstində təbiət və sosial elm adamları metaforalarla, bizim istifadə etmək və gücləndirmək istədiyimiz maraq dalğası ilə getdikcə daha çox maraqlanmağa başladılar. Biz sintetik biologiya, həyatın metaforaları və bu cür metaforaların etik və əxlaqi nəticələrinə dair ortaya çıxan məqalələr və kitablar üzərində qurmaq istəyirik. Bu redaksiya məqaləsi sintetik biologiyaya və məsuliyyətli innovasiyaya qısa giriş, eləcə də genomika və sintetik biologiyada metaforadan istifadənin sosial, mədəni və etik təsirlərinə dair ədəbiyyatın hərtərəfli nəzərdən keçirilməsini təmin edir. Məqsədimiz sintetik biologiya kontekstində metaforaların elmə, siyasətə və ictimaiyyətə göstərə biləcəyi təsir haqqında fənlərarası və beynəlxalq müzakirələri stimullaşdırmaqdır.


Giriş

Poliploidiya təkamül diversifikasiyası üçün yeni genetik xammal təmin edir, çünki genlərin təkrarlanması yeni gen funksiyalarının və tənzimləyici şəbəkələrin təkamülünə səbəb ola bilər 1 . Buna baxmayaraq, bütün genomun dublikasiyası (WGD) göbələklər və bitkilərlə müqayisədə heyvanlarda nisbətən nadir rastlanan bir hadisədir 2 . Qədim WGD-nin iki dövrəsi onurğalıların son ortaq əcdadında meydana gəldi, bəzi teleost balıq nəsillərində əlavə dövrələr 2,3,4 . Bu WGD hadisələrinin fiksasiyası (yəni, "poliploidləşmə") yeni uyğunlaşmaların yaranmasına səbəb olan fiziologiya və morfologiyada əsaslı dəyişiklikləri asanlaşdırmaqla onurğalı nəsillərinin təkamül uğurunun formalaşmasında əsas qüvvə hesab olunur 5,6 . Onurğasızlar arasında at nalı xərçəngləri 7,8,9 , hörümçəklər və əqrəblər 10 WGD-dən keçdiyi məlum olan yeganə cinsi reproduktiv nəsilləri təmsil edir (şəkil 1a).

a Heyvanlarda tam genom duplikasiyası (WGD) haqqında mövcud bilikləri təsvir edən sxematik diaqram. '?R' tam genom dublikasiyasının naməlum dövrlərini bildirir b nallı cırların şəkilləri C. roundicultataT. tridentatus c İki at nalı cır genomu üçün məzmunu təkrarlayın, C. rotundicaudaT. tridentatus: Təkrar məzmunu ümumi genomik məzmunun nisbəti kimi təsvir edən pasta diaqramları Genlər arası bölgələrdə mövcud olan məzmunu təkrarlayın və hər at nalı cır genomunda köçürülə bilən element fəaliyyətini təsvir edən landşaft planlarını təkrarlayın. Mənbə məlumatları göstərir ki, bu rəqəmlər Əlavə Məlumat 8-də tapıla bilər.

At nalı xərçəngləri "canlı fosillər" hesab olunur. At nalı xərçənglərinin ən qədim faktiki fosilləri Ordovik dövrünə aiddir

450 milyon il əvvəl (Mya) 11 və diqqətəlayiqdir ki, mövcud növlər bu son dərəcə qədim tarixdən bəri morpoloji cəhətdən nisbətən dəyişməz qalır. Lakin, onların uzun tarixə malik olmasına baxmayaraq, dünyada at nalı xərçənglərinin yalnız dörd növü mövcuddur: Atlantik at nalı xərçəngi (Limulus polifemus) Şimali Amerikanın Atlantik şərq sahilindən və manqrov at nalı xərçəngi (Carcinoscorpius rotundicauda), Hind-Sakit okean at nalı xərçəngi (Tachypleus gigas) və üç onurğalı at nalı xərçəngi (Tachypleus tridentatus), Cənubi və Şərqi Asiyadan 12. Bütün mövcud at nalı xərçənglərinin mövcud olan ortaq əcdaddan ayrıldığı təxmin edilir.

135 Mya 13 və onlar bir ata-baba WGD 9-u bölüşürlər. Bu yaxınlarda yüksək keyfiyyətli bir genom məclisi genom resursu elan edildi T. tridentatus 14,15, WGD hadisələrinin genomu necə dəyişdirdiyini və onurğasızlarda genetik tənzimləyici şəbəkələri yenidən qurduğunu anlamaq üçün digər at nalı cır növlərinin genomlarını təhlil etmək üçün maraqlı bir araşdırma fürsəti buraxdı.

Bu araşdırmada biz manqrov at nalı cırının ilk yüksək keyfiyyətli genomunu təqdim edirik (C. rotundicauda) və üç onurğalı at nalı cırının təkrar sekvens genomu (T. tridentatus). Əhəmiyyətli odur ki, biz bu genomlarda baş verən WGD dövrlərinin sayına dair sübutlar təqdim edirik və bunların hörümçəklərlə ortaq bir hadisəni təmsil edib-etmədiyini araşdırırıq. Bu genomlarda həm fərdi, həm də populyasiya səviyyəsində genlərin və mikroRNT-lərin təkamül taleyini də araşdırırıq. Kollektiv olaraq, bu tədqiqat unikal onurğasız WGD-nin təkamül nəticələrini vurğulayır, eyni zamanda müxtəlif genomik, biotibbi və konservasiya tətbiqləri üçün faydalılığın ətraflı genetik anlayışlarını təqdim edir.


Müzakirə

Genomikanın yüksəlişi və onun insan sağlamlığına təsiri

1990-cı ildə qurulan İnsan Genomu Layihəsi elmdə indiyə qədər həyata keçirilən ən bahalı və əməkdaşlıq təşəbbüslərindən biri idi. Tamamlanmasından on il keçsə də, nəticələri hələ tam başa düşülməyən çoxlu yeni məlumatlar təqdim etməyə davam etmişdir [8]. Layihənin açıq çıxış xarakteri alimləri, eləcə də elmi şirkətləri daha yaxşı ardıcıllıq alətləri və onu müşayiət edən analitik proqram təminatı hazırlamağa sövq etdi. Sonrakı yeniliklər, bütün genom ardıcıllığının qiymətini, başlanğıcda təxminən 3 milyard dollardan 3000 dollara qədər aşağı salmağa kömək etdi və onu müxtəlif biotibbi fənlərdən olan tədqiqatçılar üçün əlçatan etdi [14].

Sequencing alətləri fərdiləşdirilmiş tibbin inkişafında mühüm rol oynayacaq. Bəzi ardıcıllıq texnologiyaları artıq klinikalarda genetik şəraiti sınamaq, mürəkkəb xəstəliklərin diaqnostikasını aparmaq və ya nadir variantlar üçün xəstə nümunələrini yoxlamaq üçün istifadə olunur. Bu testlər tibb işçilərinə xəstəliyi dəqiq diaqnoz qoymağa və xəstəyə xas olan müvafiq dərmanları təyin etməyə imkan verir [15, 16]. ABŞ-da NIH qrantlarının son dəstəyi ilə yeni doğulmuş körpələrin nadir və mürəkkəb pozğunluqlarını araşdırmaq üçün neonatal ardıcıllıq araşdırılır [17, 18]. İnkişafda doğulmamış uşağın genomunu qeyri-invaziv üsullarla sıralamağa imkan verən texnologiyalar mövcuddur [19]. Fərdiləşdirilmiş genom ardıcıllığı səhiyyə mənzərəsinin gələcəyini dəyişdirəcək. Bununla belə, ardıcıl genomların sayının artması yeni problemlər yaradır. Xüsusilə, genom analizi proqramının işləmə üsulu, əldə edilmiş ardıcıllığın istinadla müqayisəsindən keçir. İnsan genomu müxtəlif fərdlər arasında fərqli olduğundan, istinad ardıcıllığı nədir? Ümumi olanı nadir DNT variantlarından ayırmaq üçün hansı hədd var?

Genom ardıcıllığının bütün bu maraqlı nəticələri arasında elmi terminologiyanın düzgün istifadəsi ilə bağlı mübahisələr davam edir. Konkret olaraq, “x0201cmutasiya” və “polimorfizm” nomenklaturası, həmçinin “nöqtəli mutasiya” və “SNP” nomenklaturası müstəqil olaraq eyni hadisə ilə müqayisə edilən fərqi təsvir etmək üçün istifadə edilə bilər. istinad. Ciddi qrammatik və etimoloji nöqteyi-nəzərdən mutasiya (mutasiya) hadisədir, polimorfizm isə şərt və ya keyfiyyətdir (polimorf olma), lakin bu terminlər genişlənərək tez bir zamanda nəticələnən hadisə və ya şərtin özünü ifadə etməyə başladı. Prinsipcə, nöqtə DNT variantı mutasiya və ya SNP kimi etiketlənə bilər. Aydın qaydalar mövcud olmadığından, hazırda genom ardıcıllığı üçün istifadə edilən proqram alətləri heç bir təyinat vermir və fərqi sadəcə olaraq DNT variantı kimi etiketləyir, iki kateqoriya arasındakı fərqi bulandırır.

“Mutasiya” və “polimorfizm”: əvvəlki təriflər

İnsan DNT və zülal ardıcıllığında (mutasiyalar, polimorfizmlər) ardıcıllıq variantlarının vahid və birmənalı təsviri 1993-cü ildə nəşr olunmuş iki məqalə ilə başlanmışdır [20, 21]. Bu kontekstdə, adətən, lakin həmişə xəstəliyə səbəb olan atributla olmayan nukleotid ardıcıllığında hər hansı nadir dəyişiklik “mutasiya” adlanır [22]. Nukleotid ardıcıllığında bu dəyişiklik fenotipik dəyişikliklərə səbəb ola bilər və ya olmaya da bilər. Mutasiyalar valideynlərdən miras alına bilər (germline mutasiyalar) və ya fərdin həyatı boyu əldə edilə bilər (somatik mutasiyalar), sonuncusu xərçəng kimi insan xəstəliklərinin əsas sürücüsüdür. Germline mutasiyaları gametlərdə baş verir. Nəsil əvvəlcə yumurta və spermanın birləşməsindən əmələ gəldiyindən, valideynlərin cücərmə xətti mutasiyaları onların nəslinin hər nüvəli hüceyrəsində də tapıla bilər. Mutasiyalar adətən təmir edilməmiş DNT zədələnməsi, replikasiya xətaları və ya mobil genetik elementlərdən yaranır. DNT mutasiyalarının bir neçə əsas sinfi var. Bir nukleotid əlavə edildikdə, silindikdə və ya əvəz edildikdə nöqtə mutasiyası baş verir. Nöqtə mutasiyaları ilə yanaşı, xromosomun bütün strukturu dəyişdirilə, xromosom bölgələri dəyişdirilə, silinə, dublikatlana və ya köçürülə bilər [23]. DNT mutasiyasının başqa bir növü 𠇌opy number variation” kimi müəyyən edilir. Bu halda, bir genin ifadəsi lokus allelinin nüsxə sayının artması (azalması) vasitəsilə gücləndirilir (və ya azaldılır) [24, 25].

1% və ya daha yüksək tezlikdə populyasiyada baş verən DNT ardıcıllığında dəyişiklik polimorfizm adlanır [26]. Əhali arasında daha yüksək insident, ya neytral, ya da faydalı təsir göstərən polimorfizmin təbii olaraq baş verdiyini göstərir. Polimorfizmlər də mutasiyalar kimi bir və ya bir neçə nukleotid dəyişikliyində ola bilər. SNP insan genomunda hər 1000 əsas cütdən bir meydana gəldiyi düşünülən ən ümumi polimorfizmi nümunə göstərir və adətən zülal kodlayan genləri əhatə edən ərazilərdə tapılır [27] – hazırda mikroRNT-nin bağlanması və gen/zülalın tənzimlənməsi üçün kritik kimi tanınan bölgələrdir. ifadə [28]. Bununla belə, SNP-lər kodlaşdırma ardıcıllıqlarında, intronlar və ya intergenik bölgələrdə də baş verə bilər [27]. SNP-lər müəyyən xüsusiyyətlərə, o cümlədən xəstəliklərə meylliliyi öyrənmək üçün populyasiyalarda genetik imza kimi istifadə olunur [29].

Problemin anatomiyası

Qabaqcıl DNT sıralama vasitələri və şəxsi genomika dövründə mutasiya və polimorfizmin bu əvvəlki tərifləri köhnəlmişdir. Çoxlu paralel ardıcıllıq işlənməmişdən əvvəl eyni xəstənin genomunu bir neçə dəfə ardıcıllaşdırmaq mümkün deyildi. Bu səbəblərdən o dövrdə çoxlu genomların yığılmasından gələn istinad ardıcıllığından istifadə etmək tələb olunurdu. Konsensus ardıcıllığının hazırlanması zamanı ümumi (polimorfizm) nadir (mutasiya) variantlardan fərqləndirmək üçün ixtiyari 1 % həddi müəyyən edilmişdir [26].

Polimorfizmlə əlaqəli 1 % və ya daha yüksək tezlik, Next Gen Sequencing dövründən əvvəl elm adamları tərəfindən tövsiyə edilən ixtiyari bir rəqəmdir [30]. Həddin ixtiyari olması, populyasiyanın özünün yenidən müəyyən edilməsi təsnifata təsir göstərə bilər, nadir variantlar polimorfizmə çevrilir və ya polimorfizmlər təhlil edilən populyasiyaya uyğun olaraq nadir variantlara çevrilir. Onilliklər ərzində populyasiya modellərinin işlənib hazırlanması üçün bu tezlikdən istifadə o dövrdə səhvlərə meyilli və əmək tutumlu olan ardıcıllıq alətlərinin istifadəsinə üstünlük verilirdi. Yeni ardıcıllıq texnologiyalarının meydana çıxması və fərdlərin sonrakı ardıcıllığı ilə populyasiya dinamikasının çox fərqli mənzərəsi yaranmağa başladı. Populyasiyada nadir olduğu düşünülən mutasiyaların 1-x000a0% müəyyən edilmiş tezlik həddini aşdığı aşkar edilmişdir [31]. Daha da təəccüblüdür ki, bu nadir mutasiyaların bəzilərinin insan xəstəlikləri ilə əlaqəsi yoxdur. Coğrafi və fiziki maneələrlə ayrılmış populyasiyaları müqayisə etdikdə bir populyasiyada xəstəlik törədən mutasiya digərində zərərsiz və əksinə aşkar edilir [32].

Məsələn, oraq hüceyrəli anemiya hemoglobin zülalının beta zəncirini kodlayan gendə nukleotid dəyişikliyi (SNP rs334) nəticəsində yaranır [33]. Əslində, rs334 SNP kimi təsnif edilir, çünki populyasiyada onun kiçik allel tezliyi ϡ % təşkil edir. Xəstəlik mutasiyaya uğramış genin iki nüsxəsi (rs334(TT) genotipi) olan insanlarda özünü göstərir. Oraqvari hüceyrəli anemiya inkişaf etmiş ölkələrin populyasiyalarında adətən nadirdir (%x0003c1%x000a0). Bununla belə, genin heterozigot forması (rs334(AT) genotipi) malyariyanın endemik olduğu Afrika, Hindistan və digər inkişaf etməkdə olan ölkələrin populyasiyalarında davamlıdır [33]. Bu coğrafi yerlərdə rs334-ün heterozigot daşıyıcıları malyariya patogeninə qarşı sağ qalma üstünlüyünə malikdir və buna görə də bu faydalı mutasiya nəsildən sonrakı nəsillərə ötürülür [35�]. Burada, bir populyasiyada (inkişaf etmiş ölkələrdə) homozigozda ağır xəstəliyə səbəb olan nadir bir variant, heterozigozda polimorfizm kimi sağ qalma üstünlüyü vermək üçün başqa bir populyasiyada davam edə bilər [38]. Bu cür istisnalar getdikcə artır və mutasiya və polimorfizm terminlərinin yenidən müəyyənləşdirilməsi zərurətini göstərir. Mutasiya və polimorfizm arasındakı fərq onların xəstəlik törətmə qabiliyyətinə görə daha da mürəkkəbdir. Təbii olaraq meydana gəldiyi düşünülsə də, SNP-lər üzərində aparılan son araşdırmalar onların diabet və xərçəng kimi xəstəliklərlə əlaqəli ola biləcəyini göstərdi. Ən azı 40 SNP-nin yalnız tip 2 diabetlə əlaqəli olduğu göstərilmişdir [39]. Bir sözlə, variasiyaların funksional rolunu populyasiyada tezliyə və ya xəstəliyə səbəb olma qabiliyyətinə görə təsnif etmək mümkün deyil.

Şəxsi genomikanın konteksti

“mutasiya” və “polimorfizm” ilə bağlı bu müzakirə, Next Gen Sequencing və dəqiq tibb dövründə təcili qiymətləndirməyə ehtiyac duyur. ENCODE (DNT elementləri ensiklopediyası) və HapMap (Haplotype Map) kimi çoxsaylı beynəlxalq əməkdaşlıq layihələri bütün genlərin, genetik dəyişkənliyin və genomun tənzimləyici elementlərinin xəritəsini çəkmək, insan biologiyası, şəxsi xüsusiyyətləri və xəstəlikləri ilə assosiasiyaları tapmaq üçün həyata keçirilmişdir [40] ].

Bu şəraitdə Illumina və Roche kimi kommersiya şirkətləri həm kiçik, həm də böyük tədqiqat obyektlərinin ehtiyaclarına uyğunlaşdırılmış qabaqcıl və möhkəm platformalar hazırlayır. Bu şirkətlər arasında artan rəqabət genomikaya dair yeni anlayışları asanlaşdırmaq üçün indi mövcud olan bir çox fərqli texnologiyalarla nəticələndi [11]. Eynilə, konkret platformadan asılı olmayaraq fəaliyyət göstərə bilən qabaqcıl genomik alətlər və analitik proqram təminatı hazırlanmışdır. CLC genomikası, Next Gene və Geno Matrix kimi alətlərdən istifadə edən tədqiqatçılar öz sadələşdirilmiş tədqiqatları üçün ardıcıllıq verilənlər bazasına daxil ola və yükləyə bilərlər. Belə tədqiqatların əsas məqsədi incə, mürəkkəb və dinamik ardıcıllıq variasiyalarını axtarmaqdır. Ardıcıl təriflərin və vahid elmi dilin olmaması bu gələcək sahəyə mane ola bilər, burada genomik platformalar yanlış fərziyyələr tərtib edə bilər və tədqiqatçılar əvvəlki təriflərə əsaslanaraq məlumatları yanlış şərh edə bilərlər.

Problem dəqiq tibb və fərdi müalicələr zamanı xüsusilə vacibdir. Məsələn, xərçəngin genomunun ardıcıllığının əsas səbəblərindən biri, daha sonra fərdi müalicə ilə hədəf alına bilən xərçəng hüceyrələrinin unikal genetik xüsusiyyətlərinin müəyyən edilməsindən ibarətdir [41]. Müvafiq olaraq, xərçəng hüceyrələrinin somatik mutasiyalarını təsnif etmək və bu biliklərdən xərçəng və xərçəng olmayan hüceyrələr arasındakı bütün fərqləri terapevtik şəkildə istifadə etmək tələb olunur. Buna görə də, hədəflənmiş bir agentlə müalicə olunmaq üçün bir xərçəng xəstəsi xərçəng hüceyrələrində meydana gələn spesifik mutasiyadan qaynaqlanan hədəfi ifadə etməlidir. Bununla belə, fərq səhv təsnif edilərsə, polimorfizmin (xəstənin bütün hüceyrələrində mövcuddur) somatik mutasiya kimi qəbul edilməsi mümkün olur. Nəticə zəhərli təsir ola bilər, çünki hədəflənmiş müalicə həm xərçəngə, həm də eyni genetik variantı daşıyan xərçəngsiz hüceyrələrə təsir edəcəkdir. Eyni xəstədə həm rüşeym xətti, həm də somatik xərçəng genomlarının ardıcıllığı olarsa, bu problemin qarşısı alınır.

Bu cür ayrı-seçkiliyə ehtiyacın altında yatan başqa bir mühüm səbəb, iki vuruş hipotezinə görə xəstəliyin iki sonrakı mutasiya ilə yarana bilməsidir [42]. Populyasiya daxilində cücərmə xətti mutasiyası (ilk vuruş) xəstələrin bir hissəsini ikinci, somatik mutasiyaya meylləndirə bilər, onun təsiri xəstə fenotipi yaradacaq [43]. Bu kontekstdə, risk altında olan populyasiyaları müəyyən etmək üçün somatik və germline mutasiyaları ayırd etmək çox faydalı olardı. Məsələn, meningioma xəstələrinin 㰐 %-də çoxsaylı meningiomalar baş verir. İlk germline mutasiyası SMARCB1 gen meningioma meylli olacaq, lakin bu, yalnız somatik mutasiya zamanı baş verəcəkdir NF2 gen müdaxilə edir [44]. Somatik və germline variantları arasında aydın fərq olmadıqda, bu cür patogen kəşf qeyri-mümkün ola bilər.

Bu yanaşma indi son araşdırma ilə dəstəklənir. Jones və başqaları. Next Gene Sequencing istifadə edərək 15 müxtəlif şiş növündən [45] gələn 815 şiş-normal qoşalaşmış nümunəni qiymətləndirdi. Kitabxana hazırlığı 111 gen üçün iki üsulla, tam ekzom hazırlığı və məqsədyönlü gücləndirmə ilə aparılmışdır. Daha sonra təhlillər ya sanki yalnız xərçəng toxuması ardıcıllaşdırılıb (istinad insan genomu GRch37-lite) və ya eyni xəstənin cücərmə xətti DNT-sinə istinad kimi aparılıb. İlk təhlillə müəlliflər yalan-müsbət variantların çox yüksək olduğunu bildirdilər (ekzoma və hədəf kitabxanalarda müvafiq olaraq 31% və 65%). Bundan əlavə, onlar ailə tarixi (sporadik xərçəng) olmayan bir kohortdan gəlsələr belə, xərçənglərin 3% -də rüşeym xətti mutasiyalarını müəyyən etdilər. İndi yeni ardıcıllıq texnologiyaları ardıcıllığın dəyərini kəskin şəkildə azaldıb, dəqiq tibb və şəxsi genomika tələb edir ki, DNT ardıcıllığı layihəsinə istinad eyni xəstənin rüşeym xətti DNT-sindən alınsın.

Davam edən müzakirələr və HGVS (Human Genome Variation Society) tövsiyələri

Nomenklatura mutasiyasını və polimorfizmini həll etmək üçün elm adamları arasında davam edən mübahisə düzgün istiqamətdə bir addımdır. HGVS, 34 ölkədən 600 üzvdən ibarət ittifaq, bütün dünyada qəbul edilən ümumi terminlərin konsensus təriflərini və təsvirlərini yaratmaq üçün müzakirə və tövsiyələri özündə birləşdirir. 1990-cı illərin əvvəllərindən etibarən HGVS mutasiya nomenklaturasının standartlaşdırılmasında mühüm rol oynamışdır. HGVS-in tövsiyələri illər ərzində alimlər arasında aparılan geniş müzakirələrə əsaslanır.

Son 20 il ərzində bu mövzuda nəşr olunan məqalələr göstərir ki, HGVS nisbətən mürəkkəb variantların kəşflərinə əsaslanaraq yeni dəyişikliklər və genişləndirmələr tövsiyə etmək üçün uzaqgörən idi. 2002-ci ildə bir neçə tədqiqatçı bu nomenklatura problemini və daha əhatəli təriflər etmək üçün çətinlikləri həll etməyə çalışdı. Condit et al tərəfindən xüsusi məqalə. tapdı ki, mutasiya biologiya elmlərində istifadə olunduqdan sonra, lakin xüsusilə 20-ci əsr ərzində getdikcə daha mənfi mənaya çevrilmişdir [22]. Termin bu mənfi cəhəti II Dünya Müharibəsi zamanı radiasiya təcrübələri və atom silahlarının istifadəsi, daha sonra isə elmi fantastika kitabları və filmləri ilə kök salmışdır. Məqalədə “variation” və ȁkalterasiya” kimi daha yaxşı bir terminin faydalı ola biləcəyini təklif etdi, lakin elmi dünyada onun qeyri-sabit istifadəsi onu problemli edir.

Bu yaxınlarda əlavə sənədlər ardıcıllıq üsullarının (məlumatların toplanması) və hesabatların seçilməsinə rəhbərlik edən konsensusun aktuallığını vurğulamışdır. Bu tədqiqatlar göstərir ki, patogen variantların dəqiq təsnifatı standartlaşdırılmış yanaşma və bütün bu məlumatların daxil olduğu məlumat anbarlarının qurulması tələb olunur [46]. Bu kontekstdə Richards et al. Amerika Tibbi Genetika və Genomika Kolleci (ACMG) adından qeyd etdilər ki, “mutasiya” və “polimorfizm” terminləri müvafiq olaraq patogen və xoşxassəli təsirlərin yanlış fərziyyələri səbəbindən tez-tez çaşqınlığa səbəb olur. Beləliklə, onlar hər iki terminin “variant”” termini ilə aşağıdakı dəyişdiricilərlə əvəz edilməsini tövsiyə etdilər: (i) patogen, (ii) ehtimal patogen, (iii) qeyri-müəyyən əhəmiyyət, (iv) ehtimal olunan xoşxassəli və ya (v) xoşxassəli [47].


32: Şəxsi Genomlar, Sintetik Genomlar, C vs Si-də Hesablama - Biologiya

Şəxsi genomika genetik xəstəlikləri müalicə etmək və qabaqlayıcı diaqnoz qoymaq qabiliyyətimizi inkişaf etdirmək üçün çox vacibdir. Bununla belə, tibbin fərdiləşdirilməsi imkanlarına baxmayaraq, o, böyük ölçüdə bəzi əhəmiyyətli hesablama problemlərinin ağırlığına bağlıdır. Buraya yaddaşdan hesablamaya və koda qədər hər şey daxildir, bunların hamısı Superkompüter Tətbiqləri üzrə Milli Mərkəzin (NCSA) Özəl Sektor Proqramının İllik Yığıncağında müzakirə olunan məsələlər idi.

Tədbir zamanı NCSA-nın və İllinoys Universitetinin Genomik Biologiya İnstitutunun baş elmi işçisi Dr. Victor Jongeneel şəxsi genomikaya dair gözləntiləri əsaslandıran bəzi çətinlikləri və potensial həll yollarını ətraflı izah etdi.

Şəxsi genomika məsələsində problem genomun özünün elmi şəkildə başa düşülməsində deyil, sekvenserlərdən alınan kütləvi məlumatların necə yenidən qurulması, müqayisə edilməsi və anlamlandırılmasıdır. O iddia edir ki, bütövlükdə bu texnologiyanın pozucu hissəsi bizim məlumatları həqiqətən əldə etmək qabiliyyətimizə əsaslanır. Jongeneel-ə görə, keçən il yaradılan DNT ardıcıllığı məlumatlarının miqdarı ondan əvvəl bütün ardıcıllıq tarixində yaradılandan çox idi.

Jongeneel deyir ki, şəxsi genomika hazırda reallıqdan başqa bir şey deyil. O qeyd edir ki, genomunuzun ardıcıllığını bir neçə yüz dollara təklif edən yeni xidmətlərin çeşidi tam xidmətdən uzaqdır. Bunlar sadəcə tüpürcək dəstindən DNT götürür, dəyişkən olduğu bilinən genomlarda müəyyən sayda mövqeləri araşdırır və sonra bu məlumatdan şəxsi xüsusiyyətləri çıxarmağa çalışır. O iddia edir ki, bu, şəxsi genomika deyil, çünki belə bir halda sizin araşdırdığınız hər şey populyasiyadakı fərdlər arasında məlum fərqlərdir və öz genomunuzu deyil. Bundan əlavə, şəxsi genomikaya həqiqi nəzər salmaq üçün tələb olunanları etmək çox daha çox hesablama tələb edir və bir neçə yüz dollardan çox pul tələb edir.

Əsl şəxsi genomikanı həyata keçirmək üçün fərdlər arasındakı bütün fərqləri təhlil etmək lazımdır. Jongeneel izah etdi ki, biz 1000 dollara bütün lazımi məlumatların yaradılmasına imkan verən 1000 Genom Təşəbbüsü kimi yaxşı maliyyələşdirilmiş layihələr vasitəsilə bu daha əhatəli genomik nümunə götürməyə doğru irəliləyirik. O, bunun tezliklə mümkün olacağını deyir, lakin yenə də hesablama darboğazları əsas məhdudiyyətdir.

Jongeneel, yeni nəsil ardıcıllığı təmin edən üç əsas texnologiya satıcısına istinad edir və deyir ki, onların yanaşmaları orta hesabla ardıcıl genom üçün fərqli olsa da, 200 giqabaza dəyərində məlumat üçün 8 gün işləyəcəklər. Bu, insan genomuna bir terabaytdan çox deməkdir.

İnsan genomlarının ardıcıllığı texnologiya satıcısından asılı olan bir neçə yüz milyon (və ya hətta bir milyard) oxunmanın nəticəsidir. Oradan tədqiqatçılar ümumi istinad genomlarına nisbətən onların genomda haradan gəldiyini müəyyən etməlidirlər. Fərdi genomun istinad genomu ilə uyğunlaşdırılması yolu ilə müqayisə edildiyi bu &ldquosadə&rdquo uyğunlaşdırma prosesi hesablama baxımından inanılmaz dərəcədə tələbkardır&mdashas fərdi fərqləri sənədləşdirmək və ardıcıllığın olmasını təmin etmək üçün bu uyğunlaşdırmanı şərh etməli olduğunuz növbəti addımdır.

Jongeneel deyir ki, bu uyğunlaşma addımı adətən referans genomuna uyğunlaşdırıldığı üçün tək bir nümunənin işlənməsi üçün bir neçə gün çəkir. Prosesi daha da çətinləşdirmək üçün hamımızın başqalarının DNT-sində mütləq olan DNT parçaları var. Bunlar kiçik fərqlər olsa da, o deyir ki, bunlar çox böyük fərq yarada bilər. Bu unikal parçaların təhlili tədqiqatçılara genomun daha böyük strukturunun necə görünə biləcəyini görməyə imkan vermək üçün fərdi oxunuşların tam birləşməsini tələb edir. Və daha da tələbkar olur.

Genomların yenidən qurulması çox mürəkkəb qrafiklərin qurulmasını tələb edir ki, bu da özü hesablama resursları üzərində gərginlik yaradır. Həqiqi genom ardıcıllığı baxımından onu mənalandırmaq üçün qrafiki ayırd etmək lazım olduqda bu, daha da tələbkardır. Axı, 75-100 nukleotid uzunluğunda olan maşınlardan yuvarlanan ardıcıllıq parçaları var və siz milyonlarla və ya milyardlarla nukleotid uzunluğunda olan genomları bərpa etməyə çalışırsınız. Bu, böyük bir masa üstü tapmacaya hüceyrə ölçüsündə bir parça yerləşdirməyin elmi ekvivalentidir.

Tapmacanın təsvirindən daha konkret olaraq bunu nəzərdən keçirin: Jongeneel deyir ki, əgər siz bu cür məlumatlardan bütöv bir genomu yenidən qurmaq istəsəniz, qrafikin qurulması haqqında danışdığınız zaman onun 10 milyarddan çox kənarı olan 3 milyard qovşaq olacaq. . Bu, əlbəttə ki, məlumatlarınızda heç bir səhv olmadığını fərz edir, o, üzr istəyir, yəqin ki, var. Orta ölçülü klasterdə bir alqoritm üçün tələb olunan xam vaxt, hər bir genom üçün düzgün montaj bir neçə həftə çəkir.

Jongeneel deyir ki, bu, bəzi maraqlı genomik layihələrin həyata keçməsinə mane olan bir növ darboğazdır. Məsələn, hal-hazırda bir neçə yüz adi onurğalı üçün DNT-nin bütün diapazonunu ardıcıllıqla sıralamaq cəhdi var. Bununla belə, bu məlumatı saxlamaq və hər bir fərdi növ üçün bir neçə həftə sərf etmək, ən azı, indi bunu əlçatmaz edir. O deyir ki, üfüqdə ümid var, lakin bu, kodun və hesablamaların yenidən nəzərdən keçirilməsini tələb edir.

O deyir ki, problem əsasən proqram təminatının özündədir. Onun komandası geniş istifadə olunan genom montajçısı ABySS üzərində sınaq keçirdi, bu da MPI istifadə etdiyinə görə geniş cəlbediciliyə malikdir və çox ehtiyac duyulan klaster mühitindən istifadə edə bilir. Onlar mayanın təvazökar ölçülü genomu üçün montajı öz üzərinə götürdülər və qeyd etdilər ki, divar saatı və yaddaş tələblərinə əsaslanaraq, bunun genişlənə bilən kod olmadığı aydındır.

O deyir ki, bu, daha dərin problemə işarə edir və genomik proqram təminatını inkişaf etdirənlərin çoxu peşəkar tərtibatçılardır. Bəzi mürəkkəb alqoritmik ideyaları birləşdirsələr də, yazdıqları kod HPC cəmiyyətinin standartlarına uyğundur.&rdquo

O, bunu daha sonra şərh edərək dedi ki, ən çox ehtiyac duyulan çox paralel genom montajçısıdır. O, Ayova ştatındakı bir qrupdan arenada bəzi irəliləyişlərə işarə etdi, lakin təəssüf ki, &ldquotonların proqram təminatı ictimai domendə deyil, ona görə&rsquot mövcud deyil, biz onu sınaya bilərik&rsquot və o, cəmiyyətdə deyil&rdquo

Auditoriyadakı Microsoft-un nümayəndəsi Jongeneel-dən bu problemin həllinin nə ola biləcəyini soruşdu, bunun daha çox paralel proqramçılara, bunları inkişaf etdirmək üçün daha yaxşı alətlərə və ya dillərə və ya başqa yeni tipli genişlənə bilən həllə ehtiyac olub olmadığını soruşdu. Jongeneel cavab verdi ki, istehsal olunan kodun əksəriyyəti tədqiqat dərəcəsi olduğundan və texnologiya o qədər sürətlə hərəkət edir ki, çox az vaxt ərzində &ldquonew&rdquo kodunu köhnəlir. O deyir ki, kommersiya cəhdləri eyni səbəbdən uğursuz oldu və onlar həyat qabiliyyətli, genişlənə bilən bir həll əldə etdikdən sonra yeni həll yollarına doğru sürətli hərəkət onları geridə qoydu.

Jongeneel dedi ki, əgər şəxsi genomika haqqında düşünsəniz, hətta bir milyon insanın hədəfinə doğru irəliləmək istəsək, qısa zamanda ekzabayt diapazonuna çatacağıq. O, hesab edir ki, əlavə olaraq, bu verilənlər bazası çoxsaylı mürəkkəb addımlarla iş axınlarından istifadə etməklə təhlil edilməlidir, buna görə də biz bu cür tədqiqatları həyata keçirə biləcək hesablama arxitekturalarının əsaslı şəkildə yenidən nəzərdən keçirilməsini tələb edirik.

Bundan başqa, o, iddia edir ki, bir tərəfi sual gələcək tədqiqatlar üçün dəyərli olan (və bəzən qanuni olaraq hər halda atmaq üçün yapışqan olan) böyük miqdarda xam məlumatla nə etməli olduğumuzdur. Böyük həcmdə bu xammal məlumatla o, problemin &lsquorelevant&rsquo məlumatlarının çıxarılmasının olduğunu deyir. Jongeneel qeyd edir ki, mənalı nəticələr əldə etmək üçün çoxlu sayda genomda məlumat analitikası və nümunə kəşfi tələb olunacaq.


Müzakirə

Burada 1966-cı ildən Kinşasada, Konqo ştatında olan ən qədim HİV genomunu təqdim edirik. Bu DRC66 nümunəsi 1976-cı ildə DRC-də də qandan təcrid olunmuş, lakin ardıcıllıqdan əvvəl hüceyrə kulturası keçidindən keçmiş 01A1G ştammı olan ən erkən xarakterizə edilən tam genomdan 10 yaş böyükdür (38). AİDS-in ilkin kəşf mərhələsindən (1978-1982) yalnız doqquz digər HİV-1 genomu mövcuddur, hamısı ABŞ-dan B alt növüdür (25). Ən qədim HİV-1 genomik fraqmentləri 1959 və 1960-cı illərdən plazma və FFPE nümunələrindən, yenə də Kinşasa, DRC (11, 12) əldə edilmişdir. Bunlar HİV-1 qrupunun M-nin kəşfindən 20 il əvvəl mövcudluğuna və əsas şaxələndirilməsinə dair mübahisəsiz sübutlar təqdim etsə də, bərpa edilmiş qısa ardıcıllıqlar HİV-1 ştammının tam xarakteristikasına imkan vermir və filogenetik məlumatın yalnız bir hissəsini ehtiva edir. tam genomlarda mövcuddur.

DRC66 arxiv genomu üzrə ardıcıl əhatə dairəsinə nail olmaq üçün 54 nt və 106 nt arasında üst-üstə düşən qısa fraqmentlərin yüksək həssas cəkhammer PCR prosedurunda zəhmət tələb edən gücləndirilməsi lazım olduğu sübut olundu. Müqayisə üçün, eyni nümunədə əvvəlcədən gücləndirilməmiş Illumina MiSeq-in >65 milyon oxunuşunun heç birində HİV-1 ardıcıllığı məlumatı yoxdur. Bununla belə, sonuncu yanaşma 1918-ci ildən etibarən FFPE nümunəsində qripin A H1N1 ştammının 3000 × əhatəsində tam genomu təmin etmişdir (24). Ola bilsin ki, müvəffəqiyyət fərqi rütubətli tropik və mülayim bir bölgədə fərqli saxlama şəraiti ilə nəticələnib, bunu bizim oxunuşlarımızın əksəriyyətinin hazırlama və ya saxlama zamanı nümunəni zəbt edə biləcək ətraf mühit orqanizmlərindən və ya daha çox ehtimal ki, nümunədən əldə edilməsi sübut edir. FFPE limfa nodu nümunəsində nisbətən aşağı viral titr.

Qlobal miqyasda daha çox HİV-1 qrupu M hallarının səbəbi hər hansı digər qrupa nisbətən C alt tipinə aid olan ştammlardan qaynaqlanır, çünki Cənubi Afrika ən yüksək HİV-1 yükünü daşıyır və orada C alt növü üstünlük təşkil edir (39). Cənub-Şərqi DRC-də yarandığı təxmin edilən filodinamik analizlər göstərdi ki, C alt tip ştammları oradan mədən şəhərləri arasındakı əlaqələr vasitəsilə Afrikanın cənubuna yayılıb (13). LANL HİV ardıcıllığı verilənlər bazasında hazırda DRC-dən olan HİV-1 ardıcıllığının təxminən 19%-i C alt növü kimi təsnif edilir (əsasən qismən gen ardıcıllığından sənədləşdirilmiş). DRC66 ardıcıllığı C alt növünün bacı nəslini təmsil edir və kifayət qədər fərqlidir: biz onun adi C alt növünün ortaq əcdadının vaxtından təxminən 20 il əvvəl C alt növü ilə ortaq əcdadı paylaşdığını təxmin edirik. tıxacpol 2008-ci ildə nümunə götürülmüş Kinşasa və Mbuji-Mayidən (17) bu yaxınlarda təsvir edilmiş üç alt tiplərarası rekombinant genomdan və qismən pol sequence sampled in Sweden in 2000 (40), appear to be the only reported contemporary sequences that also belong to this lineage in part of their genomes, although we cannot be certain we did not miss any short sequence stretches of, e.g., complex recombinant forms that would also cluster with this clade. Villabona-Arenas et al. (17) and Rodgers et al. (19) describe additional so-called divergent C lineages sampled between 1997 and 2012 in DRC that are monophyletic with conventional C with respect to the DRC66 lineage, yet form distinct sister lineages to subtype C. Similarly, for most other HIV-1 subtypes, more divergent lineages can be found in DRC (in particular Kinshasa) and other central African countries than in other regions where the more restricted within-subtype diversity arose in a relatively short time after founder events. The DRC66 genome provides a unique insight into the subtype C-like diversity that would have been present in DRC in the 1960s. The fact that particular residues of the translated integrase protein of DRC66 are known to induce resistance to integrase inhibitor drugs, which were obviously developed long after DRC66 was sampled, highlights that the natural 1960s diversity already harbored some genetic basis for anti-HIV therapy failure.

We further investigated whether the phylogenetic information in the suite of HIV-1 genomes sampled across the past decades, almost all after the discovery of HIV-1, reliably captures HIV-1’s evolutionary rates over the longer time frame that includes HIV-1’s long prediscovery phase in humans. Few calibration points from direct biological observations are typically available to test such conclusions for real-world analyses, especially for such a medically important pathogen. Crucially, such ancient DNA calibration points can lead to dramatic changes in evolutionary histories once thought to be definitively established. For example, recently reported hepatitis B virus sequences from the Bronze age and Neolithic suggested a 100-fold slower evolutionary rate for this double-stranded DNA virus than previously thought (41 ⇓ –43), and such data are prompting updates to evolutionary clock models to better accommodate time-dependent rate variation (10). Because it is impossible to completely rule out such biases without complete genomic information from an early evolutionary time point, we believe it is important to attempt to recover such information from surviving HIV-1 specimens.

Reassuringly, in the context of HIV-1 group M, we do not observe that an “ancient” HIV-1 genome significantly changes evolutionary inferences based on phylogenies built from more-recent genomes. Indeed, there is remarkably little difference in key estimates—including the overall age of the pandemic lineage of HIV—when this sequence is included in phylogenomic analyses. Given that it is more than 50 y older than currently circulating HIV-1 strains, this sequence provides direct evidence for the reliability of dating estimates over the last half-century of HIV-1 circulation. This stands in contrast to the disconnection between short-term rates observed in SIVs and the rates at which SIV strains evolve when averaged across centuries or millennia of evolution in natural populations of different primate species, where molecular clock dating theory has difficulties accommodating the rate differences (6).

Interestingly, our analysis highlights an often-overlooked source of uncertainty in evolutionary divergence dating based on any sample of genomes. The suite of HIV-1 genomes sampled from patients and available in public databases is inevitably a very limited subsample of the true diversity of HIV-1 group M. To investigate the degree of variation such an unavoidable sampling process induces, we subsampled the available GenBank sample of nonintersubtype recombinant HIV-1 group M genomes from Africa, only retaining a small set of genome samples before 1990 in each sample. While credible intervals of all dating and rate estimates overlapped substantially, the overall variation between subsamples was larger than that induced in each subsample when DRC66 was either included or excluded. Besides variation in the underlying evolutionary models used in different studies, usage of different HIV-1 genome dataset samples could also explain why our HIV-1 group M TMRCA estimates are somewhat older here than previously reported: 1920 (95% HPD 1909 to 1930) (13), 1930 (1911 to 1945) (44), 1932 (1905 to 1954) (15), 1920 (1902 to 1939) (14), and 1908 (1884 to 1924) (11). Across our five investigated subsamples, HIV-1 group M TMRCA confidence intervals ranged from 1881 to 1918. We did not further explore the sensitivity of TMRCA estimates to various evolutionary model specifications, though it has been shown for example that the choice of coalescent tree prior may influence TMRCA estimates of HIV-1 for Bayesian inferences (11, 45). While a skygrid coalescent model should be appropriate (46), a recent study that was also based on complete HIV-1 genomes but that used a combination of an exponential and logistic growth model as tree prior (47) estimated 1915 to 1925 as the HIV-1 group M TMRCA. Taken together, while most estimates of the origin of the pandemic lineage of HIV-1 indeed converge to around the turn of the 20th century, phylogenetic uncertainty, evolutionary model specifications, and natural variation among samples of HIV-1’s genomic diversity prevent narrowing down the age estimate to less than a few decades.

In conclusion, using a highly sensitive amplification protocol for degraded archival samples, we here present the oldest HIV-1 near-complete genome available to date. While we are careful not to extrapolate to other pathogen–host systems and much deeper time scales evident in SIV, our study indicates that evolutionary rates calibrated from HIV-1 group M sequences sampled across the decades after its discovery can be used reliably to infer the timing of events that occurred during the prediscovery era. We note that in addition to evolutionary model specifications, the inherent stochasticity associated with a sample of the true viral diversity in nature inevitably introduces uncertainty to phylogenetic dating estimates, which is addressable by purposely subsampling datasets.


Təşəkkürlər

We thank R. Schlapbach and L. Poveda from Zürich Functional Genomics Center (ZFGC) for sequencing support B. Maier and members from ScopeM for electron microscopy support S. Nath from the Joint Genome Institute (JGI) for DNA synthesis and sequencing support F. Rudolf for assistance with yeast marker design H. Christen for conception of computational algorithms and Samuel I. Miller, Markus Aebi, and Uwe Sauer for critical comments. This work received institutional support from Community Science Program (CSP) DNA Synthesis Award Grants JGI CSP-1593 (to M.C. and B.C.) and CSP-2840 (to M.C. and B.C.) from the US Department of Energy Joint Genome Institute, Swiss Federal Institute of Technology (ETH) Zürich ETH Research Grant ETH-08 16-1 (to B.C.), and Swiss National Science Foundation Grant 31003A_166476 (to B.C.). The work conducted by the US Department of Energy Joint Genome Institute, a Department of Energy Office of Science User Facility, is supported by Office of Science of the US Department of Energy Contract DE-AC02-05CH11231.


Etika bəyannamələri

Rəqabət edən maraqlar

Gad Getz receives research funds from IBM and Pharmacyclics and is an inventor on patent applications related to MuTect, ABSOLUTE, MutSig, MSMuTect, MSMutSig and POLYSOLVER. Hikmat Al-Ahmadie is consultant for AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb. Samuel Aparicio is a founder and shareholder of Contextual Genomics. Pratiti Bandopadhayay receives grant funding from Novartis for an unrelated project. Rameen Beroukhim owns equity in Ampressa Therapeutics. Andrew Biankin receives grant funding from Celgene, AstraZeneca and is a consultant for or on advisory boards of AstraZeneca, Celgene, Elstar Therapeutics, Clovis Oncology and Roche. Ewan Birney is a consultant for Oxford Nanopore, Dovetail and GSK. Marcus Bosenberg is a consultant for Eli Lilly. Atul Butte is a cofounder of and consultant for Personalis, NuMedii, a consultant for Samsung, Geisinger Health, Mango Tree Corporation, Regenstrief Institute and in the recent past a consultant for 10x Genomics and Helix, a shareholder in Personalis, a minor shareholder in Apple, Twitter, Facebook, Google, Microsoft, Sarepta, 10x Genomics, Amazon, Biogen, CVS, Illumina, Snap and Sutro and has received honoraria and travel reimbursement for invited talks from Genentech, Roche, Pfizer, Optum, AbbVie and many academic institutions and health systems. Carlos Caldas has served on the Scientific Advisory Board of Illumina. Lorraine Chantrill acted on an advisory board for AMGEN Australia in the past 2 years. Andrew D. Cherniack receives research funding from Bayer. Helen Davies is an inventor on a number of patent applications that encompass the use of mutational signatures. Francisco De La Vega was employed at Annai Systems during part of the project. Ronny Drapkin serves on the scientific advisory board of Repare Therapeutics and Siamab Therapeutics. Rosalind Eeles has received an honorarium for the GU-ASCO meeting in San Francisco in January 2016 as a speaker, a honorarium and support from Janssen for the RMH FR meeting in November 2017 as a speaker (title: genetics and prostate cancer), a honorarium for an University of Chicago invited talk in May 2018 as speaker and an educational honorarium paid by Bayer & Ipsen to attend GU Connect ‘Treatment sequencing for mCRPC patients within the changing landscape of mHSPC’ at a venue at ESMO, Barcelona, on 28 September 2019. Paul Flicek is a member of the scientific advisory boards of Fabric Genomics and Eagle Genomics. Ronald Ghossein is a consultant for Veracyte. Dominik Glodzik is an inventor on a number of patent applications that encompass the use of mutational signatures. Eoghan Harrington is a full-time employee of Oxford Nanopore Technologies and is a stock holder. Yann Joly is responsible for the Data Access Compliance Office (DACO) of ICGC 2009-2018. Sissel Juul is a full-time employee of Oxford Nanopore Technologies and is a stock holder. Vincent Khoo has received personal fees and non-financial support from Accuray, Astellas, Bayer, Boston Scientific and Janssen. Stian Knappskog is a coprincipal investigator on a clinical trial that receives research funding from AstraZeneca and Pfizer. Ignaty Leshchiner is a consultant for PACT Pharma. Carlos López-Otín has ownership interest (including stock and patents) in DREAMgenics. Matthew Meyerson is a scientific advisory board chair of, and consultant for, OrigiMed, has obtained research funding from Bayer and Ono Pharma and receives patent royalties from LabCorp. Serena Nik-Zainal is an inventor on a number of patent applications that encompass the use of mutational signatures. Nathan Pennell has done consulting work with Merck, Astrazeneca, Eli Lilly and Bristol-Myers Squibb. Xose S. Puente has ownership interest (including stock and patents in DREAMgenics. Benjamin J. Raphael is a consultant for and has ownership interest (including stock and patents) in Medley Genomics. Jorge Reis-Filho is a consultant for Goldman Sachs and REPARE Therapeutics, member of the scientific advisory board of Volition RX and Paige.AI and an ad hoc member of the scientific advisory board of Ventana Medical Systems, Roche Tissue Diagnostics, InVicro, Roche, Genentech and Novartis. Lewis R. Roberts has received grant support from ARIAD Pharmaceuticals, Bayer, BTG International, Exact Sciences, Gilead Sciences, Glycotest, RedHill Biopharma, Target PharmaSolutions and Wako Diagnostics and has provided advisory services to Bayer, Exact Sciences, Gilead Sciences, GRAIL, QED Therapeutics and TAVEC Pharmaceuticals. Richard A. Scolyer has received fees for professional services from Merck Sharp & Dohme, GlaxoSmithKline Australia, Bristol-Myers Squibb, Dermpedia, Novartis Pharmaceuticals Australia, Myriad, NeraCare GmbH and Amgen. Tal Shmaya is employed at Annai Systems. Reiner Siebert has received speaker honoraria from Roche and AstraZeneca. Sabina Signoretti is a consultant for Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Merck, AACR and NCI and has received funding from Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Exelixis and royalties from Biogenex. Jared Simpson has received research funding and travel support from Oxford Nanopore Technologies. Anil K. Sood is a consultant for Merck and Kiyatec, has received research funding from M-Trap and is a shareholder in BioPath. Simon Tavaré is on the scientific advisory board of Ipsen and a consultant for Kallyope. John F. Thompson has received honoraria and travel support for attending advisory board meetings of GlaxoSmithKline and Provectus and has received honoraria for participation in advisory boards for MSD Australia and BMS Australia. Daniel Turner is a full-time employee of Oxford Nanopore Technologies and is a stock holder. Naveen Vasudev has received speaker honoraria and/or consultancy fees from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, EUSA pharma, MSD and Novartis. Jeremiah A. Wala is a consultant for Nference. Daniel J. Weisenberger is a consultant for Zymo Research. Dai-Ying Wu is employed at Annai Systems. Cheng-Zhong Zhang is a cofounder and equity holder of Pillar Biosciences, a for-profit company that specializes in the development of targeted sequencing assays. The other authors declare no competing interests.


Videoya baxın: Genom dan Genomics Bahasa Indonesia. BIOLOGI MOLEKULER #5 (Yanvar 2023).