Məlumat

Narkotik maddələrin öyrənilməsində antaqonistlər hansı rolu oynayır?

Narkotik maddələrin öyrənilməsində antaqonistlər hansı rolu oynayır?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mən farmakologiya ilə kifayət qədər tanış deyiləm. Mən narkomaniya, xüsusən də opioidlərin təsir mexanizmi ilə bağlı araşdırma aparıram. Mən istifadə edilən tədqiqatlardan gələn sübutlarla bir neçə dəfə qarşılaşdım antaqonistlər xüsusilə nalokson bir şeyin olduğunu sübut etməkdir 'spesifik opioid təsiri':

İnsanda opioidlərin yaratdığı mioz... Bu fəaliyyət naloksonla antaqonizmi ilə nümayiş etdirilən spesifik opioid effektidir.

Bu cür nəticələrin arxasında duran məntiqi bilmək istədim. Dərman tədqiqatında antaqonistlərin oynadığı rolun təfərrüatı da təqdir ediləcəkdir.


An antaqonist müəyyən bir yolu (bir reseptor) bloklayan maddədir. Buna görə də, bir opioid antaqonistindən istifadə edərək müəyyən bir dərmanın opioid sistemi vasitəsilə hərəkət edib-etmədiyini yoxlaya bilərsiniz. Əgər maddəniz antaqonistin mövcudluğuna baxmayaraq (opioid reseptorlarını bloklamalıdır) hələ də işləyirsə, onun opioid sistemi ilə hərtərəfli işləmədiyi qənaətinə gələ bilərsiniz.

Əksinə, əgər dərmanınız opioid antaqonisti tərəfindən bloklanırsa, bu, dərmanınızın opioid sistemi vasitəsilə işlədiyinin yaxşı sübutudur.


Bir çox dərman və birləşmələr hüceyrə reseptorlarına bağlanır. Bu reseptorlar daha sonra formasını dəyişir və nəticədə hüceyrədə müxtəlif şeylər baş verə bilər (o cümlədən digər hüceyrələrə mesaj ötürmək).

Bir reseptorla bağlanan və fəaliyyətə səbəb olan bir şeyə agonist deyilir. Bir reseptorla bağlanan və qismən cavab verən bir şeyə qismən agonist deyilir. Bir reseptorla bağlanan, lakin fəaliyyətə səbəb olmayan bir şey antaqonist adlanır, çünki o reseptor sahələrini tutur, yəni başqa heç bir şey onları bağlaya bilməz və səbəb və nəticə verə bilməz.

Opioid təsiri opioidlərin yaratdığı bir çox təsirlərdən biridir. Nalokson opioid antaqonistidir. Opiatlar ilə eyni reseptorlara bağlanır, lakin təsir göstərmir. Normal bir insanda nalokson varsa, bu, əslində təsir göstərməyəcəkdir. Əgər opiat qəbul edən şəxs nalokson qəbul edərsə, nalokson reseptor ləkələri üçün yarışacaq, opiatı aradan qaldıracaq və opiatın təsirini geri qaytaracaq. Həmçinin, əgər kimsə nalokson qəbul edərsə və dərhal opiat qəbul edərsə, bu opiat xüsusilə yaxşı işləməyəcək, çünki bu reseptorların bəziləri artıq naloksonla qəbul edilir.

Bu kömək ümid edirik.


Endotelin reseptor antaqonistləri

Mexanik cəhətdən yeni antihipertenziv dərmanların son on və ya iki il ərzində ortaya çıxmaması məyusedicidir. Yeganə real yenilik ACE inhibitorları ilə tətbiq edilən yanaşmanın təkmilləşdirilməsi kimi angiotenzin II reseptor antaqonistlərinin əlavə edilməsi idi. Birbaşa renin antaqonistləri ilə bağlı gözləntilər özünü doğrultmadı. Diuretiklər, beta-adrenoseptor antaqonistləri, kalsium kanal blokerləri və birbaşa vazodilatatorlar kimi antihipertenziv dərmanların təməl daşı siniflərindən bəziləri bir neçə onilliklər ərzində mövcuddur. Mövcud antihipertenziv dərman siniflərində birləşmələrin farmakokinetik xüsusiyyətləri və farmakodinamik xüsusiyyətlərində irəliləyişlər üstünlük təşkil etmişdir.

Azot oksidi və endotelin kimi endotel faktorları haqqında biliklərin ortaya çıxması ilə endotelin antaqonistlərinin hipertansiyonun idarə edilməsində faydalı olacağına dair çoxlu gözləntilər var idi. Endotelin 1988-ci ildə kəşf edilmişdir [1] və məlum olan ən güclü vazokonstriktordur. Patofiziologiya baxımından endotelin reseptor antaqonistləri vazokonstriksiya ilə əlaqəli müxtəlif xəstəliklərdə, məsələn, hipertoniya, böyrək xəstəliyi, damarların tıkanması, ağciyər hipertenziyası və konjestif ürək çatışmazlığında rol oynaya bilər [2]. Vazokonstriksiyadan başqa, endotelin də bu xəstəliklərlə əlaqəli struktur dəyişikliklərində iştirak edir və artıq hipertoniya müalicəsində qan təzyiqini azaltmaqdan daha geniş bir hədəf olduğu qəbul edilir. Damar və miokardın yenidən qurulması uzunmüddətli nəticələrin müəyyən edilməsində əsas məsələlər ola bilər [3] və miokard fibrozuna təsirlər və damar uyğunluğu qan təzyiqinin aşağı salınması qədər vacib ola bilər. ACE inhibitorlarının müalicəsi heyvan modellərində [4] və hipertansif xəstələrdə [5] hipertansif miokard fibrozunun reqressiyasına səbəb ola bilər.

Bir neçə endotelin reseptor antaqonisti birləşdirici toxuma pozğunluqları nəticəsində yaranan idiopatik ağciyər hipertenziyasının və ya ağciyər arteriyasının hipertenziyasının müalicəsində klinik istifadədə və ya hazırda sınaqlardadır. Bəzi agentlər hər iki endotelin A (ETA) reseptorları və endotelin B (ETB) reseptorlar (bosentan) digərləri ET-ni bloklayırA yalnız (sitaxsentan və ambrisentan). Onlar güclü vazokonstriktor və hamar əzələ mitogen hormonu endotelin-1-in təsirini antaqonlaşdırırlar. Teorik olaraq, seçmə ETA reseptor antaqonistləri ET-nin vazokonstriktor təsirini maneə törətməlidirA ET vasitəsilə vasitəçilik edilən təbii vazodilatator reaksiyalarını qoruyarkən stimullaşdırmaB reseptorlar. Endotelin reseptor antaqonistlərinin hamısı baş ağrısı, burun tıkanıklığı, başgicəllənmə və periferik ödem daxil olmaqla, vazodilatatorlara xas olan mənfi təsirlərə malikdir.

Endotelin reseptor antaqonistlərinin ürək çatışmazlığı, koronar arteriya xəstəliyi, arterial hipertenziya və ağciyər hipertenziyası olan xəstələrdə təsirlərinin sınaqları nəzərdən keçirilmişdir [6], xərçəng [7] və serebral vazospazm [8] müalicəsində istifadələri və onların ateroskleroz, yenidən stenoz, miokardit, şok və portal hipertenziyada potensial istifadələr [9].

Hipertoniyaya gəldikdə, endotelin antaqonistlərinin hipertenziyada potensial effektivliyinə dair çoxlu preklinik sübutlar mövcuddur və bu, geniş şəkildə nəzərdən keçirilmişdir [10]. Hipertoniyada dövran edən endotelin konsentrasiyaları artmır, lakin azot oksidinin vazodilatator təsiri ilə yerli damar səviyyəsində endotelinin vazokonstriktor təsiri arasında disbalans olduğu, nəticədə endotelinin vazokonstriktor tonunun və endotelin vasitəçiliyi ilə son orqanın artması ilə nəticələndiyi güman edilir. zərər [11, 12].

Endotelin reseptor antaqonistlərini əhatə edən ədəbiyyat son illərdə, xüsusən də bu sinifdə olan agentlərin sayı artdıqca genişlənmişdir. Tədqiqatların əksəriyyəti idiopatik ağciyər hipertenziyasının və ikincili ağciyər hipertenziyasının (ilk növbədə birləşdirici toxuma xəstəlikləri ilə əlaqəli) müalicəsində olmuşdur. Bir neçə tədqiqat müalicəyə davamlı əsas hipertoniya və digər ürək-damar göstəricilərinin idarə edilməsinə yönəlmişdir. Ağciyər arterial hipertenziyasının müalicəsində endotelin reseptor antaqonistlərinin istifadəsi nəzərdən keçirilmişdir [13].


Fon

Bu günə qədər 23 ştat və Kolumbiya dairəsi marixuananın müxtəlif tibbi şərtlər üçün istifadəsinə icazə verən qanunlar qəbul edib. On beş əlavə ştat CBD yağı və/və ya marixuananın yüksək CBD suşlarına daxil olmağa icazə verən qanunlar qəbul etdi. CBD-nin potensial terapevtik təsirlərinə maraq qismən Dravet sindromu və Lennox-Gastaut sindromu da daxil olmaqla, öhdəsindən gələ bilməyən nöbet pozğunluğu olan gənc uşaqlarda CBD yağının istifadəsi ilə bağlı medianın diqqətinə cavab olaraq sürətlə artmaqdadır. Perspektivli ilkin məlumatlar olsa da, elmi ədəbiyyat epilepsiya xəstələrində CBD-nin effektivliyini və təhlükəsizliyini sübut etmək və ya təkzib etmək üçün hazırda kifayət deyil. i və əlavə klinik qiymətləndirməyə zəmanət verilir. Epilepsiya ilə yanaşı, CBD-nin terapevtik potensialı hazırda anksiyete pozğunluqları, maddə istifadəsi pozğunluqları, şizofreniya, xərçəng, ağrı, iltihabi xəstəliklər və başqaları daxil olmaqla bir sıra əlamətlər üçün araşdırılır. İfadələrim elmin CBD-nin terapevtik potensialı və bu sahədə NIH tərəfindən dəstəklənən davam edən tədqiqatlar haqqında bizə söylədiklərinə dair ümumi məlumat verəcəkdir.


Antiadrenerjik dərmanların təsnifatı | Farmakologiya | Heyvanlar

Bunlar simpatomimetiklərin farmakoloji təsirini antaqonlaşdıran və ya bədən daxilində simpatik sinir sisteminin funksiyasını dəyişdirən dərmanlardır.

Fəaliyyət mexanizmi əsasında.

1. α-adrenoreseptor antaqonistləri:

(i) Fenoksi-benzamin bir halo-alkil-amindir. α reseptorlarına kovalent şəkildə bağlanır (hər ikisi α1 və α2), geri dönməz blokada yaradır. Beləliklə, a-reseptor vasitəçiliyi ilə reaksiyalar dərmanla antaqonlaşdırılır.

(ii) Postural hipotenziyaya səbəb olur. O, həmçinin ürək çıxışını artırır və ümumi periferik müqaviməti azaldır.

(iii) Mərkəzi sinir sistemini stimullaşdırır, ürəkbulanma, hiperventilyasiya yaradır.

(iv) Simpatomimetik, MAO inhibitorları və ya feokromositomalar səbəbindən kəskin hipertenziya epizodları üçün istifadə olunur.

(i) Erqotamin və erqotoksin Claviceps purpurea göbələkindən əldə edilən iki amin turşusu alkaloididir.

(ii) Onlar α-adrenergik, serotonerjik və dopaminergik reseptorlarda zəif antaqonistlərdir.

(iii) Onlar həmçinin birbaşa qan damarında və uşaqlıq yolunda hamar əzələləri stimullaşdırırlar. Bu təsir onun α reseptorlarına qismən agonistik təsiri ilə bağlıdır.

(iv) Onlar əvvəlcə qan təzyiqinin yüksəlməsinə səbəb olurlar (α agonistik təsir), bunun ardınca B.P. (α reseptorlarının bloklanması effekti).

(v) Onlar ilkin olaraq CNS (klonik konvulsiya) sonra depressiyanı stimullaşdırırlar.

(vi) Onlar uterusun hamar əzələsini daraldır və şagirdin daralmasına səbəb olur.

(i) Prazosin postsinaptik α-nın selektiv blokatorudur1 reseptorlar, həm arteriyaların, həm də damarların vazodilatasiyasına səbəb olur.

(ii) Prazosin periferik damar müqavimətini azaldır və arterial qan təzyiqini aşağı salır.

(iii) Qeyri-selektiv α adrenergik blokatordan fərqli olaraq, o, adətən refleks taxikardiya əmələ gətirmir, çünki prazosinin α-a heç bir təsiri yoxdur.2 reseptorların nörotransmitter əks əlaqə inhibe saxlanılır.

(iv) Prazosinlə uzunmüddətli terapiya zamanı maye tutulması baş verə bilər.

α Adrenoseptor Antaqonistlərinin Klinik İstifadələri:

(a) Hipertoniya:

α1 selektiv antaqonistlər. Prazosin qısa təsir göstərir. Doksazosin və ya terazosin kimi uzun fəaliyyət göstərən dərmanlar tək və ya digər dərmanlarla birlikdə istifadə olunur.

Fenoksi-benzamin + β-reseptor antaqonisti

(c) Simpatomimetik səbəb olan kəskin hipertenziya epizodları:

Fenoksibenzamin və ya fentolamin.

(d) Heyvanlarda qan dövranı şoku zamanı visseral işemiya:

Fenoksi-benzamin - 500 ml normal salin və ya 5% dekstrozda seyreltilmiş 0,44-2,2 mq/kq, yavaş i.v. inj.

2. β-adrenoreseptor antaqonistləri:

(i) Propranolol praktikada geniş istifadə olunan qeyri-selektiv β reseptor blokatorudur.

(ii) Onun əsas təsiri ürək-damar sisteminə aiddir. Ürək dərəcəsini və daralma gücünü, ürək çıxışını azaldır və sistol müddətini uzadır. Bütün təsirlər β ilə bağlıdır1 reseptor blokadası.

(iii) Qan təzyiqini azaldır və beyindən başqa əksər toxumalara qan axını azaldır. Propranololun antihipertenziv təsir mexanizmi hələ aydın deyil. Bununla belə, dərman renin ifrazını maneə törədir, bu da bir rol oynaya bilər.

(iv) Propranolol bronxokonstriksiyaya səbəb olur (β2 bloklayıcı təsir). Buna görə də astmada kontrendikedir.

(v) Əsas zəhərli simptomlar hipotenziya və bradikardiyadır. Böyrəkdən natrium ifrazının azalması səbəbindən ödemə də səbəb ola bilər.

Köpək → 0,1 mq/kq bədən çəkisi, gündə 3 dəfə, ağızdan

Pişik → 0,5 mq/kq bədən çəkisi, gündə 3 dəfə, ağızdan.

Timolol propranololdan 5-10 dəfə güclüdür. Acebutolol, pindolol, penbutolol və carteolol, bütün β-blokerlər də daxili simpatomimetik aktivliyə malikdirlər.

(i) Metoprolol selektiv β-dır1 adrenoreseptor blokerləri.

(ii) İzoproterenola qarşı ionotrop və xronotrop ürək reaksiyalarını inhibə edir.

(iii) Qan təzyiqinin aşağı düşməsinə səbəb olur və hipertenziya və utancaqlığın müalicəsində istifadə olunur.

İt→(i) Re 5-50 mq, gündə 3 dəfə oral və ya i.m., inj.

Atenolol: (Aten®, Atecard®, Betacard®).

(i) seçici β-dır1 adrenergik antaqonist.

(ii) Metoprololdan nisbətən uzun müddət fəaliyyət göstərir.

Köpək → 20 – 100 mq, gündə 3 dəfə, ağızdan.

(i) Həm α, həm də β reseptorlarını bloklayır və hipertansiyonda istifadə olunur.

β-adrenoseptor antaqonistlərinin klinik istifadəsi:

(a) Hipertoniya, angina pektorisi, miokard infarktı və ürək ritminin pozulması.

(b) Qlaukoma, hipertiroidizm, narahatlıqla əlaqəli əzələ titrəmələri və s.

3. NE sintezini maneə törədən dərmanlar:

(i) Metildopa dopa dekarboksilazanın effektiv inhibitorudur və bununla da katekotaminlərin sintezini azaldır.

(ii) Lakin metildopanın antihipertenziv təsiri əsasən onun yalançı ötürücüyə çevrilməsi və utanması ilə bağlıdır. Adrenergik neyronlarda dekarboksilləşmə və β-hidroksilləşmə yolu ilə β-metil norepinefrinə metabolizə olunur. α- Metil-norepinefrin B.P-nin düşməsinə səbəb olmaq üçün reseptorlarından norepinefrin çıxarır.

(iii) Metildopa hipertansiyonda diüretiklə birlikdə istifadə edilə bilər. Lakin sedasyon, rebound hipertoniya, ödem, mədə-bağırsaq traktının pozulması və s. kimi bir sıra mənfi təsirlərə görə hazırda istifadə edilmir.

4. NE saxlanmasını maneə törədən dərmanlar:

(i) Rezerpin Rauwolfia serpentinadan əldə edilir.

(ii) Periferik və MSS-də katekolaminləri və serotonin ehtiyatlarını tükəndirir. O, katekolaminlərin hüceyrədaxili saxlanmasına müdaxilə edərək, NE-nin veziküllərə Up­take edilməsini maneə törədir. Transmitter sito&şiplazmada toplanır, burada MAO tərəfindən parçalanır.

(iii) Reserpin əvvəlcə B.P-nin yüksəlməsinə səbəb ola bilər. NE-nin veziküllərə udulmasının maneə törədilməsi səbəbindən. Lakin, daha sonra, B.P-də azalma yaradır. NE saxlama və sərbəst buraxılmasının tükənməsi ilə əlaqədardır.

(iv) Beyində katekolaminlərin və serotonin ehtiyatlarının tükənməsi səbəbindən sedasiya tez-tez baş verir.

(v) Dərman əsasən hipertansiyonda istifadə olunur.

5. NE-nin sərbəst buraxılmasını maneə törədən dərmanlar (adrenerjik olmayan neyron bloklayan dərmanlar):

(i) Quanetidin perif və şyeral adrenergik neyronlardan NE-nin sərbəst buraxılmasını maneə törətmək üçün presinaptik fəaliyyət göstərir.

(ii) Adrenergik sinirlər tərəfindən qəbul edilir (qəbul I) və NE-ni intraneyronal saxlama qranullarından sıxışdırır. B.P-nin ilkin yüksəlişinin səbəbi budur. guanetidin tərəfindən istehsal olunur (böyük iv dozada).

(iii) Bunun ardınca B.P-nin azalması müşahidə olunur. həm hipertansif, həm də normadan əziyyət çəkən insanlarda.

(iv) Bu, rezerpinin təsirinə bənzər simpa və şitetik sinir uclarında NE-nin yavaş inkişaf edən və uzunmüddətli tükənməsinə səbəb olur.

(v) O, həmçinin birbaşa damarların hamar əzələlərinə təsir göstərir (ehtimal ki, β2-adrenoreseptorlar) damarların genişlənməsinə səbəb olur.

(vi) Hipertoniyanın müalicəsində istifadə olunur.

(vii) Onun antihipertenziv təsiri, amfetamin, efedrin kimi dolayı təsir göstərən simpatomimetik dərmanlar tərəfindən geri qaytarıla bilər, çünki onlar qəbul I prosesini bloklayır və guanetidin və NE-ni saxlama veziküllərindən sıxışdırır.

(viii) Mənfi təsirlər → postural hipotenziya, ödem və s.

(i) Bretilium adrenergik sinir terminalları tərəfindən qəbul edilir və NE-nin sərbəst buraxılmasını bloklayır.

(ii) O, həmçinin NE-nin sinir terminallarına təkrar qəbulunu maneə törədir.

(iii) Başlanğıcda və ya yüksək dozada bretilium sinirlərin hərəkətini blok etməzdən əvvəl katekolaminlərin sərbəst buraxılması səbəbindən simpatomimetik təsir göstərir.

(iv) Hipertoniyada istifadə edilmir, lakin əsasən antiaritmik agent kimi istifadə olunur.


β-Adrenergik reseptorların stimullaşdırılması cAMP-də artıma səbəb olur.

Epinefrinin β-adrenergik reseptorlara bağlanması nəticəsində yaranan çox fərqli toxuma spesifik reaksiyaların bir çoxu yüksəlmək adenilil siklazanın aktivləşməsi nəticəsində cAMP-nin hüceyrədaxili səviyyəsində. İkinci bir xəbərçi olaraq, cAMP, müxtəlif metabolik reaksiyalar yaradan xüsusi toxumalarda müxtəlif ferment-katalizli reaksiyaların sürətlərini dəyişdirmək üçün fəaliyyət göstərir. Çoxsaylı digər hormonların onların reseptorlarına bağlanması da hüceyrədaxili cAMP-nin və toxumalara xas olan metabolik reaksiyaların artmasına səbəb olur (sonrakı bölməyə baxın).

Epinefrinin β-adrenergik reseptorla bağlanmasının cAMP-də artıma səbəb olduğunu müəyyən etmək üçün bir neçə növ təcrübədən istifadə edilmişdir. Şəkil 20-11-dəki məlumatlar göstərir ki KD epinefrin və digər katexolaminlərin hüceyrə səthindəki adrenergik reseptorlara bağlanması üçün adenilil siklazanın yarı maksimum aktivləşməsinə səbəb olan liqand konsentrasiyası təxminən eynidir. Şəkil 20-12-də təmizlənmiş reseptorlarla təsvir edilən təcrübə β-adrenergik reseptorun epinefrinlə başlayan cAMP sintezinin induksiyasına vasitəçilik etdiyini sübut etdi. Eyni nəticəyə β-adrenergik reseptoru kodlayan klonlaşdırılmış cDNT-nin reseptor-mənfi hüceyrələrə transfeksiya edildiyi, transfeksiya edilmiş hüceyrələr epinefrinə cavab olaraq adenilil siklazı aktivləşdirmək qabiliyyətinə sahib olan tədqiqatlardan əldə edilmişdir.

Şəkil 20-11

Üç katekolaminlərin cAMP sintezini kataliz edən adenilil siklazı aktivləşdirmək və hüceyrə səthinin β-adrenergik reseptorlara bağlanma qabiliyyətinin müqayisəsi. Əyrilər göstərir ki, hər bir liqand (daha çox) adenilil siklaz aktivliyini (a) induksiya edir.

Şəkil 20-12

Eksperimental nümayiş β-adrenergik reseptorların epinefrinlə başlayan cAMP sintezinin induksiyasına vasitəçilik edir. Epinefrin üçün reseptorları olmayan, lakin adenilil siklazı ifadə edən hədəf hüceyrələr və müvafiq siqnal ötürən G zülalları (daha çox) idi.


Niyə dərmanlar bəzən inhibə etməkdənsə, reseptorların güclənməsinə səbəb olur?

ŞƏKİL: Tədqiqatçılar xüsusi tətbiq texnikası və elektrofizioloji ölçmələrdən istifadə edərək qlutamat reseptorlarını sürətlə aktivləşdirdilər. Şəkildə patch-clamp elektrofiziologiyası üçün quraşdırma göstərilir. daha çox baxın

Rur-Universität Bochum (RUB) Hüceyrəvi Neyrobiologiya kiçik tədqiqat qrupundan professor Andreas Reiner və Stefan Pollok jurnalda bu gözlənilməz tapıntı və əsas mexanizmlər haqqında hesabat verirlər. PNAS 30 sentyabr 2020-ci il tarixindən.

Tələb olunur: daha dəqiq dərmanlar

Qlutamat beynin həyəcan siqnallarını ötürmək üçün istifadə etdiyi xəbərçi maddədir. Bu nörotransmitter üçün reseptorlar bir çox patoloji proseslərdə iştirak etdikləri üçün dərmanların inkişafı üçün perspektivli hədəfdir. Məsələn, onlar epilepsiya, psixi pozğunluqlar, insult və ya beyin şişlərində rol oynayırlar. "Bu hallarda, glutamat reseptorlarının fəaliyyətini azaltmaq faydalı ola bilər" deyə Andreas Reiner izah edir. Bu məqsədlə sözdə antaqonistlər, yəni glutamat reseptorlarının aktivləşdirilməsini maneə törədən dərmanlar hazırlanmışdır. Bununla belə, bu antaqonistlərin çoxu bütün glutamat reseptor alt tiplərini inhibə edir və beləliklə də arzuolunmaz mənfi təsirlər yaradır. Bu problemin qarşısını almaq üçün tədqiqatçılar hazırda yalnız müəyyən reseptor alt tiplərinə bağlanan dərmanlar axtarırlar.

Antaqonistlərin birbaşa təsirinin ölçülməsi

Hazırkı tədqiqatlarında tədqiqatçılar bu cür antaqonistlərin seçilmiş reseptor alt tiplərinə təsirini daha ətraflı təhlil ediblər. Bu məqsədlə onlar yalnız fərdi alt tipləri və ya spesifik reseptor kombinasiyalarını ehtiva edən mədəni hüceyrələrdən istifadə etdilər. Tədqiqatçılar xüsusi tətbiq texnikası və elektrofizioloji ölçmələrdən istifadə edərək, beyindəki sinapslarda aktivləşməsinə bənzər qlutamat reseptorlarını sürətlə aktivləşdirdilər və antaqonistlərin təsirini ölçdülər.

İnhibə əvəzinə potensiasiya

Stefan Pollok deyir: "Prosesdə təəccüblü bir müşahidə etdik". "Müəyyən reseptor birləşmələri üçün, həqiqətən, gözlənildiyi kimi aktivləşmədə azalma gördük, lakin eyni zamanda, təbii inaktivasiya prosesi azaldı və ya hətta tamamilə ləğv edildi." Nəticə, antaqonist olmadan olduğundan daha uzunmüddətli və ümumilikdə daha güclü cavab idi. Tədqiqatçılar arzu olunan inhibə əvəzinə gücləndirici təsir müşahidə etdilər.

Sonrakı təcrübələrdə komanda bu davranışın molekulyar mexanizmlərini daha dəqiq müəyyən etdi: Gücləndirici təsir antaqonistlər müxtəlif subunitlərdən ibarət reseptorlara bağlandıqda müşahidə olunur, burada o, alt bölmələrin yalnız bir hissəsinə təsir edir. Andreas Reiner deyir: "Bu cür sözdə heteromer reseptorlar mərkəzi sinir sistemində siqnal ötürülməsi üçün böyük əhəmiyyət kəsb edir". Buna görə də tapıntılar, müxtəlif reseptor alt tiplərinin funksiyasını deşifrə etmək üçün getdikcə daha çox seçici antaqonistlərdən istifadə edən nevroloqlar üçün əhəmiyyətlidir. Digər tərəfdən, tədqiqat yeni terapevtiklərin inkişafına da təsir göstərə bilər. Andreas Reiner, "Biz bu heyrətamiz reseptorlar sinfinin necə işlədiyinə dair yeni anlayışlar əldə etdik" dedi. Gələcəkdə o, digər glutamat reseptor dərmanlarının təsirlərini də araşdırmaq istəyir.

İmtina: AAAS və EurekAlert! EurekAlert-ə göndərilən xəbərlərin düzgünlüyünə görə məsuliyyət daşımır! töhfə verən qurumlar tərəfindən və ya EurekAlert sistemi vasitəsilə hər hansı məlumatın istifadəsi üçün.


NƏTİCƏ

Erkən inkişaf travması və stressorlara məruz qalma, asılılıq və ya maddə asılılığı ilə özünü göstərə bilən sinir dövrəsinin funksiyasında dəyişikliklər də daxil olmaqla, çoxsaylı neyrobioloji anormalliklər yaradır. Ədəbiyyatın bu nəzərdən keçirilməsi stress-cavab mexanizminin asılılıqda iştirak etdiyini göstərir. Tərk etmə, laqeydlik və ya sui-istifadə (emosional, fiziki və ya cinsi) fiziki stress mexanizmlərini dəyişdirə bilər və uşaq həyatı boyu tez-tez stressə daha çox reaksiya verir. Maddələrdən sui-istifadə və ya asılılıq, özünü sakitləşdirmək cəhdi zamanı stress reaksiyası ilə əlaqədardır.

Uşaqlıq dövründəki emosional itki və travma, asılılıq üçün həm təcrübi, həm psixoemosional, həm də fizioloji şablonu təmin edir.


NMDA reseptor antaqonistlərinin ağrının idarə edilməsində rolunun genişləndirilməsi

Ağrının idarə olunması ağrının kəskin və ya xroniki xarakter daşımasından və ya xərçəng və ya xərçənglə əlaqəli olmamasından asılı olmayaraq mürəkkəbdir. Bundan əlavə, hazırda kifayət qədər effektivlik və təhlükəsizlik məlumatları olan nisbətən az ağrılı farmakoterapiya variantları mövcuddur. Nəticədə, NMDA reseptor antaqonistlərinin farmakoloji ağrı idarə strategiyası kimi roluna maraq yarandı. Bu hekayə icmalı NMDA reseptorunun icmalını təqdim edir və aşağıdakı NMDA reseptor antaqonistləri: ketamin, memantin, dekstrometorfan və maqnezium üçün farmakoterapevtik profil və ağrı idarəçiliyi ədəbiyyatı tapıntılarını işləyib hazırlayır. Bu mövzuda ədəbiyyat kiçik tədqiqatlarla xarakterizə olunur, onların çoxunda metodoloji qüsurlar var. Bu günə qədər, ketamin həm kəskin, həm də xroniki ağrıların idarə edilməsi üçün ən çox öyrənilmiş NMDA reseptor antaqonistidir. Analjeziya üçün NMDA reseptor antaqonistləri ilə bağlı əlavə tədqiqatlara ehtiyac olsa da və bu dərmanlar üçün optimal dozaj/idarəetmə rejimləri hələ müəyyən edilməsə də, ketamin ən çox ümid verir və perioperativ ağrının idarə olunması sahəsində xüsusi dəyərə malik ola bilər.


Aqonistlər və antaqonistlər

An agonist reseptorları bağlayan və bununla da bioloji reaksiya ilə nəticələnən aktiv konformasiyada reseptorların nisbətini dəyişdirən (sabitləşdirən) dərmandır. Tam agonist reseptorların hamısını və ya bir hissəsini tutaraq maksimum cavab verir. Qismən agonist, hətta dərman bütün reseptorları tutduqda belə, maksimal reaksiyadan daha az nəticə verir.

Dərman antaqonizminin dörd növü var. Kimyəvi antaqonizm azaldılmış və ya sıfır reaksiyaya səbəb olan bir dərman və ya kimyəvi və ya başqa bir dərman arasında kimyəvi qarşılıqlı əlaqəni əhatə edir. Fizioloji antaqonizm fərqli reseptorlara və yollara təsir edən iki dərman eyni fizioloji sistemdə əks fəaliyyət göstərdikdə baş verir. Farmakokinetik antaqonizm bir dərmanın udulmasını azaltmaqla, paylanmasını dəyişdirməklə və ya xaric olma sürətini artırmaqla ikinci dərmanın təsirini boğmasının nəticəsidir. Farmakoloji antaqonizm antaqonist eyni yolla hərəkət edərək, lakin mütləq eyni reseptorda deyil, tam və ya qismən agonistin təsirini maneə törətdikdə baş verir.

Farmakoloji antaqonistlər üç alt kateqoriyadan ibarətdir. A geri dönən rəqabət antaqonisti agonistin konsentrasiyasını artırmaqla aradan qaldırıla bilən inhibə ilə nəticələnir. Geri dönən rəqabətli antaqonistin olması E-ni dəyişmədən agonistin log konsentrasiyası-təsir əyrisinin paralel sağa sürüşməsinə səbəb olur.maks və ya EC50. An dönməz rəqabət antaqonisti həm də eyni reseptorlar üçün agonist və antaqonist arasında rəqabəti ehtiva edir, lakin daha güclü bağlanma qüvvələri antaqonistin təsirinin hətta yüksək agonist konsentrasiyalarında belə tam geri çevrilməsinə mane olur. Geri dönməz rəqabətli antaqonistin olması agonistin log konsentrasiyası-təsir əyrisinin sağa sürüşməsinə səbəb olur ki, bu da ümumiyyətlə azalmış yamac və azalmış maksimum effekti göstərir. A rəqabətsiz antaqonist reseptorların aktivləşdirilməsi və farmakoloji cavab arasında ardıcıl reaksiyalardan birini bloklayaraq agonist fəaliyyətini maneə törədir. Qeyri-rəqabətli antaqonizm ümumiyyətlə geri qaytarıla bilər, lakin geri dönməz ola bilər. Qeyri-rəqabətli antaqonistlər və geri dönməz rəqabətli antaqonistlər agonistlərin log konsentrasiyası-təsir əyrisində oxşar pozuntulara səbəb olur. İki alt kateqoriyanı ayırd etmək üçün təcrid olunmuş toxuma təcrübələrindən istifadə olunur, çünki rəqabətədavamlı olmayan antaqonistlər ümumiyyətlə geri çevrilə bilər.

Aqonistlər, lakin antaqonistlər deyil, eyni reseptorda eyni yerə bağlandıqda belə təsir göstərirlər. Həm struktur, həm də funksional tədqiqatlarla izahat verilir ki, bu da reseptorların aktiv və qeyri-aktiv olmaqla ən azı iki uyğunlaşmada mövcud olduğunu və bunların tarazlıqda olduğunu göstərir. Aqonistlər reseptorun aktiv konformasiyasına daha yüksək yaxınlığa malik olduğundan, agonistlər tarazlığı aktiv vəziyyətə gətirir və bununla da reseptoru aktivləşdirirlər. Əksinə, antaqonistlər reseptorun qeyri-aktiv uyğunlaşmasına daha yüksək yaxınlığa malikdirlər və tarazlığı qeyri-aktiv vəziyyətə gətirir, heç bir təsir göstərmir.

anlayışı ehtiyat reseptorlar reseptorların ümumi sayının yalnız bir hissəsi tutulduqda əldə edilən maksimum cavabı izah edir. Məsələn, skelet sinir-əzələ qovşağındakı reseptorların ümumi sayının 0,13%-i eyni vaxtda aktivləşdirildikdə əzələ liflərinin hərəkət potensialı və maksimal bükülməsi yaranır. Funksional nöqteyi-nəzərdən ehtiyat reseptorlar əhəmiyyətlidir, çünki onlar toxumanın liqandlara qarşı həssaslığını və sürətini artırır.


İçindəkilər

5-HT reseptorları Con Gaddum və Picarelli tərəfindən bağırsaqda serotoninin səbəb olduğu dəyişikliklərin bir hissəsinin morfin tərəfindən bloklana biləcəyi, cavabın qalan hissəsi isə dibenzilin tərəfindən maneə törədildiyi aşkar edildikdə, iki sinfə bölündü. müvafiq olaraq M və D reseptorlarının. 5-HT2A Qaddum və Pikarelli tərəfindən ilkin olaraq 5-HT reseptorlarının D alt tipi kimi təsvir edilənə uyğun olduğu düşünülür. [13] Molekulyar klonlamadan əvvəlki dövrdə, radioliqandların bağlanması və yerdəyişməsi yeganə əsas vasitə olduğu dövrdə, spiperon və LSD-nin iki fərqli 5-HT reseptorunu işarələdiyi göstərildi və onların heç biri morfini yerindən tərpətmədi, bu da 5-HT-nin adlandırılmasına səbəb oldu.1, 5-HT2 və 5-HT3 müvafiq olaraq LSD, spiperon və morfindən yüksək yaxınlıq sahələrinə uyğun gələn reseptorlar. [14] Sonradan göstərildi ki, 5-HT2 5-HT-yə çox yaxın idi1C və beləliklə, 5-HT-nin adını dəyişdirərək birlikdə qruplaşdırıldı2 5-HT daxil2A. Beləliklə, 5-HT2 reseptor ailəsi üç ayrı molekulyar varlıqdan ibarətdir: 5-HT2A (əvvəllər 5-HT kimi tanınırdı2 və ya D), 5-HT2B (əvvəllər 5-HT kimi tanınırdı2F) və 5-HT2C (əvvəllər 5-HT kimi tanınırdı1C) reseptorlar. [15]

5-HT2A mərkəzi sinir sistemində (MSS) geniş şəkildə ifadə edilir. Neokorteks (əsasən prefrontal, parietal və somatosensor korteks) və qoxu vərəmi daxil olmaqla, serotonerjik terminal zəngin sahələrin əksəriyyətinin yaxınlığında ifadə edilir. Korteksin V təbəqəsindəki piramidal hüceyrələrin apikal dendritlərində bu reseptorun xüsusilə yüksək konsentrasiyası qlutamatın sərbəst buraxılmasını və ardınca kompleks qarşılıqlı əlaqəni gücləndirməklə idrak proseslərini, iş yaddaşını və diqqəti modulyasiya edə bilər [16] [17] [18]. 5-HT1A, [19] GABAA, [20] adenozin A1, [21] AMPA, [22] mGluR2/3, [23] mGlu5, [24] və OX2 reseptorlar. [25] [26] Siçovul serebellumunda zülal dənəvər təbəqənin Qolgi hüceyrələrində [27] və Purkinye hüceyrələrində də aşkar edilmişdir. [28] [29]

Periferiyada trombositlərdə və ürək-damar sisteminin bir çox hüceyrə tipində, fibroblastlarda və periferik sinir sisteminin neyronlarında yüksək şəkildə ifadə edilir. Əlavə olaraq, 5-HT2A mRNT ifadəsi insan monositlərində müşahidə edilmişdir. [30] 5-HT2A/2C reseptor agonistinin bütün bədəndə paylanması, [11C]Cimbi-36 bir neçə daxili orqan və qəhvəyi piy toxumasında (BAT) qəbulu göstərir, lakin bunun spesifik 5-HT2A reseptoru olub-olmadığı aydın deyil. bağlayıcı. [31]

5-HT2A reseptor ilk növbədə Gα ilə birləşdiyi bilinirq siqnal ötürmə yolu. Aqonist, Gα ilə reseptorların stimullaşdırılmasından sonraq və β-γ subunitləri aşağı axın effektor yollarını başlatmaq üçün dissosiasiya olunur. Gαq fosfolipaz C (PLC) fəaliyyətini stimullaşdırır, bu da sonradan diasilqliserol (DAG) və inositol trifosfatın (IP3) sərbəst buraxılmasını təşviq edir, bu da öz növbəsində protein kinaz C (PKC) fəaliyyətini və Ca 2+ salınmasını stimullaşdırır. [32]

Reseptorun vasitəçilik etdiyi fizioloji proseslərə aşağıdakılar daxildir:

  • CNS: neyron həyəcanı, varsanılar, bədəndən kənar təcrübələr və qorxu. Əsasən 5-HT ilə əlaqəli psixodelik təsirlərdən məsuldur2A LSD, DMT və s. kimi reseptor agonistləri [33][34]
  • 5-HT-nin aktivləşdirilməsi2A 2,5-dimetoksi-4-iyodoamfetamin (DOI) ilə reseptor ürək-damar və bağırsaq da daxil olmaqla bir neçə toxumada güclü antiinflamatuar təsirlər yaradır. Digər 5-HT2A LSD kimi agonistlər də TNF-alfa səbəb olduğu iltihaba qarşı güclü antiinflamatuar təsirlərə malikdir. [35][36]
  • 5-HT-nin aktivləşdirilməsi2A hipotalamusun reseptoru oksitosin, prolaktin, ACTH, kortikosteron və renin hormonal səviyyələrinin artmasına səbəb olur. [37][38]
  • Yaddaş və öyrənmədə rol [18][39][40]
  • Artralgiyada rolu. [41][42]
  • Alzheimer xəstəliyində rolu. [43]
  • Bağırsaqda hamar əzələ daralması. [5]
  • Yuxu iflicində ehtimal rolu. [34]

Aqonistlər Redaktə edin

5-HT-nin aktivləşdirilməsi2A reseptor bu reseptorda tam və ya qismən agonist kimi fəaliyyət göstərən və 5-HT-nin üç əsas sinfini təmsil edən LSD, psilosin və meskalin kimi "klassik" psixikaların təsiri üçün lazımdır.2A agonistlər, müvafiq olaraq ergolinlər, triptaminlər və fenetilaminlər. Bu üç sinifdən törəmələrin çox böyük ailəsi yaradılmış və onların struktur-fəaliyyət əlaqələri geniş şəkildə tədqiq edilmişdir. [44] [45] 5-HT-də fəaliyyət göstərən agonistlər2A Prefrontal korteksin bölgələrində piramidal hüceyrələrin apikal dendritlərində yerləşən reseptorların halüsinogen fəaliyyətə vasitəçilik etdiyi güman edilir. Daha yeni tapıntılar klassik psixikaların psixoaktiv təsirlərinin reseptor heterodimer 5-HT tərəfindən vasitəçilik edildiyini göstərir.2A-mGlu2 və monomerik 5-HT ilə deyil2A reseptorlar. [46] [47] [33] Aqonistlər PFC-də dopamini artırır, [18] yaddaşı gücləndirir və diqqət və öyrənmədə fəal rol oynayır. [48] ​​[49]

Tam agonistlər Redaktə edin

    və onun 2-metoksi-analoqu 25I-NBOMe[50]FECIMBI-36, 5-HT-nin xəritələşdirilməsi üçün radio ilə işarələnmiş agonist liqand2A / 5-HT2C reseptor paylanması [51][52] bir neçə serotonin reseptorunun tam agonistidir. , 5-HT2A seçici, 5-HT üzərində 100x seçiciliyə malik olduğu iddia edilir2C və 5-HT-də qeyri-aktiv olun2B , ikili 5-HT2A / 5-HT2C heyvan tədqiqatlarında agonist, anksiyolitik təsirlər. [53] Cimbi-36 kimi də tanınır, 5-HT-ni vizuallaşdırmaq üçün PET görüntüləmə vasitəsi kimi istifadə olunur.2A reseptor [54]

Qismən agonistlər Redaktə edin

Periferik selektiv agonistlər Redaktə edin

5-HT-nin bir təsiri2A reseptorların aktivləşdirilməsi gözdaxili təzyiqin azalmasıdır və beləliklə 5-HT2A agonistlər qlaukoma müalicəsində faydalı ola bilər. Bu, qan-beyin baryerini keçmədən və halüsinogen yan təsirlər yaratmadan göz içərisində təzyiqi azaltmağa ümid edilən AL-34662 kimi birləşmələrin inkişafına səbəb oldu. [70] Bu birləşmə ilə heyvan tədqiqatları onun 30 mq/kq-a qədər dozalarda halüsinogen təsirlərdən azad olduğunu göstərdi, baxmayaraq ki, onun daha çox lipofilik analoqlarından bir neçəsi gəmiricilərdə halüsinogen təsirlər üçün xarakterik olduğu bilinən baş seğirmə reaksiyasını yaratdı. [71]

Səssiz antaqonistlər Redaktə edin

    güclü 5-HT-dir2A antaqonist, eləcə də digər serotonin reseptorlarının antaqonistidir. 5-HT-dir2A, 5-HT2C, və 5-HT3 antaqonist. Mirtazapine also has an antagonistic effect on H1 histamine receptors. Because of its wide spectrum of serotonergic receptor inhibition, Mirtazapine exhibits an agonistic effect on 5-HT1A receptors by funneling more serotonin to them. Mirtazapine is used as an antidepressant in patients dealing with insomnia and weight loss.
  • Although ergot alkaloids are mostly nonspecific 5-HT receptor antagonists, a few ergot derivatives such as metergoline bind preferentially to members of the 5-HT2 receptor family.
  • The discovery of ketanserin was a landmark in the pharmacology of 5-HT2 reseptorlar. Ketanserin, though capable of blocking 5-HT induced platelet adhesion, however does not mediate its well-known antihypertensive action through 5-HT2 receptor family, but through its high affinity for alpha1 adrenergic receptors. It also has high affinity for H1 histaminergic receptors equal to that at 5-HT2A reseptorlar. Compounds chemically related to ketanserin such as ritanserin are more selective 5-HT2A receptor antagonists with low affinity for alpha-adrenergic receptors. However, ritanserin, like most other 5-HT2A receptor antagonists, also potently inhibits 5-HT2C reseptorlar. operates by blocking post-synaptic serotonin type-2A receptors and to a lesser extent by inhibiting pre-synaptic serotonin and norepinephrine (noradrenaline) reuptake. drugs like Lumateperoneclozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone and asenapine are relatively potent antagonists of 5-HT2A as are some of the lower potency old generation/typical antipsychotics. Other antagonists are MDL-100,907 (prototype of another new series of 5-HT2A antagonists) and cyproheptadine. is a non-selective antagonist. [72] - dual 5-HT2A antagonist / SSRI with antidepressant effects
  • 2-alkyl-4-aryl-tetrahydro-pyrimido-azepines are subtype selective antagonists (35g: 60-fold). [73] and related derivatives are another family of selective 5-HT2A antagonists. [74][75][76][77][78] such as Haloperidol and Chlorpromazine (minor) (Atarax) (minor effect)

Tərs agonistlər Redaktə edin

    - potent and selective inverse agonist at 5-HT2A, also 5-HT2C antagonist. [79][80] (APD-125) - selective 5-HT2A inverse agonist developed by Arena Pharmaceuticals for the treatment of insomnia. APD-125 was shown to be effective and well tolerated in clinical trials. [81] (Sanofi Aventis), a sleeping pill that reached phase II trials (but for which the application for approval was withdrawn), acts as a selective 5-HT2A inverse agonist. – more selective than AC-90179, orally active, antipsychotic in vivo, now FDA approved for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease. [82][83][84][85][86] - Highly selective inverse agonist, >100 fold selectivity over other 5-HT receptors [87]

Functional selectivity Edit

5-HT2A-receptor ligands may differentially activate the transductional pathways (see above). Studies evaluated the activation of two effectors, PLC and PLA2, by means of their second messengers. Compounds displaying more pronounced functional selectivity are 2,5-DMA and 2C-N. The former induces IP accumulation without activating the PLA2 mediated response, while the latter elicits AA release without activating the PLC mediated response. [88]

Recent research has suggested potential signaling differences within the somatosensory cortex between 5-HT2A agonists that produce headshakes in the mouse and those that do not, such as lisuride, as these agents are also non-hallucinogenic in humans despite being active 5-HT2A agonists. [89] [90] One known example of differences in signal transduction is between the two 5-HT2A agonists serotonin and DOI that involves differential recruitment of intracellular proteins called β-arrestins, more specifically arrestin beta 2. [91] [92] Cyclopropylmethanamine derivatives such as (-)-19 have also been shown to act as 5-HT2A/2C agonists with functional selectivity for Gq-mediated signaling compared with β-arrestin recruitment. [93]

The 5-HT2A receptors is coded by the HTR2A gen. In humans the gene is located on chromosome 13. The gene has previously been called just HTR2 until the description of two related genes HTR2BHTR2C. Several interesting polymorphisms have been identified for HTR2A: A-1438G (rs6311), C102T (rs6313) and His452Tyr (rs6314). Many more polymorphisms exist for the gene. A 2006 paper listed 255. [94] [57]

Probable role in fibromyalgia as the T102C polymorphisms of the gene 5HT2A were common in fibromyalgia patients. [95]

Human HTR2A gene is thought to consist of 3 introns and 4 exons and to overlap with human gene HTR2A-AS1 which consists of 18 exons. [96] There are over 200 organisms that have orthologs with the human HTR2A. Currently, the best documented orthologs for HTR2A gene are the mouse, [97] and zebrafish. [98] There are 8 paralogs for the HTR2A gene. The HTR2A gene is known to interact and activate G-protein genes such as GNA14, GNAI1, GNAI3, GNAQ , and GNAZ. [99] These interactions are critical for cell signaling [100] [101] and homeostasis [102] in many organisms. [103]

In human brain tissue, regulation of HTR2A varies depending on the region: [96] frontal cortex, amygdala, thalamus, brain stem and cerebellum. In a paper from 2016, they found that HTR2A undergoes a variety of different splicing events, including utilization of alternative splice acceptor sites, exon skipping, rare exon usage, and intron retention. [96]

Mechanisms of regulation Edit

There are a few mechanisms of regulation for HTR2A gene such regulated by DNA methylation at particular transcript binding sites. [104] [105] Another mechanism for the correct regulation of gene expression is achieved through alternative splicing. This is a co-transcriptional process, which allows the generation of multiple forms of mRNA transcript from a single coding unit and is emerging as an important control point for gene expression. In this process, exons or introns can be either included or excluded from precursor-mRNA resulting in multiple mature mRNA variants. [106] These mRNA variants result in different isoforms which may have antagonistic functions or differential expression patterns, yielding plasticity and adaptability to the cells. [107] One study found that the common genetic variant rs6311 regulates expression of HTR2A transcripts containing the extended 5’ UTR. [96]

Associations with psychiatric disorders Edit

Several studies have seen links between the -1438G/A polymorphism and mood disorders, such as bipolar disorder [108] and major depressive disorder. [109] A weak link with an odds ratio of 1.3 has been found between the T102C polymorphism and schizophrenia. [110] This polymorphism has also been studied in relation to suicide attempts, with a study finding excess of the C/C genotypes among the suicide attempters. [111] A number of other studies were devoted to finding an association of the gene with schizophrenia, with diverging results. [112]

These individual studies may, however, not give a full picture: A review from 2007 looking at the effect of different SNPs reported in separate studies stated that "genetic association studies [of HTR2A gene variants with psychiatric disorders] report conflicting and generally negative results" with no involvement, small or a not replicated role for the genetic variant of the gene. [113]

Polymorphisms in the promoter gene coding Early growth response 3 (EGR3) are associated with schizophrenia. Studies have demonstrated a relationship between EGR3 and HTR2A, and schizophrenia like behaviors in transgenic animals. [114] [115] Exactly how these results translate over to further biopsychological understanding of schizophrenia is still widely debated. [116] [117] There is some evidence that dysfunction of HTR2Acan impact pharmacological interventions. [118]

Several studies have assessed a relationship between 5-hydroxytryptamine (serotonin) 2A receptor (5-HTR2A) gene polymorphisms with an increased risk of suicidal behavior. One study revealed that T102C polymorphism is associated with suicidal behavior [119] but other studies failed to replicate these findings and found no association between polymorphism and suicidal behavior. [120]

Treatment response Edit

Genetics seems also to be associated to some extent with the amount of adverse events in treatment of major depression disorder. [121]

Associations with substance abuse Edit

Polymorphisms in the 5-HT2A receptor coding gene HTR2A (rs6313 and s6311) have been shown to have conflicting associations with alcohol misuse. For example, A polymorphism in the 5-HT2A receptor coding gene HTR2A (rs6313) was reported to predict lower positive alcohol expectancy, higher refusal self-efficacy, and lower alcohol misuse in a sample of 120 young adults. However, this polymorphism did not moderate the linkages between impulsivity, cognition, and alcohol misuse. [122] There are conflicting results as other studies have found associations between T102C polymorphisms alcohol misuse. [123] [124]

Drug impact on gene expression Edit

There is some evidence that methylation patterns may contribute to relapse behaviors in people who use stimulants. [125] In mice, psychotropic drugs such as DOI, LSD, DOM, and DOB which produced differing transcriptional patterns among several different brain regions. [115]

The receptor can be analysed by neuroimaging, radioligand, genetic analysis, measurements of ion flows, and in other ways.

Neuroimaging Edit

The 5-HT2A receptors may be imaged with PET-scanners using the fluorine-18-altanserin, [126] MDL 100,907 [127] or [ 11 C]Cimbi-36 [54] [128] radioligands that binds to the neuroreceptor, e.g., one study reported a reduced binding of altanserin particularly in the hippocampus in patients with major depressive disorder. [129]

Altanserin uptake decreases with age reflecting a loss of specific 5-HT2A receptors with age. [130] [131] [132]

Digər Redaktə

Western blot with an affinity-purified antibody and examination of 5-HT2A receptor protein samples by electrophoresis has been described. Immunohistochemical staining of 5-HT2A receptors is also possible. [5]


Inhibition of alpha7 nicotinic receptors in the ventral hippocampus selectively attenuates reinstatement of morphine-conditioned place preference and associated changes in AMPA receptor binding

Recurrent relapse is a major problem in treating opiate addiction. Pavlovian conditioning plays a role in recurrent relapse whereby exposure to cues learned during drug intake can precipitate relapse to drug taking. α7 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) have been implicated in attentional aspects of cognition and mechanisms of learning and memory. In this study we have investigated the role of α7 nAChRs in morphine-conditioned place preference (morphine-CPP). CPP provides a model of associative learning that is pertinent to associative aspects of drug dependence. The α7 nAChR antagonist methyllycaconitine (MLA 4 mg/kg s.c.) had no effect on the acquisition, maintenance, reconsolidation or extinction of morphine-CPP but selectively attenuated morphine-primed reinstatement of CPP, in both mice and rats. Reinstatement of morphine-CPP in mice was accompanied by a selective increase in [ 3 H]-AMPA binding (but not in [ 3 H]-MK801 binding) in the ventral hippocampus that was prevented by prior treatment with MLA. Administration of MLA (6.7 μg) directly into the ventral hippocampus of rats prior to a systemic priming dose of morphine abolished reinstatement of morphine-CPP, whereas MLA delivered into the dorsal hippocampus or prefrontal cortex was without effect. These results suggest that α7 nAChRs in the ventral hippocampus play a specific role in the retrieval of associative drug memories following a period of extinction, making them potential targets for the prevention of relapse.

Cədvəl S1. Specific [ 3 H]-(+)-MK801 binding to sections of mouse brain after reinstatement of morphine-CPP, or saline–primed controls, with or without pre-treatment with MLA (4 mg/kg s.c.). Sections were processed and analysed as described in the Methods (Kitchen və b. 1997). Data are the mean ± S.E.M. from 5-6 animals. Cortical regions: Prelimbic (PrL), Infralimbic (IL), Motor (M1-2), Cingulate (CgCx), Auditory (AuCx) and visual (ViCx) Caudate putamen (CPu), Accumbens shell (Acbs) and core (Acbc), Dorsal Hippocampus CA1-3 (dCA1, dCA2, dCA3), Central Amygdala (CeA), Basolateral Amygdala (BLA), and Basomedial (BMA) nuclei of the Amygdala, Ventral Hippocampus CA1-3 (vCA1, vCA2, vCA3), Ventral Tegmental Area (VTA).

Diqqət edin: Nəşriyyatçı müəlliflər tərəfindən verilən hər hansı dəstəkləyici məlumatın məzmununa və ya funksionallığına görə məsuliyyət daşımır. İstənilən sorğu (çatışmayan məzmundan başqa) məqalə üçün müvafiq müəllifə ünvanlanmalıdır.


Videoya baxın: Bakıda ağ ölüm yayan narkotacir saxlanılıb, 5 kq heroin götürülüb (Sentyabr 2022).


Şərhlər:

  1. Khristian

    What a fascinating topic

  2. Pili

    A very interesting thought



Mesaj yazmaq