Məlumat

MERRF kimi mitoxondrial xəstəliklər necə miras alınır?

MERRF kimi mitoxondrial xəstəliklər necə miras alınır?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Mitoxondrial DNT-də MERRF pozğunluğu ilə bağlı layihə edirəm. Mən nəsildən-nəslə necə ötürüldüyünü izah etməliyəm. Bilirəm ki, bu, anadan mirasdır, amma necə miras qaldığı ilə bağlı başım qarışıqdır. Mendel üslubunda otosomal DNT kimi miras alınacaqmı? Əgər belədirsə, bu gen dominant və ya resessiv olacaq? Yoxsa analarının hansı geni varsa, uşaqlar avtomatik olaraq miras alacaqlar? Həmçinin, Mitoxondrial DNT üçün genotiplər necə göstəriləcək? Mitoxondrial DNT və ya MERRF haqqında hər hansı digər faydalı məlumat da çox yüksək qiymətləndiriləcəkdir. təşəkkürlər.


Mitoxondrilərin ilk növbədə anadan miras alındığı düşünülür, lakin indi atanın da mitoxondriyaya töhfə verə biləcəyinə dair sübutlar var (Schwartz və Vissing, 2002; Luo et al., 2018).

Mitoxondriya sırf ana tərəfindən miras alınsa belə, hüceyrə (oosit daxil olmaqla) adətən çoxlu mitoxondriləri ehtiva edir və bütün mitoxondriyalar (zərərli) mutasiyaya malik ola bilməz. Bu fenomen heteroplazma adlanır.

MERRF mitoxondrial tRNA-larda funksiya mutasiyasının itirilməsi ilə əlaqələndirilir (Bax NIH, Genetics Home Reference). Hüceyrənin nə dərəcədə təsirlənəcəyi onun tərkibindəki mutasiyaya uğramış mitoxondrilərin sayından asılı olacaq. Buna görə fərqli hüceyrələr fərqli şəkildə təsirlənəcəkdir.

Buna görə də əlamətin irsiyyəti tipik Mendel üslubunda olmayacaqdır.


Nadir Xəstəliklər Bazası

NORD Stenford Universitetinin İnsan Genetikası və Genetika Məsləhətləri üzrə Magistratura Proqramından NORD Redaktor Təcrübəsi üzrə mütəxəssisi Kathryn Elliott və Stenford Universitetinin Pediatriya Departamentinin Tibbi Genetika Bölməsinin Klinik Təlimatçı (Afili) MS Hannah Wand-a yardıma görə minnətdarlıqla təşəkkür edir. bu hesabatın hazırlanmasında.

MERRF Sindromunun sinonimləri

  • cırıq qırmızı liflərlə əlaqəli miyoklonik epilepsiya
  • MERRF
  • Fukuhara sindromu
  • cırıq qırmızı liflərlə əlaqəli miyoklonus epilepsiya
  • mioensefalopatiya cırıq-qırmızı lif xəstəliyi

Ümumi müzakirə

MERRF (myoklonus eilə pilepsy rqocalmış-rred fibers) sindromu, erkən yaşlarda normal inkişafdan sonra uşaqlıq, yeniyetmə və ya yetkinlik dövründə ortaya çıxan olduqca nadir bir xəstəlikdir. MERRF sindromu sinir sistemini, skelet əzələlərini və digər bədən sistemlərini təsir edir. MERRF-də fərqləndirici xüsusiyyət, qollara, ayaqlara və ya bütün bədənə təsir edə bilən ani, qısa spazmlardan ibarət olan əzələ sarsıntılarıdır (miyoklonus). MERRF sindromu olan şəxslərdə həmçinin nöbet (ümumiləşmiş epilepsiya), hərəkətləri koordinasiya etmək qabiliyyətinin pozulması (ataksiya), əzələ zəifliyi (miopatiya), məşqə dözümsüzlük və intellektual funksiyanın yavaş azalması (demans) ola bilər. Bədən boyunun azalması (qısa boy), görmə problemləri (optik atrofiya), eşitmə itkisi, ürək əzələlərinin ürək xəstəliyi (kardiomiopatiya) və sinir zədələnməsi nəticəsində yaranan anormal hisslər (periferik neyropatiya) digər ümumi simptomlardır. MERRF sindromu olan şəxslərdə mikroskopik olaraq ləkələndikdə və baxdıqda cırıq qırmızı liflər (RRF) kimi görünən anormal əzələ hüceyrələri də olacaq.

MERRF sindromu mitoxondrial xəstəlikdir. Mitoxondriyalar hüceyrədə enerji istehsal edən strukturlardır. Mitoxondrial pozğunluqlar mitoxondrial genetik materialda (mtDNT) mitoxondrilərin öz funksiyalarını yerinə yetirməsinə mane olan genetik dəyişiklik (mutasiya) olduqda baş verə bilər. Nəticədə, beyin və əzələlər kimi bədənin hissələri enerji çatışmazlığı səbəbindən düzgün işləməyə bilər. MERRF sindromu mtDNT-dəki mutasiyalar nəticəsində yaranır və anadan miras qalır.

Giriş

MERRF sindromu ilk dəfə 1973-cü ildə bir ailədə əzələ sıçrayışları (miyoklonus), qıcolmalar və xarakterik cırıq qırmızı liflər (RRF) göstərən anormal əzələ hüceyrələri ilə təsvir edildikdə bildirildi. 1988-ci ilə qədər oxşar xüsusiyyətlər toplusuna malik 25 nəfər müəyyən edilmişdir. Elə həmin il MERRF sindromunun mitoxondrial DNT-dəki mutasiyalardan qaynaqlandığı müəyyən edildi və iki il sonra, 1990-cı ildə ilk səbəbli genetik mutasiya kəşf edildi.

Bu gün MERRF sindromu adətən klinik əlamətlərin (miyoklonus, qıcolmalar və ataksiya) və əzələ biopsiyasında görülən RRF-nin birləşməsi ilə diaqnoz edilir. Bununla belə, MERRF sindromu diaqnozu qoyulmuş şəxslərin hamısında eyni simptomlar olmayacaq və ya inkişaf etməyəcək. MERRF-nin molekulyar diaqnozu, vəziyyətlə əlaqəli olduğu bilinən mitoxondrial gendə genetik mutasiya müəyyən edildikdə edilir. MERRF sindromunun diaqnozu müşahidəyə, simptomların müalicəsinə və bəlkə də xəstəliyin inkişafının qarşısını almağa kömək edə bilər. Genetik diaqnoz həm də bacı-qardaşlar, valideynlər, böyük ailə üzvləri və bioloji övladlar üçün riski aydınlaşdıra bilər və ailənin planlaşdırılmasına kömək edə bilər.

İşarələr və Simptomlar

MERRF sindromunun simptomları normal erkən inkişaf dövründən sonra uşaqlıq, yeniyetmə və ya erkən yetkinlik dövründə başlaya bilər. MERRF sindromu ilə əlaqəli əlamətlər, simptomlar və fiziki tapıntılar eyni ailədəki təsirlənmiş fərdlər və müxtəlif ailələr arasında çox fərqli ola bilər. Başlama yaşı və vəziyyətin nə qədər tez irəliləməsi fərdlər arasında fərqli ola bilər.

Qısa, qəfil, əsmə əzələ spazmları (miyoklonus) adətən MERRF sindromunun ilk əlamətidir, ardınca tutmalar (ümumiləşmiş epilepsiya), hərəkətləri koordinasiya etmək qabiliyyətinin pozulması (ataksiya), əzələ zəifliyi (miopatiya) və məşqə dözümsüzlük müşahidə olunur. Bədənin hündürlüyünün azalması (qısa boy), eşitmə itkisi, zehni funksiyanın azalması (demans) və sinir zədələnməsi (periferik neyropatiya) nəticəsində hissiyyatın dəyişməsi (iynələr və ya ağrı) da ümumi simptomlardır. Bəzi insanlarda görmə problemləri və ya görmə itkisi ola bilər ki, bu da ən çox optik sinirin degenerasiyası (optik atrofiya) səbəb olur. Görmənin pozulması həmçinin yuxarı göz qapaqlarının sallanması (ptozis), gözün tor qişasında işığa cavab verən reseptorların proqressiv zədələnməsi (piqmentar retinopatiya) və ya göz əzələlərinin zəifliyi (oftalmoplegiya) nəticəsində də ola bilər. Ürək əzələsinin ürək xəstəliyi (kardiomiopatiya) və Wolff-Parkinson-Uayt sindromu kimi ürək ritminin pozulması (aritmiya) da daxil olmaqla, ürək problemləri də yarana bilər. Bəzən MERRF sindromu olan insanlarda xüsusilə boyun ətrafında xoşxassəli piy hüceyrəsi şişləri (lipomalar), qanda şəkərin çox olması (şəkərli diabet) və qeyri-iradi əzələ sərtliyi (spastiklik) və reflekslərdə və hərəkətlərdə (piramidal əlamətlər) digər fərqlər olur. MERRF sindromu olan insanlarda tez-tez qanda laktik turşunun yığılması (laktik asidoz) olur ki, bu da qusma, qarın ağrısı, iştahın azalması, qeyri-adi yuxululuq və ya yorğunluq, əzələ ağrısı və ya zəiflik və tənəffüs çətinliyinə səbəb ola bilər.

Səbəblər

MERRF sindromu mitoxondrial DNT-də (mtDNT) genetik dəyişikliklər (mutasiyalar) nəticəsində yaranır. Bədənin hüceyrələrində, xüsusən də əzələ və sinir toxumasında yüzlərlə və ya minlərlə olan mitoxondriya enerji istehsalını tənzimləmək üçün planları daşıyır. MtDNA, mitoxondriyanın bəzi vacib hissələrini yaratmaq üçün təlimat olan xüsusi genləri kodlayır.

MERRF sindromu mtDNT-dəki mutasiyalar nəticəsində yaranır. MERRF sindromu ilə əlaqəli genlər transfer RNT adlanan xüsusi molekullar üçün təlimatlardır. Transfer RNT-ləri (tRNA) zülalların yığılmasına kömək edir, daha sonra enerji istehsal edən mitoxondrial funksiyanı yerinə yetirir. MERRF ilə əlaqəli mtDNA genlərindəki mutasiyalar anormal tRNA-lara gətirib çıxarır və nəticədə mitoxondrilərin zülal yaratmaq və bədən üçün enerji istehsal etmək qabiliyyətini azaldır. Bədənin əzələlər və beyin kimi çox enerji tələb edən hissələri bu mutasiyalardan ən çox təsirlənəcək.

MERRF sindromu hallarının 90%-dən çoxu bir mtDNA genindəki mutasiyalara səbəb olur, MT-TK. Bir konkret MT-TK m.8344A>G adlanan mutasiya halların 80%-ni təşkil edir. İçindəki mutasiyalar MT-TF, MT-TH, MT-TI, MT-TL1, MT-TP, MT-TS1, və MT-TS2 MERRF sindromu ilə də əlaqəli olmuşdur.

Mitoxondriya üçün genlər (mtDNT) anadan miras alınır. Sperma hüceyrələrində olan MtDNT adətən gübrələmə zamanı itirilir. Nəticədə bütün insan mtDNT-si anadan gəlir. MtDNT-də işləməyən geni olan ana işləməyən geni bütün uşaqlarına ötürəcək, ancaq onun qızları işləməyən geni uşaqlarına ötürəcək.

Hüceyrələr bölündükcə normal mtDNT və işləməyən (mutasiyaya uğramış) mtDNT-nin sayı müxtəlif toxumalar arasında gözlənilməz şəkildə paylanır. Nəticədə, mutasiyaya uğramış mtDNT eyni fərddə müxtəlif toxumalar arasında müxtəlif nisbətlərdə toplanır. Beləliklə, mtDNA-da eyni işləməyən genə malik olan ailə üzvləri müxtəlif vaxtlarda və müxtəlif şiddət dərəcələrində müxtəlif fərqli simptomlar göstərə bilər.

Həm normal, həm də mutasiyaya uğramış mtDNT eyni hüceyrədə mövcud ola bilər, bu vəziyyət heteroplazma kimi tanınır. İşləməyən geni olan mitoxondriyaların sayı işləməyən gen olmayan mitoxondriyaların sayından çox ola bilər. Mitoxondrilərin əhəmiyyətli bir hissəsi mtDNT-ni mutasiya etmədikcə, simptomlar hər hansı bir nəsildə görünməyə bilər. Normal və mutasiyaya uğramış mtDNT-nin müxtəlif toxumalarda qeyri-bərabər paylanması eyni ailənin üzvlərinin müxtəlif orqanlarına təsir göstərə bilər. Bu, təsirlənmiş ailə üzvlərində müxtəlif simptomlarla nəticələnə bilər.

Adətən normal mtDNA ilə müqayisədə daha çox mutasiyaya uğramış mtDNA sayının daha ağır simptomlara uyğun gəldiyi düşünülür. Bununla belə, normal mtDNA-lara nisbətən mutasiyaya uğramış mtDNT sayından simptomların olub-olmadığını, hansı simptomların özünü göstərə biləcəyini və ya simptomların şiddətini dəqiq proqnozlaşdırmaq üçün istifadə edilə bilməz.

Təsirə məruz qalan şəxsdə mitoxondrial gendə yeni spontan mutasiya nəticəsində MERRF sindromunun bir neçə nadir halı baş vermişdir. Bu mutasiyalar miras alınmır, lakin təsirlənən şəxs qadındırsa, gələcək nəsillərə ötürülə bilər.

Təsirə məruz qalan əhali

MERRF sindromu kişi və qadınları bərabər sayda təsir edən nadir bir xəstəlikdir. MERRF sindromunun simptomlarının başlanğıcı uşaqlıq, yeniyetməlik və ya erkən yetkinlik dövründə baş verə bilər. Adətən normal erkən inkişaf dövründən sonra özünü göstərir.

MERRF sindromunun yayılması məlum deyil. Bununla birlikdə, Avropa populyasiyalarında mitoxondrial pozğunluqlarla əlaqədar bir sıra araşdırmalar ortaq olduğunu təsbit etdi MT-TK mutasiya, m.8344A>G, Finlandiyanın şimalında 100.000 böyüklərə 0-1.5, İngiltərənin şimalında 100.000 böyüklərə 0.39, İsveçin qərbində 100.000 uşaq üçün 0-0.25 və şimal-şərqdə isə 0000-də 0000-ə qədər yayılmışdır. Bu tapıntılara uyğun olaraq, MERRF-in yayılmasının 100.000 fərddə 1-dən az olduğu geniş yayılmışdır.

Bəzi tədqiqatçılar hesab edirlər ki, mitoxondrial miopatiyalar ümumi əhali arasında tanınmaz və diaqnoz qoyulmaz, bu da MERRF sindromu kimi xəstəliklərin əsl tezliyini müəyyən etməyi çətinləşdirir.

Əlaqədar pozğunluqlar

MELAS (mitoxondrial ensefalopatiya, laktik asidoz və vuruşa bənzər epizodlar) sindromu uşaqlıqda başlayan və əsasən sinir sistemini və əzələləri təsir edən bir xəstəlikdir. Ən çox görülən erkən simptomlar qıcolmalar, təkrarlanan baş ağrıları, iştahsızlıq və təkrarlanan qusmadır. Bədənin bir tərəfində müvəqqəti əzələ zəifliyi (hemiparez) ilə vuruşa bənzər epizodlar da baş verə bilər və bu, şüurun dəyişməsinə, görmə və eşitmə itkisinə, motor bacarıqlarının itirilməsinə və əqli geriliyə səbəb ola bilər. Diabetes mellitus və göz əzələsinin iflici (xroniki mütərəqqi xarici oftalmoplegiya) tez-tez ayrılıqda və ya digər simptomlarla birlikdə olur. MELAS mitoxondrial DNT-də (mtDNA) mutasiyalar səbəb olur. MELAS-a səbəb olan bəzi mutasiyalar MERRF sindromu ilə də əlaqəli olan mtDNA genlərində olur. Bir xəstədə bu sindrom nüvə genindəki mutasiyalarla əlaqələndirilmişdir. POLG1. (Bu pozğunluq haqqında daha ətraflı məlumat üçün Nadir Xəstəliklər Bazasında axtarış termini olaraq “MELAS” seçin.)

Kearns-Sayre sindromu (KSS) nadir multisistemik xəstəlikdir. Əhəmiyyətli klinik simptomatik əlamət bir və ya hər iki gözdə göz qapaqlarının sallanmasının (ptoz) olmasıdır. Bu xəstəlik əsasən üç əsas əlamətlə xarakterizə olunur: bəzi göz əzələlərinin mütərəqqi iflici (xroniki mütərəqqi xarici oftalmoplegiya [CPEO]), gözləri əhatə edən sinirlə zəngin membranda rəngli (piqmentli) materialın anormal toplanması (atipik retinit piqmentoza) və ya piqmentar. zəif gecə görmə və mütərəqqi görmə itkisinə səbəb olan retinopatiya və tam ürək blokuna səbəb olan kardiomiopatiya və/və ya mütərəqqi aritmiya kimi ürək xəstəliyi. Digər tapıntılara əzələ zəifliyi, qısa boy, sensorinöral eşitmə itkisi, şəkərli diabet və hipoparatireoz kimi endokrin problemlər (hipokalsemiyaya səbəb ola bilər) və/və ya beynin bir hissəsinə təsir edən problemlər səbəbindən könüllü hərəkətləri koordinasiya etmək qabiliyyətinin itirilməsi (ataksiya) ola bilər. (beyincik). Bəzi xəstələrdə KSS digər pozğunluqlar və/və ya şərtlərlə əlaqələndirilə bilər. KSS (qismən) mitoxondrial ensefalomiopatiyalar kimi tanınan nadir xəstəliklər qrupuna aiddir. Mitokondrial ensefalomiopatiyalar, genetik materialın (DNT) qüsurunun hüceyrə quruluşunun bir hissəsindən (mitoxondriya) yarandığı və enerji (adenozin trifosfat və ya ATP şəklində) meydana gətirdiyi və beyin və əzələlərin düzgün işləməməsinə səbəb olan xəstəliklərdir. enerji çatışmazlığı (ensefalomiopatiyalar). Bu pozğunluqlarda anormal dərəcədə yüksək sayda qüsurlu mitoxondriya mövcuddur. Təsirə məruz qalan KSS olan şəxslərin təxminən 80 faizində testlər mitoxondriyadakı (mtDNT) unikal DNT-ni ehtiva edən çatışmayan genetik materialı (silmə) aşkar edəcək. (Bu pozğunluq haqqında ətraflı məlumat üçün Nadir Xəstəlikdə axtarış termini olaraq “Kearns Sayre”i seçin. verilənlər bazası.)

Leigh sindromu nadir bir genetik neyrometabolik xəstəlikdir. Mərkəzi sinir sisteminin (beyin, onurğa beyni və optik sinir) degenerasiyası ilə xarakterizə olunur. Leigh sindromunun simptomları adətən üç aydan iki yaşa qədər başlayır, lakin bəzi xəstələr bir neçə ildən sonra əlamət və simptomlar göstərmirlər. Simptomlar proqressiv nevroloji pisləşmə ilə əlaqələndirilir və əvvəllər əldə edilmiş motor bacarıqlarının itirilməsi, iştahsızlıq, qusma, qıcıqlanma və/və ya tutma aktivliyi ola bilər. Leigh sindromu irəlilədikcə simptomlara həmçinin ümumi zəiflik, əzələ tonusunun olmaması (hipotoniya) və tənəffüs və böyrək funksiyalarının pozulmasına səbəb ola biləcək laktik asidoz epizodları da daxil ola bilər. Genetik olaraq müəyyən edilmiş bir neçə fərqli ferment qüsuru əvvəlcə 60 il əvvəl təsvir edilən sindroma səbəb ola bilər. Leigh sindromu olan insanların əksəriyyətində mitoxondrial tənəffüs zənciri kompleksinin fermentinin və ya piruvat dehidrogenaz kompleksinin çatışmazlığı kimi mitoxondrial enerji istehsalında qüsurlar var. Əksər xəstələrdə Leigh sindromu otosomal resessiv şəkildə miras alınır. Bununla belə, bəzi ailələrdə mitoxondrial DNT mutasiyasına görə X ilə əlaqəli resessiv və anadan miras qalır. (Bu pozğunluq haqqında daha çox məlumat üçün Nadir Xəstəliklər Bazasında axtarış termini kimi "Leigh" seçin.)

Qarışıq oksidləşdirici fosforlaşma çatışmazlığı bədənin bir çox hissəsini təsir edən bir xəstəlikdir. Əksər xəstələrdə doğuş zamanı və ya doğuşdan dərhal sonra baş verir və bu xüsusiyyətlərə böyümənin ləngiməsi, kiçik baş (mikrosefaliya), artan əzələ tonusu, gövdə və başın disketliyi, beyin xəstəliyi (ensefalopatiya), ürək əzələsinin böyüməsi (kardiyomiyopatiya) və qaraciyər disfunksiyası daxildir. . Çox müxtəlif gen mutasiyalarının səbəb olduğu bir çox alt tip var. Qarışıq oksidləşdirici fosforlaşma çatışmazlığı 27 ataksiya ilə yeni başlayan MERRF kimi ağır miyoklonus epilepsiya, bütün dörd əzaya təsir edən spastik zəiflik (spastik tetraparez), görmə itkisi, eşitmə itkisi və idrakın zəifləməsi ilə xarakterizə olunur. Otozomal resessiv şəkildə miras alınır və mutasiyalar nəticəsində yaranır CARS2 gen. (Birləşmiş oksidləşdirici fosforlaşma çatışmazlıqları haqqında daha ətraflı məlumat üçün Nadir Xəstəliklər Bazasında axtarış termini kimi "Birləşmiş oksidləşdirici fosforlaşma"nı seçin).

POLQ- əlaqəli pozğunluqlar üst-üstə düşən simptomları olan bir sıra vəziyyətlərdir. Xəstəliklərə aşağıdakılar daxildir: Alpers-Huttenlocher sindromu (AHS), uşaqlıq miokerebrohepatopatiya spektri (MCHS), miyoklonik epilepsiya miopatiyası sensor ataksiya (MEMSA), ataksiya neyropatiya spektri (ANS), autosomal resessiv mütərəqqi xarici oftalmoplegiya (arPEOminant) və adPEO). Bu vəziyyətlərin simptomları və şiddəti fərqlidir, lakin ümumi xüsusiyyətlərə aşağıdakılar daxildir: əzələ spazmları (miyoklonus), tutmalar (epilepsiya), hərəkətləri koordinasiya etmək qabiliyyətinin pozulması (ataksiya), sinir zədələnməsindən anormal hisslər (periferik neyropatiya), inkişaf ləngiməsi, əzələ azalması tonus (hipotoniya) və əzələ zəifliyi (miopatiya). Bu pozğunluqlar ilk növbədə otosomal resessiv şəkildə miras alınır, baxmayaraq ki, bəziləri autosomal dominant irsiyyət nümunəsini izləyir. Hamısı mutasiyalar nəticəsində yaranır POLQ gen.

Diaqnoz

MERRF sindromu klinik tapıntılar və molekulyar genetik testlər əsasında diaqnoz qoyulur.

MERRF-in klinik diaqnozu dörd xüsusiyyətin mövcudluğuna əsaslanaraq edilə bilər: miyoklonus (əzələ spazmları), ümumiləşdirilmiş epilepsiya (nöbetlər), ataksiya (hərəkətləri koordinasiya etmək qabiliyyətinin pozulması) və əzələdə cırıq qırmızı lifləri (RRF) göstərən anormal əzələ hüceyrələri. biopsiya mikroskopik olaraq baxılır.

Klinik testlər MERRF sindromunun digər xüsusiyyətlərini də aşkar edə bilər. Laktatın və piruvatın konsentrasiyası ümumiyyətlə beyin və onurğa beynini (beyin-onurğa beyni mayesi) əhatə edən qan və mayedə yüksəlir. Orta fiziki fəaliyyətdən sonra laktat və piruvat konsentrasiyası böyük artım göstərə bilər. MERRF sindromunda serebrospinal maye (CSF) zülalının konsentrasiyası da yüksələ bilər. Maqnit rezonans görüntüləmə (MRT) kimi beyin görüntüləmə üsulları vuruşa bənzər lezyonları və ya hüceyrələrin degenerasiyasını (atrofiya) göstərə bilər və beyində laktat tapmaq üçün maqnit rezonans spektroskopiyası (MRS) istifadə olunur. Elektroensefaloqramma (EEQ) beyindəki elektrik aktivliyini ölçür və nöbetlərin diaqnozuna kömək edə bilər. Elektrokardioqramma (EKQ) ürək ritminin anormallıqlarını təyin etmək üçün istifadə edilə bilər. Sinir keçiriciliyi sürətinin öyrənilməsi MERRF sindromu olan şəxslərdə miyopatiya və ya neyropatiya ilə uyğun ola bilər.

MERRF sindromunun molekulyar diaqnozu, sindroma uyğun simptomları olan bir şəxsin MERRF ilə əlaqəli mtDNA genində mutasiya olduğu aşkar edildikdə qoyulur. Molekulyar diaqnoz MERRF sindromunun klinik diaqnozunu təsdiq edə bilər və ya simptomlar digər əlaqəli pozğunluqlarla üst-üstə düşdüyü üçün klinik diaqnoz qoyula bilmədikdə diaqnozu aydınlaşdırmağa kömək edə bilər. MERRF ilə əlaqəli mtDNA mutasiyaları adətən ağ qan hüceyrələrində aşkar edilə bilər, lakin heteroplazma səbəbindən (Səbəblərə baxın) molekulyar diaqnoz qoymaq üçün dəri, tüpürcək, saç follikulları, sidik çöküntüsü və skelet əzələsi kimi digər toxuma nümunələri lazım ola bilər. .

Kliniki diaqnozu olan və ya MERRF sindromunu çox düşündürən simptomları olan şəxslərdə molekulyar genetik testlər gen-məqsədli yanaşma ilə başlaya bilər. Bir fərd əvvəlcə ümumi mutasiya, m.8344A>G üçün yoxlanıla bilər MT-TK gen. Bu mutasiya aşkar edilmədikdə, MERRF sindromu ilə əlaqəli bütün genlərin və əlaqəli pozğunluqlara səbəb olan digər genlərin ardıcıllığını əhatə edən daha geniş genetik testlər təyin edilə bilər (multigen panel testi). Digər toxuma nümunələrində genetik test də tələb oluna bilər.

Bir çox digər irsi vəziyyətlə üst-üstə düşən nöbet və əzələ zəifliyi kimi ümumi simptomları olan şəxslərdə molekulyar genetik test çox geniş bir yanaşma ilə başlaya bilər. Bu xəstələrdə genetik test bütün genlərə əlavə olaraq bütün mtDNT (mitoxondrial genom) və ya bütün DNT (genom ardıcıllığı) ardıcıllığını əhatə edə bilər.

Klinik sınaq və iş

MERRF sindromu olan şəxslər və onların risk altında olan qohumları hər hansı yeni simptomları və xəstəliyin gedişatını izləmək üçün mütəmadi olaraq fənlərarası qrup tərəfindən izlənilməlidir.

İlkin diaqnozdan sonra tövsiyə olunan ilkin qiymətləndirmələrə aşağıdakılar daxildir: (1) qısa boy aşkar etmək üçün boy və çəkinin ölçülməsi, (2) baş MRT, MRS, EEG ilə nevroloji qiymətləndirmə və beyindəki fərqləri aşkar etmək üçün nöropsikiyatrik testlər, qıcolmaların olması və demans sübutu, (3) eşitmə qüsurunu aşkar etmək üçün eşitmə (audioloji) qiymətləndirmə, (4) görmə problemlərini aşkar etmək üçün göz (oftalmoloji) qiymətləndirmə, (5) fiziki və peşə terapiyası qiymətləndirmələri, (6) EKQ və exokardioqramma ilə ürəyin qiymətləndirilməsi. ürək anormallıqlarını aşkar edin və (7) diabetes mellitusun aşkarlanması üçün oruc serum qlükoza və qlükoza tolerantlıq testi.

Təsirə məruz qalan şəxslər və onların ailələri üçün genetik məsləhət tövsiyə olunur.

Standart Müalicələr

MERRF sindromu üçün xüsusi müalicə mövcud deyil. Bəzi dərmanlar və müalicələr simptomları idarə etməkdə faydalı ola bilər.

Ənənəvi antikonvulsant dərmanlar MERRF sindromu ilə əlaqəli nöbetlərin qarşısını almaq və nəzarət etmək üçün istifadə olunur. Tutmaların müalicəsində valproik turşudan qaçınmaq lazımdır. Levetirasetam və klonazepam az sayda xəstələrdə miyoklonusun idarə edilməsində təsirli olmuşdur. Ürək problemləri üçün standart müalicə (kardiyomiyopatiyalar və aritmiya) kardioloqun tövsiyəsi əsasında istifadə edilə bilər. Eşitmə cihazları və koxlear implantlar eşitmə qüsurlarını yaxşılaşdıra bilər. Fiziki terapiya, peşə terapiyası və aerobik məşq əzələ zəifliyini, sərtliyini və motor funksiyasını yaxşılaşdırmağa kömək edə bilər.

Terapiyalar bəzən mitoxondriya tərəfindən enerji istehsalını artırmaq və vəziyyətin təsirlərini yavaşlatmaq üçün istifadə olunur. Koenzim Q10 (CoQ10) və L-karnitin müxtəlif mitoxondrial xəstəlikləri olan bəzi xəstələrdə faydalı olmuşdur. Bundan əlavə, ubiquinol, karnitin, alfa lipoik turşusu, E vitamini, B vitamini kompleksi və kreatin kimi əlavələr əzələ iştirakı ilə mitoxondrial xəstəliyi olan bəzi şəxslər üçün faydalı ola bilər. Bu əlavələrin effektivliyi klinik sınaqlarda öyrənilir. MERRF olan şəxslər aminoqlikozid antibiotikləri, linezolid, siqaret və spirt kimi mitoxondrial toksinlərdən çəkinməlidirlər.

Araşdırma Terapiyaları

Cari klinik sınaqlar haqqında məlumat internetdə https://clinicaltrials.gov/ ünvanında yerləşdirilib, ABŞ Hökuməti tərəfindən maliyyələşdirilən və bəziləri özəl sənaye tərəfindən dəstəklənən bütün tədqiqatlar bu hökumətin internet saytında yerləşdirilib.

Bethesda, MD-də NIH Klinik Mərkəzində aparılan klinik sınaqlar haqqında məlumat üçün NIH Xəstə İşə Qəbul Ofisi ilə əlaqə saxlayın:

Ödənişsiz: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-poçt: [email qorunan]

Şəxsi mənbələr tərəfindən maliyyələşdirilən klinik sınaqlar haqqında məlumat üçün əlaqə saxlayın:
http://www.centerwatch.com/

Avropada aparılan klinik sınaqlar haqqında məlumat üçün əlaqə saxlayın:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

NORD Üzv Təşkilatları

    • Poçt qutusu 51474
    • Boston, MA 02205
    • Telefon: (888) 648-6228
    • E-poçt: [email qorunan]
    • Veb sayt: http://www.MitoAction.org
    • 161 N. Klark
    • Suite 3550
    • Çikaqo, IL 60601 ABŞ
    • Telefon: (520) 529-2000
    • Ödənişsiz: (800) 572-1717
    • E-poçt: [email qorunan]
    • Veb sayt: http://www.mda.org/
    • 8085 Saltsburg Road Suite 201
    • Pittsburgh, PA 15239 Amerika Birləşmiş Ştatları
    • Telefon: (412) 793-8077
    • Ödənişsiz: (888) 317-8633
    • E-poçt: [email qorunan]
    • Veb sayt: http://www.umdf.org

    Digər Təşkilatlar

      • Mayfield evi
      • 30 Heber Yürüyüşü
      • İngiltərə, CW9 5JB Birləşmiş Krallıq
      • Telefon: 440160643946
      • E-poçt: [email qorunan]
      • Veb sayt: http://www.emdn-mitonet.co.uk/
      • Bölmə 11-12 Gwenfro
      • Texnologiya Parkı, Croesnewydd Rd
      • Wrexham, Wales LL13 7YP Birləşmiş Krallıq
      • Telefon: 0124420758108452412173
      • E-poçt: [email qorunan]
      • Veb sayt: https://www.metabolicsupportuk.org/
      • P.O. Qutu 5801
      • Bethesda, MD 20824
      • Telefon: (301) 496-5751
      • Ödənişsiz: (800) 352-9424
      • Veb sayt: http://www.ninds.nih.gov/

      İstinadlar

      Sharma H, et al. Mitoxondrial əvəzedici terapiyanın inkişafı: Baxış. Heliyon. 2020 e04643.

      Finsterer J, et al. MERRF təsnifatı: diaqnoz və klinik sınaqlar üçün təsirlər. Uşaq nevrologiyası. 2018 80, 8-23.

      Lorenzoni PJ və başqaları. MERRF (cırıq-qırmızı liflərlə əlaqəli miyoklonus epilepsiya) nə vaxt diaqnoz qoyulmalıdır? Arquivos de Neuro-psiquiatria. 201472(10), 803-811.

      Mancuso M, et al. 8344A>G mtDNA “MERRF” mutasiyasının fenotipik heterojenliyi. Nevrologiya. 2013 80(22), 2049-2054.

      Nissenkorn A, et al, Mitoxondrial pozğunluqların nevroloji təqdimatları. J Uşaq Neurolu. 200015:44-48.

      Velez-Bartolomei F, Lee C, Enns G. MERRF. 3 İyun 2003 [Yenilənib 2021 Yanvar 7]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., redaktorlar. GeneReviews® [İnternet]. Seattle (WA): Vaşinqton Universiteti, Seattle 1993-2021. Əlçatandır: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1520/ 5 may 2021-ci il.

      Hameed S, Tadi P. (Yenilənib 7 fevral 2021). Miyoklonik epilepsiya və cırıq qırmızı liflər. In: StatPearls nəşri 2021 Yanvar. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555923/ ünvanında mövcuddur. 5 may 2021-ci ildə əldə edilib.

      McKusick VA, red. İnsanda onlayn Mendel irsi (OMIM). Baltimor. MD: Johns Hopkins Universiteti Giriş No: 545000 Son yeniləmə: 11/19/2014. https://www.omim.org/entry/545000 5 may 2021-ci ildə əldə edilib.

      MedlinePlus. Milli Tibb Kitabxanası. Cırıq-qırmızı liflərlə miyoklonik epilepsiya. 1 may 2014-cü ildə nəzərdən keçirildi http://ghr.nlm.nih.gov/condition/myoclononic-epilepsy-with-ragged-red-fibers. 5 may 2021-ci ildə əldə edilib.

      Nəşr olunan İllər

      NORD&rsquos Nadir Xəstəliklər Bazasındakı məlumat yalnız təhsil məqsədləri üçündür və həkimin və ya digər ixtisaslı tibb işçisinin məsləhətini əvəz etmək üçün nəzərdə tutulmur.

      Milli Nadir Xəstəliklər Təşkilatının (NORD) veb-saytının və məlumat bazalarının məzmunu müəllif hüquqları ilə qorunur və NORD-un əvvəlcədən yazılı icazəsi və təsdiqi olmadan hər hansı kommersiya və ya ictimai məqsədlər üçün heç bir şəkildə təkrar istehsal oluna, kopyalana, endirilə və ya yayıla bilməz. . Məzmun dəyişdirilməmiş və NORD-un müəllif hüquqları daxil olmaqla, şəxslər şəxsi istifadə üçün fərdi xəstəliyin bir kağız nüsxəsini çap edə bilərlər.

      Milli Nadir Xəstəliklər Təşkilatı (NORD)
      55 Kenosia prospekti, Danbury CT 06810 &bull (203)744-0100


      İçindəki mutasiyalar MT-TK gen bütün halların 80 faizindən çoxunda baş verən MERRF-nin ən ümumi səbəbidir. Daha az tez-tez mutasiyalar MT-TL1, MT-TH, və MT-TS1 genlərin MERRF əlamətləri və simptomlarına səbəb olduğu bildirilmişdir. Mutasyonları olan insanlar MT-TL1, MT-TH, və ya MT-TS1 gen adətən digər mitoxondrial pozğunluqların, eləcə də MERRF-nin əlamətlərinə və simptomlarına malikdir.

      The MT-TK, MT-TL1, MT-TH, və MT-TS1 genlər mitoxondrial DNT-də (mtDNA) olur. Mitokondriya, qidadan enerjini hüceyrələrin oksidləşdirici fosforlaşma adlanan bir proses vasitəsilə istifadə edə biləcəyi bir forma çevirmək üçün oksigendən istifadə edən hüceyrələr içərisindəki strukturlardır. Əksər DNT nüvə daxilində xromosomlarda qablaşdırılsa da, mitoxondrilərin də az miqdarda öz DNT-si var. MERRF ilə əlaqəli genlər DNT-nin kimyəvi qohumları olan transfer RNT adlanan molekulların yaradılması üçün təlimatlar verir. Bu molekullar amin turşuları adlanan zülal tikinti bloklarını mitoxondriya daxilində tam uzunluqda işləyən zülallara yığmağa kömək edir. Bu zülallar oksidləşdirici fosforlaşma mərhələlərini yerinə yetirirlər.

      MERRF-ə səbəb olan mutasiyalar mitoxondrilərin zülal yaratmaq, oksigendən istifadə etmək və enerji istehsal etmək qabiliyyətini pozur. Bu mutasiyalar xüsusilə beyin və əzələlər kimi yüksək enerji tələb edən orqan və toxumalara təsir göstərir. Tədqiqatçılar mtDNA-dakı dəyişikliklərin MERRF-in spesifik əlamətlərinə və simptomlarına necə səbəb olduğunu müəyyən etməyiblər.

      MERRF hallarının kiçik bir faizi digər mitoxondrial genlərdəki mutasiyalardan qaynaqlanır və bəzi hallarda vəziyyətin səbəbi bilinmir.

      Cırıq-qırmızı lifli miyoklonik epilepsiya ilə əlaqəli genlər və xromosomlar haqqında daha çox məlumat əldə edin

      NCBI Gene-dən əlavə məlumat:


      Miras

      Bu vəziyyət mitoxondrial modeldə miras alınır ki, bu da ana mirası kimi tanınır. Bu miras nümunəsi mtDNT-də olan genlərə aiddir. Yumurta hüceyrələri, lakin sperma hüceyrələri deyil, inkişaf etməkdə olan embriona mitoxondriyaya töhfə verdiyinə görə, uşaqlar yalnız analarından mtDNT mutasiyaları nəticəsində yaranan pozğunluqları miras ala bilərlər. Bu pozğunluqlar ailənin hər nəslində görünə bilər və həm kişilərə, həm də qadınlara təsir edə bilər, lakin atalar mtDNT-dəki dəyişikliklərlə əlaqəli xüsusiyyətləri uşaqlarına ötürmürlər.

      Əksər hallarda, MELAS olan insanlar analarından dəyişdirilmiş mitoxondrial geni miras alırlar. Daha az rast gəlinən xəstəlik mitoxondrial gendə yeni mutasiya nəticəsində yaranır və ailədə MELAS tarixi olmayan insanlarda baş verir.


      İdarəetmə və Müalicə

      Mitoxondrial xəstəliklər necə müalicə olunur?

      Mitoxondrial xəstəliklərin müalicəsi yoxdur, lakin müalicə simptomları azaltmağa və ya sağlamlığın azalmasına kömək edə bilər.

      Müalicə xəstədən xəstəyə dəyişir və diaqnoz qoyulmuş spesifik mitoxondrial xəstəlikdən və onun şiddətindən asılıdır. Bununla belə, xəstənin müalicəyə reaksiyasını proqnozlaşdırmaq və ya xəstəliyin uzun müddətdə həmin şəxsə necə təsir edəcəyini proqnozlaşdırmaq üçün heç bir yol yoxdur. Heç bir iki insan eyni xəstəliyə sahib olsalar belə, eyni müalicəyə eyni şəkildə cavab verməyəcəklər.

      Mitoxondrial xəstəliyin müalicəsi aşağıdakıları əhatə edə bilər:

      • Vitaminlər və əlavələr, o cümlədən Coenzyme Q10 B kompleks vitaminləri, xüsusən tiamin (B1) və riboflavin (B2) Alfa lipoik turşusu L-karnitin (Carnitor) Kreatin və L-Arginin. , həm dözümlülük məşqləri, həm də müqavimət/güc təhsili daxil olmaqla. Bunlar əzələ ölçüsünü və gücünü artırmaq üçün edilir. Dözümlülük məşqlərinə gəzinti, qaçış, üzgüçülük, rəqs, velosiped sürmə və s. Müqavimət/qüvvət təliminə oturma hərəkətləri, qolların qıvrılması, dizlərin uzanması, ağırlıq qaldırma və s. kimi məşqlər daxildir.
      • Enerjiyə qənaət. Qısa müddətdə çox şey etməyə çalışmayın. Özünüzü sürətləndirin.
      • Digər müalicələr. Bunlara danışma terapiyası, fiziki terapiya, tənəffüs terapiyası və peşə terapiyası daxil ola bilər.

      Tibbi vəziyyətinizi daha da pisləşdirə biləcək vəziyyətlərdən çəkinin. Bunlara aşağıdakılar daxildir: soyuq və/və ya isti aclıq, yuxusuzluq, stresli vəziyyətlərin olmaması və spirt, siqaret və monosodium qlutamatdan istifadə (Çin yeməyinə, konservləşdirilmiş tərəvəzlərə, şorbalara və işlənmiş ətlərə adətən əlavə edilən ləzzət artırıcı MSG).


      Əlaqələr

      Nevrologiya şöbəsi, Kolumbiya Universiteti Tibb Mərkəzi, 630 West 168th Street, New York, 10032, New York, USA

      Eric A. Schon, Salvatore DiMauro və Michio Hirano

      Genetika və İnkişaf Departamenti, Kolumbiya Universiteti Tibb Mərkəzi, 701 West 168th Street, New York, 10032, New York, USA

      Siz həmçinin bu müəllifi PubMed Google Scholar-da axtara bilərsiniz

      Siz həmçinin bu müəllifi PubMed Google Scholar-da axtara bilərsiniz

      Siz həmçinin bu müəllifi PubMed Google Scholar-da axtara bilərsiniz

      Müəllif


      Nəticə

      Uzun illər insanlarda mtDNT-nin mirasının sadə və sadə olduğu düşünülürdü. Bununla belə, yaxınlarda universal heteroplazmiyanın kəşfi, mtDNT darboğazının yaratdığı mürəkkəblik və mtDNA-nın müəyyən bölgələrindəki variantların lehinə və əleyhinə seçim sübutları vəziyyətin əvvəllər düşündüyümüzdən qat-qat mürəkkəb olduğunu göstərir. Ümumi gec başlayan xəstəliklərin patogenezində mtDNT mutasiyalarını və onların qocalma prosesinə mümkün töhfəsini göstərən ortaya çıxan sübutları nəzərə alaraq, bu biliklərdən istifadə etmək və mutasiyaların yaratdığı insan xəstəliklərinin qarşısını almaq və müalicə etmək istəyiriksə, bu proseslərin daha dərindən başa düşülməsi vacibdir. of mitochondrial DNA by manipulating their inheritance.


      Nəticə

      In summary, seizures occur frequently in mitochondrial disease. They may be the presenting feature but are often part of a multisystem presentation. Mitochondrial epilepsies are biochemically and genetically heterogeneous, but some of the more common causes are mtDNA mutations and mutations in POLG. A rapidly increasing number of nuclear gene defects have been linked to mitochondrial epilepsy (Table I). The pathogenesis of mitochondrial epilepsy remains poorly understood, contributing to the immense difficulties in treating this condition. Epilepsy is a poor prognostic sign in mitochondrial disease, and there is an urgent need for formal clinical trials of candidate treatments, including the ketogenic diet and novel therapeutic agents.


      A mitochondrial bioenergetic etiology of disease

      Center for Mitochondrial and Epigenomic Medicine, Children’s Hospital of Philadelphia, and Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

      Address correspondence to: Douglas C. Wallace, Colket Translational Research Building, Room 6060, Children’s Hospital of Philadelphia, University of Pennsylvania, 3501 Civic Center Boulevard, Philadelphia, Pennsylvania 19104-4302, USA. Phone: 267.425.3034 Fax: 267.426.0978 E-mail: [email protected]

      Find articles by Wallace, D. in: JCI | PubMed | Google Alim

      The classical Mendelian genetic perspective has failed to adequately explain the biology and genetics of common metabolic and degenerative diseases. This is because these diseases are primarily systemic bioenergetic diseases, and the most important energy genes are located in the cytoplasmic mitochondrial DNA (mtDNA). Therefore, to understand these “complex” diseases, we must investigate their bioenergetic pathophysiology and consider the genetics of the thousands of copies of maternally inherited mtDNA, the more than 1,000 nuclear DNA (nDNA) bioenergetic genes, and the epigenomic and signal transduction systems that coordinate these dispersed elements of the mitochondrial genome.

      The application of Mendelian genetic principles, using the most sophisticated technologies, has failed to adequately explain the genetics or pathophysiology of many common metabolic and degenerative diseases. This shortcoming can now be understood through the discovery that mutations in the maternally inherited mtDNA can cause many of the symptoms associated with “complex” diseases and that the mtDNA codes for the central genes of the mitochondrial energy–generating process oxidative phosphorylation (OXPHOS). Therefore, the common metabolic and degenerative diseases must be bioenergetic in origin and non-Mendelian in inheritance.

      The central player in bioenergetics is the mitochondrion. Mitochondria produce about 90% of cellular energy, regulate cellular redox status, produce ROS, maintain Ca 2+ homeostasis, synthesize and degrade high-energy biochemical intermediates, and regulate cell death through activation of the mitochondrial permeability transition pore (mtPTP). The mitochondrial genome consists of thousands of copies of the maternally inherited mtDNA plus between 1,000 and 2,000 nDNA genes. mtDNA codes for 13 OXPHOS polypeptides, plus the 22 transfer RNAs (tRNAs) and the 12S and 16S rRNAs necessary for the bacteria-like mitochondrial protein synthesis. mtDNA polypeptides encompass seven of the 45 polypeptides of OXPHOS complex I (ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5, and ND6), one of the 11 polypeptides of complex III (cytochrome b), three of the 13 polypeptides of complex IV (COI, COII, and COIII), and two of the approximated 17 polypeptides of complex V (ATPase6 and ATPase8). Complexes I, III, and IV constitute the electron transport chain (ETC), which oxidizes the reducing equivalents (hydrogen-derived electrons) from food with the oxygen we breathe. As the electrons flow sequentially through complexes I, III, and IV, protons are pumped out across the mitochondrial inner membrane through these complexes to generate an electrochemical gradient. This mitochondrial capacitor is the vital force and can be used to drive many biological processes, including the condensation of ADP and Pi to form ATP via complex V. Thus oxidation is coupled with phosphorylation in OXPHOS. The 1,000–2,000 nDNA mitochondrial genes, scattered across the chromosomes, code for the remaining approximately 80 OXPHOS subunits, the intermediary metabolism enzymes, and the mitochondrial biogenesis proteins ( 1 – 3 ).

      Three factors can perturb mitochondrial bioenergetics and result in disease: variation in the mtDNA sequence, variation in the sequences of nDNA-coded mitochondrial genes or in the expression of these genes, or variation in environmental calories and the caloric demands made on the organism. Since different tissues rely on mitochondrial energy to different extents, partial systemic energy deficiency can result in tissue-specific symptoms. The brain, which represents only 2% of the body weight but consumes 20% of the oxygen, is the organ most sensitive to subtle energy diminution. Other high-energy demand tissues include the heart, muscle, kidney, and endocrine system, the organs commonly affected in metabolic and degenerative diseases (Figure 1).

      Bioenergetic paradigm for metabolic and degenerative diseases, cancer, and aging. Mitochondrial OXPHOS can be perturbed by nDNA genetic alterations and/or epigenomic regulation, by mtDNA ancient adaptive of recent deleterious mutations, or by variation in the availability of calories and in caloric demands. Alterations in mitochondrial structure and function can impair OXPHOS, which in turn can reduce energy production, alter cellular redox state, increase ROS production, deregulate Ca 2+ homeostasis, and ultimately activate the mtPTP, leading to apoptosis. These and other consequences of OXPHOS perturbation can destabilize mtDNA. This results in progressive accumulation of somatic mtDNA mutations and decline of mitochondrial function, which accounts for aging and the delayed-onset and progressive course of degenerative diseases. As energy output declines, the most energetic tissues are preferentially affected, resulting in degenerative diseases of the central nervous system, heart, muscle, and kidney. Aberrant mitochondrial caloric metabolism also leads to metabolic deregulation, endocrine dysfunction, and symptoms such as diabetes, obesity, and cardiovascular disease. The release into the blood stream of mtDNA mutant N-formylmethionine polypeptides plus the mtDNA can initiate the inflammatory response, contributing to autoimmune diseases (e.g., multiple sclerosis and type I diabetes) and possibly also to the inflammatory component of late-onset degenerative diseases. Finally, cancer cells must manage energy resources to permit rapid replication ( 95 ). Figure adapted with permission from Cold Spring Harbor Press ( 55 ).

      Since the first report of an inherited mtDNA disease mutation 25 years ago ( 4 ), hundreds of clinically relevant mtDNA mutations have been identified. These can either be polypeptide mutations or protein synthesis mutations, the latter altering the tRNA or rRNA genes ( 3 , 5 ). There are three clinically relevant classes of mtDNA mutations: recent deleterious mutations that result in matrilineal disease, ancient adaptive variants that predispose to the common diseases, and somatic mutations that accumulate in tissues with age and provide the aging clock (Figure 1).

      Recent deleterious mutations and maternally inherited diseases. A prime example of a pathogenic mtDNA polypeptide missense mutation is the NADH dehydrogenase subunit 4 (ND4) nt 11,778 G>A mutation (histidine 340 to arginine), or ND4 G11778A (R340H), that causes Leber hereditary optic neuropathy (LHON) ( 4 ). LHON is characterized by acute or subacute midlife blindness that is two to five times more likely to affect males than females, even though all maternal relatives generally have close to 100% mutant mtDNAs (homoplasmic) ( 6 ).

      The two most common mtDNA protein synthesis mutations cause myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease (MERRF) (tRNA Lys A8344G) ( 7 , 8 ) and mitochondrial encephalomyopathy and stroke-like episodes (MELAS) (tRNA Leu(UUR) A3243G) ( 9 ). These more severe mtDNA mutations produce multisystem neuromuscular diseases, and the mutant mtDNAs are generally mixed within the cell with normal (wild-type) mtDNAs (heteroplasmic) ( 3 , 5 ). As a heteroplasmic cell replicates, the percentages of mutant and normal mtDNAs are randomly distributed into the daughter cells (replicative segregation). Consequently, the mtDNA genotype can drift during both meiotic and mitotic cell division. Meiotic replicative segregation can cause maternal relatives to harbor different percentages of mutant mtDNAs, have different degrees of the energetic defect, and manifest widely different phenotypes. For example, when the MELAS-causing tRNA Leu(UUR) A3243G mutant is present in 10%–30% of the mtDNAs, the individual will develop type I or type II diabetes mellitus, but when the mutant is present at higher percentages, myopathy, cardiomyopathy, and stroke-like episodes will develop. Mitotic segregation can give rise to an individual with significantly different percentages of mutant mtDNAs in different tissues when derived from a heteroplasmic oocyte, further contributing to phenotypic variability ( 3 , 5 , 7 , 8 ).

      The milder mtDNA variants can affect caloric metabolism and result in metabolic abnormalities such as diabetes and obesity and/or affect the most energy-demanding organs such as the brain and lead to late-onset degenerative diseases, such as psychiatric disorders, Parkinson disease (PD), and Alzheimer disease (AD). The more severe mtDNA mutations, like MERRF and MELAS, cause progressive multisystem diseases, frequently resulting in premature death. The most severe mtDNA mutations can lead to lethal childhood diseases, such as Leigh syndrome ( 3 ).

      Ancient adaptive mtDNA variants: common variants that predispose to common diseases. Population-specific mtDNA polymorphisms have been linked to predisposition to a broad range of metabolic and degenerative diseases ( 3 , 10 , 11 ). These variants are generally ancient, having accumulated along radiating maternal lineages during the human expansion out of Africa. By superimposing the human mtDNA mutational tree on the geographic locations of indigenous populations that harbor the various mtDNA types, mtDNA polymorphisms have been used to reconstruct the origins and ancient migrations of women (Figure 2).

      Radiation of human mtDNA as women migrated out of Africa to colonize Eurasia, Australia, and the Americas. The uniparentally inherited mtDNA can only change by sequential accumulation of mutations along radiating female lineages. Therefore, the mtDNA mutational tree and ancient migrations of women were reconstructed by sequencing mtDNAs from indigenous populations and correlating their regional clusters of related haplotypes (haplogroups) with the population’s geographic location. The haplogroups are regional because they were founded by regionally adaptive functional variants. The mtDNA tree originates in Africa, and all African mtDNAs are classified together as macrohaplogroup L. From haplogroup L3, two mtDNA lineages, M and N, arose in Ethiopia and successfully left Africa to colonize the rest of the world about 65,000–70,000 YBP. The founder mtDNA of macrohaplogroup N harbored two mtDNA missense mutations, ND3 G10398A (A114T) and ATP6 G8701A (A59T), whereas the founder of macrohaplogroup M did not harbor major functional mutations ( 3 , 15 ). Early M and N emigrants from Africa moved through Southeast Asia, ending in Australia ( 96 , 97 ). N mtDNAs also moved north from Africa into the Middle East to generate submacrohaplogroup R and European-specific haplogroups H, J, T, U, Uk, and V (from R) and I, W, and X (from N). N and R gave rise to Asian haplogroups A+Y and B+F, respectively. M moved north out of Southeast Asia to colonize Asia, generating haplogroups C and D and multiple M haplogroups. Haplogroups A, B, C, D, and X subsequently migrated to the Americas. The mtDNA mutation rate is 2.2%–2.9% per million years (numbers within the figure denote YBP). Figure adapted with permission from MITOMAP ( 5 ).

      mtDNA has a very high mutation rate, yet codes for the most important mitochondrial energy genes. This should be a lethal combination. However, mammalian females have evolved an intraovarian selection system that destroys the proto-oocytes with the most severe mitochondrial defects ( 12 , 13 ), a process that may account for atresia. Therefore, mild mtDNA variants are continuously being introduced into populations with minimum genetic load. Those variants can be beneficial for a population within a specific regional energetic environment and be selectively enriched in that regional population. Since different mtDNA variants are adaptive in different environments, different mtDNAs became enriched in different populations. The subsequent accumulation of random mtDNA mutations on the founding adaptive mtDNA produced regional clusters of related mtDNA haplotypes, known as haplogroups.

      Because of the complexity of mitochondrial physiology, a mtDNA variant might be beneficial early in reproductive life, but deleterious postreproductively. Such variants are said to be antagonistically pleiotropic. For example, increased ROS production might help fight infection in the young but cause lifelong chronic oxidative stress that predisposes to development of age-related degenerative diseases.

      The human mtDNA tree originated in Africa about 130,000–200,000 years before present (YBP) and gave rise to a series of African-specific haplogroups, which in aggregate form African macrohaplogroup L (Figure 2). Of all the African mtDNAs, only two mtDNA lineages, macrohaplogroups M and N, successfully left Africa (about 65,000–70,000 YBP) and colonized the rest of the world. In one migration, M and N left Africa and traveled along the tropical Southeast Asian coast, ultimately reaching Australia.

      Macrohaplogroup N mtDNAs also moved north into the Middle East and radiated to create submacrohaplogroup R. Both N and R lineages spread into Europe to generate the eight to nine European-specific haplogroups.

      In Asia, macrohaplogroup N radiated to form haplogroups A and Y, and the N-derived R lineage generated haplogroups B and F. From Southeast Asia, macrohaplogroup M moved northward to form an array of Asian-specific mtDNA haplogroups (C, D, and M1∼M40). Ultimately, haplogroups A, B, C, D, and X migrated into the Americas to found the Native American populations (Figure 2).

      A major environmental barrier to the migration of sub-Saharan Africans into Eurasia must have been the cold of the northern latitudes. To survive, early humans would have needed to produce more core body heat. This might have been achieved by mtDNA mutations that decreased the “coupling efficiency” of OXPHOS. This would require that more calories be burned to generate the same amount of ATP. Since a calorie is a unit of heat, reduced coupling efficiency would increase the core body temperature and resistance to cold, but would necessitate a higher-calorie diet ( 2 , 14 ).

      Prior to moving out of Ethiopia, the founding macrohaplogroup N mtDNA acquired two functional variants, ND3 G10398A (A114T) and ATP6 G8701A (A59T) ( 3 , 15 ), which changed the mitochondrial membrane potential and Ca 2+ metabolism (ref. 16 and Figure 3). These mutations likely contributed to cold resistance in the temperate zone. Macrohaplogroup M, in contrast, stayed in the tropics, so cold-adaptive variants were not initially fixed in this lineage.

      Relationship between ancient adaptive mtDNA variants and predisposition to metabolic and degenerative diseases. African haplogroup L3 gave rise to macrohaplogroups M and N, which colonized Europe and Asia. N differed from M in harboring the ND3 G10398A (A114T) and ATP6 G8701A (A59T) variants. In Europe, N gave rise to haplogroup H, and H acquired the tRNA Gln A4336G variant to generate H5a, which predisposes to AD, PD, and both AD and PD ( 17 ). The ND1 A3397G (M31V) missense mutation arose twice in Europeans, once on H5a and once independently, and in both cases was associated with predisposition to both AD and PD ( 17 ). Hər ikisi tRNA Gln A4336G and ND1 A3397G (M31V) mutations are likely to reduce mitochondrial complex I activity, augmenting the founding N variants. The ND1 T3394C (Y30H) mutation, which is adjacent to the ND1 M31 codon, arose on N and M mtDNAs. When arising on N haplogroups B and F, the ND1 T3394C (Y30H) variant is associated with complex I deficiency and increased penetrance of the primary LHON mutations. However, complex I activity is also modulated by N haplogroup background, with haplogroup F mtDNAs having lower complex I activity than haplogroup B mtDNAs, consistent with haplogroup F predisposition to diabetes ( 23 ). The ND1 T3394C (Y30H) mutation has arisen on several M mtDNAs, with all haplogroup M9 mtDNAs having the 3394C allele. Both M9 and 3394C mtDNAs increase in frequency with altitude in Tibet. Finally, M9 complex I activity is equal to or greater than that of any of the N haplogroups with the wild-type T3394 allele ( 20 ). Asterisks indicate that the stated complex I activity is predicted, based on the known genotype and complex I activities determined for cell lines harboring ND1 T3394C (Y30H)–containing mtDNAs.

      The most common European N-R–derived mtDNA haplogroup is H. In Europe, haplogroup H acquired additional functional variants, one of which arose between 8,500 and 17,000 YBP in the tRNA Gln gene (tRNA Gln A4336G), creating subhaplogroup H5a. Today, this variant is found in only 0.4% of the general European population, but is present in 3.3% of AD patients, 5.3% of PD patients, and 6.8% of patients with both AD and PD (ref. 17 and Figure 3). The retention of this variant in the European population may be an example of antagonistic pleiotropy. A second European mtDNA variant observed in patients with both AD and PD is a missense mutation in the ND1 gene: ND1 A3397G (M31V). This variant arose twice, once in the tRNA Gln A4336G lineage, and once independently (ref. 17 and Figure 3).

      A related ND1 variant, ND1 T3394C (Y30H), changes the amino acid adjacent to M31. When arising on macrohaplogroup N mtDNAs, this variant is associated with increased penetrance of the milder primary LHON mtDNA mutations ( 18 , 19 ). Yet when this same ND1 T3394C (Y30H) variant arose on macrohaplogroup M mtDNAs, it became enriched in high-altitude Tibetans. Haplogroup M9 mtDNA with the ND1 T3394C (Y30H) variant is present at less than 2% at sea level, but increases to about 35% of the mtDNAs in the highest Tibetan villages (ref. 20 and Figure 3).

      The ND1 T3394C (Y30H) variant results in a 15%–28% reduction in complex I–specific activity when arising on macrohaplogroup N mtDNAs, which explains its enhancement of LHON mutation penetrance. However, the specific activity of complex I can also vary among different macrohaplogroup N haplogroups by up to 30%, independent of their 3394 allele. Even more surprising, the 3394C allele, when present in the M9 haplogroup mtDNA, is associated with complex I activity equal to or greater than any of the macrohaplogroup N mtDNAs with the wild-type T3394 (Y30) variant (ref. 20 and Figure 3).

      Similar physiological differences have been documented between European haplogroup H and Uk mtDNAs ( 11 , 21 ). Therefore, the metabolic consequences of a particular mtDNA nucleotide variant can be strongly influenced by genetic and environmental context.

      The clinical relevance of mtDNA haplogroup variation has been repeatedly demonstrated through case-control studies on a wide variety of metabolic and degenerative diseases, cancer, and aging ( 3 , 10 , 11 , 22 ), and the physiological associations are being elucidated. For example, haplogroup F mtDNAs are associated with low complex I activity ( 20 ) and predilection to diabetes ( 23 ). Hence, ancient mtDNA variants and haplogroups are likely the long-sought common variants that predispose to common diseases.

      Somatic mtDNA mutations. mtDNA also accumulates mutations within tissues with age. mtDNA deletions that occur early in development can become widely disseminated throughout the body and cause spontaneous mitochondrial myopathy ( 24 ). However, mtDNA deletions ( 25 – 28 ) and base substitutions ( 29 , 30 ) can arise in tissues throughout life, and their accumulation has been shown to modulate aging and longevity ( 31 – 33 ). Therefore, the accumulation of somatic mtDNA mutations may be the aging clock.

      The rate of accumulation of somatic mtDNA mutations can be modulated by nuclear or cytoplasmic genetic variants and by environmental factors (Figure 1). For example, factors that increase mitochondrial ROS production would increase the mtDNA mutation rate and lead to premature organ failure. Increased mtDNA somatic mutation levels have been documented in ischemic heart disease ( 34 ), AD brains ( 35 – 37 ), PD brains ( 38 , 39 ), Huntington disease brains ( 40 ), and Down syndrome with dementia (DSAD) brains ( 37 ). In AD and DSAD brains, elevated somatic mtDNA base substitution mutations have been correlated with reduced mtDNA copy number and ND6 transcript levels ( 37 ).

      As somatic mtDNA mutations accumulate, they change the amino acid sequences of the mtDNA-coded mitochondrial N-formylmethionine–initiated polypeptides. These bacterial-like variant polypeptides can then be seen as foreign and initiate an inflammatory response. This may contribute to the inflammation frequently observed in late-stage degenerative diseases (Figure 1 and refs. 38 , 41 – 43 ).

      Bioenergetic disease can also result from mutations in any one of the hundreds of nDNA genes that code for mitochondrial proteins. Mutations in more than 200 nDNA gene loci have already been reported to cause mitochondrial bioenergetic dysfunction ( 3 , 44 ).

      Structural and metabolic nDNA-coded mitochondrial genes. In addition to mutations in the nDNA-coded enzymes of mitochondrial intermediary metabolism, which exhibit classical Mendelian transmission, pathogenic mutations have been identified in multiple nDNA-coded OXPHOS structural and assembly factor genes. When both copies of a chromosomal gene are mutated, severe OXPHOS defects can occur and cause devastating pediatric disease, the most commonly recognized phenotype being Leigh syndrome ( 3 , 44 ).

      Diseases of nDNA-mtDNA interactions. Mutations in the nDNA-coded mtDNA biogenesis genes can cause degenerative diseases by destabilizing mtDNA biogenesis, resulting in multiple mtDNA deletions and/or mtDNA depletion ( 3 , 44 ). Pathogenic mutations have been reported in mtDNA polymerase γ (POLG) ( 45 ), Twinkle helicase ( 46 ), mitochondrial deoxyguanosine kinase and thymidine kinase 2 ( 47 , 48 ), cytosolic thymidine phosphorylase ( 49 ), and the heart-muscle adenine nucleotide (ADP/ATP) translocator (ANT1) ( 50 , 51 ), to name a few ( 3 ). Mitochondrial disease can also result from the incompatible interaction of two otherwise nonpathogenic nDNA and mtDNA genetic variants ( 52 ).

      Alterations in nDNA-coded mitochondrial gene expression and the epigenome. While mtDNA mutations have permitted humans to adapt to stable regional environmental energetic differences, many energy resources and demands fluctuate cyclically, for example, seasonal changes in temperature and food supply. Adaptation to this type of energetic variation is accomplished by changes in the levels of mitochondrially generated high-energy intermediates, such as acetyl-CoA and ATP, and in the mitochondrial modulation of the cellular redox state. As these mitochondrial bioenergetic parameters fluctuate with the environment, they drive posttranslational modification of the proteins of the epigenome and the signal transduction pathways. In this way, the expression of the hundreds of nDNA-coded bioenergetic genes is coupled to environmental fluctuations through mitochondrial energy flux ( 53 – 55 ).

      This new bioenergetic perspective provides a framework to reevaluate the genetics and pathophysiology of “complex” diseases, such as PD, AD, autism spectrum disorders (ASDs), and psychiatric disorders. In PD, numerous nDNA loci that have been linked to developing movement disorders are directly involved in modulating mitochondrial integrity and function ( 38 ). For example, mutations in parkin (PARK2) and PTEN-induced kinase 1 (PINK1 başqa adla PARK6) impede mitochondrial autophagy (mitophagy), which leads to the accumulation of mitochondrial damage ( 38 , 56 , 57 ). The resulting increased mtDNA somatic mutation rate degrades the mtDNA in the basal ganglion and substantia nigra, ultimately resulting in neuronal dysfunction, cell death, and movement disorders ( 26 , 39 , 58 ).

      In AD, Aβ toxicity is generally assumed to be the cause, yet systemic mitochondrial defects have been repeatedly reported ( 1 ). At high concentrations, Aβ oligomerizes and is toxic ( 59 ), specifically inhibiting mitochondrial function ( 38 , 60 ). However, at low concentrations, monomeric Aβ is protective of mitochondrial function ( 38 ). Therefore, Aβ appears to be bifunctional. From this perspective, under normal conditions, Aβ functions to protect the mitochondria and associated neurons and synapses and is induced in response to mitochondrial stress, possibly mitochondrial ROS production. However, when mitochondrial dysfunction becomes so severe that neuronal function is irreversibly impaired, Aβ induction becomes excessive and leads to Aβ oligomerization. The oligomerized Aβ then inhibits mitochondrial function, activates the mtPTP, and destroys the neuron with the defective mitochondria, thus eliminating noise from the neuronal information network.

      Early-onset AD, then, is the result of mutations in APP or the presenilins, which aberrantly increase Aβ levels, leading to premature Aβ aggregation and destruction of potentially repairable mitochondria, neurons, and synapses. Late-onset AD, in contrast, is the result of chronic mitochondrial stress, perhaps mediated by ROS toxicity, Ca 2+ overload, or other factors. Increased chronic mitochondrial oxidative stress can result from a variety of factors that partially inhibit OXPHOS, including the tRNA Gln A4336G and ND1 A3397G (M31V) variants. Excessive mitochondrial Ca 2+ exposure can also increase mitochondrial ROS production and activate the mtPTP. Mitochondrially destined Ca 2+ is released from the endoplasmic reticulum within the mitochondria-associated membranes (MAMs), and MAMs harbor the presenilin complexes ( 61 , 62 ). Inappropriate MAM Ca 2+ regulation can cause chronic mitochondrial stress by increasing mitochondrial ROS production and Ca 2+ activation of the mtPTP. These and other stressors could cause the premature accumulation of neuronal somatic mtDNA mutations, bioenergetic decline, mutant mtDNA peptide–induced inflammation, synaptic loss, and dementia ( 38 ).

      ASDs have also proven enigmatic when viewed from a classical Mendelian perspective. Yet the genetics and pathophysiology of ASDs are fully consistent with the expectations for mild mitochondrial dysfunction. Like LHON ( 6 ), in ASDs, males are four times more likely than females to be affected ( 63 , 64 ). Mitochondrial metabolic defects have been repeatedly reported in ASD patients, and mtDNA mutations have been found in several ASD pedigrees ( 63 , 65 – 67 ).

      Elevated Ca 2+ levels have also been observed in ASD brains, and the excess Ca 2+ could activate the neuronal aspartate/glutamate carrier of the mitochondrial NADH shuttle system ( 68 ) and the tricarboxylic acid cycle dehydrogenases ( 69 , 70 ). Both of these effects would drive excessive reducing equivalents into the ETC, stimulating mitochondrial ROS production, oxidative stress, mitochondrial damage, and synaptic loss. İçindəki mutasiyalar CACNA1C Ca 2+ channel gene have been shown to cause the syndromic ASD Timothy syndrome ( 71 ), and mutations in the CACNA1F Ca 2+ channel gene have been reported in ASD patients ( 72 ).

      Copy number variants (CNVs) are also increased in number in autism patients ( 73 , 74 ), and CNVs that remove a copy of the PARK2 or ubiquitin protein ligase E3A (UBE3A) genes have been observed repeatedly ( 75 , 76 ). Since loss of PARK2 would impair mitochondrial quality control ( 77 ), and mutations in UBE3A are associated with hippocampal mitochondrial defects in Angelman syndrome, another syndromic ASD ( 78 ), these observations also implicate bioenergetics in ASDs.

      Since there are more than 1,000 nDNA mitochondrial genes, and partial mitochondrial defects can be sufficient to cause neurodegenerative disease, random CNVs that delete one copy of a nDNA mitochondrial gene could be sufficient to predispose to the neurological symptoms of ASD. Indeed, in one study, an ASD subject with one CNV had near-normal OXPHOS function, while another patient with 13 CNVs had a severe OXPHOS defect ( 67 ).

      Another surprise from the Mendelian perspective has been that genetic elements linked to ASDs are also associated with other neuropsychiatric disorders ( 79 , 80 ). However, this would be predicted if neuropsychiatric disorders share a common bioenergetic pathophysiological mechanism. Mitochondrial dysfunction has been documented in psychiatric disorders ( 81 ), evidence of matrilineal bias in transmission has been reported ( 82 , 83 ), and mtDNA haplogroups and brain mtDNA somatic mutations have been observed in patients with psychiatric conditions ( 21 , 28 ).

      To prove that mitochondrial defects cause metabolic and degenerative diseases, mitochondrial gene mutations have been introduced into the mouse, and metabolic and degenerative disease phenotypes have been observed ( 84 ). The introduction of mtDNA mutations into the mouse germline has proven particularly instructive.

      To introduce a mtDNA mutation into the mouse, an appropriate mtDNA mutation must be isolated in a cultured mouse cell line and the mutant mtDNA transferred into the mouse female germline, most commonly mediated by mouse female embryonic stem cell (mfESC) transmitochondrial cybrids ( 85 ). Introduction into the mouse of a mtDNA harboring a 12S rRNA chloramphenicol resistance (CAP R ) mutation ( 86 , 87 ) resulted in chimeric CAP R mice with cataracts, retinal dysfunction, and optic nerve hamartomas. Homoplasmic CAP R transgenic mice had stunted growth, mitochondrial myopathy, and cardiomyopathy and died prematurely ( 87 ).

      Introduction of mtDNAs harboring a homoplasmic mtDNA with a COI T6589C (V421A) missense mutation that were also heteroplasmic for a ND6 13886 insertion C frameshift mutation resulted in animals that rapidly and directionally lost the frameshift mtDNA within three generations. This observation revealed the existence of the prefertilization ovarian selective system, which eliminates proto-oocytes with the most deleterious mtDNA mutations ( 12 , 88 ). The mice that remained after segregation of the ND6 13886 insertion C frameshift mtDNA were homoplasmic for the COI T6589C (V421A) missense mutation. These animals had a 50% reduction in complex IV activity and developed mitochondrial myopathy and cardiomyopathy ( 12 ).

      Introduction into the mouse of an ND6 G13997A (P25L) mtDNA mutation, which is functionally equivalent to the human ND6 G14600A (P25L) mutation reported to cause optic atrophy when heteroplasmic and Leigh syndrome when homoplasmic ( 89 ), resulted in animals with all of the anatomically possible physiological and pathological features of LHON. The physiological effects of the mutation on neurons were analyzed using synaptosomes from the mouse LHON model brain. This revealed that the optic atrophy mutation did not diminish synaptic ATP levels, but instead chronically increased mitochondrial ROS production. If this is the case for other LHON mutations, it suggests that the delayed onset of acute vision loss may be the result of cumulative oxidative damage ( 90 ).

      A heteroplasmic mtDNA rearrangement mutation has also been introduced into the mouse. This resulted in mice with complex IV–negative (COX-negative) muscle and heart myofibers, renal dysfunction ( 91 ), and infertility ( 92 ). Therefore, both base substitution and mtDNA rearrangement mutations are sufficient to cause degenerative diseases.

      To determine the consequences of much milder mitochondrial defects, mice were created in which two normal but different mouse mtDNAs were mixed within the female germline, thus subverting maternal inheritance. The mtDNAs were from NZB and 129 mice and differed at 91 nt positions encompassing 15 missense mutations, 5 tRNA mutations, 7 rRNA mutations, and 11 control region mutations. All mice were maintained on the C57BL/6J nuclear background ( 93 ). As previously observed ( 94 ), the heteroplasmy levels within the tissues of individual animals segregated, with NZB mtDNAs predominating in liver and kidney, and 129 mtDNAs in spleen and pancreas. However, the tail, muscle, heart, and brain heteroplasmy levels remained relatively stable. In mating experiments, the NZB mtDNAs were progressively lost from the maternal lineage, with the rate of segregation being greatest when the mtDNAs were at relatively equal percentages.

      By random segregation and selective breeding, the heteroplasmic mice were used to derive three mouse lines: homoplasmic NZB, homoplasmic 129, and heteroplasmic NZB-129. These three different mtDNA genotype strains were then examined for behavioral alterations. While the homoplasmic NZB and homoplasmic 129 mice were essentially the same and phenotypically normal, the heteroplasmic NZB-129 mice were markedly different. The heteroplasmic NZB-129 animals were hypoactive during the normally active dark period, in association with reduced food intake and respiratory exchange ratio, but were hyperexcitable under stress conditions. Even more remarkably, the heteroplasmic mice showed a striking learning defect, being slow to learn and quick to forget ( 93 ).

      Extensive biochemical studies of the heteroplasmic NZB-129 mice have failed to detect a significant OXPHOS defect. Therefore, even extremely subtle bioenergetic dysfunction is sufficient to cause neuropsychiatric symptoms. This can account for why maternal inheritance of the mtDNA is strictly imposed throughout most of the eukaryotic kingdom and might explain why it has been so difficult to determine the pathophysiological basis of neuropsychiatric disorders.

      Elucidation of the novel genetics of mtDNA and the demonstration of its central role in bioenergetics has provided a new set of genetic rules and physiological parameters for understanding the intraspecific genetic variation of relevance to human health and disease. This bioenergetic perspective not only provides a coherent theory for the etiology of the “complex” metabolic and degenerative diseases, it suggests powerful new approaches for their presymptomatic diagnoses, reliable prognosis, and effective treatment and prevention ( 10 ). However, reaping the benefits of these new insights will require a major redirection of the way we think about medical genetics and origin of disease. If we can change, the bioenergetic perspective promises to reduce the burden of chronic diseases and markedly improve global health span.

      The author thanks Marie Lott for assistance. This work was supported by NIH grants NS21328, NS070298, AG24373, and DK73691 and by Simon Foundation grant 205844 awarded to D.C. Wallace.

      Maraqların toqquşması: The author’s research has received some support from Glaxo-Smith Kline.

      Reference information: J Clin Invest. 2013123(4):1405–1412. doi:10.1172/JCI61398.


      Three-Parent Babies and The Truth Behind Mitochondrial Replacement Therapy

      Most of us have heard in a biology class that DNA is found in the cell’s nucleus. While this statement is mostly true, some DNA also resides in the mitochondria. The human nuclear genome consists of more than 3 billion base pairs, while the human mitochondrial genome clocks in at slightly fewer than seventeen thousand base pairs. It is clear that in terms of quantity, mitochondrial DNA (mtDNA) pales in comparison to nuclear DNA. However, mitochondrial DNA is nevertheless an integral part of the genetic code. So what exactly is it that makes mitochondrial DNA so special?

      For one, it is adətən passed exclusively from mother to child. However, in contradiction to this, a recent study has shown that fathers are also capable of passing on mtDNA to their children in some cases. Dr. Taosheng Huang, a pediatrician at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, discovered that a four-year-old patient of his carried two sets of mtDNA—one from his mother and one from his father. Despite this new discovery, Sophie Breton, a mitochondrial geneticist, explains that “maternal inheritance of mitochondrial DNA is still the norm.” It is easy to think that because mtDNA has historically been maternally inherited, everyone has the same mtDNA. However, this is not true, due to mutations being picked up over time as mtDNA was passed down. Eventually, this led to the existence of slightly different mtDNA sequences across individuals.

      Due to the way mtDNA is passed on, there are certain diseases which can only be inherited maternally. One example is mitochondrial myopathies, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke (MELAS), which causes serious nervous and muscular system problems. Mutations in mtDNA can also cause myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF), which is characterized by sudden spasms, and Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON), which results in vision loss during childhood or young adulthood. To further complicate matters, mtDNA exhibits heteroplasmy, meaning that each cell may contain several variants of mtDNA. Because of this, mitochondrially inherited conditions can vary widely in severity, age of onset, and symptoms because each cell may contain a different ratio of normal mtDNA to abnormal mtDNA. This also creates a lot of variance between organs, as organs throughout the body may have differing levels of heteroplasmy.

      Fortunately, the advent of mitochondrial replacement therapy (MRT) has proven to be very promising for couples who would like to have biological children without passing on a mitochondrial disease. MRT involves using healthy mitochondria from a donor egg from which the nucleus is removed. The mother’s nucleus is then transferred into the cell, and in vitro fertilization (IVF) is used to produce “ an embryo that contains nuclear DNA from the father and the mother with healthy mtDNA from the donor.” This way, women with mtDNA mutations are still able to have children of their own who will almost certainly not inherit said mutations. Due to the fact that genetic material from three individuals is combined during MRT, the resultant offspring is sometimes referred to as a “three-parent baby.”

      As of now, MRT is only legal in the United Kingdom. The FDA in the United States has not approved human clinical trials for IVF involving donor mitochondria. However, for some couples, this procedure is their only chance to have a healthy biological child of their own. Evan and Kristelle Shulman are one of these couples. They lost their son Noah soon after his birth due to a mitochondrial disease and later found out that his condition was a result of mutations present in seventy to eighty percent of Kristelle’s mitochondria, though she herself is not symptomatic. The Shulmans’ only option to guarantee a healthy child is through MRT, but they are unable to undergo the procedure, since it is currently illegal in the United States. Dr. Michio Hirano is able to perform MRT for the Shulmans and five other couples in similar situations, but unfortunately, he cannot transfer the embryos for fertilization with the current laws in place. Until then, the embryos will remain frozen.

      Why is it such a big deal to legalize MRT? After all, it has the potential to help so many couples, right? Though this is true, there are also several associated ethical concerns which lead to the technique being viewed with apprehension by many scientists and bioethicists. For one, there is, as with any procedure, the possibility of unforeseen effects down the road. Though these repercussions are not known at the moment, Professor Joanna Poulton at the University of Oxford explains that “replacing the nucleus [of an egg cell] d oes not prevent development into a baby, but it causes damage to the cell that probably requires radical reorganization.” She goes on to state that this replacement could possibly result in an increased risk of diabetes later on in life. Another ethical concern regarding MRT is that its effects will be passed down through multiple generations, giving it the potential to change the human gene pool over time. Though nucleotide sequences are not being altered as in the case of CRISPR, MRT and its associated alterations will nevertheless persist throughout future generations. A safeguard currently being discussed in order to minimize the risk of future complications of MRT is to, following the procedure, implant only male embryos for possible pregnancy. This way, potential adverse effects of MRT on the mtDNA will be less likely to be passed on to future generations. A third concern relates to the high costs of MRT. With the procedure ranging from $25k-50k, a societal divide may form between those able to afford this therapy and improve their children’s lives, and those who would like to have this opportunity but cannot afford it. Also related to MRT’s price point is the concern regarding the donors themselves. Mitochondrial donors receive significant compensation, and this might fuel the exploitation of disadvantaged women in the donor business.

      All in all, mitochondrial DNA accounts for only a small portion of the human genome, but mutations within it can be just as adverse as those occurring in nuclear DNA. The breakthrough of mitochondrial replacement therapy appears to be a solution to diseases inherited mitochondrially however, as with any new biotechnology, it is accompanied by several ethical concerns. Stringent regulation of the use of MRT, as well as delving deeper into its possible side effects, will hopefully allow a balanced and ethical use of this technology in the coming years.


      Videoya baxın: #7 Mitochondria الميتوكوندريا. Biology (Oktyabr 2022).