Məlumat

Transplantasiyanın rədd edilməsini başa düşmək - hüceyrə, adaptiv, reaksiya necə baş verir

Transplantasiyanın rədd edilməsini başa düşmək - hüceyrə, adaptiv, reaksiya necə baş verir


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Bu adi insan toxuma rədd edilməsinin əsas mexanizmləri ətrafında başını almağa çalışır.

Bir çox məqalə T-hüceyrələrinin iştirakından bəhs edir, lakin mən bunu izləməkdə çətinlik çəkirəm. İnsan toxuması fərdlər arasında mahiyyətcə oxşardır. Anladığım kimi (demək olar ki) unikal olan yeganə hüceyrə membran zülalı bütün nüvəli hüceyrələrdə ifadə olunan əsas histouyğunluq kompleksidir (MHC).

Bu o deməkdir ki, qatil T-hüceyrələri MHC uyğunsuzluğu səbəbindən transplant toxuma hüceyrələrini tanıya bilmir. Özünü olmayan insan toxumasını müəyyən edə bilən yeganə hüceyrələr humoral fitri immun təbii öldürücü hüceyrələrdir (NKC) və onlar bunu edirlər, çünki onlar MHC özünü göstərmədikcə hər şeyi öldürmək üçün qurulmuşdur.

OK, belə ki, NKC yad toxuma hüceyrələrinin qalıqlarını püskürür, lakin bu qalıqlar, şübhəsiz ki, hər hansı digər öz hüceyrələrinin daxili hissələrinə çox oxşardır? Bu baxışdan hüceyrə fraqmentlərinin limfositlərə təqdim edilməsini tələb edən adaptiv immun sistemini əhatə edən birinə necə keçə bilərəm?


Bu barədə həqiqətən yaxşı bir məqalə var, Moreau və başqaları, tamamilə oxumağa dəyər. Yeganə xəbərdarlıq odur ki, 2013-cü ildə nəşr olunub, buna görə də immunologiya kimi sürətlə inkişaf edən bir sahə olaraq biz indi daha çox məlumat əldə edə bilərik. Bununla belə, ümumi anlayışlar eyni qalır.

Öz bədənimizdə əmələ gətirdiyimiz limfosit bölməsi autoreaktiv olmaması üçün modulyasiya edilir. Başqa sözlə, hər bir antigen üçün bir T hüceyrəsi həqiqətən qarşılaşmağı gözləməlidir in vivo, öz hüceyrələrinə hücum edən və öldürənlər apoptoza məruz qalırlar, xüsusi hal təbii ki, bir sıra xəstəliklər olan otoimmünitedir.

Bir orqan transplantasiyası sözdə alloqraft kimi tanınan şeydir. Alloprefiks mənşəyin eyni növ olduğunu, lakin fərqli fərdlərdən olduğunu bildirir. Beləliklə, necə Xalq molekulyar səviyyədə fərqlənir? Birincisi, biz zülal ardıcıllığı, karbohidrat zəncirinin hissələri və müəyyən reseptor birləşmələri kimi şeylərdə kiçik fərqləri miras alırıq və inkişaf etdiririk. Beləliklə, limfosit bölməniz qeyri-autoreaktiv ola bilər, lakin alloreaktiv ola bilər, çünki bunlar sizin siqnallarınız deyil.

Transplantasiyaların etdiyi digər şey, fitri immun sisteminin PAMP və DAMP adlanan reaksiyalarına və ya patogenlər və toxuma zədələnməsi ilə əlaqəli molekulyar nümunələrin mövcudluğu ilə nəticələnən zərər və iltihaba səbəb olur. Onlar həmçinin, antigen təqdim edən hüceyrələr, rezident limfositlər, qranulositlər və s. Bunun iki təsiri ola bilər: graft-versus-host, buna görə də sizin alıcıya hücum edən donor immun hüceyrələriniz var və qəbuledici immun hüceyrələrinizin transplantaya hücum etdiyi rədd etmə.

İmmunitet hüceyrələriniz birbaşa və dolayı tanınmağa əsaslanan transplantaya hücum edir və bütün bu iltihabın artıq immunitet sistemini gücləndirməsi faktıdır. Beləliklə, limfositləriniz donor antigen təqdim edən hüceyrədə bir alloantigeni tanıyır, birbaşa tanınma nümunəsidir. Bu, transplantasiyada, həmçinin alıcının limfa düyünlərində baş verə bilər, çünki donor APC-lər limfadakı siqnallarla orada hərəkət edə bilər. Resipient APC-lər həmçinin donor hüceyrələrdən alloantigenləri götürə və klassik olaraq adaptiv immun cavabını aktivləşdirə bilər ki, bu da dolayı tanınma olardı.

Bunun üçün yorğan müalicəsi immunosupressiv terapiya kimi görünür.


IL-2-nin adaptiv və fitri toxunulmazlığın bağlanmasında rolu və hüceyrə immunoterapiyası üçün bir vasitə kimi

Jan Frič, Beynəlxalq Klinik Tədqiqatlar Mərkəzi (BQXK), Müqəddəs Anne Universiteti Xəstəxanası Brno, Biologiya Parkı, Studentska 6, Brno 625 00, Çexiya.

Beynəlxalq Klinik Tədqiqat Mərkəzi, Müqəddəs Anne Universiteti Xəstəxanası Brno, Brno, Çexiya

Beynəlxalq Klinik Tədqiqat Mərkəzi, Müqəddəs Anne Universiteti Xəstəxanası Brno, Brno, Çexiya

Hematologiya və Qanköçürmə İnstitutu, Praqa, Çexiya

Jan Frič, Beynəlxalq Klinik Tədqiqatlar Mərkəzi (BQXK), Müqəddəs Anne Universiteti Xəstəxanası Brno, Biologiya Parkı, Studentska 6, Brno 625 00, Çexiya.


Əsas immunologiya

DAIT tərəfindən maliyyələşdirilən tədqiqatçılar insanlarda və heyvan modellərində anadangəlmə və adaptiv immun sistemlərinin (yəni, doğulduğunuz immun sistemi və əldə etdiyiniz immunitetlər) hüceyrələrinin xassələrini, qarşılıqlı təsirlərini və funksiyalarını və bu hüceyrələrin istehsal etdiyi məhsulları öyrənirlər. . Bu məlumat yoluxucu xəstəliklərə və allergiya, astma, otoimmün xəstəlik və transplantasiyadan imtina kimi immun vasitəli vəziyyətlərə aid yeni klinik strategiyaların və biotexniki tətbiqlərin işlənib hazırlanması üçün əsas rolunu oynayır.


Bərk Orqan Transplantasiyasında İltihab və İmmunitet

Transplantasiya sahəsindəki işlərin çoxu greftin rədd edilməsinə səbəb olan antigenlə idarə olunan immun proseslərinə diqqət yetirsə də, son işlərdə erkən anadangəlmə immun mexanizmlər və sonrakı antigenlə idarə olunan cavablar arasındakı qarşılıqlı əlaqəyə diqqət yetirilməyə başlanmışdır (7�). Bu baxımdan, transplantasiya cəmiyyəti digər sahələrdə (11�) tanınan anadangəlmə və adaptiv toxunulmazlıq arasında sıx toxunmuş qarşılıqlı əlaqəni qəbul etməyə başladı. Bu tədqiqatlar, erkən stress və ya zədələnmənin anadangəlmə və adaptiv limfoid yolların aktivləşməsinə səbəb olan çoxlu kəsişən yollara işarə etdi. Bu yollar arasında əsas olanları normal olaraq hüceyrədaxili təsərrüfat rolunu oynayan, lakin stress, zədə və ya infeksiya zamanı həm yerli, həm də sistemli şəkildə sərbəst buraxılan DAMP-lər tərəfindən idarə olunanlardır (21, 22). DAMP-lər makrofaqlar və polimorfonükleer hüceyrələr (PMN, yəni neytrofillər) kimi klassik anadangəlmə immun hüceyrələrini aktivləşdirir, eyni zamanda sitotoksik (Tc) və köməkçi (TH) T hüceyrələrinin aktivləşməsini/qütbləşməsini (23�) idarə etmək üçün dendritik hüceyrələri (DC) stimullaşdırır. Bundan əlavə, qeyri-ənənəvi γδ-T hüceyrələri, təbii killer (NK)-T hüceyrələri, həmçinin TH1 və TH17 hüceyrələri (anadangəlmə hüceyrələrlə birlikdə) anadangəlmə və antigen-spesifik (adaptiv) arasında digər kəsişmə nöqtələrini təmin edir. ) immun cavablar (6, 27).

Transplantasiya proseduru, donor orqanının götürülməsindən onun resipiyentə yerləşdirilməsinə qədər olan vaxt intervalı ilə əlaqədar olaraq alıcının ev sahibi toxumalarında, eləcə də donor greftində oksigen çatışmazlığını (işemiya) əhatə edir. Transplantasiya tamamlandıqdan sonra qan axını bərpa olunur, bu proses reperfuziya kimi tanınır. I/R hadisəsinin cərrahi əməliyyatdan hər hansı birbaşa toxuma zədələnməsinə əlavə olaraq, toxumaların zədələnməsinə (IRI) səbəb olduğu məlumdur. Bu zərərli hadisələr daha da DAMP-lərin sərbəst buraxılmasına səbəb olur və IRI həll edildikdən sonra bu azalır (28�). Bununla belə, DAMP-lər, adezyon və birgə stimullaşdırıcı molekulların erkən ifadəsini, kemokinin sərbəst buraxılmasını və anadangəlmə immun hüceyrələri, eləcə də yaddaş T hüceyrələri tərəfindən iltihablı sitokin istehsalını əhatə edən kəskin iltihablı şəlalə başlayır. Qısaca desək, neytrofillər interleykinlər (IL-) IL-1β, IL-6 və şiş nekroz faktorunu ifraz etmək üçün monositləri və toxuma makrofaqlarını tetikleyen yüksək iltihablı DNT materialını [neytrofil hüceyrədənkənar tələlər (NETs)] çıxararaq DAMP-lərə cavab verirlər. x003b1 (TNF-α). Öz növbəsində, bu proinflamatuar sitokinlər monositdən əldə edilən DC-ni 1-ci tip toxunulmazlığın yaranması üçün əsas sitokin olan IL-12 istehsal etmək üçün stimullaşdırır (6, 27, 32, 33). Bundan əlavə, aktivləşdirilmiş monositlər öz növbəsində neytrofil kemotaksisi və aktivləşməsi üçün cavabdeh olan IL-17 istehsal edən γδ-T hüceyrələrinin cəlb edilməsi üçün kritik bir sitokin olan IL-23-ü buraxa bilər (34, 35). Anadangəlmə immun hüceyrə sitokin fırtınası nəticəsində DAMP-lərə, γδ-T hüceyrələrinə və yaddaş T hüceyrələrinə birbaşa reaksiya IL-17 və interferon-γ (IFN-γ) tərəfindən IRI-yə daha çox kömək edir. ) allo-Ag-dan asılı olmayan şəkildə sərbəst buraxılması və kostimulyator molekulun yuxarı tənzimlənməsi (27, 36, 37).

Efektor və iltihab molekullarının ikinci təbəqəsi qraftın uyğunsuz allo-Ag tanınmasına cavab olaraq əvvəlcədən formalaşmış alloreaktiv yaddaş Tip-1 və Tip-17 T hüceyrələri tərəfindən buraxılır. Resipientin donora qarşı T hüceyrələrinin əvvəlcədən həssaslığının səviyyəsi erkən kəskin rədd epizodları ilə birbaşa əlaqələndirilir (38). Sonrakı iltihab geribildirim döngəsi kimi çıxış edir və əlavə olaraq DAMP və allo-Ag-lərin buraxılmasına səbəb olan toxuma zədələnməsinə səbəb ola bilər. Cərrahiyyə, IRI və sonradan DAMP sərbəst buraxılması ilə tetiklenen hüceyrə və toxuma iltihabının həlli anadangəlmə tənzimləyici makrofaqlar (M2 və Mreg), daxili tənzimləyici sitokinlər [IL-10, IL-4 və transformasiya edən böyümə faktoru-㬡 (TGF) vasitəsi ilə həyata keçirilir. -㬡)] ürək, böyrək və qaraciyər transplantasiyasının heyvan modellərində T tənzimləyici hüceyrələri (Tregs) ilə birlikdə (27, 39�), əvvəlcədən formalaşmış alloreaktiv yaddaş T hüceyrələri Tregs tərəfindən tənzimlənməyə daha az həssas görünür (43). ).

Bu immunoloji hadisələr, aşkar antigen uyğunsuzluğunun müxtəlif hallarda orqan transplantasiyası ilə müşayiət olunan müxtəlif nəticələrin əldə edilməsində mühüm rol oynaya bilər. Biz “kapparent antigenik uyğunsuzluq” terminindən istifadə edirik, çünki allo-Ag-yə reaksiya (1) faktiki allo-Ag fərqləri (2) müəyyən bir dərəcəyə cavab olaraq immun aktivasiyanın fərdi, genetik olaraq əvvəlcədən müəyyən edilmiş hədləri kimi çoxsaylı amilləri əhatə edir. antigenik uyğunsuzluq (3) yaddaş T hüceyrələrinin əvvəlcədən mövcud səviyyələri və (4) immunosupressiv müalicəyə fərdi spesifik cavab.

Müasir orqan transplantasiyası bu arzuolunmaz, erkən immun reaksiyalarına nəzarət etmək üçün güclü strategiyalardan istifadə etmişdir. Xüsusilə, resipientin donora qarşı əvvəlcədən formalaşmış donora spesifik allo-antikor reaktivliyinin transplantasiyadan əvvəl hərtərəfli skrininqi (humoral sensibilizasiya üçün çarpaz skrininq) orqan implantasiyası zamanı tükəndirici və ya tükənməyən induksiya terapiyası və çox yönlü baxım ilə birləşdirilir. immunosupressiya (44�). Bütün bu üsullar tənzimləyici molekulların və hüceyrələrin inkişafına imkan verərkən toxunulmazlığın zərərli təsirlərini azaltmağa çalışır. Qeyd etmək lazımdır ki, bu strategiyalar əsasən T hüceyrələri kimi adaptiv immun hüceyrələrini hədəf alır və fitri immun oyunçuları əsasən yoxlanılmaz qoyur. Beləliklə, aşkarlanmamış yaddaş T hüceyrələrini donor MHC-yə daşıyan reperfuziyadan sonra əhəmiyyətli İRI səbəbiylə yüksək DAMP sərbəst buraxılması və iltihabı olan xəstələrdə erkən imtina epizodları, transplantasiya planında erkən imtina epizodları ola bilər. və qoruyucu immunosupressiya. Bu, canlı donorluq və/və ya optimal MHC uyğunluğu səbəbindən minimal İİR-dən əziyyət çəkən qeyri-həssas və ya minimal sensibilizasiya olunmuş xəstələrlə ziddiyyət təşkil edir, nəticədə ya laqeyd subklinik iltihab, ya da arzuolunan sakit nəticələrlə problemsiz klinik gedişat olur. Məsələn, böyrək transplantasiyasından sonra ilk 3 ayda kəskin hüceyrə rəddi (AKR) hadisələri xəstələrin 10%-də, biopsiya ilə təsdiqlənmiş subklinik rədd isə böyrək alıcılarının əlavə 15%-də (447) baş verir.


Rus zooloq İlya Meçnikov, bütün hesablamalara görə, mürəkkəb və ziddiyyətli bir insan idi, o, çox enerjili idi (uşaqlıq ləqəbi "Quickssilver" idi), eyni zamanda dəyişkən və intihar düşüncələrinə meyilli idi, lakin o, istedadlı bir tədqiqatçı idi və bənzərsiz anlara qadir idi. parlaq fikir.

Belə məqamlardan biri 1880-ci illərdə, o, İtaliya sahillərində yayda olarkən baş verdi. Sadə dəniz orqanizmlərinin hüceyrələrinin qida maddələrini udması və həzm etməsi Meçnikovu heyran edirdi. Mikroskop altında dəniz ulduzu sürfələrinin içindəki bir qrup hərəkət edən hüceyrəyə baxarkən, o, bu gəzən hüceyrələrin orqanizmi müdaxilələrdən qoruya biləcəyi anlayışına qapıldı. Qızılgül tikanının bir parçasını tutub sürfələrin içinə itələyən Meçnikov gördü ki, bir dəstə mobil hüceyrə balın ətrafında milçəklər kimi tikanı əhatə edir. Onun gözünün önündə onlar incidən obyekti udduqları və nəticədə atdıqları göründü.

Mechnikov, faqositlər adlandırdığı bu yeyən hüceyrələrin nə etdiyinə dair radikal bir konsepsiya hazırladı. (Ad yunan dilindən gəlir fagein, mənası "to udmaq" və "-sit", biologiyada "cell" bildirən şəkilçi.) O, faqositlərin orqanizmin əsas müdafiə xətti olduğunu və onlara tapşırılan vəzifənin qarşılaşdıqları hər hansı bir xarici agenti udmaq və həzm etmək olduğunu irəli sürdü. Əgər siz nə vaxtsa bir kəsik və ya parçalanma görmüsünüzsə və onun ətrafında əmələ gələn dəhşətli irin görmüsünüzsə, siz indicə faqositlərin fəaliyyət göstərdiyinin şahidi olmusunuz və irin əslində faqositləriniz öz işini gördükdən sonra geridə qalan ölü ağ qan hüceyrələri və digər hüceyrə zibilləridir.


Şəkil 2. Faqositoz
Bakteriyaları (mavi çubuqlar) udmaq aktında tutulan ağ qan hüceyrəsinin (narıncı) rəngli skan edən elektron mikroqrafı. İlya Metçikovun müşahidə etdiyi kimi, faqositlər adlanan gəzən hüceyrələr hər hansı zərərli yad hissəcikləri, bakteriyaları və ölü/ölməkdə olan hüceyrələri udmaq və həzm etmək üçün toxuma zədələnmiş və ya infeksiya bölgələrinə miqrasiya edirlər. Kredit: Dr Kari Lounatmaa / Elm Foto Kitabxanası. Şəkil Dr Kari Lounatmaa / Elm Foto Kitabxanası tərəfindən təqdim edilmişdir.

Meçnikovun nəzəriyyəsi iki səbəbdən radikal idi. Birincisi, bir çox elm adamı kəsik və ya parçalanmaya qarşı bu cür iltihab reaksiyasının ev sahibinə heç bir fayda verməyən bir refleks reaksiya olduğunu güman edirdi. İkincisi və bəlkə də daha önəmlisi, digər elm adamları da eyni dərəcədə əmin idilər ki, immunitet sisteminin aktiv fəaliyyəti bu hüceyrələrdə deyil, qanımızda baş verir.


Tarix

1944-cü ildə Medawar göstərdi ki, dəri allogreft rədd cavabı host qarşı greft cavabdır. Mitçison daha sonra bu cavabın hüceyrə vasitəçiliyi xüsusiyyətlərini nümayiş etdirdi. İnsan böyrəyinin ilk uğurlu eyni əkiz əkiz transplantasiyası 1954-cü ildə Bostonda Cozef E.Mürrey tərəfindən həyata keçirilib, ardınca 1967-ci ildə Dr.Tomas E.Starzl tərəfindən ilk uğurlu qaraciyər transplantasiyası, 1967-ci ildə Kristian Barnard tərəfindən ilk ürək transplantasiyası və 1968-ci ildə E. Donnall Thomas tərəfindən ilk uğurlu sümük iliyi transplantasiyası.

Schwartz və Dameshek, 1959-cu ildə, 6-merkaptopurinin siçovullarda immunosupressiv olduğunu, immunosupressiv dərman müalicəsi dövrünü açdığını göstərdi. O vaxtdan bəri bir çox yeni və getdikcə daha selektiv immunosupressiv agentlər işlənib hazırlanmışdır. [2] Bu müalicələr transplantasiya edilmiş orqanların transplantasiyasına şərait yaratmış və onların sağ qalmasını yaxşılaşdırmışdır.


Tənzimlənən və ya Proqramlaşdırılmış Nekroz nədir?

Tənzimlənən nekrozun və nəticədə nekroptozun kəşfi pan-kaspaz inhibitoru zVAD-fmk [59] ilə birlikdə TNFα-ya məruz qalan L929 hüceyrələrində kaspazdan asılı olmayan hüceyrə ölümünün müşahidəsinə əsaslanırdı. Gözlənilən nəticə apoptozun azalması və ya olmaması ola bilsə də, təəccüblü şəkildə hüceyrə ölümü artırdı və nekrozun morfoloji xüsusiyyətlərinə sahib idi. Bununla əlaqədar olaraq, apoptozu nekrozdan fərqləndirən hüceyrə ölümü ilə bağlı əvvəlki işlərin çoxu morfologiya və struktur/biokimyəvi fərqlərə əsaslanırdı. Apoptoz zamanı tipik hüceyrə kiçilməsi, membran qabarcıqları, membrana bağlanmış veziküllər və xromatinin kondensasiyası əvəzinə, nekroz hüceyrə həcminin artması (onkoz), sitoplazmanın getdikcə şəffaflaşması, bütöv nüvələrlə kiçik xromatin kondensasiyası, orqanellələrin şişməsi, permesoabilis və permesoabilis ilə əlaqələndirilir. nəhayət, plazma membranının pozulması. Bu son addım sitoplazmik məzmunun sızmasına imkan verir ki, bu da vacibdir yox membran qapalı [60 ••]. Membran qapağı olmadan, istilik şoku zülalları (HSP), işlənməmiş yüksək hərəkətlilik qrupu qutusu 1 (HMGB1), sidik turşusu, fibronektin, IL-33 və başqaları [61, 62] daxil olmaqla, iltihab əleyhinə endogen molekullar qarşılıqlı əlaqədə sərbəstdir. köçürülmüş orqanın mikromühitində parenximal və immun hüceyrələrlə. Son zamanlarda böyük maraq doğuran, nekrozdan yaranan DAMP-lərin apoptozdan sonra membrana bağlı veziküllər kimi daha uzaq sistem təsirləri də ola bilər. Hüceyrə ölümü ilə əlaqəli molekulyar nümunələr (DAMPs) I/R zədələnməsində və alloqreftin rədd edilməsində, ehtimal ki, Toll Like Receptors (TLR) ilə qarşılıqlı əlaqədə iştirak edir, baxmayaraq ki, digər anadangəlmə reseptor siqnal yolları mövcuddur [63-66]. Morfoloji xüsusiyyətlər ümumiyyətlə nekrozun bütün formaları arasında paylaşıldığından, tənzimlənən nekrozun müxtəlif formalarını fərqləndirmək üçün xüsusilə faydalı olmamışdır. Həqiqətən, apoptoz ilə paylaşılan xüsusiyyətlər də var ki, bunlar hüceyrə ölüm yollarını ən yaxşı şəkildə necə fərqləndirmək probleminə kömək edir. Məsələn, Annexin V boyanması, xarici plazma membranında ifşa olan fosfatidilserini (PS) aşkar etmək üçün tez-tez istifadə olunan in vitro üsuldur, beləliklə erkən apoptozu təmsil edir. Bununla belə, pozulmuş plazma membranları olmayan bəzi nekrotik hüceyrələrdə PS-yə məruz qalma aşkar edilə bilər [67]. Eynilə, apoptozda DNT zəncirinin qırılmalarını aşkar etmək üçün istifadə edilən terminal deoksinukleotidil transferaz dUTP nick end labeling (TUNEL) boyanması da nekrotik hüceyrələrdə qırılmaları aşkar edə bilər [68]. Tənzimlənən nekroz və nekroptozun in vivo rolunun öyrənilməsində əsas maneə nekroptotik hüceyrələrin in situ identifikasiyası üçün müəyyən molekulyar markerin olmaması olmuşdur. Nekrozun tənzimlənən formalarının mövcudluğunu dəstəkləyən ilkin müşahidələrdən sonra, indi cəlb olunan spesifik molekulların molekulyar identifikasiyasından, heyvan modellərində genetik pozğunluqdan və spesifik farmakoloji agentlərdən istifadə edərək nekrozun daha dəqiq differensasiyasına intensiv diqqət yetirilir. Nekrostatinlər (Nec-1), məsələn, nekroptozu müəyyən etmək üçün istifadə edilmişdir, baxmayaraq ki, bu yanaşmanın da tələləri var, çünki "hədəfdən kənar" təsirlər nekrozun digər formalarına təsir edir və ya hətta hüceyrə homeostazını pozur. Bu, klinikada xüsusilə vacibdir, çünki daha yeni “ölümü dəyişdirən” terapevtiklər mövcud olur, çünki ətraflı bioloji anlayış olmadan belə yolların pozulması faydalı və ya zərərli nəticələrlə nəticələnə bilər [55].

Transplantasiyada tənzimlənən nekrozun bu icmalının əsas diqqəti RIPK1 və RIPK3 vasitəçiliyi ilə əlaqəli nekroptozdur, çünki cari məlumatlarımızın çoxu İ/R zədəsi orqanının zədələnməsi və transplantın sağ qalması zamanı bu ölüm forması ilə məhdudlaşır. Bununla belə, tənzimlənən nekrozun digər potensial transplantasiyaya uyğun formalarının da mövcud olduğunu qəbul etmək vacibdir ([60 •, 69]-da nəzərdən keçirilir). Mitokondrial keçiricilik keçidi (MPT) vasitəçiliyi ilə tənzimlənən nekroz, keçiriciliyə keçid məsamə kompleksinin (PTPC) əsas komponenti olan siklofilin D (CYPD) ilə bağlıdır. Maraqlıdır ki, siklosporinin geniş yayılmış erkən istifadəsi onun keçiriciliyə keçid məsamələri ilə əlaqəli ölüm və iltihaba təsiri ilə erkən greft funksiyasını yaxşılaşdıra bilər və bəlkə də tamamilə T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsinin inhibəsi ilə əlaqədar deyil. Parthanatos DNT-bərpa mexanizmləri və poli(ADP-riboza) (PAR) polimeraza 1 (PARP1) fermentinin hiperaktivləşməsi ilə tetiklenir ki, bu da hüceyrədə NAD+ və ATP enerjisinin tükənməsinə səbəb olur. Parthanatos mitoxondriya tələb etsə də, nekroptoz mitoxondriyadan asılı olmayaraq baş verə bilər ki, bu da anaerob şəraitdə soyuq saxlama orqanlarında tənzimlənən nekrozu hədəf alan potensial strategiyalara dair maraqlı suallar doğurur [70, 71]. Bu yaxınlarda iltihablı stress altında endotel hüceyrələrində parthanatos formasını müşahidə etdik, lakin kaspaza və PARP inhibitorları tərəfindən tənzimlənməsi hüceyrədaxili pH-a çox həssasdır (Pavlovsky və Jevnikar, nəşr olunmamış məlumatlar). Bu müşahidə, həmçinin transplantasiya zədəsinin pisləşməsi ilə İ/R zədələnməsinin kaspazın inhibisyonu ilə zəifləməsi ilə bağlı əvvəlki hesabatlardakı fərqlərə dair bəzi fikirlər verə bilər.

Apoptozda olduğu kimi, tənzimlənən nekrozun müxtəlif formalarında iştirak edən komponentlər arasında əhəmiyyətli "çarpaz söhbət" var. Nekroptozdakı rolundan əlavə, RIPK3 makrofaqlarda və dendritik hüceyrələrdə pro-IL-1β emalını asanlaşdırmaqda da iştirak etmişdir. IL-1β, inflamasoma adlanan makromolekulyar kompleksin aktivləşməsi nəticəsində yaranan kaspaza-1 tərəfindən parçalanma və olgunlaşma tələb edən anadangəlmə iltihablı sitokindir. RIPK3 MLKL və nekroptotik hüceyrə ölümündən asılı olmayaraq NLRP3 iltihabı və IL-1 iltihab reaksiyalarını inkişaf etdirə bilər [72]. Piroptozla tənzimlənən nekroz iltihabı stimullaşdırdıqdan sonra baş verir və xroniki böyrək zədələnməsini təşviq etdiyi göstərilmişdir [66, 73]. Ferroptoz, reaktiv oksigen növlərinin (ROS) dəmirdən asılı istehsalı, lipid hidroperoksidlərin səviyyəsinin artması və dəmir chelator desferrioksamin (DFO) tərəfindən inhibe edilməsi ilə xarakterizə olunan tənzimlənən nekrozun bu yaxınlarda təsvir edilmiş kaspaz və nekrozomdan asılı olmayan hüceyrə ölüm formasıdır [69]. Bu, ferroptoza səbəb olan agentlər (FIN) adlı bir sıra kiçik molekullar tərəfindən induksiya edilə bilər. Qeyd etmək vacibdir ki, ferroptoz hələ naməlum mexanizmlər [74] vasitəsilə “hədəfdən kənar” təsirlər nümayiş etdirən Nec-1 tərəfindən bloklana bilər. Nec-1-ə cavablara əsaslanan nekroptozun əvvəlki tədqiqatları beləliklə, ferroptotik hüceyrə ölümünü də əhatə edə bilər. Həqiqətən də, bu yaxınlarda böyrək I/R zədələnməsində nekroptozdan çox ferroptozun əsas iştirakçı olduğu irəli sürülür [75]. NETosis (neytrofil ekstrasellüler tələ) immun hüceyrələrin mikrob və viral infeksiyaları öldürməsinə imkan verən DNT, xromatin və histonların (NET) sərbəst buraxılması ilə əlaqələndirilir. Otofagiya hüceyrə homeostazı üçün həlledici mexanizmdir, lakin müəyyən şərtlərdə, o cümlədən hüceyrə ölümünün digər formalarının pozulması, özü də hüceyrə ölümü mexanizmi ola bilər. O, biokimyəvi cəhətdən bir qədər unikaldır, çünki o, LC3 (mikrotubulla əlaqəli zülal 1 yüngül zəncir 3) və ubiquitin bağlayan iskele zülalı olan p62-nin deqradasiyası ilə xarakterizə olunur. Maraqlıdır ki, mTOR inhibitoru sirolimus tərəfindən təşviq edilə bilər və beləliklə transplantasiya dərmanları və transplantasiyada bəzi cari nekroptoz modelləri ilə əlaqəsi var.


Rədd etmə yenidən nəzərdən keçirilir

Açığını deyim ki, bir çox insan Fadi Lakkis və həmkarlarının yeni tapıntılarına lənətləmək niyyətindədir. Məlum olub ki, transplantasiyada orqan rəddi elm adamlarının güman etdiyi səbəblərə görə baş vermir.

Thomas E. Starzl Transplantasiya İnstitutunun MD və elmi direktoru Fadi Lakkis sadəliyin zərifliyini yüksək qiymətləndirir. Onun daha sadə suala yaxınlığı var. O, yaxşı, təmiz, sadə cavabın ləzzətini alır. Bir yay, Beyrutdakı Amerika Universitetində tibb fakültəsinə başlamazdan əvvəl, vaxtını immunologiyaya dair bir neçə kitab oxumağa sərf etdi. Kitablardan biri çox yaxşı idi və sadəcə olaraq, o, xatırlayır. "Bu, diqqətimi cəlb etdi ki, kimsə hər şeyi çox sadə şəkildə izah edə bilər" dedi. "Çox həyəcanlı olduğu ortaya çıxdı."

Gənc tibb təhsili ilə irəlilədikcə, böyrək xəstəliyinin incəlikləri də onun təxəyyülünü ələ keçirdi, bu da yenə fiziologiyanın düzgünlüyünü göstərdi. "Mən gördüm ki, nefrologiyada problemi yalnız onun arxasında duran elmi dərk etməklə diaqnoz qoya bilərsiniz" dedi. "Bir sıra simptomları və əlamətləri yadda saxlamaq və sonra diaqnoz qoymaq əvəzinə, düşündüm:" Ah, əgər böyrəyin natriumla necə davrandığını başa düşsəm, bu xəstənin natriumunun niyə aşağı olduğunu və müalicə etmək üçün nə etməli olduğunu başa düşə bilərdim. Çox sadə bir şeylə başlaya və sonra çox mürəkkəb diaqnoz qoya bilməyiniz mənim üçün çox cəlbedici idi.”

Bu yaxınlarda Lakkis (Pittsburq Universitetində Transplantasiya Biologiyası üzrə Frank və Athena Sarris kafedrasının sahibi olan cərrahiyyə, immunologiya və tibb professoru) transplantasiya olunmuş xəstələrdə orqan rədd edilməsi ilə bağlı sadə bioloji sual verdi. Cavab hər kəsi təəccübləndirdi, uzun müddət davam edən fərziyyəni sona çevirdi - və sadəcə olaraq daha yaxşı və çox ümid edilən, rədd edilmə əleyhinə müalicələrə yol aça bilər.

Tolerantlığa nail olmaq üçün bir yol tapmaq bir çox insanlar üçün yüksək məqsəddir. Transplantasiya immunoloqları üçün bu, bir ömür boyu axtarışdır. Transplantasiya edən bir çox alim karyerasını insan orqanizminin immunosupressiv dərmanlara müraciət etmədən orqanı qəbul etməsinin yolunu axtarıb.

Bu, müasir immunosupressiv dərmanların ilahi bir nemət olmadığını söyləmək deyil. Saysız-hesabsız uğurlu transplantasiyalara, xilas edilmiş legionlara icazə verilir. Və illər keçdikcə rejim, xüsusən də Pittin Thomas E. Starzl tərəfindən cəzalandırıldı. Starzl, transplantasiya edilən xəstənin qəbul etdiyi dərmanların miqdarını azaldan iki istiqamətli immunosupressiv yanaşma inkişaf etdirdi. Minimum effektiv dozada belə, yan təsirlər xoşagəlməz ola bilər və basdırılmış immun sistemdə fürsətçi infeksiyalara və bədxassəli xəstəliklər kimi bədənə digər hücumlara qarşı mübarizə aparmaq üçün əsas döyüş sursatları yoxdur.

Bəzi xəstələrin, bir ovuc orqanlarının öz başına tolerant hala gəldiyinə dair məlumatlar var. Digər hallarda, sümük iliyi transplantasiyası immunitet sistemini orqana hücumu dayandırmağa inandırdı. Lakkis bu yanaşma haqqında "Bir az sərtdir" deyir. Xəstələr öz sümük iliyini aradan qaldırmaq üçün kimyaterapiya və ya radiasiyadan keçməlidirlər ki, bu da donor sümük iliyi işə başlayana qədər onları infeksiya riski altında qoyur. “Böyrək transplantasiyası üçün gələn kimsə üçün bu, bir qədər çox olur” Lakkis deyir. , xüsusilə immunosupressiv dərmanların mümkün, mükəmməl olmasa da, hərəkət kursu olduğunu bilmək.

Beləliklə, tolerantlıq axtarışları davam edir. Bir neçə il əvvəl Lakkis bu mövzuda fərqli bir baxımdan getməyə qərar verdi. "Bir şey uzun illərdir yaxşı həllərə davamlı olduqda," deyir, "bir az nəyisə əldən verdiyiniz üçün narahat olmağa başlayırsınız." O, son 25 il ərzində qəbul edilmiş bir paradiqmadan başlayaraq imtinanın əsas mexanizmlərini şübhə altına almağa qərar verdi.

"Orqanların rədd edilməsi olduqca mürəkkəb görünə bilər" deyir. “Əslində, bu, tək bir hüceyrə növündən asılıdır - bu hüceyrə növü olmadan rədd edilmə baş verməyəcək. Həmin hüceyrə T hüceyrəsidir. T hüceyrələri olmayan bir heyvan və ya insan götürsəniz, rədd etməzlər. T hüceyrəsi limfositdir, timusda əmələ gələn ağ qan hüceyrəsi növüdür (buna görə də "T"). Transplantasiya edilmiş orqana getməzdən və rədd etməyə başlamazdan əvvəl aktivləşdirilməlidir - vəzifəyə hazırlanmalıdır. Bəzi T hüceyrələri yad toxuma ilə mübarizə aparmaq üçün keçmiş infeksiyalar və ya peyvəndlər tərəfindən hazırlanmış yaddaş hüceyrələridir. Digər T hüceyrələri sadəlövhdür və düşmən kimi qəbul etdikləri şeyə - aşılanmış toxumaya qarşı çıxmağa hazır olmadan əvvəl effektor T hüceyrələrinə çevrilməlidirlər.

Lakkis aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin greftə necə çatdığına bir daha nəzər salmaqda maraqlı idi. Paradiqma kemokinləri əhatə edirdi - asanlıqla qatlana bilən və membranın bir tərəfindən digərinə keçə bilən kiçik zülalların çevik dəsti. Toxuma iltihablandıqda, müəyyən kemokinlər dəstə-dəstə olur. Transplantasiya edilmiş orqan istər-istəməz çoxlu iltihabla nəticələnəcək, xüsusən də qan damarlarının zərif endotel astarında.

Uzun müddət davam edən fərziyyə, kemokinlərin izdihamının T hüceyrələrinə onların diqqətini çəkmək üçün siqnal verməsi idi. İltihablı endotel yapışqan bir yerdir. T hüceyrələri yavaş-yavaş endoteldən kemokinlərə doğru yuvarlanırdı. Onlar görüşdükdən sonra T hüceyrələrindəki reseptorlar kemokinlərə bağlanırdı. T-hüceyrəsinin kemokinə möhkəm yapışması ilə, T hüceyrələri endotelin maneəsindən keçərək rəvan şəkildə sürüşür və T hüceyrələrinin rədd etmə prosesini başlaya bildiyi transplantasiya edilmiş toxuma daxil olur. Əgər kemokinlərin siqnal verməsini maneə törətsəniz, rədd etmə prosesini dayandıracağınızın necə olacağını görə bilərsiniz. Ancaq bunu etmək cəhdləri uğursuz oldu.

Lakkis, kimyakinlər haqqında bu fərziyyəni sınaqdan keçirmək üçün laboratoriyasını işə salmağa qərar verdi. "Biz bir qrup olaraq bu çox sadə, fundamental sualları soruşmaqdan həzz alırıq - harada və niyə və necə" dedi. "Çox az baqajla gələ bilərsiniz - sadəcə özünüzü bütün fərziyyələrdən azad edin."

Bu, Jeffrey Walch'ın göründüyü zamandır. Walch, hər dəqiqədən maksimum yararlanmağı bilən Tibb Fakültəsinin MD/PhD tələbəsidir. (O, bu hekayə üçün müsahibəni bir günortadan sonra imtahanlar və görüşlər arasında 10 və 15 dəqiqəlik vaxt hissələrinə uyğunlaşdırdı.) 2007-ci ildə o, doktorluq işi üçün uyğun olacaq laboratoriyaları axtarırdı. O və Lakkis onu vurdu və o, alındı. Onun PhD üçün əsas layihəsi bu kiçik kemokinlərin T hüceyrələrinin köçürülmüş orqanlara miqrasiyasını necə istiqamətləndirdiyini göstərməyə çalışacaq.

“Fadi, əvvəlki işindən bəzi ilkin məlumatlara sahib idi ki, bu da CXCR3 adlı xüsusi bir kemokin reseptorunun hüceyrələrin rədd edilməsinə səbəb olacaq greftə yönləndirilməsinə cavabdeh olduğunu göstərirdi. Mən layihəyə çatanda biz buradayıq” dedi Walch.

CXCR3 reseptoru yüksək dərəcədə ifadə edilir, yəni aktivləşdirilmiş T hüceyrələrində çox tapılır. Eyni zamanda, aktivləşdirilməmiş sadəlövh T hüceyrələrində ümumiyyətlə tapılmır. Lakkis deyir: "Bu, siqnal olmalı idi". “Biz çox sadə bir təcrübə etdik. CXCR3-ü ifadə etməyən hüceyrələri götürdük, onları heyvana yerləşdirdik”. Hər kəsi təəccübləndirən T hüceyrələri hər halda içəri girib grefti rədd edə bildilər.

Hmmm. Bu şəkilin nə səhvi var idi? Tədqiqatçılar başlarını qaşıdılar. Bəlkə başqa bir kemokin-reseptor cütüdür? Orada, şübhəsiz ki, onlardan çoxu var. “Bu, cəngəlliyə bənzəyir, bu kimyokinlər. Onların çoxu var” deyir Lakkis. “Biz illər keçirməli və onlardan hansının vacib olduğunu öyrənməliyik. Və bəlkə də vacib olan tək bir şey deyil. Ola bilsin ki, birini nokaut edirsən, o birisi yerini alır”.

Digər tərəfdən, o düşündü ki, bəlkə də biz hamımız son dörddəbir əsrdə yanılmışıq. Bəlkə də bütün proses kemokinlərdən tamamilə müstəqildir. O və Uolç bu fikri sınaqdan keçirmək qərarına gəldilər, çünki bu, şübhəsiz ki, daha sadə təcrübə idi. Boğmacaya və ya göy öskürəyə səbəb olan bakteriya tərəfindən hazırlanmış bir toksin var. Hüceyrələrə göyöskürək toksini əlavə etsəniz, kemokin reseptorunun siqnal qabiliyyətini bloklayır. Bəziləri göyöskürək toksini olan, digərləri isə olmayan aktivləşdirilmiş T hüceyrələri hazırladılar. T hüceyrələrinin miqrasiyası hər hansı bir kemokin reseptorundan asılı olsaydı, göyöskürək toksini ilə müalicə olunan T hüceyrələri greftə çata bilməzdi.

Ancaq yenə də etdilər. T hüceyrələrinin peyvənd edilmiş toxumaya miqrasiyası, uzun müddət düşünüldüyü kimi, kemokinlərdən asılı deyildi. Fikir inqilabi idi.

"Bu nöqtədə biz layihənin başlanğıcda olduğu yerdən kənara çıxdıq" dedi Walch. O, T hüceyrələrinin greftlərə necə köç etdiyinə dair dissertasiya fərziyyəsini dəyişdi. "Çünki indi həqiqətən bilmirdik - işlədiyini düşündüyümüz şey işləmirdi." Aylar ərzində Walch təkcə transplantasiya deyil, digər sahələrdən də ədəbiyyatı araşdırdı. Müxtəlif növ immunitet pozğunluqları və mərkəzi sinir sistemi haqqında oxudu. Qohum antigen adlanan bir şeyin hüceyrələri istiqamətləndirə biləcəyi nəzəriyyələri ilə qarşılaşdıqda, bir şey klik etdi.

Antigen, əlbəttə ki, bədəndə immun reaksiyasını artıran yad bir molekuldur. Experienced T cells are attracted to specific cognate antigens—just as a magnet is attracted to a piece of iron but won’t pick up plastic.

While the accepted paradigm had been that T cells are scattered throughout the body and migrate to different areas when chemokines signaled to them, Walch’s new hypothesis suggested a much more efficient system. “It doesn’t matter if you have a bunch of effector T cells if they can’t interact with the cell that expresses the antigen because they don’t respond to that antigen. Then they’re just sort of a bystander cell that is in the area because there’s inflammation,” says Walch. “But if they’re going where their cognate antigen is expressed, then they’re going where they need to go.”

What an idea, Walch thought: Activated T cells would only go to where they needed to be. To test the hypothesis, they put to use a new technology. In 2007, Lakkis had recruited researcher Geoffrey Camirand to the Starzl Institute. Camirand, whose own research interests include studying a subset of T cells called regulatory T cells, worked with Lakkis to set up an intravital imaging system that would be able to look at what is going on inside a living animal. The new system made use of two-photon microscopy. Although the intravital two-photon technology had been available since 2001, the bulk of the research employing it had been looking at how the immune system operates in lymph nodes. Not much had been done using it to study transplants.

To understand why everyone was so excited about the new imaging system, you have to understand several components. First, the two-photon system was the answer to the problem of the single-photon laser, which is preferable when a higher resolution is needed, for instance, in the imaging of cell organelles. Single-photon technology can make beautiful pictures but can’t penetrate deeply, because of the elevated scattering of the high-energy photons within tissues. It can also cause tissue damage. In two-photon microscopy, the photons are concentrated into a single focal point. The point where they meet with a fluorescent molecule is the only point that shines. “And it shines brilliantly,” Lakkis says. “In that 1-micron focal plane where they meet, you can see the cell that is shining. It emits beautiful fluorescence.” There’s an awestruck note in his voice as he relates this. “You can study the living tissue. It’s almost like four-dimensional imaging, because you can tell what it’s doing [for] up to 2-and-a-half hours. This is a more definitive technology.”

“It’s good that we jumped on this technology a few years back,” says Camirand, “because now we can apply it to a wide range of transplant-related questions. There’s a huge amount of work that can be done with this technology.”

They set about testing Walch’s hypothesis: Lymphocytes, like T cells, have receptors on them that are very specific to what they are supposed to recognize. “Usually it’s a virus or bacteria. But in the setting of a transplant, the antigen could be almost any foreign protein on the [transplanted tissue] that is different from the tissues of the recipient,” says Lakkis. The transplanted organ expresses proteins—antigens—that are different from the recipient’s because no two people’s organs are alike in this way—unless they’re identical twins. “We did simple experiments where the T cells are very specific to one antigen, and the transplanted organ has that antigen or it doesn’t. And we found that only if the antigen is present do the T cells get in. If the antigen is not present, the T cells cannot get into the tissue of the organ and reject it.” As Walch had hypothesized, the migration of T cells into the organ is dependent on the cognate antigen, not the chemokines.

The third part of the work blew yet another theory out of the water. Now that they knew it was the cognate antigens that allowed the T cells to migrate to the transplanted tissue, the next question was where? “The thinking in the field was that the first cell in the organ that the T lymphocyte can see has to be [in the] endothelium, the inner lining of the blood vessel,” says Lakkis. “That was the traditional thinking because, anatomically, that made sense.” There was also evidence that the endothelium can digest foreign proteins, then present them to the T cell to activate it.

Again, back to the fundamental questions. Walch and Lakkis set out to confirm that this was really the case. “And it turned out that that’s not completely true,” says Lakkis. “Even though the endothelium can present the protein to the T cell, it was dispensable. There had to be another cell that’s doing it.” There was a likely candidate—a bone-marrow-derived cell called the dendritic cell that lives in all of our organs. Its job is to detect virus or bacteria. Then it eats the marauding particle and digests the proteins, presenting the antigen to T cells.

But there was an anatomical mystery they had to solve first: How do the dendritic cells, which live in the tissue, get into the blood where the T cells reside?

The handy-dandy two-photon imaging system was able to deliver the answer. Pitt’s Martin Oberbarnscheidt, a research assistant professor at the Starzl Institute, discovered that dendritic cells reach into vessels in the kidney. The dendritic cells have little leg-like projections, called dendrites, that actually stick through the blood vessels into the bloodstream.

“The blood vessel is not 100 percent lined with endothelial cells,” Lakkis explains. “It’s fenestrated. It has windows in it.” So when the endothelium cannot present antigen to the T cells, these dendritic cells take over the job by sticking their legs into the bloodstream and presenting antigen to T cells that are going by. “Using the microscopy,” Lakkis adds, “we could show that they capture T cells in the bloodstream and bring them over to the other side. That is a completely new paradigm, as well.”

With Walch as the lead author, the work was published this May (online, appearing in print in June) in Klinik Tədqiqat Jurnalı. Terry Strom, professor of medicine and surgery at Harvard Medical School and coscientific director of the Transplant Institute at Beth Israel Deaconess Medical Center, published a commentary of the work, titled, “Transplant Rejection and Paradigms Lost,” in the same journal. “Dr. Lakkis’ work has revolutionized our understanding of the inception of transplant rejection,” he says. “Several widely held views were disproven and the work should influence attempts to prevent rejection.”

While the therapeutic implications are exciting, Lakkis says he tends to be more reserved about them. It takes a long time to translate newfound biological understanding into a treatment for patients.

Walch, PhD in hand, is completing his last two years of med school. When he’s done, he hopes to be a plastic surgeon, specializing in cleft lip and palate while continuing to do research in immunology.

Lakkis continues to go back to the fundamentals. About a decade ago, he took a sabbatical in Leo Buss’ evolutionary biology lab at Yale University where he collaborated with then-doctoral student Matthew Nicotra. Lakkis was fascinated by the allorecognition response being studied on a sea creature called Hydractinia. (Allorecognition refers to an organism’s ability to tell the difference between self and nonself cells or tissues of another member of the same species.)

“The ‘primitive’ organisms do not have lymphocytes, and yet they are quite good at detecting and rejecting tissues of an unrelated organism,” says Lakkis. Lymphocytes are the hallmark of the adaptive immune system, which has been primed to recognize and attack foreign antigens by previous contact with them. “This told us that there must be nonself tissue recognition mechanisms in mammals that predate lymphocytes, which was not what everybody else thought.” In a recently submitted paper, Lakkis and his team investigated the innate immune system of mice, which is made up of cells other than lymphocytes, and found that it indeed distinguishes tissue that is foreign from self.

Questions beget more questions: How do the innate and the adaptive immune systems work together to reject a transplanted organ? What are the earliest events that lead to graft rejection?

Notes Lakkis, “We’ve found that there is almost never a fundamental question that is not only worth visiting, but also worth revisiting.”

’Allo. Is That You?

Could a marine organism that lives in the shallows of the North Atlantic shed light on the ejection process of transplanted organs in humans? That’s what Pitt’s Matthew Nicotra hopes.

Nicotra, assistant professor of surgery, runs the Hydractinia lab at the Starzl Institute. The particular species he studies, Hydractinia symbiolongcarpus, is a colonial saltwater animal—like a coral or sea sponge—that grows until it has covered whatever surface it’s attached to. From time to time, Hydractinia colonies will bump into one another. When that happens, the Hydractinia will either fuse with the others if it senses a good match, or it will fight. But the organism has no eyes, no ears, no nose. How does it know a good match when it doesn’t see one?

There’s an ancient mechanism at work here called allorecognition—the ability to distinguish between self and nonself, which has been observed in all colonial marine invertebrates. “That decision to fuse or fi ght is controlled, in all [of these colonizing] organisms that have been studied so far, by genetic systems that have very diverse genes as the basis for distinguishing self from nonself,” says Nicotra. “And that is sort of analogous to what happens in human transplantation. If you take an organ and put it into a recipient, there are proteins on that organ that are different between people. And those are basically what the recipient’s immune system recognizes as nonself, and that triggers the immune response.”

Nicotra wondered, does the Hydractinia’s mechanism of allorecognition share an evolutionary history with the human’s innate immune system—the first line of defense against pathogens? So far, his lab has identified the genes that encode the various proteins that are analogous to certain cell-surface molecules called the major histocompatibility complex (MHC) in humans. “Those don’t appear to be similar, but that’s not surprising because those are exactly the proteins that evolution, over at least 500 million years, has been making diverse,” Nicotra says. “Five hundred million years is probably a lowball estimate of the divergence time between Hydractinia and humans.” The more likely route to answer this question, he says, is to look at the signaling pathways that control allorecognition in the sea creature and compare those pathways to those involved in transplant rejection. Stay tuned as Nicotra’s lab continues to explore the depths of the immune response. —SF

ROLES AND REGULATIONS

Angus Thomson, Distinguished Professor of Surgery and Immunology at the Starzl Institute, speaks in a soft Scottish burr. The PhD could be telling a bedtime story, his words roll out so smoothly. But the story he is relating today has to do with regulatory immune cells, which he has invested a large part of his career in studying. And it’s an exciting story because regulatory immune cells just may be a key to keeping transplanted organs from going through rejection.

It’s important for immune cells to fight the good fight against pathogens. But it’s just as important for them to know when to stop. That’s one of the things regulatory immune cells do—tell the immune system to step aside. So transplant immunologists like Thomson have long been wondering if regulatory cells could be put into service to suppress the immune response in transplantations.

There’s encouraging news on that front. In a recent National Institutes of Health–funded study using a nonhuman primate model, Thomson investigated whether a certain kind of immune cell called a dendritic cell could prolong the survival of a transplanted organ. Dendritic cells have a gnarled-looking structure with appendages jutting from them like knobby tree branches. They help to regulate the immune system by either calling T cells into action or by suppressing their response. For this research, dendritic cells were taken from the blood of rhesus macaques that would later be the donors of the transplanted organ. The cells were treated to promote their ability to negatively regulate immune response and then infused into the recipient prior to the transplant. The monkeys that were not given the infusion lasted 40 days before rejecting the transplanted kidney yet those who were given the dendritic cell infusion survived 113 days before rejection. “With the simple expediency of infusing these immune cells a week before transplant, we were able to prolong transplant survival,” says Thomson. “This has never been shown before in a preclinical model. The data suggest it may well be worthwhile moving forward to design a human trial in kidney transplantation using this type of regulatory immune cell.” Thomson imagines this approach might help transplant patients use less potent immunosuppressive regimens.

The study was published in this June’s online edition in the American Journal of Transplantation. Mohamed Ezzelarab, research assistant professor of surgery, is lead author. —SF


BIOLOGY (BIOL)

Mission statement: The Biology Department is a professionally engaged community that equips undergraduate students to find their passions, embark on meaningful careers, and become responsible, scientifically literate citizens through authentic experiences in science.

Modern biology encompasses an extraordinary range of disciplines, from molecular genetics to global health and sustainability. The biology curriculum at St. Thomas reflects this diversity, providing the foundation of experience that students need in their freshman and sophomore years with the depth that they value as juniors and seniors. Courses at all levels of the curriculum emphasize two fundamentals: mastering the essential material of each discipline and developing the intellectual skills needed to do science – asking the right questions, developing methods to answer these questions and critically evaluating the results of these investigations. As well as providing a broad-based liberal arts education in the biological sciences, the biology program serves as an excellent basis for students planning careers in academia, agriculture, bioinformatics and genomic research, biotechnology, biomedical research, conservation biology, environmental science, forestry and wildlife management, medicine, dentistry and other health professions, and veterinary medicine.

A principle objective of the Department of Biology is to provide students with an excellent preparation for post-graduate pursuits. Graduates of the program command an understanding of core concepts in biology as well as an ability to design and implement studies of biological questions. The department evaluates its success in achieving these objectives using several tools, including assessments of all students as they progress through our programs.

The curriculum for a major in biology is divided into three levels, offering increasing challenges, greater emphasis on independent work, and more extensive use of the primary literature. All biology majors take an introductory series of twelve credits (BIOL 207, 208, and 209) in the first of these tiers. These core courses cover the central concepts of modern biology and provide a foundation for more specialized study at higher levels of the curriculum.

The second-tier courses (BIOL 301-399) all require successful completion of the introductory series and build on this foundation and offer a broad range of topics at an intermediate level, including research (BIOL 391-392).

All third-tier courses (BIOL 401-498) require the completion of specific second-tier courses and involve advanced scholarship, independent research projects, and extensive use of the primary literature. Research courses (BIOL 269, 389, 491) are available to students wishing to pursue in-depth studies in laboratory and/or field situations. Individual Study courses (BIOL 495) allow for tutorial study in a specialized subject area of the student’s choosing that is not otherwise available. Additional offerings in the form of Topics (BIOL 298, 398, 490) courses are available from time to time. Courses numbered between BIOL 483-498 (excluding 476 and 478) may, with approval of the department chair, be used to fulfill the 400-level requirement for the major.

Courses numbered BIOL 101-199 are intended for students of majors other than those in the sciences and cannot be used to fulfill either the major or minor requirements in biology. All of these courses fulfill the laboratory science requirement in the core curriculum.

Students planning to enter graduate school or a professional program after leaving St. Thomas should consult the entrance requirements of these programs while planning their choice of undergraduate courses. Students are strongly encouraged to consult with their biology academic adviser while making these plans.

Courses taken at other colleges by students already matriculated at St. Thomas may be credited toward the requirements of the major only with prior and explicit written approval of the departmental transcript evaluator. Approval will be granted only to reconcile schedule conflicts which otherwise would be unavoidable, to provide opportunities to enroll in appropriate courses that are not available in the St. Thomas curriculum, or to rectify problems arising from other special circumstances. These limitations apply to all requirements of the major, including courses in the allied requirements.

Transfer students desiring credit toward the major for work completed prior to matriculation at St. Thomas should contact the transcript evaluator in the Office of the University Registrar before seeking departmental approval. For biology courses numbered higher than BIOL 209, no more than 12 transfer credits can be counted towards the major. Of these 12, no more than 8 credits can be from academic institutions within the U.S.A, and no more than 12 credits can be from study abroad courses registered through St. Thomas.

Students who receive at least a score of 4 on the Biology or Environmental Science Advanced Placement Exam or at least a score of 5 on the International Baccalaureate exam will receive 4 college credits in biology. Students not intending to major in biology will receive credit for BIOL 101 (fulfills a natural science with laboratory course requirement). Students intending to major in biology or related programs who score 4 on the AP exam will receive credit for BIOL 101, which will fulfill a core lab science requirement but will not fulfill a major field requirement. Students intending to major in biology or related programs who score 5 on the AP exam or 5-7 on the IB exam will receive 4 credits for BIOL 243, which counts toward the biology major.

Extracurricular Expectations

All students are expected to participate in departmental assessment activities and complete the departmental Senior Survey in the spring of their final year. All students are also strongly encouraged to attend the Biology Seminar Program on a regular basis.

Departmental Participation

Students are encouraged to further engage the discipline of biology by participating in various departmental activities. Valuable experiences in the department include both paid and volunteer roles as research assistants (with ongoing faculty projects), teaching assistants, lab preparers, and biology tutors. Together with off-campus internships, membership in the Biology Club and the Beta Beta Beta National Biology Honor Society, as well as the Biology Seminar Program and various special events, these opportunities offer many ways to explore the vast discipline of biology and become better acquainted with department members and other students.

Biology Honor Societies

Beta Beta Beta,the national biology honor society, chartered the Gamma Tau chapter at St. Thomas in 1990. The purpose of this organization is to recognize and encourage excellence in the study of biology, and to sponsor events and services of interest to biology students. The organization has a particular interest in promoting and recognizing student research, and encouraging students to consider vocations in the field of biology. Beta Beta Beta provides opportunities for presenting and publishing student work on a regional and national level.

Students are eligible for full membership when they have completed the introductory twelve credits in the department, and at least four credits at the 300-level, and have a grade point average of 3.0 or better in biology department courses. Associate membership in the chapter is available to all interested students.

Biology Honors Program

Candidates for graduation with honors in biology must complete four credits in 400-level biology Research (491), present and defend a thesis based on their work achieve a final cumulative grade point average of at least 3.50 in biology department courses, 3.25 in biology and allied courses and 3.00 overall and present their research at a scientific meeting beyond the St. Thomas community. Students interested in this program should begin planning early and in consultation with their academic advisor.

Interdisciplinary Programs

The Department of Biology participates in three interdisciplinary degree programs, each of which leads to a Bachelor of Science degree: Biochemistry (with Chemistry), Environmental Science (with Chemistry and Geology), and Neuroscience (with Psychology). These programs are described elsewhere in the catalog. Students interested in concentrating in biology as part of the environmental studies major listed in this catalog should consult with a Department of Biology adviser to select appropriate courses.

Pre-Health Professions Programs

Students interested in a career in the health professions should consult the university’s pre-health professions advising committee.

See Pre-Professional Programs in this catalog for coursework suggestions, internships, and other information.

Life Science Education

For information on the teaching licensure program in Life Science, see the Education section of this catalog. Students interested in specializing in biology at the elementary school level should consider the integrated major in Science and Mathematics for Elementary Education (SMEE), also described in the Education section. See Life Science Education.


Human Leukocyte Antigen (HLA) System

The human leukocyte antigen (HLA) system (the major histocompatibility complex [MHC] in humans) is an important part of the immune system and is controlled by genes located on chromosome 6. It encodes cell surface molecules specialized to present antigenic peptides to the T-cell receptor (TCR) on T cells. (See also Overview of the Immune System.)

MHC molecules that present antigen (Ag) are divided into 2 main classes:

Class I MHC molecules are present as transmembrane glycoproteins on the surface of all nucleated cells. Intact class I molecules consist of an alpha heavy chain bound to a beta-2 microglobulin molecule. The heavy chain consists of 2 peptide-binding domains, an immunoglobulin (Ig)-like domain, and a transmembrane region with a cytoplasmic tail. The heavy chain of the class I molecule is encoded by genes at HLA-A, HLA-B, and HLA-C loci. T cells that express CD8 molecules react with class I MHC molecules. These lymphocytes often have a cytotoxic function, requiring them to be capable of recognizing any infected cell. Because every nucleated cell expresses class I MHC molecules, all infected cells can act as antigen-presenting cells for CD8 T cells (CD8 binds to the nonpolymorphic part of the class I heavy chain). Some class I MHC genes encode nonclassical MHC molecules, such as HLA-G (which may play a role in protecting the fetus from the maternal immune response) and HLA-E (which presents peptides to certain receptors on natural killer [NK] cells).

Class II MHC molecules are usually present only on professional antigen-presenting cells (B cells, macrophages, dendritic cells, Langerhans cells), thymic epithelium, and activated (but not resting) T cells most nucleated cells can be induced to express class II MHC molecules by interferon (IFN)-gamma. Class II MHC molecules consist of 2 polypeptide (alpha [ α ] and beta [ β ]) chains each chain has a peptide-binding domain, an Ig-like domain, and a transmembrane region with a cytoplasmic tail. Both polypeptide chains are encoded by genes in the HLA-DP, -DQ, or -DR region of chromosome 6. T cells reactive to class II molecules express CD4 and are often helper cells.

The MHC class III region of the genome encodes several molecules important in inflammation they include complement components C2, C4, and factor B tumor necrosis factor (TNF)-alpha lymphotoxin and three heat shock proteins.

Individual serologically defined antigens encoded by the class I and II gene loci in the HLA system are given standard designations (eg, HLA-A1, -B5, -C1, -DR1). Alleles defined by DNA sequencing are named to identify the gene, followed by an asterisk, numbers representing the allele group (often corresponding to the serologic antigen encoded by that allele), a colon, and numbers representing the specific allele (eg, A*02:01, DRB1*01:03, DQA1*01:02). Sometimes additional numbers are added after a colon to identify allelic variants that encode identical proteins, and after another colon, other numbers are added to denote polymorphisms in introns or in 5' or 3' untranslated regions (eg, A*02:101:01:02, DRB1*03:01:01:02).

The MHC class I and II molecules are the most immunogenic antigens that are recognized during rejection of an allogeneic transplant. The strongest determinant is HLA-DR, followed by HLA-B and -A. These 3 loci are therefore the most important for matching donor and recipient.

Some autoimmune disorders are linked to specific HLA alleles—for example,


Videoya baxın: Azərbaycanda ilk Orqan Köçürülməsi Mərkəzi böyrək. qaraciyər Ferecov 055741 51 91 (Sentyabr 2022).


  1. Monos

    Clearly, thank you for the information.

  2. Demetrius

    Əlbəttə. Yuxarıdakıların hamısına izah edirəm. Bu sualı müzakirə edək.

  3. Berto

    Bu sualla bağlı köməyə görə təşəkkür edirik. Hamısı əla.

  4. Leary

    Heyf ki, indi danışa bilmirəm - işə tələsirəm. Amma qayıdacağam - düşündüyümü mütləq yazacam.



Mesaj yazmaq