Məlumat

Nə üçün şişin genomu ətraf mühitdən asılı olaraq dəyişir?

Nə üçün şişin genomu ətraf mühitdən asılı olaraq dəyişir?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Vinsent, Teodor və Atevenin "Xərçəngin Molekulyar Biologiyasının Astarı" kitabına görə, şiş hüceyrəsi mühitindən asılı olaraq dəyişir.

üç şiş nümunəsi üzrə genom miqyasında analiz aparılmışdır: xəstənin döş qəfəsinin əsas şişi; terapiyaya baxmayaraq meydana gələn metastatik beyin şişi; və xəstənin döş şişindən yaranan siçanda ksenoqraft şişi. Birincil şiş olduğunu tapırlar fərqlənir metastatik və ksenoqraft şişlərdən əsasən genomik mutasiyaların yayılması

Şiş hüceyrəsi niyə müxtəlif yerlərdə dəyişir?

niyə birdən-birə döş şişi hüceyrələri ksenoqraft şişində dəyişir və niyə beyindəki metastazlar onların gəldiyi yerdən fərqlidir?

Bu dəyişiklik necə əldə edilir? DNT və ya mikroRNT və ya başqa bir şeydə?


Şiş hüceyrələri çox qeyri-sabit genomlara malik ola bilər, çünki səhv təmir mexanizmlərinin çoxu zədələnmiş və ya itkindir. Hüceyrələr sürətlə bölündüyündən və hüceyrə hər dəfə parçalananda DNT dublikasiya olunduğundan, şiş böyüdükcə və metastaz etdikcə getdikcə daha çox mutasiya toplanır. Bütövlükdə təkamüldə olduğu kimi, neytral olan və ya hüceyrənin öz mühitində daha yaxşı yaşamasına kömək edən mutasiyalar saxlanılır, halbuki zərərli mutasiyalar inkişaf etdirən hüceyrələr (bəlkə də hüceyrəni birbaşa öldürür, onu immunitet sistemi üçün daha görünür edir və ya sadəcə olaraq qonşu hüceyrələrlə müqayisədə böyümə çatışmazlığıdır) ya ölür, ya da digər hüceyrələrdən çox olur. Buna görə də, zaman keçdikcə, şişlər onları öldürmək üçün nəzərdə tutulan müalicələrə davamlı ola bilər, çünki onların hüceyrələri müalicədən yayınmağa və böyüməyə davam etməyə kömək edən mutasiyalar toplayır. Hüceyrələrin orijinaldan daha yavaş böyüməsi kimi bir dezavantaj ola bilər, lakin orijinal olanlar müalicə ilə öldürüldüyü üçün davamlı olanlar sağ qalır. Deməli, bu o deməkdir ki, şiş nadir hallarda homogen olur, bütün hüceyrələr eyni genomu daşıyır. Şişin bütün müxtəlif mutasiyaları haqqında məlumat toplamaq üçün yeni nəsil metodlardan istifadə edərək dərin ardıcıllıqdan istifadə edilir ki, bu da həkimlərə hansı mutasiyaların ən çox rast gəlindiyini öyrənməyə və bütün müxtəlif hüceyrə populyasiyalarını bir anda öldürə bilən xəstəyə xüsusi kombinasiya terapiyasını təyin etməyə kömək edə bilər.

Bəs niyə metastatik və ksenoqrastlanmış şişlər valideyndən fərqlidir? Metastazlar tək hüceyrələrdən və ya çox kiçik hüceyrə yığınlarından yarana bilər və ksenoqraftlar ümumiyyətlə çox kiçik şiş parçaları ilə hazırlanır, buna görə də hər ikisi orijinal şişdə ümumi olandan fərqli mutasiyalar dəsti ilə başlaya bilər. Onlar böyüdükcə və bölündükcə, yuxarıda təsvir edildiyi kimi, valideynlərindən fərqli olacaqlar. Ətraf mühit buna mütləq təsir edir: mövcud oksigenin miqdarı, vaskulyarizasiya dərəcəsi və qan tədarükü, mövcud olan immun hüceyrələrin sayı və növü və s. Bütün bu və daha çox amillərlə metastaz və ya ksenoqraft öz valideynlərindən fərqli şəkildə inkişaf edəcək.


Genomumuz Ömür boyu Dəyişir və Bir çox "Gec başlayan" Xəstəlikləri izah edə bilər

Johns Hopkins tədqiqatçıları müəyyən ediblər ki, DNT ardıcıllığından başqa DNT-kimyəvi işarələr üzərində epigenetik işarələr həqiqətən insanın həyatı boyu dəyişir və dəyişiklik dərəcəsi ailə üzvləri arasında da oxşardır. Komanda, ümumi genom sağlamlığının irsi olduğunu və insanın həyatı boyu baş verən epigenetik dəyişikliklərin xəstəliyə həssaslığın yaşla niyə artdığını izah edə biləcəyini təklif edir.

Andrew P. Feinberg deyir: "Biz epigenetikanın müasir tibbin mərkəzində dayandığını görməyə başlayırıq, çünki epigenetik dəyişikliklər, hər hüceyrədə eyni olan DNT ardıcıllığından fərqli olaraq, pəhriz və digər ətraf mühitə məruz qalma nəticəsində baş verə bilər" dedi. MD, MPH, molekulyar biologiya və genetika professoru və Johns Hopkins Tibb Məktəbində Epigenetika Mərkəzinin direktoru. "Epigenetika diabet, autizm və xərçəng kimi xəstəliklərdə çox yaxşı rol oynaya bilər."

Əgər epigenetika ətraf mühitlə və ya yaşlanma ilə qarşılıqlı təsir yolu ilə bu cür xəstəliklərə kömək edərsə, Feinberg deyir ki, insanın epigenetik əlamətləri zamanla dəyişəcək. Beləliklə, onun komandası bunun doğru olub olmadığını görmək üçün beynəlxalq əməkdaşlığa başladı. Onlar kimyəvi metil qruplarının DNT-yə bağlandığı epigenetik işarənin xüsusi bir növü olan metilasiyaya diqqət yetirdilər.

Vilmundur Qudnason, MD, PhD, Ürək-damar genetikası professoru, "Uyğun olmayan metilasiya səviyyələri xəstəliyə kömək edə bilər - çox lazımlı genləri söndürə bilər, çox az genləri yanlış zamanda və ya yanlış hüceyrədə işə sala bilər" deyir. İslandiya Ürək Assosiasiyasının Ürək Profilaktikası Klinikası və Tədqiqat İnstitutunun İslandiya direktoru. "Metilasiya səviyyələri bir insandan digərinə incə şəkildə dəyişə bilər, buna görə də əhəmiyyətli dəyişiklikləri idarə etməyin ən yaxşı yolu eyni fərdləri zamanla öyrənməkdir."

Tədqiqatçılar AGES Reykjavik Study (keçmiş Reykjavik Heart Study) ilə məşğul olan insanlardan toplanmış DNT nümunələrindən istifadə ediblər. Tədqiqat çərçivəsində 1991-ci ildə və 2002-2005-ci illərdə təxminən 600 nəfər DNT nümunələri təqdim etdi. Bunlardan tədqiqat qrupu 111 nümunənin hər birində DNT metilasiyasının ümumi miqdarını ölçdü və 2002-2005-ci illərdə toplanmış DNT-dən ümumi metilasiyanı müqayisə etdi. həmin şəxsin 1991-ci ildə toplanmış DNT-si.

Onlar fərdlərin demək olar ki, üçdə birində metilasiyanın bu 11 il ərzində dəyişdiyini, lakin hamısının eyni istiqamətdə olmadığını aşkar etdilər. Bəzi fərdlər DNT-lərində tam metilasiya qazandı, digərləri isə itirdi. Johns Hopkins Bloomberg Məktəbinin epidemiologiya üzrə dosenti, Ph.D. M. Daniele Fallin deyir: "Gördüklərimiz zamanla aşkar edilə bilən bir dəyişiklik idi və bu, bizə insanın epigenetikasının yaşla dəyişdiyi prinsipinin sübutunu göstərdi" dedi. İctimai Səhiyyə. "Hələ bilmədiyimiz şey niyə və necə idi, amma düşündük ki, bu da irsi bir şeydir" və bəzi ailələrin niyə müəyyən xəstəliklərə daha həssas olduğunu izah edə bilərik."

Komanda daha sonra şimal və qərbi Avropa mənşəli Yuta sakinlərindən toplanmış fərqli DNT nümunələrində ümumi metilasiya dəyişikliklərini ölçdü. Bu DNT nümunələri iki və üç nəsil ailələrdən olan 126 fərddən 16 il ərzində toplanıb.

İslandiya əhalisi kimi, Utah ailəsinin üzvləri də zamanla müxtəlif metilasiya dəyişiklikləri göstərdilər. Ancaq onlar tapdılar ki, ailə üzvləri eyni cür dəyişikliyə meyllidirlər - əgər bir fərd zamanla metilasiyanı itirirsə, digər ailə üzvlərində də oxşar itkini gördülər.

"Biz hələ də bunun sağlamlıq və xəstəlik üçün nə demək olduğunu konkret olaraq anlaya bilməmişik, lakin bir epidemioloq olaraq, bunun çox maraqlı olduğunu düşünürəm, çünki epigenetik dəyişikliklər ətraf mühit, yaşlanma və xəstəlik üçün genetik risk arasında mühüm əlaqə ola bilər" dedi Fallin .

Tədqiqat Milli Sağlamlıq İnstitutları, İsveç Xərçəng Fondu, İslandiya Parlamenti, Huntsman Ümumi Klinik Tədqiqat Mərkəzi, W. M. Keck Fondu, George S. və Delores Doré Eccles Fondu, Fulbrayt Fondu və İslandiya Tələbə İnnovasiya Fondu tərəfindən maliyyələşdirilib.

Araşdırma haqqında Amerika Tibb Assosiasiyasının Jurnalının 25 iyun sayında məlumat verilib. Kağızın müəllifləri Hans Bjornsson, Martin Sigurdsson, Rafael Irizarry, Hengmi Cui, Wenqiang Yu, Michael Rongione, Fallin və Feinberg, bütün Hopkins Thor Aspelund, Gudny Eiriksdottir və Vilmundur Gudnason-dan Hjartavernd, Karland-Ekjavik-dən, Reykjavik İnstitutundan Stokholm, İsveç Tamara Harris və Lenore Launer Milli Yaşlanma İnstitutu, Bethesda, Yuta Universitetindən Md. Mark Leppert, Solt Leyk Siti və Temple Universiteti Tibb Məktəbindən Karmen Sapienza, Filadelfiya, Pa.

Hekayə Mənbəsi:

Materiallar tərəfindən təmin edilmişdir Johns Hopkins Tibb Müəssisələri. Qeyd: Məzmun üslub və uzunluğa görə redaktə edilə bilər.


Mihaela Zavolan, Bazel Universiteti

Düşünürəm ki, yaxın gələcəkdə artan miqdarda məlumat (məsələn, fərdlərdən və müxtəlif hüceyrə növlərindən) və daha yüksək qətnamə məlumatı (tək hüceyrələrdən və ya hüceyrəaltı lokalizasiyalardan) gələcək. Artan qətnamə ilə müşayiət olunan bir çox problem var. Əlavə etdiyimiz hər yeni ölçü üçün nümunələri çıxarmaq üçün lazım olan məlumat dəstlərinin mürəkkəbliyi çoxalır. Əgər biz müxtəlif ölçmə növlərini əlaqələndirmək istəyiriksə, bu sistemlərdə çoxlu yeni təcrübələr aparmalıyıq. Məlumatların inteqrasiyası da çox çətinləşir. Bunu etmənin intuitiv yolu mexaniki modellər vasitəsilə olardı, lakin hüceyrə və ya orqan miqyasında yaxşı müəyyən edilmiş parametrlərə malik yaxşı modellərimiz yoxdur. Bizə açıq şəkildə ehtiyac duyduğumuz şey, böyük məlumat dəstlərini sürətlə və möhkəm şəkildə emal etmək üçün avtomatlaşdırılmış üsullar və sonra gen ifadə modellərinin sürücülərini müəyyən etmək və pozğunluq zamanı orqanlar arasında məlumat axınının xəritəsini çəkmək üçün dəqiq modellərdir.


İçindəkilər

Şiş hüceyrələrinin heterojenliyini izah etmək üçün istifadə edilən iki model var. Bunlar xərçəng kök hüceyrə modeli və klonal təkamül modelidir. Modellər bir-birini istisna etmir və onların hər ikisinin müxtəlif şiş növləri arasında müxtəlif miqdarda heterojenliyə töhfə verdiyinə inanılır. [20]

Xərçəng kök hüceyrələri Edit

Xərçəng kök hüceyrə modeli, şiş hüceyrələrinin populyasiyasında şiş əmələ gətirən (şiş əmələ gətirə bilən) hüceyrələrin yalnız kiçik bir hissəsinin olduğunu iddia edir. Bu hüceyrələrə xərçəng kök hüceyrələri deyilir (CSC-lər) və həm özünü yeniləmək, həm də şiş törətməyən nəsillərə diferensasiya etmək qabiliyyəti ilə fərqlənir. CSC modeli iddia edir ki, şiş hüceyrələri arasında müşahidə olunan heterojenlik onların yarandığı kök hüceyrələrdəki fərqlərin nəticəsidir. Kök hüceyrə dəyişkənliyi tez-tez epigenetik dəyişikliklərdən qaynaqlanır, lakin eyni zamanda CSC populyasiyasının klonal təkamülü ilə nəticələnə bilər, burada faydalı genetik mutasiyalar CSC-lərdə və onların nəsillərində toplana bilər (aşağıya bax). [20]

Xərçəng kök hüceyrə modelinin sübutu lösemilər, [21] [22] glioblastoma, [23] döş xərçəngi, [24] və prostat xərçəngi də daxil olmaqla bir çox şiş növlərində nümayiş etdirilmişdir. [25]

Bununla belə, CSC-lərin mövcudluğu hələ də müzakirə olunur. Bunun bir səbəbi, CSC-lər üçün markerlərin çoxsaylı şişlər arasında çoxalmasının çətin olmasıdır. Bundan əlavə, şişigenik potensialın müəyyən edilməsi üsulları ksenoqraft modellərindən istifadə edir. Bu üsullar transplantasiya edilən heyvanda immun reaksiyasına nəzarət ehtiyacı və ilkin şiş yerindən ksenoqraft sahəsinə qədər ətraf mühit şəraitində əhəmiyyətli fərq kimi xas məhdudiyyətlərdən əziyyət çəkir.məs. tələb olunan ekzogen molekulların və ya kofaktorların olmaması). [26] Bu, CSC nəticələrinin düzgünlüyünə və hansı hüceyrələrin şiş törətmə potensialına malik olduğuna dair nəticələrə dair bəzi şübhələrə səbəb olmuşdur.

Klonal təkamül Redaktə edin

Klonal təkamül modeli ilk dəfə 1976-cı ildə Piter Nouell tərəfindən təklif edilmişdir. [27] Bu modeldə şişlər tək mutasiyaya uğramış hüceyrədən yaranır və irəlilədikcə əlavə mutasiyalar toplanır. Bu dəyişikliklər əlavə subpopulyasiyaların yaranmasına səbəb olur və bu alt populyasiyaların hər biri daha da bölünmək və mutasiya etmək qabiliyyətinə malikdir. Bu heterojenlik şiş mühitində digərləri üzərində təkamül üstünlüyünə malik olan subklonların yaranmasına səbəb ola bilər və zaman keçdikcə bu subklonlar şişdə dominant ola bilər. [28] [29] Təklif olunduqda, bu model şiş meydana gəlməsinin təbii prosesi zamanı baş verən şiş böyüməsi, müalicə uğursuzluğu və şiş aqressiyasını başa düşməyə imkan verdi. [28]

İlkin şiş hüceyrəsinin təkamülü iki üsulla baş verə bilər:

Xətti genişlənmə Redaktə edin

Ardıcıl sıralanmış mutasiyalar sürücü genlərində, şiş bastırıcı genlərdə və DNT təmir fermentlərində toplanır və nəticədə şiş hüceyrələrinin klonal genişlənməsi baş verir. Xətti genişlənmənin bədxassəli şişin son nöqtəsini əks etdirmə ehtimalı daha azdır [30], çünki heterogen şişlərdə mutasiyaların yığılması stoxastikdir.

Budaqlanmış genişlənmə Redaktə edin

Çoxlu subklonal populyasiyalara genişlənmə parçalanma mexanizmi vasitəsilə baş verir. [28] Bu üsul xətti genişlənmədən daha çox şişin heterojenliyi ilə əlaqələndirilir. Hər bir ardıcıl nəsillə artan genomik qeyri-sabitlik nəticəsində mutasiyaların əldə edilməsi təsadüfi olur. Uzunmüddətli mutasiyaların yığılması şiş inkişafının müəyyən mərhələlərində seçici üstünlük təmin edə bilər. Şiş mikromühiti də şişin genişlənməsinə kömək edə bilər, çünki şiş hüceyrələrinin məruz qaldığı selektiv təzyiqləri dəyişdirməyə qadirdir. [30]

Şiş hüceyrələri arasında həm genetik, həm də qeyri-genetik dəyişkənlikdən irəli gələn bir çox növ heterojenlik müşahidə edilmişdir. [31]

Genetik heterojenlik Redaktə edin

Genetik heterojenlik şiş genomlarının ümumi xüsusiyyətidir və bir çox mənbədən yarana bilər. Bəzi xərçənglər, ultrabənövşəyi radiasiya (dəri xərçəngi) və tütün (ağciyər xərçəngi) kimi ekzogen faktorlar mutasiyalar təqdim etdikdə başlayır. Daha çox yayılmış mənbə, hüceyrələrdə əsas tənzimləmə yolları pozulduqda tez-tez yaranan genomik qeyri-sabitlikdir. Bəzi nümunələrə, təkrarlanma səhvlərinin artmasına səbəb ola biləcək pozulmuş DNT təmir mexanizmləri və bütün xromosomların geniş miqyaslı qazanmasına və ya itirilməsinə imkan verən mitoz mexanizmindəki qüsurlar daxildir. [32] Bundan əlavə, bəzi xərçəng müalicələri ilə genetik dəyişkənliyin daha da artırılması mümkündür (məs. temozolomid və digər kemoterapi dərmanları ilə müalicə). [33] [34]

Mutasion şiş heterojenliyi müxtəlif genlərdə və nümunələrdə mutasiya tezliyindəki dəyişikliklərə aiddir və MutSig tərəfindən araşdırıla bilər. Mutasion proseslərin etiologiyası eyni və ya müxtəlif xərçəng növlərindən olan şiş nümunələri arasında əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənə bilər və müxtəlif kontekstdən asılı mutasiya profillərində özünü göstərə bilər. Onu COSMIC mutasiya imzaları və ya MutaGene ilə tədqiq etmək olar.

Digər heterojenlik Redaktə edin

Şiş hüceyrələri də ifadə profilləri arasında heterojenlik göstərə bilər. Bu, çox vaxt əsas epigenetik dəyişikliklərdən qaynaqlanır. [31] Fərd daxilində şiş nümunələrinin müxtəlif bölgələrində ifadə imzalarında variasiya aşkar edilmişdir. Tədqiqatçılar H3K36 metiltransferaza SETD2 və histon H3K4 demetilaz KDM5C-yə təsir edən konvergent mutasiyaların məkan olaraq ayrılmış şiş hissələrində yarandığını göstərdilər. Eynilə, hüceyrə tənzimləyici kinazını kodlayan bir gen olan MTOR-un konstitutiv olaraq aktiv olduğu və bununla da S6 fosforlaşmasını artırdığı göstərilmişdir. Bu aktiv fosforlaşma şəffaf hüceyrəli karsinomada biomarker kimi xidmət edə bilər. [30]

Mexanokimyəvi heterojenlik canlı eukaryotik hüceyrələrin əlamətidir. Epigenetik gen tənzimlənməsinə təsir göstərir. Heterojen dinamik mexanikokimyəvi proseslər yapışma yolu ilə hüceyrə səthləri qrupu daxilində qarşılıqlı əlaqələri tənzimləyir. [35] Şişin inkişafı və yayılması qrup hüceyrələrində, o cümlədən şiş daxilindəki hüceyrələrdə mexanikokimyəvi qarşılıqlı əlaqə prosesinin heterojen xaotik dinamikasında dəyişikliklə müşayiət olunur və xərçəng xəstələrinin ev sahibi üçün iyerarxikdir. [36] Mexanokimyəvi heterojenliyin bioloji hadisələri mədə mukozasının iltihabı olan xəstələrə qarşı mədə xərçənginin differensial diaqnostikası üçün [37] və şiş hüceyrələrinin mexaniki heterogenləşdirilmiş mikrohissəciklərinin yüklənməsi üçün istifadə edildikdə peyvəndlərə əsaslanan dendritik hüceyrələrin antimetastatik aktivliyini artırmaq üçün istifadə edilə bilər. [38] Eyni zamanda ultrasəs görüntüləmə diaqnostika texnikası və terapiyasına əsaslanan mümkün metodik yanaşma, şişdə olan dərmanlarla nanoboğazlar konqlomeratlarına mexaniki-kimyəvi təsirlə bağlı.

Şiş mikromühiti Redaktə edin

Şiş mikromühitindəki heterojenliyə görə şiş hüceyrələri arasında heterojenlik daha da artırıla bilər. Şişdə regional fərqlər (məs. oksigenin mövcudluğu) şiş hüceyrələrinə müxtəlif seçici təzyiqlər tətbiq edərək, şişin müxtəlif məkan bölgələrində dominant subklonların daha geniş spektrinə səbəb olur. Mikromühitin klonal dominantlığa təsiri də bir çox xəstələrdə görülən ilkin və metastatik şişlər arasında heterojenliyin, eləcə də eyni şiş növü olan xəstələr arasında müşahidə edilən şişlərarası heterojenliyin ehtimal səbəbidir. [39]

Müalicə müqaviməti Redaktə edin

Heterogen şişlər müxtəlif klonal populyasiyalar arasında sitotoksik dərmanlara fərqli həssaslıq nümayiş etdirə bilər. Bu, heterogen şişlərdə (və onların heterogen metastazlarında) uğurlu müalicələr üçün problem yaradaraq, terapevtik effektivliyi maneə törədə və ya dəyişə bilən klonal qarşılıqlı təsirlərə aid edilir. [1]

Heterogen şişlərdə dərman tətbiqi nadir hallarda bütün şiş hüceyrələrini öldürür. İlkin heterogen şiş populyasiyası darboğaz yarada bilər ki, bir neçə dərmana davamlı hüceyrə (əgər varsa) sağ qalacaq. Bu, davamlı şiş populyasiyalarına budaqlanan təkamül mexanizmi vasitəsilə yeni bir şişin təkrarlanmasına və böyüməsinə imkan verir (yuxarıya bax). Nəticədə təkrarlanan şiş heterogendir və istifadə edilən ilkin dərman terapiyasına davamlıdır. Təkrarlanan şiş də daha aqressiv şəkildə geri qayıda bilər.

Sitotoksik dərmanların tətbiqi tez-tez ilkin şişin büzülməsi ilə nəticələnir. Bu, heterojen bir şiş daxilində ilkin davamlı olmayan subklonal populyasiyaların məhv edilməsini və yalnız davamlı klonların qalmasını ifadə edir. Bu davamlı klonlar indi selektiv üstünlüyə malikdir və şişi çoxaltmaq üçün təkrarlana bilirlər. Replikasiya, çox güman ki, şişin heterojenliyinə töhfə verən budaqlanan təkamül yolu ilə baş verəcəkdir. Təkrarlanan şiş daha aqressiv görünə bilər. Bu, şiş hüceyrələrinin dərmana davamlı seçici üstünlüyü ilə əlaqələndirilir.

Biomarker kəşfi Redaktə edin

Şişlərin daxilində və arasında olan genetik fərqlərə görə, müalicəyə cavabı və ya proqnozu proqnozlaşdıra bilən biomarkerlər geniş şəkildə tətbiq olunmaya bilər. Bununla belə, təklif edilmişdir ki, heterojenlik səviyyəsinin özü biomarker kimi istifadə edilə bilər, çünki daha heterojen şişlərdə müalicəyə davamlı subklonların olması ehtimalı daha yüksəkdir. [31] Heterojenliyi nəzərə alan biomarkerlərin inkişafı ilə bağlı əlavə tədqiqatlar hələ də davam edir.

Model sistemləri Redaktə edin

Mövcud model sistemlərdə adətən insan xərçənglərində görülən heterojenlik yoxdur. [40] Şişin heterojenliyini dəqiq öyrənmək üçün biz daha dəqiq preklinik modellər hazırlamalıyıq. Belə modellərdən biri, xəstədən alınan şiş ksenoqraftı, klonal fitnesin sürücülərinin ətraflı öyrənilməsinə imkan verməklə yanaşı, şişin heterojenliyini qorumaqda əla fayda göstərmişdir. [41] Lakin, hətta bu model xərçəngin tam mürəkkəbliyini tuta bilməz.

Şiş heterojenliyinin müəyyən edilməsi, xarakterizə edilməsi və müalicəsi problemi hələ də aktiv tədqiqat altında olsa da, həm eksperimental, həm də hesablama həlləri daxil olmaqla bəzi effektiv strategiyalar təklif edilmişdir.


Bir şişdən cDNT bakteriyalarda zülalları ifadə etmək üçün istifadə olunur və təkrar filtrlərə köçürülür.Filtrlərin antikor skrininqindən sonra antigeni kodlayan xüsusi cDNA-nı ifadə edən koloniyaları müəyyən etmək üçün istifadə oluna bilər.

Bayes teoremindən hazırlanmış elmi yanaşma, məntiqi pozitivist və Kuhnian elm fəlsəfə məktəblərinin xüsusiyyətlərini özündə birləşdirən və fərziyyə ehtimalının (bu halda A virusu B xərçənginə səbəb olur) yeni sübutlarla necə dəyişdiyini təsvir edir. Sadə dillə desək, bu, fərziyyənin doğru və ya yalan olma ehtimalının yüksək olması üçün bir fərziyyəni saxtalaşdırmaq üçün elmi metodun təkrar tətbiqi kimi təsvir edilə bilər.

Rəqəmsal transkriptomun çıxarılması

DTS. Təhlil üçün potensial viral ardıcıllıqların daha kiçik namizəd fondunu tərk edərək cDNA kitabxanalarını hərtərəfli ardıcıllıqla və məlum insan ardıcıllıqlarını uyğunlaşdırmaqla yeni virusların kəşf edilməsi üsulu 36 .

ERV. Təkamül müddətində metazoanın cücərmə xəttinin genomuna daxil olan və indi Mendel irsi yolu ilə genetik element kimi nəsillərə ötürülən retrovirus. İnsan genomunun təxminən 8%-nin retrovirus prekursorlarından əldə edildiyi təxmin edilir.

HPV-nin 160-dan çox müxtəlif genotipləri və ya ştammları təsvir edilmişdir, lakin α-HPV cinsinin yüksək riskli kanserogen qrupuna aid olan yalnız bir neçə genotip HPV ilə əlaqəli invaziv anogenital xərçənglərə cavabdehdir 211 .

Virus infeksiyası əvvəlcə bir qrup xəstələrdə ölçülür, sonra xərçəngin baş verməsini müəyyən etmək üçün zamanla izlənilir.

Xüsusi xəstəlik əlamətləri başlamazdan əvvəl baş verən qeyri-spesifik simptomların erkən dəsti.

Nümayəndəlik fərqinin təhlili

Nəzarət insan toxumasının genomik kitabxanasından istifadə edərək şiş genom kitabxanasından ümumi insan ardıcıllığını çıxara bilən PCR-əsaslı subtractive hibridləşdirmə texnikası 35.

Qan və ya bədən mayelərində viruslara qarşı antikorların ölçülməsi. Bu, adətən davam edən infeksiyaları keçmiş viral infeksiyalardan fərqləndirmir.


İçindəkilər

Stromal mikromühitin, xüsusilə də “yara” və ya bərpa olunan toxumanın əhəmiyyəti 1800-cü illərin sonlarından bəri qəbul edilmişdir. Şiş və onun mikromühiti arasındakı qarşılıqlı əlaqə Stiven Pagetin 1889-cu ildə "toxum və torpaq" nəzəriyyəsinin bir hissəsi idi və o, müəyyən bir xərçəng növünün ("toxum") metastazlarının tez-tez müəyyən bölgələrə ("torpaq") metastaz etdiyini irəli sürdü. orijinal və ikincil şiş yerlərinin oxşarlığına əsaslanır. [6]

onun [ aydınlaşdırma tələb olunur ] immun hücumun qarşısını almaqda rolu adaptiv hüceyrə toxunulmazlığının kəşfini gözləyirdi. 1960-cı ildə Klein və həmkarları tapdılar ki, siçanlarda birincil metilxolantr ilə induksiya olunan sarkomalar limfa düyünlərinin hüceyrələrinin vasitəçiliyi ilə əsas şişdən əmələ gələn xərçəng hüceyrələrinə antitümör immun reaksiya nümayiş etdirir. Lakin bu immun reaksiya birincil şişə təsir etməmişdir. İlkin şiş əvəzinə göz kimi bəzi normal toxumalarınkinə funksional olaraq analoji olan mikromühit yaratdı. [3]

Daha sonra, Halachmi və Witz tərəfindən siçanlar üzərində aparılmış təcrübələr göstərdi ki, eyni xərçəng hüceyrə xətti üçün daha böyük şiş əmələ gəlməsi aydındır. in vivo peyvənd edilən eyni ştamdan daha çox in vitro. [7] [8]

İnsanlarda immunogen xərçəng hüceyrələrini aradan qaldırmaq üçün sistemli immun reaksiyanın olmamasına dair birmənalı sübut Boon-un 1991-ci ildə melanoma xəstələrində spesifik CD8 + T hüceyrə reaksiyalarını meydana gətirən antigenlər üzərində apardığı araşdırmalarla təmin edilmişdir. Belə antigenlərdən biri MAGE-A1 idi. Proqressiv melanomanın melanoma-spesifik T hüceyrələri ilə birgə mövcudluğu immunoeditasiyanı əhatə etmir, lakin TME immun supressiyasının mümkünlüyünü istisna etmir. [3]

Xəstələrdə melanoma spesifik T hüceyrələrinin kəşfi çoxlu sayda melanomanın qəbul edilməsi strategiyasına gətirib çıxardı. in vitro-genişlənmiş şiş infiltrasiya edən limfositlər (TILs) immun sisteminin xərçəngə nəzarət etmək potensialına malik olduğunu sübut etdi. Bununla belə, TIL-lərlə övladlığa götürülmüş T hüceyrə terapiyası (ACT) virusa xüsusi CD8 + T hüceyrələri ilə ACT-nin dramatik uğurunu əldə etməmişdir. Bərk xərçənglərin TME-si, kimerik antigen reseptor T hüceyrələri ilə klinik ACT sınaqlarının effektivliyini nümayiş etdirdiyi lösemilərdən əsaslı şəkildə fərqlənir. [3]

Xərçəngin 80-90%-i karsinomalar və ya epitel toxumasından əmələ gələn xərçənglərdir. [9] Bu toxuma vaskulyarizasiya olunmur, bu da şişlərin yeni qan damarlarının yaranmasına səbəb olmadan diametri 2 mm-dən çox böyüməsinin qarşısını alır. [10] Angiogenez xərçəng hüceyrələrini qidalandırmaq üçün tənzimlənir və nəticədə əmələ gələn damar sistemi normal toxumadan fərqlənir.

Təkmilləşdirilmiş keçiricilik və tutma effekti Redaktə edin

Gücləndirilmiş keçiricilik və tutma effekti (EPR) şişlərin damarlarının tez-tez sızması və molekulların qan axınında normal toxumadan daha çox toplanmasının müşahidəsidir. Bu iltihab təsiri təkcə şişlərdə deyil, miyokard infarktından sonra ürək əzələlərinin hipoksik bölgələrində də müşahidə olunur. [11] [12] Bu keçirici damarların qeyri-kafi perisitlər və düzgün formalaşmamış bazal membran da daxil olmaqla bir neçə səbəbi olduğu düşünülür. [12]

Hipoksiya Düzəliş

Şiş mikromühiti tez-tez hipoksik olur. Şiş kütləsi artdıqca, şişin daxili hissəsi mövcud qan tədarükündən uzaqlaşır. Angiogenez bu təsiri azalda bilsə də, yerli inkişaf etmiş bərk şişlərin 50% -dən çoxunda oksigenin qismən təzyiqi 5 mm Hg-dən aşağıdır (venoz qanda 40 mm Hg-də oksigenin qismən təzyiqi var). [13] [14] Hipoksik mühit, nukleotidlərin eksizyon təmiri (NER) və uyğunsuzluq təmiri (MMR) yolları kimi DNT təmir mexanizmlərini aşağı tənzimləməklə xərçəngin inkişafı ilə əlaqəli olan genetik qeyri-sabitliyə gətirib çıxarır. [15] Hipoksiya həmçinin angiogenezi induksiya edən və daha pis proqnoz və metastazla əlaqəli genlərin aktivləşməsi ilə əlaqəli olan hipoksiya ilə induksiya olunan amil 1 alfa (HIF1-α) səviyyəsinin yüksəldilməsinə səbəb olur [14], məsələn, hüceyrənin artmasına səbəb olur. miqrasiya və həmçinin ECM remodeling. [4]

Oksigen çatışmazlığı hüceyrələrdə qlikolitik davranışa səbəb ola bilsə də, bəzi şiş hüceyrələri də aerob qlikolizə məruz qalırlar ki, bu zaman onlar hətta bol oksigen verilsə belə, Varburq effekti adlanan qlükozadan laktat istehsal edirlər. [16] Səbəbindən asılı olmayaraq, bu, hüceyrədənkənar mikromühiti asidik (pH 6.5-6.9) qoyur, xərçəng hüceyrələrinin özləri isə neytral qala bilirlər (ph 7.2-7.4). [17] Bunun daha çox hüceyrə miqrasiyasına səbəb olduğu göstərilmişdir in vivoin vitro, bəlkə də ECM-nin deqradasiyasını təşviq etməklə. [18] [19]

Xərçəng biologiyasında stroma şiş mikromühitində mövcud olan bədxassəli olmayan hüceyrələr kimi müəyyən edilir. Stroma bütün şişin dəyişkən bir hissəsini təşkil edir, şişin 90%-ə qədəri stroma, qalan 10%-i isə xərçəng hüceyrələri ola bilər. Stromada bir çox hüceyrə növü mövcuddur, lakin dörd bol növ fibroblastlar, T hüceyrələri, makrofaqlar və endotel hüceyrələridir. [20] Bir şişi əhatə edən stroma tez-tez yaraya necə reaksiya verə biləcəyi kimi, iltihab yolu ilə müdaxiləyə reaksiya verir. [21] İltihab angiogenezi təşviq edə, hüceyrə dövranını sürətləndirə və hüceyrə ölümünün qarşısını ala bilər, bunların hamısı şiş böyüməsini artırır. [22]

Karsinoma ilə əlaqəli fibroblastlar Edit

Karsinoma ilə əlaqəli fibroblastlar (CAF) funksiyası xərçəng hüceyrələri tərəfindən piratlaşdırılan və kanserogenezə yönəldilmiş heterogen fibroblastlar qrupudur. [23] Bu hüceyrələr adətən ətrafdakı stromadakı normal fibroblastlardan əmələ gəlir, lakin perisitlərdən, hamar əzələ hüceyrələrindən, fibrositlərdən, mezenximal kök hüceyrələrdən (çox vaxt sümük iliyindən əldə edilən MSC) və ya epiteliya-mezenximal keçid (EMT) vasitəsilə də yarana bilər. ) və ya endotel-mezenximal keçid (EndMT). [24] [25] [26] Normal həmkarlarından fərqli olaraq, CAFs xərçəng böyüməsini gecikdirmir in vitro. [27] CAFs damar endotelial böyümə faktorunu (VEGF), fibroblast böyümə faktorlarını (FGFs), trombositdən əldə edilən böyümə faktorunu (PDGF) və angiogenezə səbəb olmaq üçün digər pro-angiogenik siqnalları ifraz etmək kimi şiş böyüməsini dəstəkləyən bir neçə funksiyanı yerinə yetirir. [13] CAFs həmçinin xərçəng hüceyrələrinin metastaz edə biləcəyi bir proses olan EMT ilə əlaqəli olan transformasiya edən böyümə faktoru beta (TGF-β) ifraz edə bilər [28] və sitotoksik T hüceyrələrinin və təbii killer T hüceyrələrinin inhibə edilməsi ilə əlaqələndirilir. [29] Fibroblastlar olaraq, CAF-lar IGF-1 və IGF-2 kimi daha çox parakrin sağ qalma siqnallarını daxil etmək üçün ECM-ni yenidən işləyə bilir və beləliklə, ətrafdakı xərçəng hüceyrələrinin sağ qalmasını təşviq edir. CAF-lar, həmçinin, CAF-ların aerob qlikoliz həyata keçirdiyi və xərçəng hüceyrələrini laktatla qidalandırdığı Reverse Warburg Effect ilə əlaqələndirilir. [23]

α hamar əzələ aktin (αSMA), vimentin, trombositdən əldə edilən böyümə faktoru reseptoru α (PDGFR-α), trombositdən əldə edilən böyümə faktoru reseptoru β (PDGFR-β), fibroblast spesifik protein 1 (FSP) ifadəsi də daxil olmaqla, bir neçə marker CAF-ları müəyyən edir. -1) və fibroblast aktivləşdirmə zülalı (FAP). [25] Bu amillərin heç biri tək başına CAF-ları bütün digər hüceyrələrdən fərqləndirmək üçün istifadə edilə bilməz.

Hüceyrədənkənar matrisin yenidən qurulması Redaktə edin

Fibroblastlar ECM-də kollagenlərin, elastin, qlikozaminoqlikanların, proteoqlikanların (məsələn, perlekanın) və qlikoproteinlərin əksəriyyətinin salınmasından məsuldur. Kanserogenez zamanı bir çox fibroblastlar CAF-lara çevrildiyindən, bu, istehsal olunan ECM-nin miqdarını azaldır və istehsal olunan ECM, kollagenin sərbəst toxunmuş və düz olmayan, bəlkə də əyri olması kimi yanlış formalaşdırıla bilər. [30] Bundan əlavə, CAFs ECM daxilində zülalları parçalayan matriks metalloproteinazaları (MMP) istehsal edir. [13] CAF-lar, həmçinin karsinoma hüceyrəsinin izləyə biləcəyi bir iz yaradaraq ECM-ni güclə poza bilirlər. [31] İstənilən halda, ECM-nin məhv edilməsi xərçəng hüceyrələrinin in situ yerlərindən qaçmağa və sistematik şəkildə metastaz edə biləcəkləri qan axınına daxil olmağa imkan verir. O, həmçinin şiş sahəsinə angiogenezi tamamlamaq üçün endotel hüceyrələrinə keçid təmin edə bilər.

ECM-nin məhv edilməsi, həmçinin hüceyrə səthi reseptorlarının və ECM-nin qarşılıqlı təsiri ilə idarə olunan siqnal kaskadlarını modullaşdırır və o, həmçinin melanoma hüceyrələrinin səthində inteqrin alfa-v beta-3 (αVβ3) kimi əvvəllər gizlədilmiş bağlanma yerlərini aşkar edir. kollagenin parçalanmasından sonra hüceyrələri apoptozdan xilas etmək üçün bağlanmalıdır. [32] [33] Bundan əlavə, deqradasiya məhsulları xərçəng hüceyrələrinin şiş genliyini artıra və potensial biomarkerlər kimi xidmət edə biləcək aşağı axın təsirlərinə malik ola bilər. [32] ECM-nin məhv edilməsi, həmçinin orada saxlanılan sitokinləri və böyümə faktorlarını (məsələn, VEGF, əsas fibroblast böyümə faktoru (bFGF), insulinə bənzər böyümə faktorları (IGF1 və IGF2), TGF-β, EGF, heparin bağlayan EGF-ni azad edir. böyümə faktoru (HB-EGF) və şişin böyüməsini artıra bilən şiş nekrozu faktoru (TNF) kimi.. [30] [34] ECM komponentlərinin parçalanması, müəyyən növlərin deqradasiyası kimi şişin əmələ gəlməsini maneə törədən sitokinləri də buraxa bilər. kollagenin antiangiogen funksiyaları olan endostatin, restin, kanstatin və tumstatin əmələ gətirə bilər [30].

ECM sərtləşməsi şişin inkişafı ilə əlaqələndirilir. [4] [35] Bu sərtləşmə qismən ECM-də tapılan kollageni IV-ni çarpaz bağlayan bir ferment olan lizil oksidazı (LOX) ifraz edən CAF-lara aid edilə bilər. [25] [36]

Miyeloid mənşəli supressor hüceyrələr və şişlə əlaqəli makrofaqlar Edit

Miyeloid mənşəli supressor hüceyrələr (MDSCs) T hüceyrə reaksiyalarını repressiya etmək potensialına malik olan miyelogen mənşəli hüceyrələrin heterogen populyasiyasıdır. Onlar yara təmirini və iltihabını tənzimləyir və xərçəngdə sürətlə genişlənir, bu da iltihab əlamətlərinin bütün şiş yerlərində olmasa da çoxunda görünməsi ilə əlaqələndirilir. [37] [38] Şişlər MDSC-lər vasitəsilə iltihabı stimullaşdıran ekzosomlar yarada bilər. [39] [40] Bu hüceyrələr qrupuna bəzi şişlə əlaqəli makrofaqlar (TAM) daxildir. [37] TAM-lar xroniki iltihab və xərçəng arasında güclü əlaqənin mərkəzi komponentidir. TAM-lar xərçənglə əlaqəli iltihaba cavab olaraq şişə cəlb edilir. [41] Normal makrofaqlardan fərqli olaraq, TAM-larda sitotoksik aktivlik yoxdur. [42] TAM-lar in vitro makrofaqların törəmələrini interleykin 4 (IL-4) və interleykin 13 (IL-13) kimi müxtəlif immun tənzimləyici sitokinlərə məruz qoyaraq induksiya edilmişdir. [23] TAM-lar şişlərin nekrotik bölgələrində toplanır, burada onlar interleykin 10 (IL-10) ifraz etməklə xərçəng hüceyrələrini normal immun hüceyrələrdən gizlətməklə, damar endotelial böyümə faktorunu (VEGF) və azot oksid sintazını (NOS) ifraz etməklə angiogenezə kömək edir. , [13] epidermal böyümə faktoru (EGF) [43] ifraz etməklə və ECM-ni yenidən modelləşdirməklə şiş böyüməsini dəstəkləmək. [13] TAM-lar ləng NF-κB aktivasiyasını göstərir ki, bu da xərçəngdə görünən yanan iltihaba imkan verir. [44] Artan TAM miqdarı daha pis proqnozla əlaqələndirilir. [45] [46] TAM-lar yeni xərçəng müalicələri üçün potensial hədəfi təmsil edir.

TAM-lar xərçəng hüceyrələrinə, xüsusən də döş xərçəngi hüceyrələrinə invazyonu gücləndirən mikroRNT (miRNT) çatdırmaq üçün ekzosomlardan (məməlilər hüceyrələri tərəfindən hüceyrədaxili məzmun ifraz etmək üçün istifadə edilən veziküllər) istifadə etməklə əlaqələndirilir. [39] [47]

Neytrofillər Edit

Neytrofillər anadangəlmə immun sisteminin kritik komponentləri olan polimorfonükleer immun hüceyrələrdir. Neytrofillər şişlərdə və bəzi xərçənglərdə, məsələn, ağciyər adenokarsinomasında toplana bilər, onların şiş yerində çoxluğu xəstəliyin proqnozunun pisləşməsi ilə əlaqələndirilir. [48] ​​[49] [50] 22 müxtəlif şiş infiltrasiya edən leykosit (TIL) alt dəstləri arasında müqayisə edildikdə, neytrofillər müxtəlif xərçənglərdə xüsusilə vacibdir. Ash Əlizadə və Stenforddakı həmkarları. [49] Qanda neytrofillərin sayı (və miyeloid hüceyrə prekursorları) bərk şişləri olan bəzi xəstələrdə artırıla bilər. [51] [52] [53] Siçanlar üzərində aparılan təcrübələr əsasən göstərmişdir ki, şişlə əlaqəli neytrofillər şişi təşviq edən funksiyalar nümayiş etdirir, [54] [55] [56] [57] [58] [59] lakin daha az sayda tədqiqatlar neytrofillərin də şiş böyüməsini maneə törədə biləcəyini göstərir. [60] [61] Neytrofil fenotipləri müxtəlifdir və şişlərdə fərqli neytrofil fenotipləri müəyyən edilmişdir. [62] [56] Siçanlarda neytrofillər və 'qranulositik miyeloid törəmə supressor hüceyrələr' çox vaxt axın sitometriyasından istifadə edərək eyni hüceyrə səthi antikorları tərəfindən müəyyən edilir və bunların üst-üstə düşən və ya fərqli populyasiyalar olub-olmadığı aydın deyil. [63] [64]

Şiş infiltrasiya edən limfositlər Redaktə edin

Şiş infiltrasiya edən limfositlər (TILs) şişə nüfuz edən limfositlərdir. TIL-lər hematopoetik kök hüceyrənin miyelogen hüceyrələri ilə ümumi mənşəyə malikdir, lakin inkişaf baxımından fərqlidir. Konsentrasiya ümumiyyətlə müsbət əlaqələndirilir. [43] Bununla belə, yalnız melanomada otolog TIL transplantasiyası müalicə olaraq uğur qazanmışdır. [65] Xərçəng hüceyrələri FasL və TRAIL kimi ölüm liqandlarını ehtiva edən ekzosomları ifraz etməklə aktivləşdirilmiş T hüceyrələrinin (limfositlər sinfi) apoptozuna səbəb olur və eyni üsulla təbii öldürücü hüceyrələrin (NK hüceyrələri) normal sitotoksik reaksiyasını söndürür. [40] [66] Bu, xərçəng hüceyrələrinin TIL-ləri məhdudlaşdırmaq üçün aktiv şəkildə işlədiyini göstərir.

T hüceyrələri Redaktə edin

Preklinik siçan tədqiqatları xərçəng hüceyrələrinin yaxınlığında T hüceyrələrinin yığılmasını məhdudlaşdırmaqda CAF, TAM və miyelomonositik hüceyrələri (bir neçə miyeloid törəmə supressor hüceyrələri (MDSC) daxil olmaqla) əhatə edir. Bu məhdudiyyətin aradan qaldırılması, bir T hüceyrə nəzarət nöqtəsi antaqonisti ilə birlikdə, inkişaf etmiş antitümör təsirlərini ortaya qoydu. Şiş damar sistemi də T-hüceyrələrin TME-yə daxil olmasını məhdudlaşdırmaqda fəal rol oynayır. [3]

T hüceyrələri qan dövranı sistemi vasitəsilə şiş yerlərinə çatır. Görünür ki, TME bu sistemdən T hüceyrələrinə nisbətən digər immun hüceyrələrini işə götürür. Belə mexanizmlərdən biri hüceyrə tipli spesifik kemokinlərin sərbəst buraxılmasıdır. Digəri TME-nin kemokinləri posttranslational olaraq dəyişdirmək qabiliyyətidir. Məsələn, TME daxilində MDSC-lər tərəfindən reaktiv azot növlərinin istehsalı kolon və prostat xərçənginin stromasında T hüceyrələrini tutan CCL2-nin (N-CCL2) nitrasiyasına səbəb olur. N-CCL2 monositləri cəlb edir. CCL2 nitrasiya inhibitorları müvafiq heyvan modellərində TIL-lərin yığılmasını gücləndirdi və ACT-in effektivliyinin yaxşılaşması ilə nəticələndi. [3]

Başqa bir T hüceyrə inhibitoru, yumurtalıq, kolon, prostat, döş, sidik kisəsi və böyrək xərçəngi də daxil olmaqla şiş növlərinin şiş damarlarında tapılan apoptoz induktoru Fas liqandıdır (FasL). Yüksək səviyyəli endotel FasL bir neçə CD8 + T hüceyrələri, lakin bol tənzimləyici T hüceyrələri (T) ilə müşayiət olunur.regs). FasL-ni inhibə edən preklinik modellərdə şişi rədd edən T hüceyrələrinin T-yə nisbətini artırdıreg hüceyrələri və T-hüceyrədən asılı şişin yatırılması. FasL inhibisyonu da ACT effektivliyini artırır. [3] Bir çox xərçənglər üçün şiş mikromühitində tezliyin artması fərd üçün daha pis nəticələrlə əlaqələndirilir. Bu, kolorektal xərçəngdə T. tezliyinin artması ilə əlaqədar deyilreg hüceyrələr şiş böyüməsini təşviq edən bağırsaq florasının vasitəçiliyi ilə iltihabı yatıra bilər. [67]

Yumurtalıq xərçəngində yüksəlmiş VEGF səviyyələri və immun tənzimləyici liqand B7H3 (CD276) və ya endotelin B reseptorunun (ET) ifadəsiBR) şiş damarlarında T hüceyrə infiltrasiyasının azalması və daha pis klinik nəticə ilə əlaqələndirilir. ET-nin farmakoloji inhibisyonuBR, hüceyrələrarası yapışma molekulu-1 (ICAM-1)-dən asılı bir şəkildə T-hüceyrəsinin endotel hüceyrələrinə yapışmasını artırdı, siçanlarda TIL sayını və müvafiq şiş reaksiyasını artırdı. VEGF və onun VEGFR2 reseptorunu hədəf alan anti-angiogen inhibitorlar (çox xərçəngin müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir) damarların normallaşmasına səbəb olur. Bu, öz növbəsində, TIL-ləri artırır və preklinik modellərdə ACT və peyvəndin effektivliyini yaxşılaşdırır. VEGF, intratumoral immun cavabları gücləndirmək üçün başqa bir vasitə təklif edərək DC-nin olgunlaşmasını pozur. G-protein siqnalının tənzimləyicisini silərək, Rgs5 damar sızıntısını və hipoksiyanı azaldır, siçan pankreas neyroendokrin şişlərinə T hüceyrələrinin infiltrasiyasını artırır və heyvanların uzun müddət sağ qalmasını təmin edir. Beləliklə, damarların normallaşdırılması damarların məhv edilməsindən daha təsirli olur. Şiş nekrozu faktoru-α-nın (TNF-α) məqsədyönlü çatdırılmasının şiş qan damarlarını normallaşdırdığı, CD8+T hüceyrələrinin infiltrasiyasını artırdığı və interferon-γ (IFN-γ) iltihabi sitokinlərindən fərqli olaraq peyvənd və ACT müalicələrini gücləndirdiyi bildirildi. [3]

Reproduksiya Redaktəsi

T hüceyrələri, sayını daha da artırmaq, TME-nin düşmən elementlərindən sağ qalmaq və stroma vasitəsilə xərçəng hüceyrələrinə miqrasiya etmək üçün şiş yerinə gəldikdən sonra çoxalmalıdırlar. TME hər üç fəaliyyətə mane olur. Drenaj limfa düyünləri T hüceyrələrinin klonal reproduksiyası üçün ehtimal olunan yerdir, baxmayaraq ki, bu da şişdə baş verir. Klinikadan əvvəlki modellər TME-nin xərçəngə spesifik T hüceyrələrinin klonlanmasının əsas yeri olduğunu və oradakı CD8 + T hüceyrə replikativ reaksiyasının, xərçəng hüceyrəsi antigenlərini effektiv şəkildə çarpaz təqdim edə bilən CD103+, Baft3-dən asılı DC tərəfindən idarə olunduğunu göstərir. CD103 + artıran terapevtik müdaxilələr şişin idarə olunmasına kömək edir. Belə strategiyalar arasında interleykin-10 reseptoruna (IL10R) antikorlar daxildir.Mammary karsinoma siçan modelində o, TAM tərəfindən istehsal edilən IL10-un təsirlərini neytrallaşdırdı, intratumoral DC-lər tərəfindən IL12 istehsalının yatırılmasını aradan qaldırdı və kemoterapinin CD8 + T hüceyrəsindən asılı antitümör təsirlərini yaxşılaşdırdı. Oxşar nəticə TAM-ların intratumoral yığılmasını pozan makrofaq koloniyasını stimullaşdıran amil 1-in neytrallaşdırılması ilə əldə edilmişdir. Digər bir strategiya antigen-interferon-β (IFN-β) komplekslərinin intratumoral DC-ləri aktivləşdirən antigenin CD8 + T hüceyrələrinə çarpaz təqdim edilməsidir. Onlar epidermal böyümə faktoru reseptoru (EGFR) kimi onkogen reseptorlara qarşı yönəldilir. [3]

PD-L1 (həmçinin DC-lərə təsir edən IFN-β tərəfindən induksiya olunur) zərərsizləşdirildikdə şişin eradikasiyası baş verdi. DC funksiyası həmçinin TME-nin hipoksik şərtlərindən mənfi təsir göstərə bilər ki, bu da hipoksiya ilə induksiya olunan amillər-1α (HIF-1α) nəticəsində DC-lərdə və digər miyelomonositik hüceyrələrdə PD-L1 ifadəsini induksiya edir. PD-L1 promotoru. Hətta xərçəng hüceyrələrinin aerob qlikolizi M2 TAM qütbləşməsinə səbəb olan laktat istehsalını artırmaqla yerli immun reaksiyalarını antaqonlaşdıra bilər. KIT onkoprotein inhibitoru imatinib tərəfindən insan və siçan mədə-bağırsaq stromal şişlərində xərçəng hüceyrələrinin apoptozunun induksiyasından sonra intratumoral makrofaqların M1-dən M2-yə fenotipik keçidi bildirilmişdir. M1 və M2 qütbləşmə vəziyyətlərinin təyin edilməsi makrofaqların biologiyasını həddindən artıq sadələşdirir, çünki ən azı altı müxtəlif TAM alt populyasiyası məlumdur. Buna görə də, TME TAM fenotip deskriptorları çox güman ki, vacibdir. [3]

TME həmçinin intratumoral T hüceyrə proliferasiyasını birbaşa poza bilər. İndol 2,3-dioksigenaza (IDO) - DC-lər, MDSC-lər və xərçəng hüceyrələri tərəfindən ifadə edilə bilər - triptofanı katabolize edir və kinurenin əmələ gətirir. Həm triptofandan məhrum olmaq, həm də onun metabolik məhsulunun yaranması klonal T hüceyrələrinin genişlənməsini maneə törədir. IDO həmçinin T hüceyrələrinin T-yə çevrilməsini təşviq edirreg hüceyrələri və MDSC funksiyalarını artıran IL-6 ifadəsini artırır. Müvafiq olaraq, IDO1 genetik çatışmazlığı şiş yükünün və metastazın azalması və ağciyər və döş xərçəngi siçan modellərində sağ qalmanın artması ilə əlaqələndirilir. Anti-CTLA-4 ilə birlikdə İDO-nun qarşısının alınmasının terapevtik potensialı B16 melanoma modelində nümayiş etdirildi və intratumoral T hüceyrələrinin artması ilə əlaqələndirildi. İDO-nun T-ni bloklamaq qabiliyyətireg Eos transkripsiya faktorunu və onun tənzimlədiyi transkripsiya proqramını davam etdirərək hüceyrədən köməkçi hüceyrəyə yenidən proqramlaşdırma, həmçinin immun cavabı boğur. [3]

Apoptozun redaktəsi

TME T hüceyrələrinin canlılığını məhdudlaşdıra bilər. Həm IDO, həm də PD-L1 T hüceyrələrinin apoptozuna səbəb ola bilər. Apoptoza səbəb olan miyelomonositik hüceyrə məhsullarına FasL, TNF-α və TNF ilə əlaqəli apoptoza səbəb olan liqand (TRAIL) daxildir. Ppp2r2d, T hüceyrələrinin apoptozunu təşviq edən və T hüceyrələrinin proliferasiyasını boğan əsas tənzimləyicidir. [3]

TAM və MDSC redaktə edin

İntratumoral TAM və MDSC-lərin hədəflənməsi həm T hüceyrəsindən asılı, həm də T hüceyrəsindən müstəqil şəkildə preklinik modellərdə şiş yüklərini azalda bilər. Məsələn, melanoma, pankreas, döş və prostat xərçənginin preklinik modellərində kemokin reseptoru tip 2 (CCR2), koloniya stimullaşdırıcı amil-1 reseptoru (CSF-1R) və qranulosit makrofaq koloniya stimullaşdırıcı amilin (GM-CSF) inhibə edilməsi artmışdır. T hüceyrələri və məhdud şiş böyüməsi. Təsiri anti-CTLA-4 və ya anti-PD-1/PD-L1 ilə gücləndirildi. Bu tədqiqatlar T-hüceyrələrindəki artımların canlılıq və ya təkrarlanmanın nəticəsi olub-olmadığını müəyyən etməyib. [3]

CSF-1R-nin preklinik proneural glioblastoma multiforme modelində və pasiyentdən əldə edilən qlioma ksenoqraftlarında inhibe edilməsi, M2 fenotipindən uzaqda makrofaqların yenidən proqramlaşdırılması ilə əlaqəli T hüceyrəsindən asılı olmayan şəkildə sağ qalma müddətini artırdı və qurulmuş şişləri daraltdı. Eynilə, TAM-ların aktivatoru, CD40-a qarşı agonistik antikor, kemoterapevtik dərman gemsitabin ilə birlikdə tətbiq edildikdə, siçan PDA böyüməsini T hüceyrəsindən müstəqil şəkildə basdırdı və bu, stimullaşdırılan makrofaqların antikanser funksiyalarına malik ola biləcəyini göstərir. [3]

B hüceyrələri skuamöz hüceyrəli karsinoma TME-də TAM fenotiplərini tənzimləyir. Müvafiq olaraq, B hüceyrələrinin tükənməsi TAM-ları yenidən proqramlaşdırdı, beləliklə onların CD8 hüceyrələrinin bastırılmasını azaltdı və kemoterapiyanı gücləndirdi. Otokton melanoma siçan modeli tükənmiş Treg hüceyrələri və zərərsizləşdirilmiş IL-10, şiş öldürücü xüsusiyyətlərini ortaya qoyur. TAM-lar CD47/siqnal tənzimləyici zülal-α (SIRPα) siqnal sisteminin antikorla örtülmüş xərçəng hüceyrələrinin faqositozunu boğmasının qarşısını almaq üçün CD47 ilə qarşılıqlı əlaqədə olan antitümör antikorların və genetik olaraq hazırlanmış liqandların təsirlərinə vasitəçilik edir. [3]

Məkan paylanması Redaktə edin

CAF-lar T hüceyrələrinin yayılmasını iki yolla məhdudlaşdırır. Hüceyrədənkənar matrislərinin vasitəçiliyi ilə onları fiziki olaraq istisna edə bilərlər. T-hüceyrələrinin hərəkətliliyi boş fibronektin və kollagen bölgələrində şiş yuvalarını əhatə edən sıx matris bölgələrinə nisbətən daha yüksək idi. Şiş hüceyrələri tərəfindən eksperimental olaraq istehsal olunan matrisin sərtliyini və ya kemokin CCL5-ni azaltmaq üçün əlavə edilən kollagenaz xərçəng hüceyrələri ilə təmasda hərəkəti artırdı.

Onlar həmçinin CXCL12-nin biosintezi vasitəsilə onları xaric edə bilərlər. Bu hüceyrələrin ektopik, transplantasiya edilmiş şişin və avtoxton mədəaltı vəzinin adenokarsinomasının (PDA) stromasından şərti olaraq tükənməsi T hüceyrələrinə şiş böyüməsini sürətlə idarə etməyə imkan verdi. Bununla belə, tükənmə TME ilə məhdudlaşmalıdır, çünki bu hüceyrələr bir neçə normal toxumada vacib funksiyaları yerinə yetirirlər. Vitamin D analoqu ilə TME-də "yenidən proqramlaşdırma" FAP + hüceyrələri onları zərərsizləşdirə bilər. Başqa bir yanaşma onların immun supressiv mexanizmini bloklaya bilər. Preklinik PDA siçan modelində, FAP + CAFs, PDA xərçəng hüceyrələri ilə bağlanan kemokin CXCL12 istehsal etdi. FAP + stromal hüceyrələri də transformasiya olunmamış, iltihablı lezyonlarda toplandığı üçün xərçəng hüceyrələrinin bu “örtməsi” “zədələnmiş” epitel hüceyrələrinin immun hücumundan qorunma vasitəsini əks etdirə bilər. CXCL12 reseptor CXCR4 inhibitorunun tətbiqi T hüceyrələrinin xərçəng hüceyrələri arasında sürətlə yayılmasına səbəb oldu, şiş böyüməsini dayandırdı və anti-PD-L1-ə şiş həssaslığını stimullaşdırdı.

Dərman inkişafı Redaktə etmək

Yüksək məhsuldarlıqlı xərçəng terapevtik ekranları həyata keçirilir in vitro müşayiət edən mikromühit olmadan. Bununla belə, tədqiqatlar dəstəkləyici stroma hüceyrələrinin təsirlərini və onların terapiyaya qarşı müqavimətini də araşdırır. [1] Son tədqiqatlar inteqrinlər və kemokinlər də daxil olmaqla, mikromühitdə maraqlı terapevtik hədəfləri aşkar etdi. Bunlar xərçəng əleyhinə dərmanlar üçün ilkin ekranlar tərəfindən qaçırıldı və bu qədər az dərmanın niyə yüksək təsirli olduğunu izah etməyə kömək edə bilər. in vivo.

20-200 nm diametrdə) dərmanları və digər terapevtik molekulları daşıya bilir. Bu müalicələr EPR effekti vasitəsilə şiş damarları vasitəsilə selektiv ekstravazasiyaya yönəldilə bilər. Nanodaşıyıcılar indi hədəflənmiş xərçəng müalicəsinin qızıl standartı hesab olunur, çünki o, prostat və mədəaltı vəzi şişləri kimi hipovaskulyarizasiya olunmuş şişləri hədəfə ala bilir. [12] [68] Bu səylərə protein kapsidləri [69] və liposomlar daxildir. [70] Bununla belə, qaraciyər və böyrəklər kimi bəzi mühüm normal toxumalar da fenestralı endoteliyə, nanodaşıyıcı ölçüsünə (10-100 nm, daha böyük nanodaşıyıcılardan istifadə zamanı şişlərdə daha çox tutulma ilə) və yükə (anion və ya neytral) malikdir. ) nəzərə alınmalıdır. [12] Limfa damarları adətən şişlə birlikdə inkişaf etmir, bu da interstisial maye təzyiqinin artmasına gətirib çıxarır ki, bu da şişə girişi maneə törədə bilər. [12] [71]

Terapiyalar Redaktə edin

Antikorların redaktəsi

Monoklonal antikor Bevacizumab ABŞ-da həm CAFs, həm də TAM-lar tərəfindən istehsal olunan VEGF-A-nı hədəf alaraq müxtəlif xərçəng növlərini müalicə etmək üçün klinik olaraq təsdiq edilmişdir və beləliklə, angiogenezi yavaşlatır.

Melanoma, qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi, sidik kisəsi xərçəngi və böyrək hüceyrə xərçəngi olan bəzi xəstələrdə immunorequlyasiya edən membran reseptorlarının hədəflənməsi uğur qazanmışdır. Siçanlarda anti-CTLA-4 terapiyası Foxp3 + tənzimləyici T hüceyrələrinin (T) şişindən təmizlənməsinə səbəb olur.reg varlığı effektor T hüceyrə funksiyasını poza bilən hüceyrələr). Eynilə anti-PD-1/anti-PD-L1 terapiyası inhibitor PD-1 reseptorunu bloklayır. Digər, potensial olaraq daha fundamental TME inhibə edici reaksiyalar (mikrosatellit stabil kolorektal xərçəng, yumurtalıq xərçəngi, prostat xərçəngi və PDA-da olduğu kimi hələ də öhdəsindən gəlmək lazımdır. TME xərçəng hüceyrələrinin yaxınlığından öldürücü T hüceyrələrini istisna etməyə kömək edir. [3]

Kinaz inhibitorları Redaktə edin

Bir çox digər kiçik molekul kinaz inhibitorları sərbəst buraxılan böyümə faktorları üçün reseptorları bloklayır və beləliklə, xərçəng hüceyrəsini CAF və TAM-lar tərəfindən istehsal olunan parakrin siqnalının çoxuna kar edir. Bu inhibitorlara Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib və Axitinib daxildir, bunların hamısı trombositdən qaynaqlanan böyümə faktoru reseptorlarını (PDGF-Rs) və VEGF reseptorlarını (VEGFR) inhibə edir. Cannabidiolun (psixoaktiv təsiri olmayan sirr törəməsi) Kaposi sarkomasında VEGF ifadəsini maneə törətdiyi də göstərilmişdir. [72] Natalizumab hüceyrə yapışmasından məsul olan molekulu (inteqrin VLA-4) hədəf alan və perspektivli olan monoklonal antikordur. in vitro B hüceyrəli lenfomalarda və leykemiyalarda aktivlik.

Trabectedin TAM-ları inhibə edən immunomodulyator təsirlərə malikdir. [43]

Liposomların redaktəsi

EPR effekti vasitəsilə şişlərə selektiv şəkildə daxil olmaq üçün anti-xərçəng dərmanlarını əhatə edən lipozom formulalarına aşağıdakılar daxildir: Doxil və Myocet, hər ikisi doksorubisini (DNT interkalatoru və ümumi kimyaterapevtik) əhatə edən DaunoXome və daunorubisini (oxşar DNT interkalatoru) əhatə edir. Vinkristini əhatə edən TCS (hüceyrə bölünməsini tənzimləyən mikrotubulların meydana gəlməsinə səbəb olan bir molekul). EPR effektinin başqa bir yeni istifadəsi, zülalla əlaqəli paklitakseldən (Abraxane ticarət adı altında satılır) gəlir, burada paklitaksel (mikrotubulların sabitləşməsi yolu ilə hüceyrə bölünməsini pozan bir molekul) toplu əlavə etmək və çatdırılmağa kömək etmək üçün albuminə bağlanır.


Zərərli mutasiyalar

Daha əvvəl qeyd edildiyi kimi, bu mutasiyalar fərdin uyğunluğunu azaldır. Bəs fitnes dedikdə nə nəzərdə tutulur? Bu, fərdin normal həyat fəaliyyətini həyata keçirmək, nisbətən xəstəliksiz yaşamaq və çoxalmaqla öz genetik materialını gələcək nəslə ötürmək qabiliyyətinə və qabiliyyətinə aiddir. Bu, bitkilərdən heyvanlara, mikroorqanizmlərdən quşlara və həşəratlardan insanlara qədər bütün canlılara aiddir. Fərdin uyğunluğu ona yetkinliyə çatmağa imkan verir, burada onun sağlam konstitusiyası çoxalma üçün əlverişlidir və onun vasitəsilə genetik irsi gələcək nəslə ötürülür.

Bununla belə, zərərli mutasiya halında, bu mərhələlərdən hər hansı biri və ya hamısı pozula bilər və bu, fərdin yararsız olmasına səbəb ola bilər. Mutasiya meydana gəldiyi gendən asılı olaraq sağlamlıq problemlərinə, reproduktiv çatışmazlığa və hətta vaxtından əvvəl ölümə səbəb ola bilər. İnsanlara münasibətdə bu üç təsiri aşağıdakı misallarla izah etmək olar.

Sağlamlıq problemi

Hüceyrə nüvəsini dəstəkləyən zülal olan laminin istehsal edən LMNA genindəki mutasiya ‘progeria’ adlı bir vəziyyətə səbəb olur. Bu, sürətlə qocalmağa səbəb olan bir xəstəlikdir və dəri sklerozu, keçəlləşmə, sümük anomaliyaları, böyümənin pozulması və s. ilə xarakterizə olunur. Demək olar ki, bütün genetik pozğunluqlar zərərli mutasiyaların olması səbəbindən yaranır.

Reproduktiv uğursuzluq

AZF (azoospermiya faktoru) və ya SRY (cinsi təyin edən Y bölgəsi) genindəki mutasiya qeyri-funksional gen-məhsulun yaranmasına səbəb olur, bu da kişilərdə sonsuzluğa səbəb olur və bununla da həmin kişinin öz cinsiyyətini keçə bilməsini maneə törədir. genlər gələcək nəslə ötürülür.

Parlaq quyruq lələkləri ilə cütlükləri cəlb edən tovuz quşları vəziyyətində, bu fenotipə mənfi təsir göstərən hər hansı mutasiya, tovuz quşunun öz yoldaşını (peahen) cəlb etməməsi və çoxalmaması ilə nəticələnər.

Vaxtından əvvəl Ölüm

Spina bifida, metabolik genetik pozğunluqlar və Marfan sindromu kimi vəziyyətlərə səbəb olan mutasiyalar, təsirlənmiş şəxsin ömrünün keyfiyyətini və uzunluğunu əhəmiyyətli dərəcədə azaldır və bu, həmin şəxsin vaxtından əvvəl ölməsinə səbəb olur. Həmçinin, embrionun inkişaf genlərində baş verən bəzi mutasiyalar embrionun vaxtından əvvəl ölümü ilə nəticələnir, aşağı düşməyə və ya ölü doğumlara səbəb olur.


Qüsurlu genlər xərçəngə necə səbəb olur

Genlərimiz hüceyrələr bölündükdə baş verən səhvləri götürür. Bu səhvlərə (və ya xətalara) mutasiyalar deyilir. Mutasiyalar həyatımızda, hüceyrələrimizdəki təbii proseslər zamanı baş verə bilər. Və ya digər amillər səbəbindən baş verə bilər, məsələn:

  • tütün tüstüsü
  • yüksək enerjili (ionlaşdırıcı) radiasiya, məsələn, rentgen şüaları
  • günəşdən gələn ultrabənövşəyi radiasiya
  • qidada bəzi maddələr
  • ətrafımızdakı kimyəvi maddələr

Bəzən insanlar valideynlərindən müəyyən qüsurlu genləri miras alırlar. Bu onlara xərçəng riskini artıra bilər.

Hüceyrələrin genlərindəki qüsurları düzəltmələri adi haldır. Zərər çox pis olduqda hüceyrə əvəzinə özünü məhv edə bilər. Və ya immunitet sistemi onları anormal kimi tanıyıb öldürə bilər. Bu, bizi xərçəngdən qorumağa kömək edir.

Bəzən mühüm genlərdəki mutasiyalar hüceyrənin artıq təlimatları başa düşməməsinə səbəb olur. Hüceyrə nəzarətsiz çoxalmağa başlaya bilər. Özünü düzgün təmir etmir və lazım olanda ölmür. Bu, xərçəngə səbəb ola bilər.

Hüceyrə bölünməsində iştirak edən 4 əsas gen növü var. Əksər şişlərdə bu növlərdən 1-dən çoxunun səhv nüsxələri var. Aşağıda 4 növ haqqında ətraflı oxuya bilərsiniz.


III. Hipofiz şişlərinin tibbi müalicəsi

Hipofiz şişi üçün hər hansı bir tibbi müalicə şiş tərəfindən hormonların həddindən artıq istehsalını azaltmalı və ideal olaraq hipofiz şişinin ölçüsünü azaltmalıdır ki, görmə pozğunluğu varsa, bu yaxşılaşdırılsın. Şiş ölçüsünün azalması şişlə əlaqəli baş ağrısını da yaxşılaşdırmalı və ya rahatlaşdırmalıdır. Bütün hipofiz şişləri həddindən artıq miqdarda hormon və ya hormon istehsal etmədiyinə görə, hormon istehsal etməyən bir şiş üçün uğurlu tibbi müalicənin yeganə ölçüsü şişin ölçüsünə və klinik simptomlara (görmə problemləri, baş ağrısı) təsiridir.

A. Prolaktin istehsal edən şiş (Prolaktinoma):

1. Tibbi müalicənin üstünlükləri və məhdudiyyətləri hansılardır?

Tibbi terapiya adətən bu tip şişlərdə, xüsusən də böyük şişlərdə (makroadenoma, > 10 mm) əməliyyatdan daha effektivdir. Böyük şişləri olan xəstələrdə əməliyyat xəstələrin 20%-dən azında normal prolaktin səviyyəsi ilə nəticələnir. Cərrahiyyə şişin böyük hissəsinin çıxarılmasında təsirli olur, lakin prolaktin səviyyəsi yüksək olaraq qalır əməliyyat “müalicə”. Bu vəziyyətdə, xəstə əməliyyat keçiribsə və hələ də yüksək prolaktin varsa, tibbi müalicə lazımdır. Kiçik şişi (< 10 mm) olan xəstələrdə cərrahi əməliyyatla sağalma şansı 80%-90% arasında daha yüksəkdir. Bununla belə, uğurlu cərrahiyyə ilə belə, şişin sonrakı tarixdə (aylar, illər) təkrarlanma riski var, xəstələrin təxminən 13-20% -ində əməliyyatdan sonra 5 il ərzində yüksək prolaktin residivi var.

2. Dərmanlar necə işləyir?

Prolaktin normal olaraq hipotalamik (beyin) hormonu olan dopamin tərəfindən inhibə edilir (bastırılır). Bu hormon, dopamin, prolaktin istehsalını maneə törətmək üçün normal olaraq hipofiz sapı boyunca hərəkət edir (beyni hipofiz vəzi ilə əlaqələndirir). Dopamin agonistləri kimi tanınan dərmanlar prolaktin istehsalını maneə törətmək üçün dopamin kimi fəaliyyət göstərir. ABŞ-da mövcud olan dopamin agonistlərinə kabergolin və bromokriptin daxildir. Pergolide (Permax) bu yaxınlarda Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə ürək problemlərinə görə bazardan çıxarıldı. Daha ətraflı məlumat üçün aşağıya baxın. Çox təsirli bir dərman olan Norprolac (quinagolide) yalnız Avropa və Kanadada mövcuddur. Kabergolin uzun müddət fəaliyyət göstərən bir dərmandır və həftədə bir və ya iki dəfə qəbul edilə bilər. Bromokriptin adətən gündə 3 dəfə verilir, həmişə yeməklə qəbul edilir.

Bu dərmanlar şişin yaratdığı prolaktinin miqdarını inhibə edərək və ya azaldaraq və şişin kiçilməsinə səbəb olaraq şiş üzərində eyni şəkildə hərəkət edir. Bu dərmanlardan biri ilə müalicə olunan xəstələrin 90%-dən çoxunda prolaktində azalma və şiş ölçüsündə azalma müşahidə olunur. Bəzi xəstələr əlavə təsirlərə görə (ürəkbulanma, qusma, burun tıkanıklığı və qəbizlik) bu dərmanları qəbul edə bilmirlər. Kabergolin bromokriptindən daha az yan təsirlərə səbəb olur. Bununla belə, prolaktinomalı xəstələrdə ürək qapaqlarında kabergolin riski hələ də müəyyən edilməmişdir (aşağıya bax). Bəzi tədqiqatlar göstərir ki, kabergolin bəzi xəstələrdə prolaktin və şiş ölçüsünü azaltmaqda bromokriptindən daha təsirli ola bilər.

Xəstələrin az bir hissəsi bu dərmanlara yaxşı reaksiya vermir. Niyə? Bu dərmanlar şişin səthində olan dopamin “reseptorlarına” təsir edir. Reseptor açar dəliyi kimi görüntülənə bilər, dərman preparatın (“key”) effektiv olması üçün açardır, şişdə adekvat sayda reseptor olmalıdır (“açar deşiklər”) və dərman reseptora (açar deşiyinə) bağlana (birləşə) bilməlidir. Dərmanlara yaxşı reaksiya verməyən xəstələrdə şişin səthində kifayət qədər reseptor (açar dəlikləri) yoxdur və ya reseptorlarla (açar dəlikləri) bağlanması adekvat deyil. Bu vəziyyətdə cərrahiyyə və / və ya radiasiya terapiyası kimi alternativ müalicələr lazım ola bilər.

Şişin “reseptorlarını” ölçməyin bir yolu varmı?

Heç bir qan testi bunu müəyyən edə bilməz. Tədqiqat işləri aparıldı və əməliyyatla çıxarılan şişlər üzərində reseptorların sayını ölçməklə bu prinsipi nümayiş etdirdi. Tibbi müalicənin təsirini qiymətləndirməyin yeganə yolu dopamin agonist dərmanının (bromokriptin və ya kabergolin) sınaqdan keçirilməsidir.

3. Niyə bu dərmanlar həmişə prolaktin səviyyəsini normallaşdırmır?

Bu dərmanlar prolaktini azaltmaqda və şiş ölçüsünü azaltmaqda təsirli olsa da, prolaktin səviyyəsi normaya düşməyə bilər (< 20). Niyə?

Böyük bir şiş və çox yüksək prolaktin səviyyəsi (bir neçə yüz, minlərlə) ilə, müalicədən əvvəlki səviyyə 10.000 olarsa, dərman prolaktini 90% azalda bilər, 90% azalma prolaktini 1000-ə endirir, əlbəttə ki, normal deyil (normaldır). adətən < 20), lakin əhəmiyyətli azalma. Şişin ölçüsü azalır, lakin şiş yox olmur. Dərmanlar şişi məhv etmir. Şişin baş ağrısı və ya görmə itkisi kimi digər mənfi təsirləri olmadıqda, yüksək prolaktin qəbul edilə bilər. Yüksək prolaktin nəticəsində yaranan ən çox görülən hormonal problem hipoqonadizmdir (yumurtalıqlar və ya testislər tərəfindən hormon istehsalının itirilməsi). Menopozdan əvvəlki qadında hipoqonadizm menstruasiya dövrünün itməsi və hamilə qalmaqda çətinliklə nəticələnir. Kişilərdə hipoqonadizm qanda testosteron səviyyəsinin aşağı düşməsinə, cinsi marağın azalmasına, iktidarsızlığa (ereksiya əldə etməkdə çətinlik) və sonsuzluğa səbəb olur. Hipoqonadizm hormon əvəzedicisi, kişilərdə testosteron, qadınlarda estrogen və progesteron ilə müalicə olunur. Məhsuldarlığın bərpası hipofiz hormonlarının, LH və FSH inyeksiyaları ilə əlavə müalicə tələb edə bilər.

4. Bu dərmanlar şişi “müalicə edir”? Dərmanı sonra dayandıra bilərəmmi?

Adətən yox.Bu dərmanlar şişi idarə edir və şişi ideal şəkildə azaldır, şişi məhv etmir. Dərmanlar yalnız qəbul edildiyi müddətdə təsirli olur. Dərman dayandırılırsa, prolaktin adətən artacaq və şiş də böyüyəcəkdir. Bu, yüksək qan təzyiqi olan bir insana bənzəyir. Yüksək qan təzyiqinin “müalicəsi yoxdur” – qan təzyiqi idarə olunur yalnız dərman qəbul edildiyi müddətcə. Bu, prolaktin istehsal edən şişi olan bir xəstə üçün eyni vəziyyətdir – dərmanlar təyin olunduğu kimi müntəzəm olaraq qəbul edilməlidir. nəzarət problem.

Çox kiçik bir şiş (< 10 mm) vəziyyətində, xəstələrin təxminən 1/3-də prolaktinin normal qalıb-qalmadığını görmək üçün 5 illik müalicədən sonra dərman tez-tez dayandırılır. Bunun mümkün səbəbi kiçik şişin bir şəkildə özünü məhv etməsidir (bu, bir neçə xəstədə baş verir). Dərman dayandırıldıqdan sonra prolaktin normaldırsa, normal qaldığından əmin olmaq üçün səviyyə bir neçə ayda bir nəzarət edilməlidir. Tədqiqatlar göstərdi ki, böyük şişi (> 10 mm, makroadenoma) olan xəstələrin təxminən 16%-də 5 illik müalicədən sonra dərman dayandırıldıqda normal prolaktinə malik olmaqda davam edirdi. Dərman dayandırılırsa, tibbi müalicəyə yenidən başlamaq lazım olub olmadığını müəyyən etmək üçün müntəzəm tibbi nəzarət və qan prolaktin səviyyəsinin ölçülməsi lazımdır.

5. Bir dərman digərindən daha effektivdirmi?

Adətən fərqli dərmanlar eyni şəkildə hərəkət etmir. Bununla belə, bir neçə araşdırma kabergolinin bromokriptindən daha təsirli ola biləcəyini göstərdi. Müxtəlif dərmanlara reaksiyalar prolaktin və şiş ölçüsünü azaltmaqda adətən oxşardır. Çox vaxt bir dərmanın digərindən üstünlüyü aşağıdakılarla bağlıdır:
(a) yan təsirlər,
(b) xərc,
(c) dərman qəbul etmək asanlığı.

Bəzi xəstələrdə bir dərmanla yan təsirlər olur, digər dərmanla isə az və ya heç bir yan təsir yoxdur. Bunu müəyyən etməyin yeganə yolu fərqli bir dərmanın sınaqdan keçirilməsidir. Yan təsirlərin qarşısını almaq üçün ən vacib şey dərmanı həmişə yeməklə qəbul etməkdir. Bu, ürəkbulanma, qusma və ya başgicəllənmə kimi yan təsirləri minimuma endirəcəkdir.

6. Hamilə qalmaq istəsəm nə etməliyəm?

Hamiləlik üçün FDA tərəfindən təsdiqlənmiş yeganə dərman bromokriptin hamilə qalmaq istəyən bir neçə min qadına verilmişdir. Ümumdünya nəzarəti orada göstərdi ki, anadangəlmə qüsurlar riskinin artması (ümumi əhali arasında normal riskdən yuxarı) yoxdur (hətta heç bir dərman qəbul etməyən qadında belə anadangəlmə qüsur riski həmişə var, təxminən 15%). Kabergolin qəbul edərkən hamilə qalan bir neçə yüz qadın haqqında hamiləlik üçün FDA tərəfindən təsdiqlənməmişdir. Bromokriptin qəbul etmək hamilə qalmağa çalışan qadınlar üçün ehtiyatlıdır.

7. Bu dərmanlar gündə neçə dəfə qəbul edilir?

Dərman qəbulunun rahatlığı iş və digər fəaliyyətlərlə məşğul olan bir çox xəstələr üçün vacibdir. Bromokriptin, ürəkbulanma, başgicəllənmə, aşağı qan təzyiqi kimi yan təsirlərin riskini minimuma endirmək üçün gündə üç dəfə yeməklə birlikdə verilir. Bəzi xəstələr gündə iki dəfə müalicə oluna bilər. Norprolac (ABŞ-da mövcud deyil) gecə bir dəfə qəbul edilir. Kabergolin həftədə bir və ya iki dəfə verilən uzun təsirli bir dərmandır.

8. Kabergolin və ya bromokriptin qəbul etmək üçün potensial risklər varmı?

2007-ci ilin yanvar ayında, kabergolin və ya pergolid (pergolid artıq mövcud deyil) ilə müalicə olunan Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə ürək qapaqlarının qalınlaşması riskinin artması ilə bağlı 2 nəşr edilmiş hesabat var. Bromokriptinlə müalicə olunan Parkinson xəstəliyi olan xəstələrdə ürək klapanlarının qalınlaşması riski artmayıb. Qeyd etmək lazımdır ki, Parkinson xəstəliyi olan xəstələr prolaktinomalı xəstələrə nisbətən daha yüksək dozada kabergolin (həftədə təxminən 22 dəfə yüksək doza) ilə müalicə olunurlar. Daha kiçik dozalar qəbul edən kabergolin (və ya əvvəllər pergolid ilə müalicə olunan) ilə müalicə olunan prolaktinomalı xəstələrdə ürək qapağı problemləri riski barədə cari məlumat yoxdur. Prolaktinomalı xəstələrin əksəriyyəti uzunmüddətli müalicə tələb etdiyi üçün kabergolinlə uzunmüddətli müalicənin ürək qapağının qalınlaşması ilə bağlı problemlər yarada biləcəyi ilə bağlı narahatlıq var. Bu səbəbdən ürəyin fəaliyyətini, qapaq ölçüsünü və qapaq funksiyasını qiymətləndirmək üçün exokardioqramma tədqiqatını tövsiyə edirəm. Exokardioqram, sinə (ürək) üzərindən bir zond keçirməyi və ürək əzələsi və ürək qapaqlarının (iynələr ağrısız) şəkillərini çəkməyi əhatə edən bir ultrasəs tədqiqatıdır.

Kabergolini dayandırıb bromokriptinə keçməliyəmmi?

Bu şəxsi qərardır. Bununla belə, uzun illər kabergolin qəbul etmə riski haqqında daha çox məlumat əldə olunana qədər, kabergolin əvəzinə bromokriptin qəbul etməyi düşünmək məqsədəuyğundur. Bromokriptin qəbul etməyin mənfi tərəfi ondan ibarətdir ki, həftədə bir və ya iki dəfə kabergolin üçün daha əlverişli rejim əvəzinə onu gündə üç dəfə yeməklə birlikdə qəbul etmək lazımdır.

9. Bu dərmanların qiyməti nə qədərdir?

Diqqət yetirin: kabergolin və bromokriptinin qiyməti aşağıda göstərilən 2009-cu ilin mart ayına aiddir. Xəstə sığortanın məbləği, əlavə ödəniş və poçt sifarişi aptekindən daha ucuz ola biləcək istifadə ilə bağlı sığorta siyasətini nəzərdən keçirməlidir. yerli aptek.

Bromokriptin, 2,5 mq gündə üç dəfə:
CVS: $205/ay $2,460/il
Kroger: $221/ay $2,647/il
UVa: $11/ay $129/il

Kabergolin, həftədə 2 dəfə 0,5 mq:
CVS: $268/ay $3,216/il
Kroger: $327/ay $3,920/il
UVa: $135/ay $1,624/il

10. Prolaktin səviyyəsi normallaşsa, hamilə qala biləcəyəmmi?

Bəli –, əgər sonsuzluğun yeganə səbəbi yüksək prolaktin səviyyəsidirsə. Sonsuzluğun bir çox səbəbi var, lakin yeganə səbəb yüksək prolaktindirsə, prolaktinin normal səviyyəsinə endirilməsi ümumi yaşa uyğun gələn əhali ilə eyni hamiləlik şansı ilə nəticələnir (yaş artdıqca, xüsusən də 32 yaşdan sonra məhsuldarlıq azalır).

11. Mən indi hamilə qalmaq istəmirəm doğuma nəzarət həbi qəbul edə bilərəmmi?

Adətən bəli –, əgər prolaktin dərman vasitəsi ilə azalırsa (bromokriptin və ya kabergolin), onda doğuma nəzarət həbi əlavə edilə bilər. Dərmanlara cavab (bromokriptin, kabergolin) qiymətləndirilənə qədər "mexaniki kontrasepsiya"dan (prezervativ və köpük diafraqmalı RİA) istifadə etmək çox vacibdir. Bir qadın, menstruasiya olmadan belə bu dərmanlardan birini alaraq hamilə qala bilər. Hamiləlik üçün hər hansı bir arzu və ya risk varsa, hər gün fol turşusu qəbul etmək vacibdir (Prenatal vitaminləri adekvat fol turşusunu ehtiva edir), çünki fol turşusu anadangəlmə qüsur, spina bifida (körpənin anormal inkişafı) riskini azaldır. ayaqları hərəkət etdirmək, gəzmək qabiliyyətinin olmaması ilə nəticələnən onurğa beyni).

12. Ömrümün sonuna qədər bromokriptin və ya kabergolin qəbul etməliyəmmi?

Ola bilsin, yox. Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, son tədqiqatlar göstərmişdir ki, mikroadenoma (< 10 mm) olan xəstələrdə 5 il ərzində dərmanla müalicə olunan və dərman dayandırıldıqdan sonra təxminən 1/3-də prolaktin normal olaraq qalır və şiş böyüməz. . Böyük şişi (makroadenoma, > 10 mm) olan xəstələrdə 5 il müalicə olunduqda, dərman qəbul etməyi dayandırdıqdan sonra xəstələrin 16%-də prolaktin normal olaraq qaldı. 5 illik müalicədən sonra dərman qəbulunu dayandırmaq və prolaktin səviyyəsinə riayət etmək məqsədəuyğundur –, əgər prolaktin normadan yuxarı qalxarsa və ya MRT-də şiş böyüməsi varsa, dərmanlara (bromokriptin və ya kabergolin) yenidən başlamaq lazımdır.

B. Böyümə hormonu istehsal edən şiş (Akromeqaliya)

1. Nə üçün şişi çıxarmaq üçün cərrahiyyə əməliyyatı keçirdikdən sonra müalicə almalıyam və özümü daha yaxşı hiss edirəm?

Təəssüf doğuran fakt ondan ibarətdir ki, xəstələrin əksəriyyətində akromeqaliya diaqnozu qoyulduqda (adətən simptomların başlanmasından sonra 7-8 il gecikir) hipofiz şişi böyükdür və cərrahın girə bilmədiyi nahiyələri (hər tərəfdəki arteriyaları) işğal edə bilər. hipofiz vəzi) və ya şişin ətrafdakı strukturları (vəzin altındakı sümük və ya hipofiz vəzinin ətrafındakı örtüklər [dura mater adlanır]) işğal etdiyi yerlərdə. Bildirilən cərrahi remissiya dərəcələri (normal böyümə hormonu, normal IGF-1) şişin ölçüsündən və cərrahın təcrübəsindən asılı olaraq 57%-dən təxminən 75%-ə qədər dəyişir. Cərrahiyyə adətən şişin böyük hissəsinin çıxarılmasında və baş ağrılarının aradan qaldırılmasında və görmə problemlərinin yaxşılaşdırılmasında təsirli olur, lakin bilər mümkün deyil bütün şişi çıxarmaq üçün. Davamlı həddindən artıq böyümə hormonu istehsalının ağırlaşmaları riskini azaltmaq üçün böyümə hormonu və IGF-1 səviyyələrini normal səviyyəyə endirmək üçün əlavə müalicələr lazımdır.

2. Şişim böyümə hormonu istehsal edir, IGF-1 testi nədir və nə üçün vacibdir?

Şiş böyümə hormonu istehsal edir, lakin onun hərəkəti və təsiri başqa bir hormonun istehsalından asılıdır, IGF-1 (insulinə bənzər böyümə faktoru-1) IGF-1, ilk növbədə qaraciyərdə istehsal olunan böyümə hormonunun miqdarına cavab olaraq istehsal olunur. hipofiz vəzi tərəfindən. Böyümə hormonu böyüməyə səbəb olmur, qaraciyər adekvat miqdarda IGF-1 IGF-1 istehsal etmək üçün böyümə hormonuna cavab verməlidir. effektor böyümə hormonunun fəaliyyəti. Qan IGF-1 səviyyəsi də çox etibarlı bir göstəricidir Ümumilikdə böyümə hormonu istehsalı. Qanda böyümə hormonunun səviyyələri 24 saat ərzində bir neçə dəqiqədən bir dəyişdiyindən, tək bir böyümə hormonu səviyyəsi zamanla yalnız bir “snapshot””dir və ümumi böyümə hormonu istehsalını əks etdirmir. Qan IGF-1 səviyyəsi ümumi böyümə hormonu istehsalının ən etibarlı göstəricisidir və akromeqaliya olan bir xəstədə etibarlı fəaliyyət ölçüsüdür. Normal qan IGF-1 səviyyəsi remissiyanı və ya dərman qəbul edən xəstələrdə akromeqaliya nəzarətini göstərir.

Somatomedin C nədir?

Somatomedin C və IGF-1 eyni hormondur, fərqli adlardır. Böyümə hormonu qaraciyərin və digər toxumaların “insulinə bənzər böyümə faktoru-1” (IGF-1) kimi tanınan bir hormon istehsal etməsinə səbəb olaraq bədənə təsir göstərir. həddindən artıq böyümə hormonunun mənfi təsiri. Böyümə hormonu hipofiz bezindən “bursts” və ya “spurts” ” – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – ––-dən ifraz olunur– u200bu200bdəqiqədən dəqiqəyə əhəmiyyətli dərəcədə dəyişir, buna görə də bir ölçmə ümumi böyümə hormonu istehsalını əks etdirmir. IGF-1 qanda daha sabitdir və ümumi böyümə hormonu istehsalının daha yaxşı və daha dəqiq göstəricisidir. IGF-1 qan testi bütün müalicələrin (cərrahiyyə, radiasiya, tibbi müalicə) effektivliyini qiymətləndirmək üçün istifadə olunur. Əgər xəstə böyümə hormonu antaqonisti ilə müalicə olunursa, təsvir üçün aşağıya baxın) pegvisomant (Somavert), effektivliyin yeganə etibarlı testi IGF-1 (Somatomedin C) səviyyəsidir. Pegvisomant (Somavert) qəbul edən xəstədə böyümə hormonunun ölçülməsi həddindən artıq yüksək böyümə hormonu səviyyələri ilə nəticələnəcək, çünki pegvisomant dəyişdirilmiş böyümə hormonu molekuludur və qan testində böyümə hormonu kimi ölçülür.

3. Böyümə hormonu istehsal edən şişin tibbi müalicəsinin rolu nədir?

Əməliyyatdan sonra böyümə hormonunun davamlı həddindən artıq istehsalı varsa, adətən tibbi müalicə verilir. Dərmanlar böyümə hormonu və IGF-1 səviyyələrini aşağı sala bilsə də, həmişə şişin kiçilməsinə səbəb olmur. Buna görə adi ilk müalicə mümkün qədər çox şişin cərrahi yolla çıxarılmasıdır. Böyük bir şiş vəziyyətində, xüsusən də cərrah üçün əlçatmaz bir sahəyə çevrilmişsə, şişin əksəriyyəti çıxarıla bilər, lakin kiçik bir hissəsi qalır və həddindən artıq böyümə hormonu istehsal etməyə davam edir. Həddindən artıq böyümə hormonunun uzunmüddətli fəsadları (oynaq problemləri, diabet, yüksək qan təzyiqi, üz dəyişiklikləri, tərləmə, kolon polip riski və kolon xərçəngi riskinin mümkün artması, erkən ürək xəstəliyi və vaxtından əvvəl ölüm) səbəbiylə vacibdir IGF-1-i normal səviyyəyə endirmək. Cərrahiyyə tam müvəffəqiyyətli olmadıqda, qalan şişə radiasiya terapiyası verilir. Radiasiya terapiyasının təsirli olması aylar və ya illər çəkə biləcəyi üçün, radiasiyanın təsirli olmasını gözləyərkən həddindən artıq böyümə hormonu istehsalına nəzarət etmək üçün tibbi müalicə istifadə olunur. Dərmanlar problemi müalicə etmir –, onlar vəziyyəti idarə edirlər. Dərman yalnız təyin edildiyi kimi qəbul edildikdə təsirli olur.

4. Akromeqaliya müalicəsi üçün hansı dərmanlar mövcuddur?

Hal-hazırda istifadə olunan dərmanlara aşağıdakılar daxildir:
Dopamin agonistləri: bromokriptin, kabergolin
Somatostatinin analoqları: Sandostatin LAR, Somatuline (Lanreotide Autogel)
Böyümə hormonu reseptor antaqonisti, pegvisomant (Somavert).

5. Dərmanlar nə dərəcədə effektivdir?

Dopamin agonist dərmanlar, bromokriptin və kabergolin simptomları yaxşılaşdıra bilər (daha az tərləmə, əllərin və ayaqların daha az şişməsi), lakin böyümə hormonu və IGF-1 səviyyələrini normal səviyyəyə endirməkdə çox təsirli deyildir (< xəstələrin 10% -i normal IGF-yə nail olur). 1 səviyyə). Kabergolin bromokriptindən daha təsirli ola bilər. Bu dərmanlar həb kimi qəbul edildiyi üçün IGF-1 yüksək qalsa 2-3 ay ərzində bunu sınamaq məqsədəuyğundur, başqa bir dərman (Sandostatin, Lanreotide, Somavert) verilməlidir.

Sandostatin LAR və Somatuline böyümə hormonu istehsalını və nəticədə IGF-1 istehsalını azaltmaq (inhibe etmək) üçün hipofiz bezinə təsir göstərir. Sandostatin LAR hər 28 gündən bir omba nahiyəsinə enjeksiyon şəklində verilir, bu adətən həkimin ofisində aparılır. Somatulinel ya özünə inyeksiya şəklində, ya da evdə başqası tərəfindən ayda bir dəfə verilir.

Sandostatin LAR (oktreotid) və Somatulin xəstələrin təxminən 90%-də böyümə hormonu və IGF-1 səviyyəsini azaldır. IGF-1-in normal səviyyəyə enməsi xəstələrin təxminən 45%-60%-də baş verir. Bunun səbəbi prolaktin istehsal edən şişlərin tibbi müalicəsi ilə baş verən reaksiya ilə eynidir – dərmanın təsir göstərə biləcəyi şiş üzərində “reseptorların sayı”. Qısa təsirli oktreotid ən azı hər 8 saatdan bir subkutan (dəri altına) inyeksiya ilə verilməlidir. Çox kiçik bir iynə (insulin şprisi və iynə) istifadə olunur və narahatlıq adətən əksər xəstələr üçün problem yaratmır. Bəzi xəstələr hər 6 saatdan bir iynə vurmaqla daha yaxşı cavab verirlər. Uzun müddət fəaliyyət göstərən Sandostatin LAR qəbul etmək daha rahatdır (28 gündə bir dəfə), lakin inyeksiya üçün həkimin ofisinə baş çəkmək lazımdır. Somatulin adətən evdə ayda bir dəfə öz-özünə və ya başqası tərəfindən idarə olunur.

Bəzi xəstələr bromokriptin və ya kabergolin və oktreotidin (Sandostatin, Somatulin) birləşməsinə daha yaxşı cavab verirlər, xüsusən də şiş iki hormonun çoxunu istehsal edirsə: böyümə hormonu və prolaktin. Hansı rejimdən istifadə olunmasından asılı olmayaraq, bu dərmanlar şiş tərəfindən həddindən artıq böyümə hormonu istehsalını idarə etdikləri xəstəliyi müalicə etmir. Buna görə də, dərman(lar) yalnız müntəzəm qəbul edildikdə təsirli olur.

Pegvisomant (Somavert): Bu dərman birbaşa hipofiz şişinə təsir etmir və IGF-1 istehsalını azaltmaq üçün qaraciyərdə böyümə hormonunun təsirini bloklayır. Pegvisomant ilə müalicə olunan xəstələrin 97%-ə qədərində IGF-1-in normaya enməsi müşahidə olunur. Dərman şişə təsir etmədiyi üçün şişin davamlı böyüməsi riski var və o deməkdir ki, hipofiz şişinin böyüməsi olub olmadığını öyrənmək üçün müntəzəm MRT müayinəsi lazımdır. Bu dərman gündə bir dəfə dəri altına inyeksiya şəklində verilir (öz-özünə verilir).

6. Bu dərmanların yan təsirləri hansılardır?

Bromokriptin: ürəkbulanma, qusma, başgicəllənmə, burun tıkanıklığı, qəbizlik. Dərmanı həmişə yeməklə qəbul etməklə yan təsirlər minimuma endirilir.

Kabergolin: bəzən ürəkbulanma, qusma, başgicəllənmə, bromokriptindən daha az yan təsirlər.

Sandostatin LAR, Somatuline: müalicəyə başladıqda: boş nəcis, açıq rəngli nəcis, arabir ishal və qarın krampları. Bu yan təsir adətən 1-2 həftə ərzində azalır və ya yox olur. Uzunmüddətli yan təsir öd daşlarının inkişaf riskidir – insanların təxminən 18%-də öd daşı və ya öd kisəsi çamuru inkişaf edir. Öd kisəsi daşları problem yaratmaya bilər, lakin hər zaman problem inkişaf riski var.

Sandostatin LAR ilə müalicəyə başladıqda tövsiyə olunur ki, yan təsirlər çox narahat olarsa, ilk növbədə qısa təsirli preparatı (oktreotid) həftə ərzində gündə 3 dəfə inyeksiya şəklində qəbul edin. Narahatedici yan təsirlər varsa, uzun müddət fəaliyyət göstərən Sandostatin LAR uyğun olmaya bilər. Bəzi mərkəzlərdə (və U Va-da) yan təsirlərin olmadığından əmin olmaq üçün xəstəyə qısa təsirli Sandostatinin birdəfəlik enjeksiyonu verilir və sonra xəstəyə günün gec saatlarında uzun müddət fəaliyyət göstərən Sandostatin LAR inyeksiyası verilir.

Pegvisomant (Somavert): Bu dərmanla müalicə olunan təxminən 150 xəstədən 2-də anormal qaraciyər testlərinin inkişafı baş verdi. Dərman dayandırıldıqdan sonra testlər normala döndü. Bu yan təsirin səbəbi məlum deyil. Qaraciyər testlərinin müalicəyə başlamazdan əvvəl və peqvisomantla müalicənin ilk 6 ayı ərzində hər ay və sonrasında isə müntəzəm olaraq (6 aydan bir tövsiyə edirəm) ölçülməsi tövsiyə olunur. Qalan şişin böyüməsi bir neçə xəstədə baş verdi, bu o deməkdir ki, bunu aşkar etmək üçün müntəzəm MRT tədqiqatları lazımdır. Şişin əvvəlki radiasiya müalicəsi şişin böyüməsi riskini azaldır, lakin böyümə olmadığından əmin olmaq üçün müntəzəm MRT taramaları hələ də lazımdır.

7. Akromeqaliya zamanı cərrahiyyə əvəzinə tibbi müalicədən istifadə etmək olarmı?

Hərdən. Xəstələrin əksəriyyətində diaqnoz zamanı makroadenoma (şiş > 1 sm) olur. Bu vəziyyətdə, şişin mümkün qədər çox hissəsini çıxarmaq üçün cərrahiyyə adətən ilk müalicədir. Əgər şiş göz sinirlərinə yaxındırsa (optik xiazma) və ya şiş görmə itkisinə səbəb olan optik xiazmaya basarsa, bu xüsusilə vacibdir. Xəstə əməliyyat oluna bilmirsə, tibbi müalicə, tercihen somatostatin preparatı ilə (Sandostatin LAR, Somatuline) istifadə olunur, çünki bu dərmanlar birbaşa şişə təsir edir və şişin böyüməsinə mane ola bilər. Yenə də bu, müalicə üsulu deyil, xəstələrin təxminən 40-60%-də optimal nəzarət (normal qan IGF-1 səviyyəsi) ilə problemi idarə edən somatostatin preparatı ilə tibbi müalicə.

8. Tibbi müalicə şişi kiçildirmi?

Octreotide, Sandostatin LAR və Somatuline: Xəstələrin təxminən üçdə birində şiş ölçüsündə azalma var. Şişin büzülməsinin miqdarı adətən təvazökar olur, təxminən 20% - 30% daralma. Böyük bir şişi olan xəstələrdə, həddindən artıq böyümə hormonu istehsalı davam edərsə, mümkün qədər tibbi müalicə ilə çıxarılması üçün ilk müalicə olaraq cərrahiyyə tövsiyə olunur.

Pegvisomant (Somavert): Şişin kiçilməsinə səbəb olmur.Bu dərman birbaşa şişə təsir etmir –, böyümə hormonunun qaraciyərə təsirini maneə törədir və IGF-1 istehsalını azaldır və şiş ölçüsünün azalmasına səbəb olmur.

9. Tibbi müalicələrin qiyməti nə qədərdir?

Nəzərə alın: dərmanların qiyməti 2009-cu ilin mart ayına aiddir. Xəstə sığortanın məbləği, əlavə ödəniş və yerli aptekdən daha ucuz olan poçt sifarişi aptekindən istifadə ilə bağlı sığorta siyasətini nəzərdən keçirməlidir. .

Bromokriptin, 2,5 mq gündə üç dəfə:
CVS: $205/ay $2,460/il
Kroger: $221/ay $2,647/il
UVa: $11/ay $129/il

Kabergolin, həftədə 2 dəfə 0,5 mq:
CVS: $268/ay $3,216/il
Kroger: $327/ay $3,920/il
UVa: $135/ay $1,624/il

Sandostatin LAR: Bu dərman həkimin ofisində ayda bir dəfə enjeksiyon olaraq verilir, inyeksiya üçün ödəniş ola bilər. Medicare xəstələri: bu, Medicare tərəfindən əhatə olunur, çünki o, həkimin ofisində idarə olunur. İstehsalçı Novartis, həmçinin tibb bacısının iynə vurmaq üçün evə gəldiyi evdə idarəetmə proqramına malikdir (bu, Medicare xəstələrinə şamil edilmir).

Mənbə: Novartis Pharmaceuticals:
10 mq/ay: $1,555/ay $18,660/il
20 mq/ay: $2,067/ay $24,804/il
30 mg/ay: $3,069/ay $36,828/il

Somatulin: Ayda bir dəfə tərəfdaş və ya xəstə tərəfindən dərin subkutan (dəri altında) olaraq tətbiq oluna bilər.

Mənbə: Tercica/Ipsen Pharmaceuticals:
60 mq/ay: $2,178/ay $26,136/il
90 mg/ay: $2,874/ay $34,488/il
120 mg/ay: $4,362/ay $52,344/il

Pegvisomant (Somavert) özünə inyeksiya, gündə bir dəfə dəri altına: Nəzərə alın: bu dərman Pfizer Körpü Proqramı vasitəsilə verilir, göstərilən qiymətlər Pfizer tərəfindən təqdim olunan faktiki topdansatış qiymətdir. Bu xərc sığorta polisinin növündən asılı olaraq xəstənin aptek müavinəti və ya əsas tibbi sığorta ilə əhatə oluna bilər.

Mənbə: Pfizer :
10 mq/gün: $ 2,363/ay $28,350/il
15 mq/gün: ayda 3544$/il 42527$
20 mq/gün: ayda 4725$/il 56700$
10. Oktreotid, Sandostatin LAR, Somatuline və pegvisomant (Somavert) çox baha olduğundan, hər hansı maliyyə yardımı varmı?

Bəli, ola bilər.
Sandostatin LAR: Novartisin tələblərə cavab verən xəstələr üçün yardım proqramı var. Novartis xəstə yardım telefon nömrəsi: 1-877-LAR-HELP (1-877-527-4357). Xəstədə Medicare varsa, bu xərc Medicare tərəfindən ödənilir, çünki Sandostatin LAR inyeksiyası həkimin ofisində aparılmalıdır.

Somatuline: Yardım Proqramı: Patient Services, Inc., telefon nömrəsi: 1-800-366-7741 və ya 1-804-744-3813.

Pegvisomant (Somavert): Pfizer Bridge proqramı maliyyə səbəbləri ilə uyğun gələn xəstələrə yardım göstərmək üçün PSI və müstəqil şirkət ilə işləyir. Pfizer Bridge proqramının telefon nömrəsi 1-800-645-1280, PSI telefon nömrəsi 1-800-366-7741-dir.
11. Mən əməliyyat olmuşam, niyə hələ də problemim var və şüa müalicəsi keçirməli, dərman qəbul etməliyəm?

Bəzi xəstələr əməliyyatla sağalmır. Bunun səbəbi ən çox şişin ölçüsü ilə bağlıdır: şiş nə qədər böyükdürsə, onun tamamilə çıxarılması ehtimalı bir o qədər azdır. Bundan əlavə, şiş sümük, kavernöz sinus (karotid arteriyanın yeri və göz hərəkətlərini idarə edən sinirlər) və vəzi əhatə edən membran (dura mater) kimi yaxınlıqdakı strukturlara yayılmış ola bilər. Bu vəziyyətdə, neyrocərrah təhlükəsiz şəkildə çıxarıla bilən hər şeyi aradan qaldırır, lakin şiş sümük və ya mağara sinus və ya hipofizi örtən membran kimi ətraf strukturları işğal edibsə, həddindən artıq böyümə hormonu istehsalı davam edə bilər. Cərrahiyyə adətən şişin mümkün qədər çox hissəsini çıxarmaq üçün ilk addımdır, çünki tibbi müalicələr həmişə şişi kiçildəmir və əgər varsa, optik sinirdəki təzyiqi azaldır və ya görmə problemlərini yaxşılaşdırır.

C. ACTH istehsal edən şiş (Cushing's Disease):

1. ACTH yaradan şişlərin tibbi müalicəsi varmı?

Bəli və xeyr. Böyrəküstü vəzilər tərəfindən kortizol istehsalını azalda bilən dərmanlar var, lakin dərmanlar ACTH hormonunun (böyrəküstü vəziləri çox kortizol istehsalını stimullaşdıran hipofiz hormonu) hipofizdə həddindən artıq istehsalına heç bir təsir göstərmir. Beləliklə, dərman adrenal kortizolun həddindən artıq istehsalına nəzarət etmək üçün istifadə olunur, lakin problemin mənbəyini müalicə etmir – hipofiz. Ketokonazol adrenal kortizol istehsalını azaldan bir dərmandır. Bu dərman ən çox əməliyyatdan və/və ya radiasiyadan sonra radiasiyanın təsirli olmasını gözləyərkən davamlı Cushing's olan xəstələrdə istifadə olunur. Kortizol səviyyəsini aşağı salan bir dərman təyin edilərsə, dozanın effektiv olub olmadığını müəyyən etmək (24 saatlıq sidikdə kortizol səviyyəsini ölçmək), kortizolun normadan aşağı düşməməsinə əmin olmaq (səhər qanda kortizol səviyyəsini ölçmək) və qaraciyərə heç bir pis təsiri olmadığından əmin olun. Böyrəküstü vəzilər tərəfindən kortizol istehsalını azaldan başqa bir dərman mitotandır (Lysodren). Mitotan adrenal bezlərin xərçəngi olan xəstələri müalicə etmək üçün istifadə olunur, lakin eyni zamanda hipofiz Cushing's olan xəstələrdə kortizol istehsalını azaltmaqda təsirli olur.

Bəzi təcrübələr var siçan Bu, diabet dərmanı olan rosiglitazonun implantasiya edilmiş ACTH istehsal edən şişlərin ölçüsünü azalda biləcəyini və kortizol istehsalını azalda biləcəyini göstərir. Bu müalicə hazırda Cushing's xəstəliyi olan xəstələrdə araşdırılır, lakin erkən nəticələr hələ əksər xəstələrdə bunun effektiv müalicə olduğunu göstərməyib. Bu, potensial olaraq maraqlı tədqiqat sahəsidir, lakin hazırda tədqiqat layihəsidir.

SOM 230: SOM 230 eksperimental dərmandır, Kuşinq xəstəliyinin müalicəsində müəyyən faydası ola bilən somatostatinin analoqudur. Bu dərman yalnız klinik sınaqlarda iştirak edən mərkəzlərdə mövcuddur.

2. Ketokonazolun yan təsirləri hansılardır?

Ketokonazol: ən çox görülən yan təsir ürəkbulanma və qaraciyər funksiyasının pozulmasıdır. Bu dərmanı qəbul etməzdən əvvəl qaraciyər anomaliyalarının olmadığından əmin olmaq üçün qan testi aparılmalıdır. Ketokonazol qəbul edərkən müntəzəm olaraq qaraciyər testlərindən keçmək yaxşı bir fikirdir. Yorğunluq və ya sarılıq baş verərsə, qaraciyər testləri ölçülməlidir və qaraciyər testləri anormal olarsa, dərman dərhal dayandırılır. Qaraciyər testləri anormal olarsa, adətən ketokonazol dayandırıldıqdan sonra normala qayıdır. Digər yan təsirlərə qusma, qarın ağrısı və qaşınma daxildir.

3. Mitotan (Lysodren) yan təsirləri hansılardır?

Mitotan (Lysodren): iştahanın azalması, ürəkbulanma, qusma xəstələrin 80%-nə qədər (adətən yüksək doza qəbul edənlər) depressiya, yuxululuq, başgicəllənmə – Bu, xəstələrin 40%-ə qədərində baş verir (adətən yüksək dozalar qəbul edənlər).

4. Cushing’s üçün hipofiz əməliyyatı keçirdim, niyə steroid (kortizol) əvəzedicisi (hidrokortizon (Cortef), prednizon və ya deksametazon) almalıyam?

Bu, hipofiz əməliyyatından sonra ən yaxşı nəticədir. Bu, şişin uğurla çıxarıldığını və hipofiz bezində qalan normal ACTH istehsal edən hüceyrələrin hələ də basdırıldığını göstərir (nisbətən "yuxuda"). Normal ACTH istehsal edən hüceyrələrin böyrəküstü vəziləri normal miqdarda kortizol (həyat üçün lazım olan hormon) istehsalını stimullaşdırmaq funksiyasını bərpa etməsi bir neçə ay çəkə bilər. Bu arada, adrenal çatışmazlıqdan qorunmaq üçün steroidlərin dəyişdirilməsi lazımdır. Daha sonrakı bir tarixdə, davamlı steroid dəyişdirilməsi ehtiyacı steroid dərmanından kənar qan testləri ilə müəyyən edilir.

Əgər şəxs steroid əvəzedicisi (hidrokortizon, prednizon, deksametazon) qəbul etməlidirsə, o, steroid müalicəsinə ehtiyacı müəyyən edən Medic Alert bilərzik və ya boyunbağı taxmalıdır.

5. Mən Cushing'imdən sağaldım 𔂿, niyə əməliyyatdan 6 ay sonra özümü normal hiss etmirəm?

Bu ümumi sualdır və çox ümumi problem. Cushing’s bədənin hər sistemini təsir edir, tədricən problemlər yaradır, xüsusən də əzələlərə və bədən yağlarına təsiri. Cushing’s ilə əzələlər incə və zəif olur. Bədənin özünü “təmir etməsi” uzun müddət, adətən 9-12 ay çəkir. Uğurlu əməliyyatdan bir neçə ay sonra xəstələrin hələ də zəif hiss etmələri, əzələ və oynaq ağrılarının olması olduqca yaygındır. Xəstələr həmçinin quru dəri və qaşınma hiss edə bilərlər –, bu sağalmanın bir hissəsidir. Dəri nəmləndiricilərindən tez-tez istifadə etmək tövsiyə olunur. Daha müsbət haldır ki, uğurlu hipofiz əməliyyatı keçirmiş pasiyentlərimizin doldurduğu sorğulara əsasən, depressiya, konsentrasiya və yaddaşla bağlı problemlər uğurlu müalicədən sonra kifayət qədər tez yaxşılaşır. Adətən xəstələrin əksəriyyətində uğurlu müalicədən sonra 3-6 ay ərzində əhval-ruhiyyə və depressiya yaxşılaşır. Bununla belə, onlar hələ də “normal vəziyyətə qayıtmadıqlarına görə” məyusdurlar. Təəssüf ki, artıq çəki “sehrli şəkildə” yox olmur – normal bədən çəkisinə qayıtmaq üçün vaxt və çəki azaltmaq üçün pəhriz lazımdır. Burada vacib söz: səbir. Pəhriz ilə Cushing’s ilə əldə edilən çəkidən azad olmaq mümkündür. Yüksək qan təzyiqi və/və ya diabeti olan xəstələr: uğurlu müalicə ilə bəzi xəstələr artıq yüksək təzyiq və/və ya diabet üçün dərman tələb etmir. Digər xəstələrdə bu şərtləri müalicə etmək üçün dərmanların miqdarı azaldıla bilər.

D. Fəaliyyət göstərməyən hipofiz şişi:

1. Bu tip şişin tibbi müalicəsi varmı?

Ümumiyyətlə, yox. Bu tip şiş üçün xüsusi tibbi müalicə yoxdur. Ən yaxşı müalicə şişi çıxarmaq üçün hipofiz əməliyyatıdır. Bromokriptin əməliyyat oluna bilməyən bir neçə xəstədə istifadə edilmişdir. A kiçik azlıq Şiş ölçüsünün bir qədər azalması və optik xiazma (hipofiz vəzinin üstündəki göz sinirləri) üzərində təzyiqin azalması səbəbindən xəstələrin bəzilərində görmə qabiliyyəti müəyyən dərəcədə yaxşılaşmışdır. Bununla belə, bu dərman şişin kəskin kiçilməsinə səbəb olmur – ən yaxşı müalicə əməliyyatla mümkün qədər şişi çıxarmaqdır.

Əgər əməliyyatın qısa müddətə təxirə salınması lazımdırsa, şişkinliyi azaltmaq və optik xiazma təzyiqini azaltmaq üçün deksametazon verilə bilər (bu, hər kəsdə təsirli deyil). Bununla belə, deksametazon bu şişin uzun müddətli müalicəsinin effektiv müalicəsi deyil, görmə qabiliyyətini itirmiş və dərhal əməliyyat oluna bilməyən bir xəstədə optik (göz) sinirinə təzyiqi azaltmağa çalışmaq üçün müvəqqəti tədbir kimi istifadə olunur. Ən vacib və ən təsirli müalicə şişin cərrahi yolla çıxarılmasıdır.

2. Əməliyyatdan əvvəl bromokriptin kimi dərmanları sınamalıyam?

Əgər görmə itkisi varsa. Cərrahiyyə əməliyyatının həyata keçirilə bilməyəcəyi bir səbəb olmadığı təqdirdə, bromokriptinin sınaqdan keçirilməsi məqsədəuyğundur, lakin şişin büzülmə ehtimalı son dərəcə aşağıdır. Ən yaxşı müalicə mümkün qədər şişin tez bir zamanda çıxarılmasıdır.

3. Əməliyyatdan sonra əlavə müalicəyə ehtiyacım olacaqmı?

Qalan şişi müalicə etmək və yenidən böyümənin qarşısını almaq üçün hipofiz şüalanması kimi əlavə müalicə tələb oluna bilər. Ancaq bu şişlər yavaş böyüdüyü üçün radiasiya müalicəsi aparılır yox zamanla şiş böyüməsi olmadığı müddətcə müntəzəm olaraq tövsiyə olunur. Hər hansı bir şişin yenidən böyüməsini aşkar etmək üçün ildə ən azı bir dəfə MRT müayinəsindən keçmək vacibdir. Həddindən artıq hormon istehsalını göstərən qan testi olmadığı üçün, MRT müayinəsi şişin yenidən böyüməsinin olub olmadığını müəyyən etmək üçün yeganə yoldur.

E. Kraniofaringioma:

1. Kraniofaringioma hipofiz şişidirmi?

Texniki olaraq, yox. Kraniofaringioma dölün (bətnində) inkişafı zamanı hipofiz bezinin anormal inkişafı nəticəsində yaranır. Hipofiz bezinin içərisində və ya hipofiz bezinin üstündə yerləşə bilər. Bu, insanın doğulduğu və istənilən vaxt, hətta 60 yaşdan yuxarı insanlarda da böyüyə biləcəyi bir şişdir. Bu xərçəng deyil. Kraniofaringioma uşaqlıqda və ya yetkinlik dövründə hər yaşda aşkar edilə bilər. Bu tip şiş hormon istehsal etmir, lakin tez-tez hipofiz bezinin normal fəaliyyətinə mane olur və şəkərsiz diabetə (tez-tez sidiyə getmə və həddindən artıq susuzluqla müşayiət olunan su balansının pozulması, şəkərli diabet deyil) səbəb ola bilər.

2. Kraniofaringioma üçün tibbi müalicə varmı?

Xeyr, bu tip şişləri müalicə edən dərmanlar yoxdur. Şişin normal hipofiz vəzini zədələməsi səbəbindən xəstələrin əksəriyyəti hormonların dəyişdirilməsini tələb edir. Cərrahiyyə ilk seçimdir, çünki radiasiya müalicəsi şiş ölçüsünün dərhal azalmasına səbəb olmur. Kraniofaringioma böyük ola bilər və beyin toxumasını işğal edə bilər və buna görə də mümkün qədər çıxarılması lazımdır. Bəzi xəstələrdə əməliyyatdan sonra qalan şiş varsa, radiasiya müalicəsi də tələb olunur, qalan şişin böyüməsinin qarşısını almaq üçün radiasiya müalicəsi istifadə olunur.

IV. Hipopituitarizm üçün əvəzedici terapiya

1. Hipopituitarizm nədir?

Hipopituitarizm bir və ya bir neçə hipofiz hormonunun normal istehsal edilməməsi və hormonun dəyişdirilməsinin zəruri olması deməkdir.

2. Hipopituitarizm niyə baş verir?

Hipofiz şişi, kraniofaringioma və ya Rathke's yarıq kisti adətən normal hipofiz bezinə şişin təzyiqi (sıxılması) səbəbindən normal hipofiz funksiyasının itirilməsinə səbəb ola bilər. Normal hipofiz funksiyasının itirilməsinin, normal vəzinin məhv edilməsinin digər səbəbləri arasında normal vəzi məhv edən şişə qanaxma (hipofiz apopleksiyası deyilir), cərrahiyyə və radiasiya terapiyası daxildir. Səbəbindən asılı olmayaraq, hormonların dəyişdirilməsi tələb olunur.

3. Hipopituitarizm bütün normal hipofiz funksiyasını itirirmi?

Xeyr Bəzi xəstələrdə yalnız 1 hormon çatışmazlığı, digərlərində 2 və ya 3, digərlərində isə hipofiz funksiyasının tamamilə itirilməsi var.

4. Hipofiz hormonları hansılardır və onlar nə edir?

Hipofiz hormonu Hədəf Orqan Tənzimləyir
ACTH Böyrəküstü vəzilər Adrenal kortizol istehsalı
TSH Qalxanvarı vəzi Tiroid hormonunun istehsalı
LH, FSH Yumurtalıqlar, testislər Çoxalma, cinsi funksiya
GH (böyümə hormonu) Bütün bədən, sümüklər Böyümə, bədən quruluşu
Prolaktin Döş Bakım üçün süd istehsalı
ADH (vazopressin) Böyrək Su, duz balansı

ACTH çatışmazlığı: bu hormon böyrəküstü vəziləri kortizol istehsal etmək üçün stimullaşdırır. Kortizoldur həyat üçün zəruridir. Adekvat kortizol çatışmazlığı yorğunluq, kilo itkisi, ürəkbulanma, qusma, aşağı qan təzyiqinə səbəb olur və bu müalicə edilmədikdə şok və ölümlə nəticələnə bilər.

TSH çatışmazlığı: bu hormon qalxanabənzər vəzinin tiroid hormonu istehsalını stimullaşdırır. Aşağı tiroid hormonu yorğunluq (enerji itkisi), çəki artımı, qəbizlik, soyuqluq hissi və yaddaş problemlərinə səbəb olur. Tiroid hormonu bədəndəki maddələr mübadiləsini tənzimləyir və edir həyat üçün zəruridir.

LH və FSH çatışmazlığı: bu hormonlar reproduktiv sistemi və cinsi funksiyanı idarə edir. Bu hormonların çatışmazlığı qadınlarda menstruasiya itkisinə və sonsuzluğa səbəb olur və cinsi funksiyanın itirilməsinə, qan testosteron səviyyəsinin aşağı düşməsinə və kişilərdə sonsuzluğa səbəb olur.

Böyümə hormonu çatışmazlığı: bu, ən çox rast gəlinən hipofiz hormon çatışmazlığıdır və hipofiz şişi olan xəstələrin təxminən 85%-də baş verə bilər. Uşaqlarda böyümə hormonunun itirilməsi normal böyümənin olmamasına (böyümənin geriləməsi, qısa boy) səbəb olur. Yetkinlərdə enerji və canlılığın azalması əlamətləri tez-tez olur. Bədənin tərkibində dəyişikliklər də baş verə bilər – daha çox yağ yığılır (xüsusilə qarın nahiyəsində) və əzələ kütləsində azalma baş verir. Sümük sıxlığının itməsi və sümük sınığı riskinin artması da var.

Prolaktin çatışmazlığı: hamiləlikdən sonra süd verə bilməmək. Kişilərdə heç bir məlum fəsad yoxdur.

Anidiuretik horomon (ADH (vazopressin də deyilir) çatışmazlığı: bu hormon hipofizin arxa və ya arxa hissəsi tərəfindən istehsal olunur və su və natrium (duz) balansına cavabdehdir. Bu hormonun çatışmazlığı həddindən artıq və tez-tez sidiyə getməyə və həddindən artıq susuzluğa səbəb olur. Əgər xəstə adekvat miqdarda su içməzsə, qanda natrium anormal şəkildə arta bilər və dehidrasiyaya səbəb ola bilər.Bir çox xəstə qanda natrium səviyyəsini normal saxlamaq üçün kifayət qədər su içə bilər, lakin bu, çoxlu miqdarda içmək məcburiyyətində olan xəstə üçün son dərəcə əlverişsizdir – Böyrəklərdən böyük sidik itkisini ödəmək üçün su miqdarı (gündüz və gecə) və hər saat və ya daha çox sidiyə çıxmaq.

5. Bu hormonların hamısını əvəz etmək olarmı?

6. Hormonların dəyişdirilməsinə nə daxildir? Mən nə etməliyəm?

Nə etməlisən? Faydalı təsir göstərmək üçün dərman(lar)ı təyin olunduğu kimi qəbul etmək lazımdır, əks halda heç bir faydası olmayacaq və zərərli tibbi nəticələr ola bilər.

Dərmanlar: Hormonların dəyişdirilməsi hormonun növündən asılı olaraq həblər, iynələr, dəri yamaları, dəri geli və burun spreyi ilə aparılır.

Adrenal çatışmazlıq: hidrokortizon (və ya prednizon və ya deksametazon)

Qalxanabənzər vəzinin qeyri-aktiv olması üçün tiroid hormonu

Cinsi hormonlar: estrogen (qadın hormonu), progesteron (qadın hormonu)
Kişilər üçün testosteron həbləri qaraciyərin zədələnməsinə səbəb ola bilər və istifadə edilməməlidir.

Vasopressin (diabet insipidus üçün): dDAVP ümumi desmopressin.

Testosteron (kişi hormonu).

Fertilite dərmanları: yumurtalıqları və testisləri stimullaşdıran hormonlar.

Dəri yamaqları: estrogen (qadın hormonu) və testosteron (kişi hormonu)

Dəri geli: testosteron (kişi hormonu) – Androgel, Testim

Burun spreyi: diabet insipidus üçün dDAVP

Bukkal (ağız) pelet: Dodağın altına yerləşdirilən testosteron (Striant), gündə 2 və ya 3 dəfə istifadə olunur.

Hər hansı bir hormonun dəyişdirilməsi ilə bağlı ən vacib şey odur ki, dərman(lar) təyin olunduğu kimi qəbul edilməlidir və faydalı təsirlər və hər hansı əlavə təsirlər mütəmadi olaraq Endokrinoloq tərəfindən izlənməlidir. Dərmanlar göstərişlərə uyğun qəbul edilməzsə, ciddi tibbi problemlər yarana bilər. Ən mühüm prinsip budurbir doza hər xəstəyə uyğun deyil. Hər hansı bir hormonun dəyişdirilməsi qan testləri, xəstənin hisslərinin qiymətləndirilməsi və hər hansı əlavə təsirlər əsasında dozanın tənzimlənməsini tələb edə bilər. Hər hansı bir hormonun dəyişdirilməsinə başladıqda, hər bir xəstə üçün ən yaxşı dozanın məqsədinə çatmaq üçün dozanın tənzimlənməsi (artırma və ya azalma) ehtiyacı olduqca yaygındır. Hormon dəyişdirilməsi “xəstəlik üçün hazırlanmış kostyum kimidir” – – dozada düzəlişlər fərdi xəstə üçün ən yaxşı doza və rejimə nail olmaq üçün lazımdır.

Hormonun dəyişdirilməsi steroid (kortizol) dəyişdirilməsini (hidrokortizon, prednizon, deksametazon) tələb edirsə, qrip, böyrək infeksiyası, pnevmoniya kimi başqa bir xəstəlik baş verərsə, bu dərman artırılmalıdır. Hidrokortizon (və ya prednizon və ya deksametazon) dozası xəstəlik müddətində iki dəfə artırılmalıdır. normal xəstəliyə cavab.Steroidin dəyişdirilməsinə ehtiyacı olan xəstələr həmçinin steroid müalicəsinə ehtiyacı müəyyən edən bilərzik və ya boyunbağı (“Medic Alert”) taxmalıdırlar (təcili yardım otağında olan həkimlər qəza və ya xəstəlik halında bunu bilməlidirlər ki, adekvat steroid müalicəsi dərhal verilə bilər).

7. Hormon əvəzedicisini nə qədər müddətə qəbul etməliyəm?

Hipofiz vəzi normal fəaliyyətini bərpa etməzsə, hormonun dəyişdirilməsi adətən ömür boyu olur. Şişin növündən, müalicəsindən və müalicənin təsirindən asılı olaraq bəzi xəstələrdə hipofiz vəzinin normal fəaliyyəti bərpa olunur və əvəzedici hormon(lar) dayandırıla bilər. Bu, hipofiz bezinin normal fəaliyyətini bərpa etdiyinə əmin olmaq üçün yalnız müvafiq qan testi ilə aparılmalıdır. Endokrinoloqun nəzarəti olmadan dərmanı özbaşına dayandırmayın.

8. Niyə qadın estrogen (qadın hormonu) müalicəsi almalıdır?

Estrogen menopoz əlamətlərini aradan qaldırır (isti flaşlar). Bununla belə, Qadın Sağlamlığı Təşəbbüsü tədqiqatının son nəticələri 10 il və ya daha çox müddət ərzində estrogen və progesteron əvəzediciləri qəbul edən postmenopozal qadınlarda döş xərçəngi və ürək xəstəliyinin inkişaf riskinin kiçik, lakin artdığını göstərdi.

Premenopozal qadınlarda estrogen və progesteronun dəyişdirilməsinin döş xərçəngi və ya digər problemlərin inkişaf riskini artırdığı bilinmir. Premenopozal bir qadın estrogen və progesteron əvəzini qəbul etməyə qərar verərsə, dərmanlar menopozun adi vaxtında (təxminən 50 yaş) dayandırılmalıdır. Estrogen osteoporoz (sümüklərin incəlməsi) inkişaf riskini azaltmaq üçün sümükləri qoruyur və sümük sağlamlığına ən yaxşı təsir göstərmək üçün kalsium və D vitamini ilə birlikdə qəbul edilməlidir. Postmenopozal qadınlarda osteoporozun müalicəsi üçün çox təsirli dərmanlar da var. Döş xərçəngi olan və ya ailəsində döş xərçəngi olan güclü bir qadına estrogen müalicəsi verilmir. Hər bir qadında müntəzəm mamogram, pelvik müayinə və pap-smear lazımdır. Hazırda postmenopozal yaşda olan (adətən 50 yaş civarında) qadınlarda menopoz əlamətlərini idarə etmək üçün qısa müddətə (bir və ya iki il, adətən 5 ildən çox olmayan) estrogen əvəzi verilir.

9. Kişi niyə testosteron (kişi hormonu) müalicəsi almalıdır?

Testosteron təkcə cinsi funksiya üçün lazım deyil, sümükləri osteoporozdan qorumaq (sümük kütləsinin itirilməsi və sümük qırıqları riskinin artması), normal əzələ kütləsini və gücünü qorumaq və sümük iliyi tərəfindən normal qan istehsalını qorumaq (anemiyanın qarşısını almaq) vacibdir. . Uzunmüddətli testosteron çatışmazlığının təsirlərinə sümük sınığı riski, əzələ kütləsi və əzələ gücü itkisi və aşağı qırmızı qan hüceyrələrinin sayı (anemiya), həmçinin cinsi əlaqəyə maraq itkisi və cinsi funksiyanın itirilməsi (ED: erektil disfunksiya) daxildir. ). Testosteron əvəzedicisi alan hər bir kişi ildə ən azı bir dəfə prostat müayinəsindən və qan PSA testindən (prostat xərçəngi üçün skrininq testi) keçməlidir. Testosteron yoxdur səbəb prostat xərçəngi, lakin kişidə diaqnoz qoyulmamış prostat xərçəngi varsa, testosteron müalicəsi xərçəngin böyüməsini təşviq edə bilər ki, bu da müntəzəm prostat müayinələri və qan PSA testinə ehtiyac olduğunu vurğulayır.

10. Hipofiz funksiyasını itirmiş xəstədə fertillik mümkündürmü?

Bəli, amma səy və vaxt tələb edir.

Qadınlar: Yumurtalıqları tənzimləyən hipofiz hormonları (LH və FSH) hipofiz vəzi tərəfindən lazımi səviyyədə istehsal olunmursa, əlavə tibbi müalicə olmadan qadının hamilə qalması ehtimalı azdır. Yumurtalıqları LH və FSH enjeksiyonları ilə stimullaşdırmaq mümkündür, bu, yumurtlamanın baş verməsindən və hamiləliyin əldə edilməsindən əvvəl bir neçə ay iynə çəkə bilər. Daha çox “iş” (və xərc, bir çox sığorta şirkətləri məhsuldarlıq müalicəsi üçün pul ödəmir) baxmayaraq, yumurtalıqların fəaliyyətinə nəzarət edən hormonların hipofiz çatışmazlığı olan bir qadında hamiləlik çox mümkündür.

Kişilər: Testosteron istehsal etməyən və sperma sayı az olan kişilər testosteron və sperma istehsal etmək üçün testisləri stimullaşdırmaq üçün hipofiz hormonları (LH və FSH) ilə müalicə edilə bilər. Sperma istehsalı uzun müddət alır – normal sperma dövrü təxminən 72 gündür – testosteron və sperma istehsalını artırmaq üçün hamiləliyə nail olmaq üçün adekvat sperma sayına nail olmaq üçün bir il daha çox müalicə tələb oluna bilər.

11. Kişinin sperması dondurulmalıdırmı? Əgər belədirsə, nə vaxt?

Əgər kişi gələcək məhsuldarlıqla maraqlanırsa, spermanın sayını və keyfiyyətini (hərəkətlilik [normal hərəkət] və normal formaların faizi) müəyyən etmək üçün sperma analizindən keçmək yaxşı olar. Sperma analizi normal və ya normala yaxındırsa, gələcəkdə istifadə üçün spermanı dondurmaq (“bank”) çox yaxşı bir fikirdir. Sperma bankları adətən şəhərlərdə mövcuddur. Sperma analizinin və bank spermasının vaxtı vacibdir: ideal olaraq əməliyyatdan və ya hipofiz şüalanmasından əvvəl. Ancaq əməliyyatdan və ya hipofiz şüalanmasından dərhal sonra edilə bilər. Hipoqonadizmin (xaya funksiyasının itirilməsi) dəqiq diaqnozu qoyulduqdan sonra və sperma sayı çox aşağı olarsa, məhsuldarlıq dərmanları, ehtimal ki, məhsuldarlığa nail olmaq üçün ən yaxşı seçimdir.

12. Yetkinlərdə böyümə hormonu vacibdirmi?

Bəli. Böyümə hormonu (GH) uşaqlarda böyüməni stimullaşdırmaqdan daha çox şey edir. Yetkinlərdə böyümə hormonu maddələr mübadiləsinin bütün aspektlərinə (bədən enerjisi) və bədən tərkibinə (yağ kütləsi, əzələ kütləsi, sümük sıxlığı) təsir göstərir. Böyümə hormonu çatışmazlığı olan yetkinlərdə bədən yağının artması və əzələ kütləsinin azalması ola bilər. Böyümə hormonu çatışmazlığı olan yetkinlərdə sümük sıxlığı normal yetkinlərdən daha aşağı ola bilər, həmçinin böyümə hormonu çatışmazlığı olan yetkinlərdə sümük sınığı riski artır. Bundan əlavə, böyümə hormonu çatışmazlığı olan bəzi xəstələrdə yorğunluq, enerji itkisi və sosial izolyasiya əlamətləri müşahidə olunur. Böyümə hormonunun dəyişdirilməsi nisbətən yenidir, Avropada təxminən 25 ildir istifadə olunur və 1996-cı ildə ABŞ-da təsdiq edilmişdir. GH-nin dəyişdirilməsi ilə bağlı araşdırmalar göstərir ki, əzələ kütləsi artır, yağ kütləsi azalır və 18 aydan sonra sümük kütləsi çəki artırmır. dəyişdirmək (odur yox arıqlama hormonu). Böyümə hormonu qarın içərisində yağın (visseral yağ) üstünlüklü azalmasına səbəb oldu, bu vacibdir, çünki artan visseral yağ ürək xəstəliyinin inkişaf riski ilə əlaqələndirilir. Bəzi xəstələrdə məşq qabiliyyəti və əzələ gücü yaxşılaşır. Böyümə hormonunun psixoloji tədbirlərə təsirini qiymətləndirmək üçün sorğular göstərdi ki, böyümə hormonu ilə müalicə olunan xəstələrin enerji səviyyəsində yaxşılaşma və ümumi rifah hissi var.

Böyümə hormonu çatışmazlığı diaqnozu adətən stimullaşdırma testi ilə qoyulur, çünki tək bir böyümə hormonu səviyyəsi və IGF-1 səviyyəsi diaqnoz üçün adekvat deyildir (IGF-1 böyümə hormonu çatışmazlığı olan bir xəstədə əslində normal ola bilər). 3 və ya 4 hipofiz hormonu çatışmazlığı olan xəstələrdə böyümə hormonu çatışmazlığı yüksək ehtimal olunur (GH çatışmazlığı ehtimalı 90% -dən çox) və qan IGF-1 səviyyəsi normadan aşağı olarsa, stimullaşdırma testinə ehtiyac olmaya bilər. Böyümə hormonu müalicəsi bahalı olduğundan, əksər sığorta şirkətləri maliyyə kompensasiyası və ya əhatəyə razılıq verməzdən əvvəl stimullaşdırma testinin hesabatını tələb edir. Yetkinlərdə böyümə hormonu çatışmazlığının diaqnozu üçün stimullaşdırma testlərinə qan şəkəri səviyyəsini, arginin və böyümə hormonunu buraxan hormonu azaltmaq üçün insulinin tətbiqi daxildir. Bu testlər stimullaşdırıcı dərman qəbul etməzdən əvvəl və sonra bir neçə böyümə hormonu səviyyəsinin ölçülməsini tələb edir.

Böyümə hormonu gündə bir dəfə dəri altına inyeksiya yolu ilə verilir. İstifadə olunan iynə çox kiçik bir iynədir (böyümə hormonu çatışmazlığı olan uşaqlar hər gün bu iynəni özlərinə edirlər). Böyümə hormonunun dəyişdirilməsi klinik reaksiyanı (xəstənin özünü necə hiss etdiyini), hər hansı əlavə təsirləri (ən çox şişlik, ödem, əzələ ağrıları, barmaqlarda karıncalanma) qiymətləndirərək və qanda IGF-1 səviyyəsini ölçməklə izlənilməlidir. doza düzgündür (yenidən hormon əvəzedici terapiyaya gəldikdə, bir doza hamıya uyğun gəlmir).

Böyümə hormonunun dəyişdirilməsi hipofiz xəstəliyi olan və böyümə hormonu stimulyasiya testi anormal olan xəstələr üçün FDA tərəfindən təsdiq edilmişdir. Yetkinlərdə böyümə hormonunun dəyişdirilməsi bahalıdır, adətən dozadan asılı olaraq ildə 7000-10000 dollar arasındadır. Buna görə də, əksər sığorta şirkətləri kompensasiyaya razılıq verməzdən əvvəl bu dərmana ehtiyacın və stimullaşdırma testinin nəticələrinin sənədləşdirilməsini tələb edir.


Hansı növ mutasiyalar var?

Müxtəlif parametrlərə görə təsnif edilə bilən bir çox genetik mutasiya varmutasiyanın morfologiyası kimi, onun yaranma mexanizmi, istehsal miqyası -Genetik, xromosomal, genomik səviyyə…- və ya mutasiyanın istər fərddə, istərsə də insan üzərində göstərdiyi təsirlərə görə. əhalinin səviyyəsi.

Genetik koda təsirinə görə

Mutasiyaları təsnif etməyin ən sadə yollarından biri onların DNT ardıcıllığının özünə olan təsirlərinə və bu ardıcıllığın sonrakı şərhinə görədir. Bu təsnifata görə biz tapırıq:

Missense Mutasiyalar

Missense mutasiyalar (səhv mənada) baş verənlərdir nöqtə mutasiyası (yəni yalnız azot bazasında) bu, genetik kodun “mənasını” minimal şəkildə dəyişdirir. DNT 3 nukleotiddən ibarət kiçik qruplarda oxunur hər dəfə və bu birləşmələrin hər biri fərqli bir amin turşusunu kodlayır (bəzi xüsusi birləşmələr istisna olmaqla). Bu birləşmələrin oxunmasından protein zəncirləri tərcümə olunur.

Nöqtə mutasiyası nukleotidlərin üçlüyünün mənasını dəyişibsə, bu məna dəyişikliyi həm də zülal zəncirinə inteqrasiya olunmuş amin turşusunun dəyişməsi mənasını verdikdə yanlış məna mutasiyası baş verir. Zülaldakı amin turşusunun rolundan asılı olaraq, bu mutasiya daha çox və ya daha az şiddətə malik olacaqdır.

2. Cəfəngiyat mutasiyaları

Cəfəngiyat mutasiyalar (mənasız) mutasiyaların bir zülalın digərinə dəyişməsini induksiya etmədən, zülalın qurulmasının dayanmasına səbəb olur. Bu, tərcümə prosesini dayandırmaq olan xüsusi nukleotid üçlülərinin olması ilə əlaqədardır. Bu üçlüklər “STOP kodonları” adlanır.

STOP kodonları adətən zülal istehsal edən genlərin sonunda olur. Normal kodondan STOP kodonuna dəyişən mutasiya baş verdikdə zülal kəsilir. Zülalın daha çox hissəsi buraxıldıqda, disfunksiyalardan kodlanmış zülalın tam çatışmazlığına səbəb olan daha ciddi olacaq.

3. Frameshift mutasiyaları

Frameshift mutasiyaları (çərçivə dəyişikliyi) kodonların “oxu çərçivəsi” dəyişdirildikdə baş verənlərdir. Əgər nukleotidlər 3-dən 3-ə qədər oxunursa, hansı nukleotidin ilk oxunacağına qərar vermək genetik kodun düzgün şərh edilməsi üçün vacibdir.

Frameshift mutasiyaları adətən baş verən mutasiya növüdür nukleotid buraxıldıqda və ya səhvən əlavə edildikdə genomik ardıcıllığa. Biz asanlıqla misal çəkə bilərik: Əgər DNT ardıcıllığı CCC-AAA-GGG kimi oxunsa və daxiletmə baş verərsə, o, CCT-CAA-AGG-G olaraq qala bilər. Kodonların mənası dəyişir və istehsal olunan zülal istehsal olunarsa, struktur və funksional mənasını itirir.

4. Təkrarlanan genişlənmələr

DNT-nin elə sahələri var ki, orada kiçik ardıcıllıqlar bir neçə dəfə təkrarlanır. Təkrarlanan genişlənmələr, ardıcıl X dəfə təkrarlanan 3 nukleotid qrupu kimi bu təkrarlanan ardıcıllığın olduğu mutasiyalardır. onların təkrar sayını dəyişdirin.

Daha çox təkrarlama protein üçün müxtəlif struktur problemlərinə səbəb ola bilər final. Təkrarlar 3 nukleotid deyilsə, təkrarların sayından və təkrarlanan vahidin ölçüsündən asılı olaraq çərçivə dəyişikliyi mutasiyalarının yaranma riski də var.

Digər mutasiya növləri

Müxtəlif növ mutasiyaları müəyyən sayda variantlara təsnif etmək mürəkkəb bir işdir, çünki bunlar yuxarıda qeyd edildiyi kimi, çeşidləmə üsulları çoxdur. Biz sizə mutasiyaların yaratdığı bəzi tipik təsnifatları göstəririk:

Orqanizmə təsirinə görə təsnif edilir

Bu təsnifat mutasiyaları bölür fərd üçün faydalı, zərərli və ya sadəcə neytral dəyişikliklərdən asılı olaraqbu sizin həyatınıza heç bir şəkildə təsir etmir. Təsirlərin müsbət, mənfi və ya neytral olması təkcə mutasiyanın təsirindən deyil, həm də insanın özünün düşdüyü mühitdən və ona təsir edən seçici təzyiqlərdən asılıdır.

Məsələn, deyək ki, bir növ həşəratın rəngini dəyişən mutasiya var. Həşərat həyat tərzi üçün rəngindən asılıdırsa (məsələn, kamuflyajı səbəbindən) mutasiyadan zərər çəkə bilər. Amma mutasiya həyat keyfiyyətinizi yaxşılaşdıra bilər (Məsələn, daha yaxşı kamuflyajla) və ya bu sizə heç təsir etmir (məsələn, kamuflyajda minimal dəyişikliklərlə və ya vizual olaraq gizlənməyə ehtiyac yoxdursa).

2. Əhaliyə təsirinə görə

Fərd üçün yaxşı olanın əhali səviyyəsində yaxşı olması şərt deyil.. Bir orqanizmi böyüdən bir mutasiya faydalı hesab edilə bilər, lakin bu orqanizm resurs baxımından zəif bir mühitdə yaşayırsa, bu, yəqin ki, onun növlərinə üstünlük verən mutasiya deyildir.

Mutasyonların populyasiyaya təsirlərinin təhlili populyasiya genetikası vasitəsilə həyata keçirilir, bu elm statistik modelləşdirmə və hesablama üsullarından istifadə edərək DNT-ni və onun orqanizmlər və ya növ qrupları səviyyəsində dəyişməsini təhlil edir.

Hüceyrə nəslindən asılı olaraq

Təsir edən mutasiyalar somatik hüceyrələr (bədənimizi meydana gətirən əksəriyyət) daha çox və ya daha az təsir göstərə bilər, lakin onlar həyatımız boyu baş veribsə, nəslimizə təsir etməyəcəklər.

Digər tərəfdən mutasiyalar təsir edir germinal hüceyrələr (qametlər tərəfindən əmələ gələnlər) nəsillərə ötürülməlidir.

4. Təsir etdiyi genetik materialdan asılı olaraq

Hüceyrələrimizin içərisində təkcə genomik DNT yoxdur.. Genomik DNT-dən təcrid olunmuş mitoxondrial DNT-ni də enerji istehsal edən hüceyrə orqanı olan mitoxondriyada tapırıq. Mutasiyalar istənilən DNT tipində baş verə bilər və onların meydana gəldiyi genetik materialın xüsusiyyətlərinə görə fərqləndirilə bilər.

Həm də həyat üçün vacib olan bir geni təsir edən mutasiya, ya aşağı səviyyəli transkripsiyaya görə, ya da sadəcə olaraq heç bir funksiyaya malik olmadığı üçün aşağı əhəmiyyətli bir sahəyə təsir edən mutasiya ilə eyni təsirə malik deyil. Zərərli DNTMübahisəli fikir olsa da, mutasiyaların daha çox yayıldığı DNT-nin görünən funksiyası olmayan bir hissəsini təmsil edir (çünki onlar çox təsir göstərmir və populyasiyalar arasında toplanır).


Videoya baxın: Xərçəng xəstəliyinin 5 ƏSAS ƏLAMƏTİ - DİQQƏTLİ OLUN (Dekabr 2022).