Məlumat

Yüksək metabolizm yüksək təkamül dövriyyəsi ilə əlaqələndirilirmi?

Yüksək metabolizm yüksək təkamül dövriyyəsi ilə əlaqələndirilirmi?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Bu yaxınlarda oxudum Dinozavrların bidətləri Robert T. Bakker tərəfindən, dinozavrlarda aktiv həyat tərzi və yüksək metabolik sürət üçün arqumentlər təqdim edən 1986-cı il populyar elmi kitab.

Bakkerin təqdim etdiyi arqumentlərdən biri zamanla fosil qeydlərindəki növ və cins nümunəsi ilə bağlıdır. O, bildirir ki, "isti qanlı" heyvanların (yəni yüksək metabolik sürətə malik heyvanların) daha yüksək takson dövriyyəsi və daha sürətli diversifikasiya sürəti gözlənilir. Dinozavrların yüksək növ və cins dövriyyəsi və sürətli diversifikasiyası var ki, Bakker bunu yüksək metabolizmin sübutu kimi şərh edir.

Bu arqument yüksək metabolizmin yüksək təkamül dövriyyəsi ilə əlaqəli olduğu iddiasına əsaslanır. Dinozavr fiziologiyasını bir kənara qoysaq, görəsən, əsas fərziyyə həqiqətən nə qədər etibarlıdır.

Maddələr mübadiləsi və təkamül nisbətlərinin, bəlkə də isti qanlı heyvanların qəbul etməyə meylli olduqları ekoloji strategiyalara görə səbəbli bağlı olduğuna dair yaxşı sübutlar varmı?


Metabolizm və təkamül nisbətləri bir-birinə bağlıdır, lakin təsvir etdiyiniz şəkildə deyil.

Əvvəlcə maddələr mübadiləsinin bədən ölçüsü ilə əlaqəli olduğunu düşünün. Heyvan nə qədər böyükdürsə, o bədəni saxlamaq üçün bir o qədər az enerji lazımdır. Bu daha sonra uzadıla bilər çoxlu həyat müddəti, hamiləlik müddəti, əhalinin artımı və s. kimi orqanizm haqqında şeylər (daha ətraflı məlumat üçün Brown et al. 2004-ə baxın).

Sonra maddələr mübadiləsinin temperaturla dəyişdiyini nəzərə alın. Kərtənkələ kimi ektoterm (daxili temperaturu ətraf mühitlə eyni olan orqanizm, ənənəvi olaraq soyuqqanlı canlılar adlanır) götürün ki, bu da gün ərzində temperaturun dəyişməsindən keçir. Temperatur yüksək olduqda daha yüksək metabolizmə sahib olacaq. Tropiklər kimi isti bir mühitdə yaşayan bir kərtənkələ, mülayim bir iqlimdə yaşayan eyni ölçülü kərtənkələdən daha yüksək metabolizmə sahib olacaqdır. Bu yüksək maddələr mübadiləsi ilə bədən ölçüləri eyni olsa da, fərqli bir həyat müddəti, hamiləlik müddəti, əhali artımı və s. gəlir.

Temperatur nəzərə alındıqda və ona düzəliş edildikdə, bütün orqanizmlər birbaşa bədən ölçüsü ilə ölçülən atributlara malikdir. Bir bitki oxşar kütlədirsə və eyni temperaturda yaşayırsa, kərtənkələ ilə sözün əsl mənasında eyni metabolizm sürətinə malikdir. (Ciddi olaraq, Qəhvəyi kağıza baxın).

İndi təkamülə keçək. Təkamül sürəti çox şeydən asılıdır, lakin ilk növbədə iki. Nəsil vaxtı (populyasiyanın 1 nəslinin çoxalması vaxtı) və DNT-nin mutasiya dərəcələri. Daha uzun nəsil müddəti təkamül sürətini azaldır. Məsələn, hər ay çoxalan təkhüceyrəli orqanizm, hər on ildən bir çoxalan bir fildən daha sürətli təkamül edəcək. DNT-də daha böyük mutasiya nisbətləri təkamül sürətini artırır. DNT dəyişməzsə, təkamül baş verə bilməz. Beləliklə, DNT nə qədər tez dəyişir (mutasiya sürəti ilə) potensial təkamül bir o qədər sürətli ola bilər.

Nəsil müddəti artan bədən ölçüsü/maddələr mübadiləsi ilə artır (Brown et al. 2004). Mutasiya dərəcələri azalma artan ölçü/metabolizmlə (Gillooly et al. 2005).

Bu iki ümumi nümunə ilə təkamül sürətinin maddələr mübadiləsinin artması ilə azaldığını söyləmək olar.

İndi keçin dinozavr təkamül. Dediniz ki, R. Bakker dinozavrların gözləniləndən daha yüksək təkamül sürətinə malik olduğunu müşahidə edib. Buna daha yüksək metabolizmin səbəb olduğu fərziyyəsi ilə. Güman edirəm ki, onlar da bugünkü heyvanlarla eyni fizioloji məhdudiyyətlərə malikdirlər, onların quşların əcdadları olduğunu nəzərə alsaq, bu, ağlabatandır. R. Bakkerin fərziyyəsini təklif edərdim, çünki daha yüksək metabolizm daha yüksək nəsil vaxtı və daha aşağı mutasiya nisbətləri deməkdir ki, bu da təkamül sürətinin azalmasına səbəb olacaq.

Ən son elm dinozavrların bir nöqtəyə qədər endotermik (öz temperaturlarını tənzimləyən) olduğunu söyləyir (Witze 2014), buna görə də onların daxili temperaturları məməlilər qədər isti deyildi, lakin ehtimal ki, əksər balıq və sürünənlərdən daha isti idi. Beləliklə, ölçüləri hesablayarkən onların təkamül sürəti məməlilərdən daha aşağı, balıqlar, sürünənlər, həşəratlar və ya digər ektotermlərdən daha yüksək idi.

O zaman nə üçün R. Bakker fosil qeydlərində daha yüksək təkamül sürətlərini müşahidə edir? Bunun sadəcə ümumi səbəbini düşünə bilərəm. Dinozavrların zaman miqyası 10 milyonlarla ildir. Elmin son 100 ilində müşahidə etdiyimiz kiçik təkamüldən çox daha uzun. Bizim nəzərə almadığımız o uzun zaman miqyasında asanlıqla baş verən proseslər ola bilər.

İstinadlar

Brown, J. H., Gillooly, J. F., Allen, A. P., Savage, V. M., & West, G. B. (2004). Ekologiyanın metabolik nəzəriyyəsinə doğru. Ekologiya, 85(7), 1771-1789.Link

Gillooly, J. F., Allen, A. P., West, G. B., & Brown, J. H. (2005). DNT təkamül sürəti: bədən ölçüsü və temperaturun molekulyar saata təsiri. Amerika Birləşmiş Ştatlarının Milli Elmlər Akademiyasının materialları, 102(1), 140-145. Link

Witze, Alexandra (2014). Dinozavrlar nə isti qanlı, nə də soyuqqanlıdır. Təbiət. 2014 Link


Dinamik təkamül çərçivəsində metabolik modelləşdirmə uzunmüddətli təkamül təcrübəsində bakteriyaların adaptiv diversifikasiyasını proqnozlaşdırır.

Adaptiv traektoriyaları proqnozlaşdırmaq təkamül biologiyasının əsas məqsədidir və praktik tətbiqlər üçün faydalıdır. Sistem biologiyası genom miqyaslı metabolik modellərin inkişafına imkan verdi. Bununla belə, bu modelləri axın balansının təhlili (FBA) vasitəsilə təhlil etmək bir çox təkamül nəticələrini, o cümlədən adaptiv diversifikasiyanı proqnozlaşdıra bilməz, beləliklə, əcdad nəsli bir çox yuvaları doldurmaq üçün ayrılır. Burada birləşdiririk silisiumda FBA ilə təkamül edin və bu modelləşdirmə çərçivəsini evoFBA ilə uzunmüddətli təkamül təcrübəsinə tətbiq edin. Escherichia coli.

Nəticələr

Simulyasiyalar bir eksperimental populyasiyada baş verən adaptiv diversifikasiyanı proqnozlaşdırdı və ayrılmış nəsillərin birgə mövcudluğunu təşviq edən mexanizmlər haqqında fərziyyələr yaratdı. Biz bu mexanizmləri eksperimental olaraq sınaqdan keçirdik və tarazlıqda yoxladıq ki, diversifikasiya diferensial qida maddələrinin qəbulu və dəyişdirilmiş metabolik tənzimləmə vasitəsilə niş quruluşunu və xarakterin yerdəyişməsini nəzərdə tutur.

Nəticə

evoFBA çərçivəsi, təkamül və ekosistem səviyyəsində nəticələr haqqında sınaqdan keçirilə bilən proqnozlar yarada bilən biokimyəvi təkamülü modelləşdirmək üçün perspektivli yeni yolu təmsil edir.


Fenilpropanoid yolunun təkamülü aydın şüalanmalara və ferment ailələrinin divergensiyasına səbəb oldu.

Torpaq bitkiləri daim ətraf mühitdəki dalğalanmalara cavab verir. Onların cavabının bir hissəsi ixtisaslaşmış metabolitlərin müxtəlif repertuarının istehsalıdır. Ətraf mühitin reaksiyalarına aid olan metabolitlər üçün əsas mənbələrdən biri uzun müddət yerüstü yaşayış mühitində seçici qüvvələr tərəfindən formalaşan quru bitkilərinə xas uyğunlaşma olduğu düşünülən fenilpropanoid yoludur. Bununla belə, son məlumatlar göstərir ki, quru bitkilərin yosun qohumları olan streptofit yosunları fenilpropanoid biosintezi üçün genetik alətlər üçün namizədlərə malikdir və fenilpropanoiddən əldə edilən metabolitlər istehsal edir. Filogenetik və ardıcıllıq analizlərindən istifadə edərək, biz burada göstəririk ki, fenilpropanoid biosintezində əsas mərhələləri təşkil edən ferment ailələri müstəqil olaraq aydın şüalanmalara məruz qalmış və bu şüalanmış gen ailələrinin bir çoxunun bacısı olan quru bitkilərinin çoxsaylı nəsillərində ayrı-ayrılıqda streptofit yosun namizədləridir. fermentlər. Bu şüalanmalar embriyofitlər arasında fenilpropanoiddən əldə edilən maddələr mübadiləsində iştirak edən ferment ailələrində yüksək təkamül çox yönlü olduğunu göstərir. Biz təklif edirik ki, bu çox yönlülük, ehtimal ki, funksional fərqliliyə çevrilir və embriyofitlərin müəyyənedici xüsusiyyətlərindən birinin açarını izah edə bilər: zəngin ixtisaslaşmış metabolizm.


Müzakirə

Gen ortologiyası səviyyəsində IIS tərəfindən tənzimlənmənin təkamül mühafizəsi yoxdur

IIS-nin qocalmanın tənzimləyicisi kimi rolu təkamül mühafizəsini göstərir. IIS-nin ömür uzunluğuna təsiri IIS ilə tənzimlənən genlərin və qocalmanın və uzunömürlülüyün biokimyasının fəaliyyətini əks etdirir. Bu araşdırmada biz belə bir sual verdik: bu genlər və proseslər ictimai (təkamüllə qorunub saxlanılır) yoxsa özəl (nəslə məxsus)? Biz bunu uzunömürlü nematodlarda, həşəratlarda və normal ömür sürən nəzarətlərlə müqayisədə aşağı İİS olan məməlilərdə müşahidə edilən transkript dəyişikliklərinin növlər arası müqayisəsi vasitəsilə etdik. Bunu etmək üçün biz genetik orfologiya, paralogiya (kiçik və böyük paraloq dəstlərində) və gen sinifləri səviyyələrində gen ifadəsini müqayisə edən yeni, çoxsəviyyəli növlər arası müqayisəli metod hazırladıq. Ortoloji və ya paraloq gen səviyyələrində IIS tənzimlənməsinin az təkamüllə qorunmasını aşkar etdik. Bununla belə, genlər sinfi və ya proses səviyyəsində bəzi təkamül mühafizəsi, o cümlədən əvvəllər qocalma ilə əlaqəli bir neçə proses müşahidə edilmişdir.

Test edilmiş üç heyvan modelində ortoloji genlərin IIS tərəfindən aşkar edilə bilən tənzimlənməsinin olmaması bir neçə səbəbə görə gözlənilməz idi. Birincisi, eyni IIS ilə tənzimlənən genlər qurdlarda, milçəklərdə və siçanlarda qocalmanı tənzimləməsə belə, İİS-in böyüməyə və şəkər mübadiləsinə təsirinə vasitəçilik edən bəzi genlərin orfologiya səviyyəsində qorunub saxlanacağını gözləmək olardı. İkincisi, əvvəlki bir araşdırma FOXO-nun ehtimal olunan birbaşa transkripsiya hədəflərini araşdırdı C. elegansDrosophila, diqqət 17 C. elegans-Drosophila promotor bölgələrində proqnozlaşdırılan DAF-16 bağlanma yerləri ilə ortoloji gen cütləri [36]. Orada, üçdə biri C. elegans ortoloqlar IIS tənzimləməsini göstərdilər, ortologiya səviyyəsində IIS ilə tənzimlənən genlərin mümkün təkamül mühafizəsini təklif etdilər. Bununla belə, IIS-in tənzimlənməsi ilə bağlı heç bir məlumat yoxdur Drosophila orfoloqlar həmin araşdırmada bildirilmişdir. Tədqiqatlarımız əks nəticəyə işarə edir: IIS tərəfindən tənzimlənən genlər dəsti əsasən nəsillərə xasdır.

Əhəmiyyətli sayda ortoloji gen IIS bir çox toxumalarda oxşar üsullarla möhkəm şəkildə tənzimlənsəydi, çox güman ki, tətbiq etdiyimiz analitik yanaşmalar bunu aşkar edərdi. Bununla belə, IIS tərəfindən oxşar şəkildə tənzimlənən ortoloji genlərin bir neçə səbəbə görə təhlilimizdən yayınması mümkündür. Birincisi, mikroarray analizi transkript səviyyələrində kiçik, lakin funksional əhəmiyyətli dəyişiklikləri, məsələn, hüceyrələrin yalnız kiçik bir hissəsində IIS tərəfindən tənzimlənən ifadəni göstərən genləri aşkar edə bilməyib. C. elegans və ya Drosophila. İkincisi, onurğasız modellərdə müxtəlif toxumalarda IIS tənzimlənməsinin istiqaməti fərqli olarsa, bu, IIS tənzimlənməsinin aşkarlanmasına mane ola bilər. Üçüncüsü, ola bilər ki, ekstrahepatik toxumalarda Prop-1 df/df və Ghrhr lit/lit nəticəsində əmələ gələn transkript profili dəyişiklikləri ilə daha çox oxşardır. C. elegansDrosophila IIS mutantları. Qaraciyər əsasən bölünən hüceyrələrdən ibarətdir, onurğasız modellərdə isə yetkin somatik toxumalar əsasən post-mitotik hüceyrələrdən ibarətdir. Son siçan tədqiqatları göstərir ki, gen ifadəsində yaşa bağlı dəyişikliklər mitotik və postmitotik toxumalar arasında fərqlənə bilər [37]. Dördüncüsü, IIS tərəfindən gen tənzimlənməsi cinslər arasında fərqli ola bilər (biz hermafrodit qurdlarından, dişi milçəklərdən və erkək siçanlardan əldə edilən məlumatları müqayisə etdik). Nəhayət, hər bir orqanizmin gənc yetkinləri istifadə olunsa da, onların nisbi yaşındakı kiçik fərqlərin çaşdırıcı dəyişən təşkil etməsi mümkündür. Daha ümumi olaraq, transkript profili tədqiqatlarının dəyəri mRNT səviyyələrində dəyişikliklərin mRNT tərcüməsinin protein məhsullarının səviyyələrindəki dəyişikliklərə uyğun gəlməməsi ilə məhdudlaşır. IIS tərəfindən genlərin tənzimlənməsinin təkamüllə qorunma dərəcəsini daha çox dəqiqliklə müəyyən etmək üçün əlavə tədqiqatlara zəmanət verilir. Məsələn, FOXO ilə tənzimlənən bir kaskadda daha aşağı axındakı genlərə qarşı FOXO-nun birbaşa hədəfləri ilə IIS tənzimlənməsinin təkamüllə qorunma dərəcəsində fərqlər ola bilər. FOXO-nun birbaşa hədəflərini müəyyən etmək, məsələn, xromatin immunoprecipitation [38] istifadə edərək və onların IIS tənzimlənməsinin növlər arası müqayisəsini aparmaq faydalı olardı.

Ortoloji və ya paraloq genlər üzərində apardığımız araşdırmalardan fərqli olaraq, gen sinfi səviyyəsində müqayisəli təhlilimiz bir sıra namizəd gen siniflərini və azalmış IIS ilə uzunömürlü mutantlarda təkamül yolu ilə qorunan tənzimləmə modelini göstərən prosesləri müəyyən etdi (Cədvəl 5). Biz bu təhlili IIS-nin qocalmaya təsirinə vasitəçilik edən namizədin təkamüllə qorunan prosesləri müəyyən etmək məqsədi ilə həyata keçirdik. Bununla belə, İİS həm də böyümənin və maddələr mübadiləsinin (şəkər homeostazı daxil olmaqla) əsas tənzimləyicisidir, buna görə də Cədvəl 5-də gen kateqoriyalarından hər hansı birinin olması qocalmadan çox, bu digər proseslərdə rolu əks etdirə bilər. Məsələn və gözlənildiyi kimi, şəkər katabolizmi ilə əlaqəli bir çox kateqoriyalar, aşağı insulin siqnalına uyğun olaraq, hər üç növdə uzunömürlü mutantlarda yuxarı tənzimlənir. Bu, burada istifadə edilən metodların məlum insulinlə tənzimlənən gen kateqoriyalarını müəyyən etmək üçün kifayət qədər həssas olduğunu nümayiş etdirir.

Aydındır ki, Cədvəl 5-dəki gen kateqoriyalarından hər hansı birinin olması qocalmada və ya yaşlanma ilə əlaqəli olmayan proseslərdə rolu əks etdirə bilər. Bununla belə, mövcud olan bir sıra gen kateqoriyaları qocalmanın idarə edilməsində bu yaxınlarda iştirak edən iki bioloji prosesdən biri və ya digəri ilə əlaqələndirilir. Bunlar zülal biosintezi (məsələn, GO:0006412 protein biosintezi, GO:0043037 tərcüməsi və GO:0045182 tərcümə tənzimləyicisi fəaliyyəti) və GST fəaliyyətidir (IPR004045 Glutatyon-S-transferaza N-terminal və IPR004046-Glutatyon-S-transferaza N-terminal və IPR004046S Glutatyon-transferaza ). Cədvəl 5-dəki məlumatlar uzunömürlü mutant qurdlarda, milçəklərdə və siçanlarda zülal biosintezi və GST fəaliyyətinin müvafiq olaraq aşağı və yuxarı tənzimləndiyini göstərir. Potensial olaraq, bu, uzunömürlülüyü təmin edir (Şəkil 2).

Protein biosintezinin azalması: bir çox heyvan növlərində namizədin uzunömürlülüyünə zəmanət prosesi

Bir sıra son tədqiqatlar göstərir ki, artan protein biosintezi qocalmanı sürətləndirir. mRNT-nin tərcüməsində iştirak edən bir sıra genlərin, ribosomal zülalların, tərcümənin başlanğıc faktorlarının və ribosomal protein S6 kinazının ifadəsinin azalması zülal biosintezinin sürətinin azalmasına və həyat müddətinin artmasına səbəb olur. C. elegans [20–22]. Eynilə, ribosomal protein genlərinin silinməsi qönçələnmə mayasında replikativ ömrünü artıra bilər. S. cerevisiae [19]. Protein biosintezi ilə əlaqəli genlərin uzunömürlülərdə aşağı tənzimlənənlər arasında həddindən artıq təmsil olunması C. elegans, Drosophila və siçanlar bu prosesi qocalmanı idarə edən ictimai, IIS tərəfindən tənzimlənən mexanizm kimi nəzərdə tutur. Ancaq qeyd etmək lazımdır ki, zülal biosintezində iştirak edən fərdi genlərin ifadəsi təsir göstərmişdir C. elegans yaşlanma özləri IIS tənzimlənməmişdir [21]. Protein sintezinin azaldılmasının ömrünü necə artıra biləcəyi məlum deyil C. elegans bu pozğunluqlar istilik stresinə qarşı müqaviməti artırır, bu da zülal sintezinin azalmasının somatik baxım funksiyalarının induksiyasına səbəb olduğunu göstərir [21].

GST fəaliyyəti: bir çox heyvan növlərində namizədin uzunömürlülüyünə zəmanət prosesi

GSTs glutatyon (GSH) ilə birləşmə yolu ilə geniş spektrli elektrofilik (yəni oksidləşdirici) və tez-tez zəhərli birləşmələri detoksifikasiya edir [39]. Belə elektrofillər başqa cür nükleofilik mərkəzlərlə reaksiya verə bilər, məsələn, zülallarda molekulyar ziyana səbəb olur. Biogerontologiyada bioloji qocalmanın əsas səbəbinin molekulyar səviyyədə zərərin yığılması olduğuna dair artan konsensus var. Bu günə qədər aparılan tədqiqatlar uzunömürlülüyün təmin edilməsi proseslərinin somatik baxım proseslərini təşviq etməklə zərərin yığılmasının qarşısını aldığı fikrini geniş şəkildə dəstəkləyir [40-42]. İştirak edən mexanizmlərə molekulyar zədələnmənin səbəblərini azaltmaq və ya aradan qaldırmaq, zədələnmiş molekulların təmiri və ya dövriyyəsi daxildir. Beləliklə, qocalmadan qorunmada GST-lərin rolunu rasionallaşdırmaq asandır.

Daha da əhəmiyyətlisi, uzunömürlülüyün təminatında GST-lərin rolu üçün bəzi birbaşa eksperimental sübutlar var. The C. elegans genlər gst-5gst-10 membran lipidlərinin peroksidləşməsinin əsas məhsulu və oksidləşdirici stressin patofizioloji təsirlərinin vasitəçisi olan 4-hidroksi-2-nonenal (HNE) detoksifikasiya edən GST-ləri kodlayır [43]. Bu genlərdən hər hansı birinin RNTİ-nin yıxılması həm HNE-konjugasiya fəaliyyətini, həm də ömrünü azaldır [23, 44]. GST-10 və ya siçan mGSTA4-4 (həmçinin HNE-yə qarşı aktiv) həddindən artıq ekspressiyası HNE-konjugasiya fəaliyyətini və əhəmiyyətli dərəcədə ömrünü artırır [23]. Uzun ömürlü mutantlarda tənzimlənən genlər arasında GST genlərinin həddindən artıq təmsil olunması C. elegans, Drosophila və azaldılmış IIS olan siçanlar, GST fəaliyyətinin uzunömürlülük təminatının ictimai, IIS tərəfindən tənzimlənən mexanizmini təmsil edə biləcəyini göstərir.

GST gen ifadəsi ilə uzadılmış ömür (Cədvəl 5) arasında müşahidə edilən əlaqənin mümkün daha geniş təsirləri üç üst-üstə düşən biokimyəvi kontekstdə nəzərdən keçirilə bilər: reaktiv oksigen növlərinə (ROS) qarşı müdafiə, GSH-nin biologiyası və geniş spektrli detoksifikasiya (yəni, narkotik maddələr mübadiləsi). GST-lər oksidləşdirici stress dövründə əmələ gələn makromolekulların oksidləşmiş parçalanma məhsullarının geniş spektrinin detoksifikasiyasında böyük rol oynayır [39]. Bu prooksidant məhsullara HNE, hidroperoksidlər və epoksidlər kimi α,β-doymamış karbonillər daxildir. Superoksid və hidrogen peroksid kimi ROS uzun müddət qocalmanın əsasını təşkil edən molekulyar ziyana potensial əsas töhfələr kimi baxılmışdır [45]. Beləliklə, yüksək GST səviyyələri bu üç uzun ömürlü modeldə antioksidant müdafiənin daha geniş tənzimlənməsini əks etdirə bilər. Bununla belə, superoksidi təmizləyən superoksid dismutazı (SOD) kodlayan genlərin transkript səviyyələrinə nəzər saldıqda görürük ki, bir neçə sod genlər yuxarı tənzimlənir C. elegans, burada belə deyil Drosophila və ya siçan (Cədvəl 6). Bununla uyğun olaraq, SOD-da artım müşahidə edilmişdir daf-2 C. elegans [46], amma yox chico 1 /+ Drosophila [8]. Hidrogen peroksid təmizləyiciləri baxımından, uzun ömürlü insanlarda katalaza mRNT səviyyələrinin artmasına dair bəzi sübutlar var. C. elegansDrosophila, lakin siçanda deyil. In C. elegans, katalaza kodlayan üç çox oxşar genin tandem sırası var, ctl-1, ctl-2ctl-3 [47]. Mikroarray analizimiz güclü şəkildə artan ifadəni göstərir ctl-3 in daf-2 heyvanlar (q < 0,003) lakin bu tədqiqatda təhlil məqsədləri üçün, ctl-3 aralarında prob bağlamada təxmin edilən promiscuity səbəbiylə məlumatlar xaric edildi clt-3ctl-1. In Drosophila katalaza mRNT səviyyələrində mümkün artım var (log2 dəfə dəyişiklik 0,3, q = 0,045). Prop-1 df/df siçan qaraciyərində katalaza və Mn SOD genlərinin artan transkript səviyyələrinin olmaması gözlənilməz idi, çünki bu toxumada artan katalaza səviyyələri bildirilmişdir [48].Ümumilikdə, transkript profilimiz müqayisəsi superoksid və hidrogen peroksiddən birbaşa müdafiənin uzunömürlülük təminatının tənzimlənən ictimai mexanizmi olduğuna dair fikirlərə az dəstək verir.

Yaşlanma zamanı mümkün GST funksiyasına dair ikinci perspektiv daha geniş, GSH ilə əlaqəli biokimya kontekstindədir. GST-lərin detoksifikasiyasındakı rolundan əlavə, GSH özü antioksidant rolunu oynayır [39] və azaldılmış və oksidləşmiş GSH nisbəti hüceyrə redoks statusunun müəyyənedicisidir. GSH ilə əlaqəli proseslər qocalmağa açıq şəkildə təsir edə bilər. Məsələn, in Drosophila GSH biosintezində sürəti məhdudlaşdıran əsas ferment olan glutamat sistein liqazanın (γ-glutamilsistein sintetaza) həddindən artıq ekspressiyası ömrü uzadır [49]. Bundan əlavə, metionin sulfoksidi azaltmaqla zülallarda oksidləşmiş metionini bərpa etmək üçün GSH istifadə edən bir ferment olan metionin sulfoksid reduktazanın həddindən artıq ifadəsi də artır. Drosophila ömrü [50].

Prop-1 df/df (Ames cırtdan) siçanlarında qaraciyər metabolizmi, GSH istehsalının və istifadəsinin artması üçün hazırlanmışdır [51-55]. Həm GSH səviyyələri, həm də GSH/GSSG nisbətləri artır [53] və trans-kükürdləşmə yolunun aktivliyi artır, bu da tiolların metionindən sisteinə və GSH-yə axınının artması deməkdir [51, 55]. Artan GSH istehsalı zəhərli elektrofillərin səviyyələrində yaşa bağlı artımdan qoruyan bir sıra mexanizmləri dəstəkləyərək qocalmanı gecikdirir.

GSH-nin biologiyasından başqa, GST-lərə iki fazadan ibarət daha geniş hüceyrə detoksifikasiya sisteminin bir hissəsi kimi baxıla bilər: faza 1 (funksionallaşma reaksiyaları) və faza 2 (konyuqativ reaksiyalar) [31] (Şəkil 3). CYP-lər və qısa zəncirli dehidrogenaz reduktazalar (SDR) oksidləşdirici (CYP) və ya reduktiv (SDR) kimya vasitəsilə zəhərli molekulları bioaktivləşdirə bilən faza 1 metabolizminin əsas effektorlarıdır. Faza 1-dən aktivləşdirilmiş metabolitlər GST, UDP-qlükuronosil/UDP-qlükoziltransferaza (UGT) və sulfotransferaza kimi faza 2 metabolizminin effektorları üçün substratdır. Faza 2 reaksiyaları həm zəhərli hissələrin detoksifikasiyasına, həm də həll olunma qabiliyyətinin artırılmasına, ifrazata kömək edə bilər. Məməlilərdə bu sistem toksinlər, dərmanlar, kanserogenlər və zədələnmiş hüceyrə komponentləri daxil olmaqla çox geniş spektrli ksenobiotik və endobiotik birləşmələri atmaq üçün koordinasiyalı şəkildə fəaliyyət göstərir [31].

Maraqlıdır ki, CYP-lər və SDR-lər də uzunömürlülərdə yuxarı tənzimlənən genlər arasında həddindən artıq təmsil olunur. C. elegans, Drosophila və siçanlar (Cədvəl 5) (baxmayaraq ki, UGT və sulfotransferazlar deyil). Bu, hüceyrə detoksifikasiyasının daha geniş şəkildə uzunömürlülüyün təminatında rol oynaya biləcəyini göstərir. CYP-ləri, SDR-ləri və UGT-ləri kodlayan genlər də uzunömürlülükdə ifadəsi artan genlər arasında həddindən artıq təmsil olunur. C. elegans dauer larvaları dauer mərhələsindən çıxmış sürfələrə nisbətən [24, 56]. Siçanlarda kalori məhdudiyyəti və Prop1 df/df uzunömürlülük üzərində əlavə təsir göstərir. Faza 1 və faza 2 detoksifikasiya genləri hər iki kontekstdə yuxarı tənzimlənir və bəzi hallarda kalori məhdudlaşdırılmasına məruz qalan Prop1 df/df siçanlarında ifadədə əlavə artımlar göstərir [57]. Xülasə, artan sayda tədqiqatlar hüceyrə (1, 2-ci faza) detoksifikasiya və uzunömürlülük arasında əlaqəni göstərir.

-də təhsil alır C. elegans İİS öz təsirini yetkinliyin ilk bir neçə günündə reproduktiv dövrdə ən güclü şəkildə göstərir [58]. Bu, zülal sintezinin və dərman metabolizə edən fermentlərin (DME) qoruduğu toksinlərin əmələ gəlməsinin zədələyici aspektlərinin bu dövrdə, bəlkə də çoxalma səbəbiylə yüksəldiyini ifadə edə bilər.

Yaşlanmaya nəzarət edən bioloji mexanizmlərin təkamüllə qorunub saxlanmasına ümumi baxış

Nəticələrimiz göstərir ki, zülalların tərcüməsi, GST fəaliyyəti və bəlkə də daha geniş hüceyrə detoksifikasiyası sistemi uzunömürlülüyün müəyyən edilməsinin "yarı ictimai" mexanizmlərini təmsil edə bilər: proseslər təkamül mühafizəsini göstərir, ayrı-ayrı genlər isə bunu göstərmir. GST-lər vəziyyətində, bu, müxtəlif toksinlərin müxtəlif təkamül nəsillərində təmizləndiyini, yəni qocalmanın səbəbinin, bu sistemin hədəf aldığı müxtəlif zərərli molekulyar növlərin növlər arasında fərqli ola biləcəyini ifadə edə bilər. Beləliklə, zərərə səbəb olan toksinlərin hər üç növdə qocalma ilə bağlı zərərin səbəbi kimi görünməsinə baxmayaraq, cəlb olunan spesifik toksinlərə təkamül yolu ilə qorunan bəziləri və nəsillərə xas olan digərləri daxil ola bilər.

DME-lər arasında gen ortologiyasının olmaması zərər verən toksinlərin özəl olduğunu göstərə bilər. Ancaq ən azı bir halda bu belə deyil. HNE-ni detoksifikasiya edən GST-lərin yuxarı tənzimlənməsi hər ikisində baş verir C. elegans daf-2 mutantlar (gst-10 [17]) və Prop1 df/df və Ghrhr lit/lit siçanlarının qaraciyəri (GSTA4 hər iki halda [26]), baxmayaraq ki, bu genlər ortoloji deyildir (Əlavə məlumat faylı 2-də Şəkil 1b). Üstəlik, farenin ifadəsi GSTA4 in C. elegans HNE səviyyələrini aşağı salır və ömrünü artırır [23]. Bu onu göstərir ki, konvergent təkamül orfoloji olmayan DME-lərdə oxşar substrat spesifikliyinə səbəb ola bilər. Əhəmiyyətli olaraq, HNE-nin əsas mənbəyi yaşlanmanın ictimai mexanizmi kimi fəaliyyət göstərən reaktiv oksigen növlərinə uyğun olaraq lipidlərə oksidləşdirici ziyandır [6].

Prinsipcə, qocalmağa kömək edən toksinlər qocalma ilə əlaqəli patologiyaların nəsil spesifikliyinə kömək edə bilər. Bu baxışa görə, qocalma qismən ictimai və qismən özəl olan stoxastik mexanizmləri ehtiva edir. Bu şərhin ümumi icmalı Şəkil 5-də göstərilmişdir. Burada ömür müddətinin ictimai tənzimləyiciləri (məsələn, IIS) həm şəxsi, həm də ictimai zərər növlərinə təsir edən uzunömürlülük təminatının yarı-ictimai mexanizmlərini (məsələn, hüceyrə detoksifikasiyası) tənzimləyir. nəsil (məsələn, toksinlər). Yuxarıda müzakirə edilən xüsusi nümunədə, IIS ictimai yaşlanma mexanizminə (HNE toksikliyi) qarşı fəaliyyət göstərən uzunömürlülük təminatının yarı ictimai mexanizmini (HNE-birləşən aktivliyə malik GST) tənzimləyir.

Uzunömürlülüyün müxtəlif təyinediciləri ictimai, yarı ictimai və ya özəl ola bilər. Nəticələrimiz göstərir ki, ömür müddətinin ictimai tənzimləyiciləri uzunömürlülük təminatının yarı-ictimai mexanizmlərini tənzimləyir, bu da öz növbəsində qocalmanın özəl və ictimai mexanizmlərinin birləşməsində hərəkət edə bilər. Uzunömürlülüyün təmin edilməsi proseslərinin yarı ictimai xarakteri IIS tərəfindən tənzimlənən gen sinifləri ilə əks olunur. Bir neçəsi detoksifikasiya ilə əlaqələndirilir (məsələn, GST-lər) və çoxlu nəsillərə xas genişlənmələrin nəticəsidir.


Giriş

Heyvanların həyatı üçün enerji mübadiləsinin dərin əhəmiyyətinin tanınması bu mövzuda onilliklər ərzində tədqiqatların aparılmasına səbəb olmuşdur. Bir vaxtlar biokimyaçıların əyaləti hesab edilən onun tədqiqi geniş, inteqrativ, müqayisəli və ekumenik hala gəldi (Suarez, 2011). Müqayisəli, ekoloji və təkamül fiziologiyasında (bundan sonra kollektiv olaraq “müqayisəli fiziologiya” adlandırılacaq) çoxlu tədqiqat səyləri enerji mübadiləsinin sürətlərini qiymətləndirməyə yönəldilmişdir (Hochachka və Somero, 2002 Suarez, 2011). İstirahət və məşq, normoksiya və anoksiya, oruc tutma və həzm, qışlama və oyanma arasında keçidlər zamanı maddələr mübadiləsi sürəti dəyişir. İqlim dəyişikliyi ilə bağlı narahatlıqlar temperaturun metabolik sürətlərə təsiri ilə bağlı araşdırmaların yenidən canlanmasına səbəb oldu (Portner və Farrell, 2008). Metabolik sürətlər saniyələrdən günlərə, həftələrə və ya daha çox müddətə dəyişə bilər. Bazal, standart, maksimal və sahə mübadilə dərəcələri milyonlarla il ərzində inkişaf etmiş əlamətlər kimi növlər arasında dəyişir (Hoppeler və Weibel, 2005). Müqayisəli fizioloqlar tez-tez fərdlərin həyatı zamanı baş verən enerji mübadiləsi sürətlərindəki dəyişikliklərin (və ya ətraf mühitin pozulmasına baxmayaraq dəyişikliyə qarşı müqavimətin) fizioloji uyğunlaşmaları təşkil edib-etmədiyini soruşurlar. Növlər arasında metabolik sürətlərdəki dəyişkənliyin təkamül uyğunlaşmalarını təmsil edə biləcəyi sualını həll etmək üçün müxtəlif yanaşmalardan istifadə edilmişdir. Bu problemlər onilliklər ərzində tədqiq edilsə də, "omes" yaşı metabolik axın və metabolitlərin (metabolom), zülalların (proteom), mRNT (transkriptom) və genlərin (genom) profilləri arasında mexaniki əlaqəni öyrənmək üçün vasitələr təqdim etdi. ). Bununla belə, “böyük güclə, böyük məsuliyyət də olmalıdır” (Li və Ditko, 1962).

Müqayisəli fiziologiyanın “doğru” heyvanları seçmək (Krogh, 1929), eləcə də suallara cavab vermək üçün müvafiq tədqiqat vasitələri seçmək uzun və zəngin ənənəsi var. Bizimki molekulyar genetik yanaşmaların tətbiqindən böyük fayda əldə edən bir çox bioloji fənlər arasındadır (Cossins and Somero, 2007). Bu yanaşmalar bir və ya bir neçə seçilmiş ferment və ya membran daşıyıcısı üçün kodlaşdıran mRNA-ların miqdarının müəyyən edilməsindən tutmuş, minlərlə mRNA və ya zülalın səviyyələrində dəyişiklikləri yoxlamaq üçün DNT mikroarray və ya proteomik üsullara qədər dəyişir. Bu şərhdə biz mRNT və ya zülalda müşahidə edilən dəyişikliklərin metabolik axının dəyişməsi ilə bağlı problemlərini müəyyən edirik. Bundan əlavə, biz müqayisəli fizioloqlar tərəfindən axının dəyişməsinə nail olmaq üçün metabolik yolların necə tənzimləndiyini müəyyən etmək üçün istifadə edilə bilən kəmiyyət yanaşmaları təklif edən son tədqiqatları müzakirə edirik.

İyerarxik nəzarət problemi

ter Kuile və Westerhoff (ter Kuile və Westerhoff, 2001) hüceyrələrdə axının "ierarxik nəzarəti"nin təhlili üçün paradiqma təklif edirlər. İyerarxiyanın yuxarı hissəsində genomdur və iyerarxiyadan aşağı enərək, bunun ardınca, əlbəttə ki, mRNA-ları və onların kodlaşdırdıqları zülalları təmsil edən transkriptom və proteom gəlir. “Omik” terminologiyasının istifadəsini davam etdirən (yaxşı və ya pis) iyerarxiyanın aşağı hissəsində metabolom (hətta “fluxome” də istinad edənlər var (məsələn, Wittman, 2007)). Sual ondan ibarətdir ki, müxtəlif “omiks” metodları ilə ölçülən parametrlərdəki dəyişikliklər metabolik axının dəyişməsi ilə nəticələnirmi? İyerarxiyada bir səviyyədən (məsələn, mRNT səviyyələri) çıxış tez-tez maddələr mübadiləsi haqqında açıq iddialar irəli sürmək üçün istifadə olunur, ona görə də həll edilməli olan ilk sual mRNT səviyyələrinin zülal səviyyələrini proqnozlaşdıra biləcəyidir. Hüceyrə stress reaksiyaları ilə bağlı 21 nəşrin sorğusunda Feder və Walser (Feder və Walser, 2005) mRNT və zülal səviyyələrinin stokiometrik olaraq vaxtın yarısından az dəyişdiyini tapdılar. Digər tədqiqatçılar o qədər də pessimist deyillər. Məsələn, metabolik fermentlər üçün mRNT kodlaşdırmasının dəyişməsi, metabolik sürətlərdəki dəyişkənliyi >80% izah etdi. Fundulus ürək mədəcikləri in vitro, həm mRNA səviyyələrində, həm də fərdlər arasında ventrikulyar metabolik dərəcələrdə böyük miqdarda dəyişkənliyə baxmayaraq (Crawford və Oleksiak, 2007). Bununla belə, müxtəlif hüceyrə növlərinə tətbiq olunan yüksək məhsuldarlıqlı skrininq yanaşmaları göstərir ki, mRNT və zülal səviyyələri arasında müsbət korrelyasiya 9%-dən 87%-ə qədər dəyişə bilər (Gracey, 2007 de Sousa Abreu et al., 2009) . Ən son olaraq Schwanhausser et al. (Schwanhausser et al., 2011) siçan fibroblastlarında >5000 gen tərəfindən kodlanan mRNT və protein səviyyələri arasındakı əlaqəni araşdırdı və mRNT səviyyəsinin protein səviyyəsindəki dəyişkənliyin yalnız 40%-ni izah etdiyini aşkar etdi. Bu araşdırmaların nəticələri bir sıra problemlər yaradır. Birincisi, bu cür qlobal əlaqələrin təbiəti hansı genlərin nümunə götürülməsindən təsirlənir. Schwanhausser və başqalarının işində. (Schwanhausser et al., 2011), hüceyrə siqnalı və RNT emalında iştirak edən genlər tez-tez ya sabit zülallar üçün qeyri-sabit mRNT kodlamasını, ya da qeyri-sabit zülallar üçün sabit mRNT kodlamasını göstərdi. Əksinə, metabolik genlər ümumiyyətlə mRNT və protein sabitliyi arasında yüksək korrelyasiya nümayiş etdirdi. Buna görə də, metabolik fermentləri kodlayan genlərin ifadəsi ilə məhdudlaşan yüksək məhsuldarlıq tədqiqatlarının mRNT və zülal səviyyələri arasında daha yaxşı korrelyasiya göstərəcəyi gözlənilir. İkincisi, bu cür tədqiqatlar adətən stabil vəziyyət şəraitində mRNT və zülal arasındakı əlaqələrə diqqət yetirir, stressorlar və ya tənzimləyicilər yeni sabit vəziyyətə (məsələn, uyğunlaşma) dəyişikliyə səbəb olduqda vəziyyət fərqlidir. Müqayisəli fiziologiyadan nümunə Buckley və başqalarının işidir. (Buckley et al., 2006), bu, gobilərdə >200 genin ifadəsində toxuma spesifik dəyişiklikləri aşkar etdi (Gillichthys miralibis) yüksək temperatura məruz qalır. Sonrakı araşdırmalar müəyyən etdi ki, bir sıra mRNT-lər və onların kodlaşdırılmış zülalları eyni istiqamətdə dəyişsə də, mRNT və zülal arasında dəyişikliklərin zaman kursu fərqlənir. Üçüncüsü, texniki çətinliklər elədir ki, heyvan hüceyrələrində aparılan tədqiqatların əksəriyyəti ölümsüzləşdirilmiş hüceyrə mədəniyyətlərindən istifadə etmişdir. Fizioloji reaksiyaların molekulyar əsaslarını araşdırmaq üçün yüksək məhsuldarlığa malik yanaşmalardan istifadə edən müqayisəli fizioloqlar mRNT və zülal arasındakı əlaqələrə dair bir çox qeyri-müəyyənliklə üzləşirlər. Bunlar arasındakı əlaqələri qarışdıra biləcək müxtəlif mexaniki amilləri nəzərə almaq faydalıdır.

MRNT və zülal səviyyələrində stokiometriyanın olmaması

Ən sadə vəziyyətdə, transkripsiya tənzimlənməsi protein səviyyələrini müəyyən edir ki, mRNA sintezindəki dəyişikliklər (gen ifadəsi) mRNA səviyyələrində dəyişikliklərə səbəb olur (Rabani və digərləri, 2011). mRNT səviyyələrində artım daha sonra sintez dərəcələrində və protein səviyyələrində müvafiq dəyişikliklərə səbəb olur. Beləliklə, ən sadə halda, zülal səviyyəsində dəyişikliklər transkripsiya sürətindəki dəyişikliklərdən qaynaqlanır. Stoxiometrik olmayan dəyişikliklər göründükdə, zülaldakı dəyişikliyin transkripsiya səviyyəsində tənzimlənmədiyi ehtimal edilir. Belə bir çərçivədə yanlış neqativlərin bir çox mümkün səbəbləri var. Birinci məsələ ondan ibarətdir ki, RNT və zülal üçün məxrəclər fərqlidir. Xüsusi bir mRNT-nin səviyyələri adətən ümumi RNT-yə nisbətən ölçülür, xüsusi bir zülalın səviyyələri isə ümumi proteinə nisbətdə ölçülür. Bir qramda ümumi RNT və hər qramda ümumi protein müstəqil olduğundan, onlar mRNT-də (ümumi RNT-yə nisbətdə) və zülalda (ümumi zülala nisbətdə) görünən stoxiometriyalara təsir edən şəkildə dəyişə bilər. Nəzərə alınacaq başqa bir amil mRNT və zülal üçün fərqli yarımxaricolma dövrlərinin təsiridir. Zülalın yarı ömrü adətən mRNT-dən çox daha uzundur, bu da mRNT və zülal arasındakı mexaniki əlaqələri qiymətləndirmək üçün incə miqyaslı vaxt kurslarından istifadə edən hər hansı tədqiqatı qarışdırır (Şəkil 1). mRNT üçün zülaldan daha qısa yarımxaricolma dövrü ilə (4 saat qarşı Bu simulyasiyada 4 gün), mRNT-də yeni sabit vəziyyət səviyyəsinə 1 gün ərzində çatmaq olar, lakin protein səviyyəsində müvafiq dəyişikliyi görmək üçün demək olar ki, 3 həftə lazımdır. Fibroblastlar üzərində apardıqları araşdırmada Schwanhausser et al. (Schwanhausser et al., 2011) mRNT və zülalın yarı ömrü arasında heç bir əlaqə tapmadı, bu da yenidən qurulan toxumalarda bu parametrlər arasındakı əlaqəni ələ keçirən təcrübələrin dizaynını çətinləşdirdi.

mRNT sintezinin ani ikiqat artmasına cavab olaraq RNT və zülal səviyyələrində dəyişikliklər. RNT səviyyəsinin dəyişmə sürəti (dR/dt) RNT sintezinin sürətindən (θ) RNT səviyyəsinin məhsulu olan RNT deqradasiya sürəti çıxılmaqla hesablanmışdır (R) və RNT-nin parçalanma dərəcəsi (-mR). 4 saatlıq RNT yarı ömrü RNT-nin parçalanma sürəti ilə nəticələnir (mR) 4,1 gün – 1. Zülal səviyyələrində dəyişiklik (dP/dt) zülal sintezinin sürətindən hesablanmışdır (RNT səviyyəsinin məhsulu, R, və sabit əks etdirən tərcümə, ϵ) minus zülalın parçalanma sürəti (zülal səviyyəsinin məhsulu, P, və zülalın parçalanma dərəcəsi, –mR). 4 günlük zülalın yarı ömrü 0,17 gün -1 çürümə sürəti ilə nəticələnir. Həm RNT, həm də zülal səviyyələri üçün 1-in ilkin sabit vəziyyət dəyərinə nisbətən dəyərləri ifadə edərkən θ və ϵ-nin dəqiq dəyərləri kritik deyil. Vaxt kursu ilk 2 gün ərzində dəyişikliklərə diqqət yetirməklə, 0-cı gündə RNT sintezinin ani ikiqat artması üçündür.

mRNT sintezinin anında ikiqat artmasına cavab olaraq RNT və zülal səviyyələrində dəyişikliklər. RNT səviyyəsinin dəyişmə sürəti (dR/dt) RNT sintezinin sürətindən (θ) RNT səviyyəsinin məhsulu olan RNT deqradasiya sürəti çıxılmaqla hesablanmışdır (R) və RNT-nin parçalanma dərəcəsi (-mR). 4 saatlıq RNT yarı ömrü RNT-nin parçalanma sürəti ilə nəticələnir (mR) 4,1 gün – 1. Zülal səviyyələrində dəyişiklik (dP/dt) zülal sintezinin sürətindən hesablanmışdır (RNT səviyyəsinin məhsulu, R, və sabit əks etdirən tərcümə, ϵ) minus zülalın parçalanma sürəti (zülal səviyyəsinin məhsulu, P, və zülalın parçalanma dərəcəsi, –mR). 4 günlük zülalın yarı ömrü 0,17 gün -1 çürümə sürəti ilə nəticələnir. Həm RNT, həm də zülal səviyyələri üçün 1-in ilkin sabit vəziyyət dəyərinə nisbətən dəyərləri ifadə edərkən θ və ϵ-nin dəqiq dəyərləri kritik deyil. Vaxt kursu ilk 2 gündə dəyişikliklərə diqqət yetirməklə, 0-cı gündə RNT sintezinin ani ikiqat artması üçündür.

Alt bölmələr və paraloqlar

mRNT-dən ferment aktivliyinə ekstrapolyasiya etmək qabiliyyəti fermentin struktur mürəkkəbliyindən təsirlənir. Tək mRNT-dəki dəyişikliyin təsiri fermentin tək bir gen (məsələn, sitrat sintaza), paraloqlar (məsələn, laktat dehidrogenaz) və ya hər birində paraloqlara malik ola bilən çoxlu subunitlər [məs. sitokrom c oksidaz (COX)]. Sitokrom oksidaz fəaliyyətlərində temperaturun səbəb olduğu dəyişikliklərin son araşdırmasında COX aktivliyində müşahidə edilən dəyişikliklərlə paralel olaraq çox az alt bölmələr üçün mRNT dəyişdi. Bundan əlavə, COX aktivliyinin dəyişmədiyi şəraitdə bəzi COX mRNA-larında dəyişikliklər müşahidə edildi (Duggan et al., 2011). Beləliklə, kompleks fermentlər üçün alt bölmələr üçün mRNT səviyyələrinin ölçülməsi ferment səviyyələrinə nəzarət üçün tətbiq edildikdə qeyri-məlumatlı və ya yanıltıcı ola bilər.

Protein sintezinin transkripsiyadan sonrakı tənzimlənməsi

Yeni mRNT-nin sintezi zülallar istehsal etmək üçün ribosomlar tərəfindən nümunə götürülən mRNT hovuzuna kömək edir. Bir çox post-transkripsiya nəzarəti zülal sintezinin qlobal sürətini dəyişdirərək ümumi tərcümə mexanizminə təsir göstərir. Spesifik mRNT-lərin tərcüməsinin səmərəliliyinə mikroRNT və ya RNT-ni bağlayan zülallar kimi gen-spesifik faktorlar təsir edə bilər ki, bu da mRNT-nin tərcümə edilməsinə və ya deqradasiyasına mane ola bilər. Beləliklə, zülal sintezində dəyişikliklər mRNA səviyyələrindən asılı olmayaraq baş verə bilər və əksinə. Siçan fibroblastlarında gen ifadəsi və protein səviyyələri arasındakı əlaqələrin qlobal təhlilində Schwanhausser et al. (Schwanhausser et al., 2011) təsbit etdi ki, translyasiya tənzimlənməsi protein səviyyəsinin yeganə ən vacib determinantıdır.

Protein parçalanmasının tənzimlənməsi

Zülallar hazırlandıqdan sonra onların səviyyəsi bir çox mexanizm vasitəsilə dəyişdirilə bilər. Tam funksional zülallar proteazomda ubiquitinasiya və deqradasiyanı başlatan ardıcıllıqlar əsasında deqradasiyaya yönəldilə bilər. Proteinlər fərdi proteazlar tərəfindən deqradasiya üçün selektiv şəkildə hədəf alına bilər. Məsələn, mitoxondriya LON proteazından COX-ni yenidən modelləşdirmək, bir alt bölməni deqradasiya etmək və onu digəri ilə əvəz etmək üçün istifadə edə bilər. Belə bir vəziyyətdə protein səviyyələri mRNT-də müvafiq dəyişiklik olmadan dəyişə bilər.

Zülalların translasiyadan sonrakı modifikasiyası

Bir çox fermentlər kovalent modifikasiya ilə tənzimlənir.Zülalların fosforilasiyası və defosforilasiyası metabolik tənzimləmənin mərkəzi prosesləridir, lakin fermentin tərkibi ilə katalitik aktivlik arasındakı əlaqəyə təsir edən bir çox digər post-translational modifikasiyalar mövcuddur.

Bu bölmədə müzakirə olunan proseslər mRNT-də dəyişikliklərin ferment ifadəsində dəyişiklikləri əks etdirməməsinin mümkün mexanizmlərinə toxunur. Aşağıdakı bölmələrdə biz niyə ferment konsentrasiyaları və fəaliyyətlərinin həmişə maddələr mübadiləsi sürətindəki dəyişiklikləri əks etdirmədiyini müzakirə edirik.

"Metabolik sürət" nədir?

Bir çox omik tədqiqatlar "metabolizm" və ya "metabolik sürətlər"dəki dəyişikliklərə istinad etdiyi üçün bunların nə demək olduğunu nəzərə almaq faydalıdır. Bütün heyvan səviyyəsində enerji mübadiləsinin sürəti çox vaxt O. nisbəti kimi ölçülür2 istehlak (O2) (Ferrannini, 1988 Lighton, 2008), 'dolayı kalorimetriya' və ya 'respirometriya' olaraq adlandırılan bir üsul. Bütün bədən O2 müxtəlif toxumalarda və orqanlarda mitoxondrial tənəffüs sürətlərinin cəmini və digər O-ların kiçik töhfələrini əks etdirir.2-istehlak prosesləri (Rolfe və Braun, 1997). Prinsipcə, O2 ATP dövriyyəsinin sürətlərini qiymətləndirmək üçün istifadə edilə bilər və oksidləşən metabolik substratın (lar) təbiəti məlumdursa, substratın oksidləşmə yolları ilə axın sürətlərini hesablamaq olar (Brend, 2005). Bununla belə, bu məqsədlə respirometriyanın istifadəsi fizioloji sabit vəziyyətdə olmayan (Ferrannini, 1988) və ya anaerob metabolizm (Hochachka, 1980), fotosintez (Rumpho və digərləri, 2000) və ya kemoautotrofiya (Childress və s.) ilə məşğul olan heyvanlarda problemlidir. Girguis, 2011). Bundan əlavə, toxumalar və orqanlar ümumi bədən kütləsinin müxtəlif (çox vaxt qeyri-müəyyən) hissələrini təşkil edir və bütün bədənin naməlum fraksiyalarını təşkil edir. O2. Toxumalarda və orqanlarda mitoxondrial tənəffüs dərəcələrinin dəyişən bir hissəsi proton sızması ilə bağlı ola bilər (Rolfe və Brown, 1997). Beləliklə, bütün bədənin biokimyəvi mənasının deşifr edilməsi O2 hüceyrə səviyyəsində, məsələn. ATP dövriyyə sürətlərini və metabolik axınları qiymətləndirmək, tez-tez yanaşmaların mürəkkəb birləşməsini tələb edir. Heyvanların maksimum aerob maddələr mübadiləsi sürətində və ya ona yaxın məşq etmələri qeyd edilməli bir istisnadır (O2,maks). Bu şərtlərdə lokomotor əzələlər bütün bədənin 90% və ya daha çoxunu təşkil edir O2CO2 (karbon dioksid istehsalının sürəti) (Taylor, 1987) və mitoxondrial proton sızması dərəcələrinin minimal olacağı gözlənilir (Brand et al., 1993). Tək lif tipli lokomotor əzələlərdən istifadə edən heyvanlarda respirometriya hüceyrə səviyyəsində ATP dövriyyəsini və metabolik axınları qiymətləndirmək üçün istifadə edilə bilər (Welch et al., 2007). Buna görə də istirahətdə olan bütün heyvan, əsas enerji istehlak edən proseslər kimi membran nəqli və biosintez kimi proseslərin üstünlük təşkil etdiyi toxuma və orqanlardan ibarət “qarışıq çanta”dır (Wang və digərləri, 2001). Bunun əksinə olaraq, eyni heyvan məşq zamanı və ya yaxınlığında O2,maks fizioloji cəhətdən çox fərqlidir, əzələ aktomiozin-ATPase və sarkoplazmik retikulum Ca 2+ -ATPase bütün bədənin enerji xərclərinin çoxunu təşkil edir (Szentesi və digərləri, 2001) (Şəkil 2). Asinxron uçuş əzələləri olan böcəklərdə Ca 2+ -ATPase dərəcələri uçuş zamanı aktomiozin-ATPase fəaliyyətləri ilə müqayisədə əhəmiyyətsiz hesab edilir (Josephson et al., 2000), respirometrik məlumatların biokimyəvi şərhini daha da asanlaşdırır.

Hava ilə nəfəs alan onurğalılarda enerji mübadiləsi ilə bağlı axınların çoxsəviyyəli tənzimlənməsi. Bazal metabolizm sürətində (BMR) müxtəlif orqanlarda əsas enerji sərf edən proseslər kimi biosintez və nəqliyyat üstünlük təşkil edir. Bu şəraitdə O2 və CO2 axınları, eləcə də yanacağın oksidləşmə dərəcələri aşağıdır. Yüksək intensivlikli məşq zamanı lokomotor əzələlər bütün bədən O-nun artan fraksiyalarını təşkil edir2 istehlak və CO2 istehsal dərəcələri. Maksimal metabolik sürətlərdə (MMR və ya O2,maks), aktomiozin-ATPase əsas ATP-dən istifadə edən prosesdir və yanacaq oksidləşmə yolları vasitəsilə axınlar maksimuma yüksəlir. Müəllif və naşirin icazəsi ilə Weibeldən (Weibel, 2002) götürülmüşdür.

Hava ilə nəfəs alan onurğalılarda enerji mübadiləsi ilə bağlı axınların çoxsəviyyəli tənzimlənməsi. Bazal metabolizm sürətində (BMR) müxtəlif orqanlarda əsas enerji sərf edən proseslər kimi biosintez və nəqliyyat üstünlük təşkil edir. Bu şəraitdə O2 və CO2 axınları, eləcə də yanacağın oksidləşmə dərəcələri aşağıdır. Yüksək intensivlikli məşq zamanı lokomotor əzələlər bütün bədən O-nun artan fraksiyalarını təşkil edir2 istehlak və CO2 istehsal dərəcələri. Maksimal metabolik sürətlərdə (MMR və ya O2,maks), aktomiozin-ATPase əsas ATP-dən istifadə edən prosesdir və yanacaq oksidləşmə yolları vasitəsilə axınlar maksimuma yüksəlir. Müəllif və naşirin icazəsi ilə Weibeldən (Weibel, 2002) götürülmüşdür.

"Metabolizm" kimi ifadə edilən şeyin mürəkkəbliyini daha ətraflı göstərmək üçün qidalanmadan aclıq vəziyyətinə keçid zamanı baş verən dəyişiklikləri qısaca nəzərdən keçirməyə dəyər (Rothman et al., 1991). Orucluq müddəti uzandıqca tənəffüs nisbəti, CO2/O2, azalır ki, bu da bütün bədən üçün yanacaq istehlakının qidalanmış vəziyyətdə karbohidrat oksidləşməsindən acqarına vəziyyətdə yağ turşusu oksidləşməsinə keçdiyini göstərir. Qan izotop dövriyyəsi təxminləri ilə birlikdə in vivo 13 C nüvə maqnit rezonans spektroskopiyası göstərir ki, qaraciyərdə qlikogen ehtiyatları tükəndikcə, qlükoneogenez qan qlükozasının əsas mənbəyi kimi çıxış edir. Qaraciyər qidalanmış vəziyyətdə yağ turşularını sintez etmək üçün pəhriz qlükozasından istifadə etsə də, uzun müddətli oruc zamanı qlükoza müxtəlif prekursorlardan sintez edildiyi üçün yağ turşuları parçalanır. Burada təsvir edilən əsas məqam ondan ibarətdir ki, dəyişən fizioloji şəraitə cavab olaraq istiqamətlər və axın sürətləri dinamik şəkildə dəyişir.

Flux sistem xüsusiyyəti kimi

Yolda müəyyən bir addım kiçik bir axın nəzarət əmsalı varsa, hətta ferment aktivliyində böyük bir fraksiya dəyişikliyi (δ)ei/ei) axında kiçik, bəlkə də cüzi, fraksiya dəyişikliyi ilə nəticələnə bilər (δJ/J) (Fell, 1997). Nəzarət təhlili müxtəlif bioloji sistemlərə və metabolik tənzimləmə problemlərinə tətbiq edilmişdir. Məsələn, aşağıdan yuxarıya nəzarət analizini tətbiq etməklə, Kashiwaya et al. (Kashiwaya et al., 1994) yol axınından, maksimum ferment aktivliyindən istifadə etmişdir (Vmaks) dəyərlər, Michaelis sabitləri (Km) substratlar üçün və in vivo təxmin etmək üçün metabolitlərin konsentrasiyası Ci ürək enerji mübadiləsində bir çox addımlar üçün. Bu araşdırma, bir çox başqaları kimi, axının idarə edilməsinin bir neçə addımla paylaşıldığını ortaya qoydu. Bundan əlavə, həyata keçirilən nəzarət dərəcəsi tez-tez fizioloji vəziyyətə görə dəyişir. Ürək vəziyyətində insulin və/yaxud ketonların təmin edilməsi daxili yerdəyişmələrə səbəb olur Ci qlikolizdəki reaksiyalar arasında (Kashiwaya et al., 1994). Yuxarıdan aşağıya MCA (Brown et al., 1990) ATP-hidrolizləmə reaksiyaları, substratın oksidləşməsi və mitoxondrial tənəffüsdə proton sızması daxil olmaqla müxtəlif proseslərin tətbiq etdiyi nəzarət dərəcəsini qiymətləndirmək üçün tətbiq edilmişdir (Brand et al., 1993 Buttgereit və Brand, 1995). Əksinə, mitoxondrial tənəffüsün müxtəlif ATP-dən istifadə edən proseslərə tətbiq etdiyi nəzarət dərəcəsinin tədqiqi ATP tədarükü ilə nəzarətə müxtəlif dərəcədə həssaslıq aşkar etdi (Buttgereit və Brand, 1995). Əsas nəticə, bəlkə də, "araba və at"ın hər ikisinin bir-birini idarə etməsi ilə xarakterizə olunur. MCA-nın bütün heyvan səviyyəsində tətbiqi daha çətin olsa da (Brown, 1994), kardiorespirator fizioloqlar müxtəlif mərhələlərin nəzarətə verdiyi töhfəni kəmiyyətləndirmək üçün MCA-ya analoji yanaşmalar hazırlamışlar. O2,maks (məsələn, Jones, 1998). Metabolik yollarda olduğu kimi, O. axını2 xarici mühitdən əzələ mitoxondriyasına qədər sistem xassəsidir və onun nəzarəti “O”nun müxtəlif elementləri arasında paylanır.2 nəqliyyat kaskadı” (şək. 2).

İerarxik tənzimləmə təhlili

Biz mRNT səviyyələrində dəyişikliklərin mütləq ferment tərkibində dəyişikliklərə səbəb olmadığı bir neçə səbəbi qeyd etdik. Bundan əlavə, ferment tərkibindəki dəyişikliklər maddələr mübadiləsinin və ya metabolik axının dəyişməsinə səbəb olmur. MCA-nın məqsədi bir yola nəzarət axınında hansı addımları müəyyən etmək olduğu halda, əlavə problem ferment səviyyələrindəki dəyişikliklərin nisbi əhəmiyyətini müəyyən etməkdir (ehtimal ki, gen ifadəsindəki dəyişikliklərlə əldə edilir) qarşı metabolik tənzimləmə (ferment fəaliyyətinin modulyasiyası ilə əldə edilir) (Bevilacqua et al., 2008).

Hans Westerhoff və həmkarları (ter Kuile və Westerhoff, 2001) ferment konsentrasiyasının dəyişməsini nəzərdə tutan “ierarxik tənzimləmə”nin nisbi əhəmiyyətini təhlil etmək üçün kəmiyyət yanaşması kimi “ierarxik tənzimləmə təhlili”nə (HRA) öncülük etmişlər.E] və ‘metabolik tənzimləmə’, hansı ki, heç bir dəyişiklik ehtiva etmir.E]. Qeyd etmək lazımdır ki, [ iyerarxik tənzimlənməsiE] transkripsiya, transkripsiyadan sonrakı və tərcümə nəzarəti arasında fərq qoymur. Tənliklərin mənşəyi və törəmələri haqqında ümumi məlumat Bevilacqua et al. (Bevilacqua et al., 2008).


Keyfiyyətsiz həyat yoldaşlarının qarşısını almaqla yüksək keyfiyyətli həyat yoldaşları seçimi

Cinsi seçimlə bağlı araşdırmalar fərdlərin yüksək keyfiyyətli həyat yoldaşları seçməyə cəhd etdiyini və cinsi siqnalların yüksək keyfiyyəti göstərmək üçün inkişaf etdiyini fərz edir. Ancaq bunun əvəzinə ayrı-seçkilik etmək və aşağı keyfiyyətli yoldaşlardan qaçmaq çox vaxt daha vacib ola bilər, beləliklə, fitnesdə böyük cəzaların olma ehtimalını azaldır. Biz simulyasiyalardan istifadə edərək göstəririk ki, aşağı keyfiyyətli həyat yoldaşlarından qaçınmaq (yəni, aşağı keyfiyyətli həyat yoldaşlarını rədd etmək və ya yüksək və ya orta keyfiyyətli həyat yoldaşlarını qəbul etmək) orta seçim imkanları olan monoqamiya kimi sosial-ekoloji şəraitdə inkişaf edir, bahalı seçim və ya bol keyfiyyətsiz yoldaşlar. Biz həmçinin göstəririk ki, bu strategiya yüksək keyfiyyətli həyat yoldaşlarını seçməkdən keyfiyyətcə fərqlənir (yəni, orta və aşağı keyfiyyətli yoldaşlardan daha yüksək keyfiyyətə üstünlük vermək). Yüksək və orta keyfiyyətli tərəfdaşları fərqləndirən siqnalları seçmək əvəzinə, aşağı keyfiyyətli tərəfdaşlardan qaçınmaq, aşağı keyfiyyətli tərəfdaşları qalanlardan ayırd etmək üçün uyğunlaşdırılmış siqnalları və ya işarələri seçir (məsələn, aşağı qiymətli siqnallar, siqnal səhvlərinin olmaması) . Bu, təbiətdəki cinsi siqnalların yüksək müxtəlifliyini və təkamül zamanı onların tez-tez itkiləri və dəyişdirilməsi (eyni siqnalın azalması/artırılması əvəzinə) ilə yüksək təkamül dövriyyəsini izah etməyə kömək edə bilər.

Şəkil S1. Bahalı seçim və ya kişi keyfiyyətinin asimmetrik paylanması ilə çoxarvadlılıq və ya monoqamiyada optimal qadın üstünlük əyriləri.

Şəkil S2. Çoxarvadlılıq və ya monoqamiyada, həyat yoldaşı seçimi üçün az və ya çoxlu imkanlarla, qadın üstünlüklərində zamanla plastikliyə imkan verən modellərdə optimal ilkin qadın üstünlük əyriləri.

Şəkil S3. Optimal çəki qadın üstünlükləri, T-nin fərqli ilkin dəyərləri ilə təkamül simulyasiyalarında fərqli cinsi siqnallar verir.A və TB.

Cədvəl S1. -nin orta dəyərləri TA və/və ya TB Şəkil 3-dəki təkamül modelləri və kişi keyfiyyətinin müvafiq dəyərləri üçün (T).

Kod. Simulyasiyalar üçün skriptlər.

Diqqət edin: Nəşriyyatçı müəlliflər tərəfindən verilən hər hansı dəstəkləyici məlumatın məzmununa və ya funksionallığına görə məsuliyyət daşımır. İstənilən sorğu (çatışmayan məzmundan başqa) məqalə üçün müvafiq müəllifə ünvanlanmalıdır.


Qəhvəyi yosunlarda həyat dövrü ilə əlaqəli genlərin sürətli dövriyyəsi

Fon: Eukariotlarda cinsi həyat dövrləri haploid və diploid fazalar arasında tsiklik dəyişməni əhatə edir. Əksər heyvanlar diploid həyat dövrünə malik olsalar da, bir çox bitki və yosunlar çoxhüceyrəli haploid (qametofit) və diploid (sporofit) nəsilləri arasında növbələşir. Bir çox yosunlarda gametofitlər və sporofitlər müstəqil və sərbəst yaşayır və dramatik fenotipik fərqlər göstərə bilər. Buna görə də eyni paylaşılan genom həyat dövrü nəsillərinin hər biri zamanı fərqli, hətta ziddiyyətli seçim təzyiqlərinə məruz qala bilər. Burada, həyat dövrü nəsilləri arasında ziddiyyətli dimorfizm səviyyələri ilə dörd növ qəhvəyi yosunlarda genom miqyasında, nəsillərə əsaslanan gen ifadəsinin təbiətini və dərəcəsini təhlil edirik.

Nəticələr: Biz göstəririk ki, transkriptomun nəsillərə xas olan nisbəti həyat dövrünün mərhələləri arasında fenotipik dimorfizm səviyyəsi ilə geniş şəkildə əlaqələndirilir. Əhəmiyyətli odur ki, məlumatlarımız qəhvəyi yosunlar arasında həyat dövrü ilə əlaqəli gen dəstləri üçün olduqca yüksək dövriyyə sürətini ortaya qoyur və yalnız bir nəsildən digərinə tənzimləyici proqramların birgə seçiminin deyil, həm də yeni ortaya çıxan, bu əsas eukaryotik qrupda gametofit və sporofit inkişaf proqramlarının təkamülündə soy-xüsusi gen ifadə nümunələri. Bundan əlavə, biz göstəririk ki, nəsil qərəzli genlər fərqli təkamül rejimləri nümayiş etdirirlər, gametofitə meylli genlər kodlaşdırma ardıcıllığı səviyyəsində sürətlə inkişaf edir, sporofitə meylli genlər isə ifadə nümunələrində dəyişikliklər nümayiş etdirirlər.

Nəticə: Təhlilimiz nəsillərə məxsus genlərin xüsusiyyətlərini, ifadə nümunələrini və təkamülünü üzə çıxarır və bu əvvəllər qiymətləndirilməmiş fenotipik müxtəliflik mənbəyini formalaşdıran seçici qüvvələri vurğulayır.


Təşəkkürlər

Müəlliflər filogenetik üsullarla bağlı səmərəli müzakirələrə və məsləhətlərə görə Nikolas Saleminə (Lozanna Universiteti), Dieter Muller, Erasmo Macaya və Delphine Scornet-ə fotoşəkilləri təqdim etdikləri üçün təşəkkür edirlər. M. pyriferaEktokarp sp. Əlavə fayl 2-də göstərilmişdir: Şəkil S1. Şərhləri əlyazmanı əhəmiyyətli dərəcədə təkmilləşdirməyə kömək edən iki anonim rəyçiyə təşəkkür etmək istəyirik.

Maliyyələşdirmə

Bu iş CNRS, Sorbonne Université və ERC (qrant müqaviləsi 638240) tərəfindən dəstəklənib. Tədqiqatın dizaynında, məlumatların toplanmasında və təhlilində, nəşr etmək qərarında və ya əlyazmanın hazırlanmasında maliyyəçilərin heç bir rolu olmayıb.

Məlumat və materialların mövcudluğu

Bu tədqiqat zamanı yaradılan və ya təhlil edilən bütün məlumatlar bu dərc edilmiş məqaləyə və onun əlavə məlumat fayllarına daxil edilmişdir. Bu maddədə yaradılan və təhlil Kümeleri qoşulma nömrələri altında SRA depo mövcuddur: SRR6742570-71 SRR4446494-95, SRR5026349-55, SRR5026357, SRR5026360-63, SRR5026366, SRR5026588, SRR5026590-94 [27] SRR1166427-30, SRR1166441 , SRR1166452, SRR1660829-30, SRR5026364-65, SRR5026634-35 [31] SRR5860560-68 [32] SRR3544557, SRR3615022. Ardıcıllıq məlumatları üçün SRA istinadlarının təfərrüatları əlavə fayl 1-ə daxil edilmişdir: Cədvəl S3. Cari tədqiqat zamanı istifadə edilən və təhlil edilən bütün məlumat dəstləri də əsaslı sorğu əsasında müvafiq müəllifdən əldə edilə bilər.


Mühazirə 4: Fermentlər və maddələr mübadiləsi

Son mühazirəni qısaca təkrarladıqdan sonra professor İmperiali amin turşuları, peptidlər və zülallarla davam edir, oraqvari hüceyrə anemiyasının səbəbi olan zülal variantına diqqət yetirir. Sonra sinfin qalan hissəsi üçün fermentləri təqdim edir.

Təlimatçı: Barbara Imperiali

Mühazirə 1: Girişə xoş gəldiniz.

Mühazirə 2: Kimyəvi əlaqə.

Mühazirə 3: Amın strukturları.

Mühazirə 4: Fermentlər və Meta.

Mühazirə 5: Karbohidratlar və.

Mühazirə 9: Xromatin Remode.

Mühazirə 11: Hüceyrələr, Sadə.

Mühazirə 16: Rekombinant DNT.

Mühazirə 17: Genomlar və DNT.

Mühazirə 18: SNP və İnsan.

Mühazirə 19: Hüceyrə alveri.

Mühazirə 20: Hüceyrə siqnalı.

Mühazirə 21: Hüceyrə siqnalı.

Mühazirə 22: Neyronlar, Fəaliyyət.

Mühazirə 23: Hüceyrə dövrü və .

Mühazirə 24: Kök Hüceyrələr, Apo.

Mühazirə 27: Lifin vizuallaşdırılması.

Mühazirə 28: Lifin vizuallaşdırılması.

Mühazirə 29: Hüceyrə imicini Te.

Mühazirə 32: Yoluxucu xəstəlik.

Mühazirə 33: Bakteriyalar və An.

Mühazirə 34: Viruslar və Qarışqalar.

Mühazirə 35: Reproduktiv Cl.

PROFESSOR: Bəs bu gün nə edəcəyik? Beləliklə, bu gün biz amin turşuları, peptidlər və zülallarla davam edəcəyik. Və mən oraq hüceyrəli anemiyanın səbəbkarı, səbəbi olan fərqli bir protein variantı haqqında danışmaq istəyirəm. Və bu, çox maraqlı struktur məsələsidir. Amma icazə verin, keçən dəfə etdiklərimizi qısaca xatırlayım və sonra sizinlə denaturasiya kimi tanınan bir proses haqqında bir az danışım.

Keçən dəfə biz polipeptid zəncirinin ilkin ardıcıllığının onun qatlanmış strukturunu necə təyin etdiyini müzakirə etdik. Qatlanmış struktur ikincili və üçüncü dərəcəli qarşılıqlı təsirlər, kovalent olmayan qarşılıqlı təsirlərlə yerinə qoyulur. Yalnız onurğa sütunu və onun üçüncü dərəcəli digər hər şey arasında, hətta onurğa amidləri də daxil olmaqla, lakin ya su ilə, ya da yan zəncirlə və s. Və sonra dördüncü quruluşa ayrılan bəzi zülallar var.

Beləliklə, bu monomer alt bölmələri, adlandırılacaqları kimi - və mən bunu qapalı dairə və ya açıq dairə kimi təsvir edəcəyəm - bir növ dimerlər yarada bilər. Dimerlər heterodimerlər ola bilər. Və ya onlar homodimer ola bilərlər. Və ya trimerlər, tetramerlər və s. yarada bilərsiniz.

Alınan zülal olan, problemi olan, oraqvari hüceyrə anemiyasının səbəbi olan hemoglobin haqqında danışdıqda, bunun heterotetramerik bir protein olduğunu görəcəksiniz. Belə ki, ifa bu cür, siz cür dörd subunits olduğu bu kimi onu çəkmək olardı. İkisi bir ləzzətlidir, ikisi digərdir. Və bu, hemoglobinin dördüncü quruluşudur.

İndi zülallar qatlanır. Onları bir yerdə saxlayan zəif qüvvələr var. Amma çox zəif qüvvələr var. Ancaq zülalı bu zəif qüvvələri parçalaya biləcək müxtəlif müalicələrə məruz qoysanız, zülal denatürasiya prosesinə məruz qalacaq. Beləliklə, hər kəs hansı şeylərin zülal DNT denatürasiyasına səbəb olacağını düşünə bilərmi? Bəli.

PROFESSOR: İstilik pisdir, ciddidir, aydındır. Və istilik - bəli, hamısını yazacağam. səninki nədir?

PROFESSOR: pH. Beləliklə, pH. Turşuluq. Əsaslıq. Və biz bu şeylərin niyə dəyişikliklərə səbəb olduğunu danışacağıq. Başqa fikirlər varmı? Bəli?

PROFESSOR: Oh. Bəli. Məsələn, duz. Üzvi həlledicilər. Bir çox insanın mütləq düşünmədiyi, lakin mühəndislər kimi bəzilərinizin düşünəcəyi bir proses kəsici qüvvələrdir. Beləliklə, çox dar bir boru vasitəsilə bir zülal çəkirsinizsə və yüksək kəsmə qüvvələri varsa, təbiət zülallarını da denatürasiya edəcəklər.

Beləliklə, istiliklə çox aydındır. Bu zəif bağları qıracaqsınız. Və sonra islahat edə bilərlər. Və ya çox yüksək istiliyə getsəniz, açılmamış zülal aqreqatlar əmələ gətirməyə başlayır. Yumurta çırpmış hər kəs bunun geri dönməz bir proses olduğunu bilir. Yumurtanı yenidən qabığa sıxmaq mümkün deyil. Artıq eyni deyil.

Çünki yumurtaları qarışdırarkən etdiyiniz iş istilik müalicəsi vasitəsilə zülalları denaturasiya etməkdir. Belə ki, istilik nə edir. Bu qüvvələri qırır. Zülallar denatürasiya edilmiş vəziyyətinə qədər uzanır. Və yığcam bir quruluşa qayıtmaq əvəzinə, sadəcə bir-biri ilə birləşməyə başlayırlar. Və bu, demək olar ki, geri dönməzdir.

pH maraqlıdır. Niyə pH aşağı temperaturda parçalanır? Niyə pH dəyişikliklərə səbəb olur? Bəli.

Auditoriya: [EŞİLMƏYƏN] amin turşuları müəyyən bir quruluşa malikdir. Beləliklə, onlar ya protonlaşdırılıb, ya da deprotonlaşdırılıb, sonra pH dəyişəcək.

PROFESSOR: Yaxşı. Beləliklə, pH, mükəmməldir.Beləliklə, pH bir çox görmə zəncirinizin yük vəziyyətlərini dəyişəcək. Və onu dəyişdirdikdən sonra gözəl elektrostatik qarşılıqlı təsir göstərmiş ola bilərsiniz. Amma sonra gedib karboksilik turşusunu protonlayırsınız. Və o, formalaşa bilməz - əslində, forma istəyir, bir araya gəlməkdən fərqli olaraq parçalanmaq istəyir. Beləliklə, denaturasiyaya səbəb olan yüklü vəziyyət dəyişir.

Duzlar və üzvi maddələr. Məsələn, zülalın hissələri ilə qarşılıqlı əlaqə qura bilərlər. Məsələn, üzvi maddələr, üzvi molekullar hidrofobik nüvəyə sürüşərək onları parçalaya bilər. Sadəcə onları bir-birindən itələyin. Onlar orada olmaq istəyirlər. Və sonra su ilə acınacaqlı olan üzvi bir həlledicinin çox yüksək konsentrasiyası. Və biz etanol, asetonitril, DMSO deyərdik. Ancaq hansı detallar barədə çox narahat olmaq lazım deyil.

Əslində, siz 10%-dən yuxarı olandan sonra biz zülalları denaturasiya etməyə başlayacağıq, bəzən geri dönən, lakin çox vaxt geri dönməz şəkildə. Beləliklə, zülalların sabit olduğunu bilmək çox vacibdir, lakin siz onlara gözəl davranmalısınız. Yanlış qatlanmış və ya yığılmış zülalların nəticəsi olan bəzi insan xəstəlikləri var.

Beləliklə, məsələn, bütün prion xəstəlikləri zülallardır, demək olar ki, pozulmuşdur, burada artıq bükülmüş bir quruluşda deyillər, lakin hüceyrə prosesləri və toksiklik ilə bağlı problemlər yaradan aqreqatlardır. Beləliklə, Alzheimer xəstəliyi. Dəli dana xəstəliyi. Bunların bir çoxu, məsələn, zəif qatlanmış və ya çox səhv qatlanmış zülalların səbəb olduğu nevroloji xəstəliklərdir.

Beləliklə, bunlar ibtidaidən ikinciliyə, üçüncüdən dördüncü səviyyəyə axınla bağlı sonuncu dəfə danışdığımız şeylərdir. Bu gün danışacağımız şeyləri sizə təqdim etmək üçün mükəmməl vaxtdır. Beləliklə, sonuncu dəfə struktur zülallar haqqında danışdıq. Mən sizə kollagenin sadə bir qüsurla, onun alt bölmələrindən birində bir qlisini alanini dəyişdirərək, zülalın dördüncü strukturunu necə dəyişdirdiyini, artıq sümük gücünü dəstəkləməyən çox zəif kollageni əmələ gətirdiyini göstərdim.

Amma bu gün sizinlə danışacağım şey bədəndə oksigeni daşıyan nəqliyyat zülalında olan qüsurdur. Beləliklə, hemoglobin haqqında danışacağıq. Bu xəstəliklər maddələr mübadiləsinin anadangəlmə səhvləri kimi tanınır və ya bu, mürəkkəb bir termindir. Və ya genetik olaraq əlaqəli xəstəliklər, çünki bir DNT zəncirində tək bir qüsur var və sonra RNT zəncirinə köçürülür.

Beləliklə, bir əsas qüsur, sonra protein zəncirinizdə bir amin turşusu qüsuruna çevrilir. Beləliklə, bunlar zülalın strukturunda və funksiyasında dramatik dəyişikliklərə səbəb olan zülaldakı kiçik dəyişikliklərdir. Hemoqlobinlə görəcəyiniz şey dördüncü quruluşda əsl problemə səbəb olur və zülalların yığılmasına səbəb olur.

Beləliklə, hemoglobin qırmızı qan hüceyrələrində dominant proteindir. Və ya eritrositlər. Və əslində, qırmızı qan hüceyrəsinin progenitor hüceyrələrdən gəldiyi kimi fərqlənməsi qırmızı qan hüceyrəsinin öz nüvəsini atdığı bir prosesdən keçir ki, daha bölünə bilməyəcək. Və əsasən, hüceyrənin məzmunu hemoglobində son dərəcə yüksəkdir. Siz nüvəni itirmək bahasına qırmızı qan hüceyrəsinə hemoglobini yığdınız.

Beləliklə, bu, son dərəcə fərqlənir. Qırmızı qan hüceyrəsinə çevrilə bilməz. Artıq bölünə bilməz. Və onun təxminən yarım ömrü var, onların təxminən 100 gün yarı ömrü var. Beləliklə, çevrilirlər, sonra da budur. Qırmızı qan hüceyrələri çevrildikdə, zəhərli olmaması üçün hemoglobinə diqqət yetirilməlidir.

Qırmızı qan hüceyrələri qırmızı olur, çünki hemoglobinin tərkibində olan və dəmirə bağlı olan, hemoglobinə ağciyərlərinizdə oksigeni götürmək, onu bədən ətrafında gəzdirmək və sonra tərk etmək qabiliyyətini təmin edən heme molekulu adlanan xüsusi bir molekuldur. lazım olduğu yerdə. Sonra oksigeni CO2 ilə əvəz edin və CO2-ni tənəffüs etməyiniz üçün ağciyərlərə qaytarın. TAMAM?

Beləliklə, hemoglobin oksigen və CO2-ni ağciyərlərdən oksigendən, CO2-ni yenidən ağciyərlərə daşıyır. Dəmirə ehtiyac duymağınızın səbəbi isə dəmirin oksigenlə əlaqələndirilməsidir. Beləliklə, heme molekulu - mən onu çəkməyəcəyəm. Əgər onu görmək istəyirsinizsə, bu, böyük, mürəkkəb üzvi quruluşdur. Çox maraqlı struktur. Ancaq burada başqa bir gün üçün bir şey.

Ancaq sizə vurğulamaq istəyirəm ki, dəmir heme kompleksi qırmızıdır. Buna görə qan hüceyrələriniz qırmızıdır. Qan hüceyrələrinizin nüvəsi yoxdur, ona görə də onlar daha çox hemoglobinlə sıxışa bilərlər. Beləliklə, bu, bir növ maraqlı vəziyyətdir.

Beləliklə, hemoglobin homotetramerik zülalın nümunəsidir. Və onun dörd alt bölməsi var. Bir ləzzətdən ikisi, digərindən ikisi. Beləliklə, biz bunu alfa subunitləri və beta olanları fərqləndirən alfa 2 beta 2 proteini adlandırırıq. Bəli.

Auditoriya: Niyə homotetramerik deyil?

PROFESSOR: Niyə homotetramerik deyil?

PROFESSOR: Soruşa bilərsiniz ki, niyə belədir? Mən bilmirəm. Demək istəyirəm ki, həmin qablaşdırmaya üstünlük verən alt bölmələr arasında qarşılıqlı əlaqə olacaq. Alt bölmələr forma baxımından bir növ oxşardır. Onlarda globin qatı deyilən şey var. Siz az-çox bu boruları seçə bilərsiniz, unutmayın, alfa sarmalları.

Hamısı eyni olan tetramerlər yarada bilərdilər, lakin enerji baxımından üstünlük verilən forma iki və ikidir. Hemoqlobin tetramerik bir zülaldır, çünki oksigeni çox dar bir oksigen diapazonunda götürmək və oksigeni buraxmaq üçün həqiqətən faydalıdır. Beləliklə, globin adlanan zülallar var ki, onlardan yalnız biri oksigeni bağlaya bilir.

Hemoqlobin tetramerikdir, çünki kooperativ oksigen bağlayıcısına malikdir. Beləliklə, çox dar bir oksigen diapazonunda o, tetramerik zülalın bütün dörd yerini bir oksigen molekulu ilə doldurur. Beləliklə, oksigendə çox dar dəyişikliklərə cavab verməsi fizika baxımından çox faydalıdır. Bunun hamı üçün mənası varmı? Bəli.

PROFESSOR: Yaxşı. Bu o deməkdir ki, kooperativ olan hər şey o deməkdir ki, məndə hemoqlobinin tetrameri var. Bir oksigen onlardan birinə bağlanır. Mən burada oksigen bağlayan biriyəm. Və sonra növbəti, sonrakı və sonrakılara bağlanmaq daha asan və asan olur.

Beləliklə, onlar bir növ komanda şəklində gəlmək istəyirlər. Və bu, dar oksigen diapazonunda bədən ətrafında oksigen nəqlini maksimum dərəcədə artırmaq üçün əlverişlidir, biz bunu ancaq atmosferdə olanlarla idarə edə bilərik, ona görə də bu işi görməliyik. Bu sualınıza cavab verirmi? TAMAM. Yaxşı. Bəs mən harada idim? TAMAM.

Beləliklə, bu gün nə edəcəyik. Hemoqlobinə baxacağıq. Bu tetramerdir. Həmin diskoid strukturlar bayaq qeyd etdiyim hemesdir. Mən onları sadəlik üçün bu cür dördyarpaqlı yonca kimi çəkdim. Və hemoglobində tək monomer alt bölmələrinin ardıcıllığında tək bir qüsur var. Beləliklə, bunların hər biri - gəlin bura gedək.

Beləliklə, dörd zülal var - beta globin, iki nüsxə beta globin və iki nüsxə alfa qlobin. Onların hamısı -- qoy baxım. Ölçüsü necedi? Et, et, et, et. [Eşitilməz] Bilirsiniz, mən ekranda olanda heç vaxt şeyləri görə bilmirəm. Amma onların sayı təxminən 150-dir. 156. Tamam. Beləliklə, onların hər birində təxminən 146 amin turşusu var.

Və beta-qlobinin tək bir qüsuru, burada qlutamik turşu qalığı 6-dan valinə, qalıqlarda 6-ya dəyişir -- beta-qlobində bir dəyişiklik, bu, bütün strukturda iki dəyişiklik deməkdir, çünki iki beta-qlobin var-- dəyişir. hemoglobinin xassələrini artırır və qırmızı qan hüceyrələrinizin oraqlaşmasına səbəb olur.

Beləliklə, amin turşusu səviyyəsində bunun necə göründüyünə nəzər salaq. Glutamik turşu yüklənmiş amin turşularınızdan biridir. Mən sadəcə peptiddə olduğu kimi ondan bir az çəkəcəyəm. Və ardıcıllıqla 6-cı mövqedədir. Beləliklə, amin terminalından altı qalıqdır, çünki biz həmişə bu istiqamətdə şeylər yazırıq.

Və dəyişiklik valin qoymaq üçün baş verir. Və bu qalıqların şəxsiyyətində və şəxsiyyətində olduqca böyük dəyişiklik var. Siz qütb yüklüdən neytral, böyük, tüklü, hidrofobik qalığa keçdiniz. Və həqiqətən heyrətamizdir. Beləliklə, beta-qlobin 11-ci xromosomda ifadə olunur. Bu, 134 milyon əsas cütdür. Bir baza dəyişdi.

Beləliklə, sizin DNT-də, normal beta-qlobin genini kodlayan normal DNT-də nə varsa, nuklein turşularının xüsusi ardıcıllığı var. İkiqat iplik belə görünəcək. Gələn həftə nuklein turşuları haqqında daha çox şey görəcəyik.

Bu, messenger RNT-yə çevrildikdə, genetik kodda glutamat turşularını kodlayan xüsusi bir kod alırsınız. Hər şey normaldır. Tək bir dəyişiklik, əgər DNT daxilində mərkəzi nuklein turşusunu dəyişdirsək, fərqli bir xəbərçi RNT meydana gətirir. Və 134 milyon baza cütündən bir əsas cütü glutamik turşu yerinə valin qoyur.

Beləliklə, normal hemoglobində nə baş verirsə, normal davranışınız var. Bu tetramer quruluşunuz var idi. Kooperativ olaraq oksigeni daşıyır. Qanın ətrafında hərəkət edir, heç bir problemi yoxdur. Bağışlayın, eritrositlərdə və ya qırmızı qan hüceyrələrində heç bir problem yoxdur.

Bu mutasiyaya sahib olduğunuz anda hemoglobin molekulları fibrilyar klasterlər kimi çoxluqlara birləşməyə başlayır, çünki hər tetramer başqa bir tetramerə, digərinə və digərinə yapışır. Beləliklə, sizdə hemoglobin bu gözəl, müstəqil dördüncü quruluş kimi davranmır, əksinə, fiziki olaraq digər Molekullara yapışır.

Və bu dolaşıqlar yaranır, bu molekullar o qədər böyüyür ki, uzun və əyilməz zəncirlər əmələ gətirirlər. Və o qədər dramatik bir dəyişiklikdir ki, qırmızı qan hüceyrələri üçün tanış olduğunuz diskoid quruluş birdən oraq formasına çevrilir. Beləliklə, normal hemoglobin olan normal hüceyrə olardı. Ancaq oraq hüceyrə, onlar belə görünürlər. Onlar bir növ əyri, qəribə, çox qəribə formadadırlar.

Və problem qırmızı qan hüceyrələrinin kapilyarlarınızda həqiqətən hamar bir şəkildə hərəkət etmək üçün təkamül etməsidir. Diskoid quruluşu olmayan fərqli bir forma əldə etdikdən sonra kapilyarlarda tıxanmağa başlayırlar. Bütün hemoglobininizin bu dəyişkənliklə qarışıq olduğu bir qüsurunuz varsa, bu, inanılmaz dərəcədə ağrılıdır, çünki bütün kapilyarlarınızın oynaqlarınızın daha uzaq nöqtələrinə getdiyini düşünün. Bu çox nazik qan damarları hemoglobinin dəyişməsi nəticəsində yaranan oraqvari qırmızı qan hüceyrələri ilə bloklanır. Beləliklə, kiçik bir qüsur bizi ciddi xəstəliyə aparır. Yaxşı?

Beləliklə, çox qısa şəkildə etmək istədiyim şey bunun molekulyar əsasını göstərməkdir. Yaxşı. Və qüsur əslində iki beta-qlobin zəncirində görünür, lakin zülalın ortasında deyil, zülalın düz kənarında. Çünki bu, zülalın öz funksiyasına deyil, zülalların digər zülallarla qarşılıqlı əlaqəsinə təsir edən qüsurdur. Yəqin ki, hələ də oksigeni yaxşı daşıyır. Ancaq xəstəliyə səbəb olan hemoglobindəki mexaniki dəyişiklikdir.

TAMAM. Beləliklə, oraq hüceyrəli anemiya, indi təsvir etdiyim mutasiya ilə hemoglobin S hemoglobin adlanır. İnsanlar heterozigot olduqda, bu, normal olan genin yaxşı bir nüsxəsinə və variant olan genin nüsxəsinə sahib olduqları deməkdir. Daha sonra bu haqda danışanda insan genetikası haqqında daha çox şey öyrənəcəksiniz. Beləliklə, siz OK hemoglobin və oraq hüceyrəli hemoglobinin qarışığına sahibsiniz.

Qüsur üçün homozigot olan insanlar, onların bütün hemoglobini pozulur və bunlar həqiqətən çoxlu transfuziya ilə xəstəxanaya düşən insanlardır və s. Heterozigotla, əslində, çox yaxşı idarə edə bilərsiniz. Və mən bir dəqiqədən sonra sizə göstərəcəyəm ki, dünyanın bəzi yerlərində heterozigot olmaq, yəni hemoglobinin bir hissəsinin qüsurlu, bəzilərinin isə onsuz olması əslində bir üstünlük verir. Bu, həqiqətən gözəl hekayədir.

Beləliklə, mən sizə tel quruluşunu tez bir zamanda göstərəcəyəm. Yaxşı, bu, qarşılıqlı əlaqənin əsl səbəbini aydınlaşdıran strukturdur. Bu mutasiya olanda nə baş verir. Və bu, hemoglobin molekullarının dimerindən alınmış bir quruluş idi, burada həqiqətən interfeysdə nə baş verdiyini və yüklü strukturdan neytral quruluşa qədər bu dəyişikliyin yerinə yetirildiyi dəyişiklikləri görə bilərsiniz.

Buna görə də gəlmək istəyən hər biriniz üçün sizə PyMOL ilə necə manipulyasiya edəcəyinizi göstərməyə başlaya bilərəm. Bunu sinifdən ayrı da edə bilərik. Ancaq bu tetramerlərin dimeridir. Mən sizə sadəcə bəzi alt bölmələri göstərsəm, əslində hər bir strukturda hər bir alt bölmədən ikisinin necə olduğunu göstərə bilərəm. Ona görə də getsəm, bəzilərini seçə bilərəm. Hər biri.

Sonra onları başqa rəngə boyaya bilərəm. Siz globinlərin harada olduğunu, beta-qlobinlərin və alfa-qlobinlərin harada olduğunu görə bilərsiniz. Bu hələ də toyuq məftilinə bənzəyir. Çox qeyri-qənaətbəxşdir. Beləliklə, mən nə edə bilərəm ki, sizə hər şeyi cizgi filmi kimi göstərə bilərəm və bütün bu kiçik sətirlərdən xilas ola bilərəm. Və sonra hər strukturda iki beta globin və iki alfa globin gördüyünüz quruluşu mükəmməl şəkildə görə bilərsiniz. TAMAM? Beləliklə, bundan sonra edəcəyimiz şey, bu mutasiyanı etdiyimiz yerdə nə baş verdiyini, o strukturda valinin yerləşdirilməsi ilə nə baş verdiyini görmək üçün yaxınlaşdırmaqdır. Yaxşı?

Dörd hərfli kodu hara qoysam, biri 2HBS idi - bu, protein məlumat bankı kodu kimi tanınır və bu, zülalın koordinatlarını əldə etməyə imkan verir. Beləliklə, gec layihə üçün hər hansı biriniz bir protein quruluşu etmək və onu çap etmək istəyirsə, mənə gəlin və bu barədə daha çox izah edəcəyəm. Yaxud TA-lar da bunu edə bilər.

İndi icazə verin sizi variasiyalara yaxından baxmağa aparım. Beləliklə, mən burada gördüyüm şey, həqiqətən rənglədim - beta globin bənövşəyi, alfa globin isə mavi rəngdədir. Alt bölmələrin hər birində hemleri görə bilərsiniz. Bunlar qırmızı tel əşyalarıdır.

İndi biz karboksilik turşunun əvəzinə valinin olduğu mutasiyanın olduğu yerə yaxınlaşdıq. Və dayanmalı olan bu şəkildən görə biləcəyiniz odur ki, bir homotetramerin bir alt bölməsindəki valin, bitişik zülaldakı fenilalanin 85 və bitişik zülaldakı lösin 88-dən ibarət olan digər alt bölmədəki yapışqan yamaq ilə qarşılıqlı təsir göstərir.

Beləliklə, bir səthdəki bu yapışqan yamaq başqa bir tetramerin səthindəki yapışqan yamağa yapışır. Orada glutamik qlutamatınız olsaydı, bu əmələ gələrdi? Xeyr. Əslində, o, əmələ gəlməyə mane olardı, çünki siz mənfi yüklü elementi bu iki hidrofobik qalığın içinə sıxmaq istəmirsiniz.

Beləliklə, siz getdiyiniz bir vəziyyətdir ki, bu, həqiqətən də səthdə yaxşıdır. Nəmlənmişdir. Heç bir şeyə yapışmır. Hər ikisi hidrofobik olan fenilalanin və lösinin olduğu başqa bir vəziyyətə, digər tetramerdən gələn valinin birləşdiyi bir tetramerdə bir yamaq təmin edir.

Molekul tetramer olduğundan, alt bölmələrin hər birində sönəcək və bunu başqa yerdə edəcək başqa bir valin və başqa bir valin var. Və arxada gizləndiyini görə bilmədiyin biri var. Ona görə də hemoglobin bu strukturları əmələ gətirir, çünki hər bir hemoglobin molekulunun başqa bir hemoglobin tetramerinə yapışmaq üçün iki yeri var və s. Beləliklə, həqiqətən olduqca diqqətəlayiq olan bir nuklein turşusu dəyişikliyinin nəticələrini düşünün.

Beləliklə, burada gördüyümüz dəyişiklik baş verir. Bu barədə düşünmək üçün bir neçə dəqiqədən sonra həmin saytda problem yarada bilməyəcək varyasyonlarınız ola bilər. Sizcə, bunlardan hansının oraqvari hüceyrə tipli fenomenə səbəb olma ehtimalı azdır? Beləliklə, tirozin, serin, aspartik turşu və lizin? Beləliklə, mən glutamatı başqa bir şeyə dəyişdirəcəyəm. Hansının tamamilə normal hemoglobinə sahib olması lazımdır? Gözə çarpan biri var. Bəli.

PROFESSOR: Aspartik. Bu yaxşıdır. Problem deyil. Sadəcə onu kiçik qardaşı üçün dəyişdi. Yaxşı, digərlərindən hansı? Və burada bir çox hallarda, yəqin ki, onların hamısına yolunuzu mübahisə edə bilərsiniz. Amma biri olduqca pis olardı. Hansı olduqca pis olardı? Tirozin, dəqiq. Bu başqadır. Bu OH qrupuna sahib olsa da, oradakı halqa sisteminə görə hələ də olduqca hidrofobikdir.

Bəs digər ikisi, serin və lizin? Nə fikirləşirsən? Hansı biri, əslində, qalan ikisindən ən az zərərli olardı? Mənə də səbəbini deyin. Bəli.

PROFESSOR: Lizin. Düşünürəm ki, bu, lizin olardı, çünki lizin indi müsbət yüklüdür. Bu axmaq qarşılıqlı əlaqəni etmək istəməyiniz eyni dərəcədə mümkün deyil, çünki o, həm də yüklənir, sadəcə digər istiqamətdə yüklənir. Ancaq serin bir az daha qütb olduğu üçün yaxşı olacağını iddia edə bilər, buna görə də problem yaratmayacaq.

TAMAM. Nəhayət, oraqvari hüceyrəli anemiya ilə bağlı bu məsələ, dünyanın bəzi yerlərində göstərən bəzi maraqlı məlumatlar var – məsələn, malyariyanın törədicilərindən biri olan plasmodium falciparum üçün dərman sınağı zamanı onlar aşkar ediblər ki, 15 nəfərdən 1-i oraq hüceyrə xüsusiyyəti malyariya ilə yoluxmuşdu, halbuki o zaman sağ hemoglobinə görə sağlam, normal homozigot olan insanlar 15 nəfərdən 14-ü plasmodium falciparum ilə yoluxmuşdu.

İndi sizcə niyə belədir? Parazitin yoluxuculuğunu hüceyrə forması ilə necə əlaqələndirə bilərik? Biz bu şirəli görünüşlü qırmızı qan hüceyrələrindən, gözəl və yuvarlaq və yəqin ki, kifayət qədər açıq hüceyrələrdən formalaşdırmaq çətin olan hüceyrəyə keçdik. Beləliklə, məlum olur ki, parazit oraqvari hüceyrəli qırmızı qan hüceyrələrini də yaxınlıqdakı yerdə yoluxdurmaq istəmir. Məsələn, eyni əlaqəni göstərən başqa qanlar da var.

Və burada oraq hüceyrə xüsusiyyətinin yayılmasının və plasmodium falciparumun mövcudluğunun kütləvi şəkildə üst-üstə düşdüyünü gördüyünüz Afrika xəritəsi var. Beləliklə, bir qədər normal hemoglobinə malik olan, lakin bir qədər oraqvari hemoglobinə malik olan heterozigot variantına sahib olmağın təkamül baxımından üstünlüyü var, çünki o, malyariyaya qarşı müəyyən müqavimət göstərir. Onların hər ikisinin olması yaxşı deyil, oraq əmələ gəlməsinə səbəb olan variant, çünki bu, ağrılıdır və həqiqətən çoxlu sağlamlıq pozuntularına səbəb olur. Sadəcə hər iki variantı kodlayan hər bir gendən birinə sahib olduğunuz zaman olur. TAMAM?

Yaxşı. Əla. TAMAM. Beləliklə, indi fermentlər haqqında danışacağıq. Və bunlar reaksiyaları kataliz edən zülallardır. Bununla bağlı sualınız varmı? Beləliklə, bir çox xəstəlik halları əslində kiminsə müəyyən bir xəstəliklə dezavantajlı olacağı üçün ortaya çıxa bilsə də, bu vəziyyətdə bu xüsusiyyət qorunub saxlanılmışdır, çünki bu, xəstəliyə münasibətdə çox fərqli bir üstünlük təklif edir.

TAMAM. Bir anlıq fermentlər haqqında danışaq. Və ya sinifin qalan hissəsi üçün, əslində. TAMAM. Beləliklə, fermentlər zülal aləminin ağır yükləyiciləridir, çünki onlar maddələr mübadiləsində, biosintezdəki bütün reaksiyaları, sizi olmaq istəyən hər cür çevrilmələri katalizləyirlər. Ferment zülal əsaslı katalizatordur. Bunu hamınız bilirsiniz. Yenə dəhşətli yazı.

Bir neçə başqa vaxt var idi ki, mən sadəcə tez sizə vermək istəyirəm. Beləliklə, bir ferment, izozim kimi tanınan bir termin də var. Və bir allozim. Onları görə bilərsiniz. Siz allozimi daha az görəcəksiniz, lakin izozimi çox tez-tez görəcəksiniz. Bir fermentin izozimi eyni reaksiyanı kataliz edən fermentin dəyişməsidir, lakin fərqli bir gendə ifadə olunur.

Bir allozim eyni fermentdir, lakin tərkibində variasiya var. Beləliklə, bir genin alleli ilə kodlanır. Deməli, bu, yalnız bir mutasiya nəticəsində baş vermiş genin variasiyasıdır. Hələ də reaksiyanı katalizləyir, lakin ardıcıllıqda cüzi dəyişiklik var. Ancaq eyni gen tərəfindən kodlanırlar. Eyni gen, variasiya ilə. Və dediyim kimi, siz izozim terminini allozim terminindən daha çox görəcəksiniz.

İndi niyə fermentlərə ehtiyacımız var? Problem ondadır ki, suda pH 7 olan otaq temperaturunda həyata keçirmək çox çətin olan fizioloji reaksiyalar var. Onlar sadəcə baş vermir. Beləliklə, bütün metabolik reaksiyalarınız üçün ferment katalizinə ehtiyacınız var. İcazə verin, sizə bircə mənasız misal verim. Bu bağı siz artıq gözəl bilirsiniz. Peptid və ya amid bağı.

Əgər hidroliz etmək istəsəm, onu açmaq istəsəm, pH 7, fizioloji temperatur, yəni 37c, suda, bu mənə neçə il çəkəcək? Bu bağın yarı ömrü 600 il olardı. TAMAM? Bu, hətta ən yaxşı şəraitdə belə Big Mac-i həzm etmək üçün olduqca əlverişsizdir. Beləliklə, zülalların parçalanmasını və reaksiyaların həyata keçirilməsini sürətləndirmək üçün fermentlərə ehtiyacımız var, çünki əks halda biz heç nə edə bilmərik. Beləliklə, sizə izah etmək istədiyim şey, fermentlərin necə işlədiyini və sonra fermentlərin funksiyalarını necə idarə edə biləcəyimizin bəzi təfərrüatlarıdır.

Beləliklə, tipik fermentlər bir məhsula bir substrat götürür. Bəzi fermentlər iki substrat götürüb bir məhsul yarada bilər. Bəzi fermentlər bir substrat götürərək iki məhsul əmələ gətirirlər. Bu, yalnız etdiyiniz transformasiyadan asılıdır.

Fermentlər müxtəlif ailələrə bölünür. Ancaq oxuduğunuz bir şeyin bir ferment olduğunu sizə xəbər verəcək şey, fermentin adının sonundakı ASE şəkilçisidir. Beləliklə, peptid bağını hidroliz edən və ya zülalları hidroliz edən fermentə proteaz deyilir. Və daha sonra ribonukleaza, DNT-lər, oksidoreduktazalar, hər cür reaksiyalar haqqında görəcəksiniz ki, əgər adın sonunda bu termini görsəniz, bu, onun bir ferment olduğunu çox yüksək səslə və aydın şəkildə bildirir. Bunu xatırlamağın çox sadə bir yolu.

İndi fermentlər reaksiyaları təşviq edir ki, biz onları otaq temperaturunda həyata keçirə bilək. Amma biz düşünmək istəyirik ki, onlar bu dəyişiklikləri və transformasiyaları necə həyata keçirirlər. Bu reaksiyaları təmin edən zülalın quruluşu nədir?

Ancaq etməli olduğumuz ilk şey çevrilmənin termodinamikasına və kinetikasına nəzər salmaqdır. Beləliklə, hər hansı bir yerə getməzdən əvvəl, etmək istədiyim şey, transformasiyanın enerjisini təsvir etdiyimiz fiziki parametrlər üzərində düşünərək fermentlərin necə işlədiyini sizə izah etməkdir. Beləliklə, termodinamikada siz hamınız bilirsiniz ki, delta G delta H minus T delta S-dir. Delta G üçün narahat olacağıq və bunun səbəbini izah edəcəyəm.

Beləliklə, delta G Gibbsin sərbəst enerjisidir. H - entalpiya, T Kelvindəki temperaturdur. Və sonra S entropiyadır. Beləliklə, enerji diaqramına baxdığınız zaman bunlar iki termindir, biz ümumiyyətlə reaksiyalar haqqında düşünürük, burada y-koordinatını delta G-də dəyişiklik, sərbəst enerjinin dəyişməsi kimi təsvir edirik və x-koordinatı sizin reaksiyanızdır. əlaqələndirmək.

Beləliklə, bir substratdan məhsula keçərkən, ümumiyyətlə, müəyyən bir enerjidə bir substrata və daha sonra fərqli bir enerjidə bir məhsula sahib olduğumuz bir vəziyyətə sahibik. Və bunun təfərrüatları haqqında danışacağıq. Bəs niyə biz entalpiya ilə deyil, Gibbsin sərbəst enerjisi ilə məşğul oluruq? Kim bilir?

TAMAM. Entalpiya bir molekuldakı bütün bağların enerjilərini təsvir edir. Ancaq ferment katalizli bir transformasiya edərkən, bütün bu bağları pozmursunuz. Bir şeyi karbon, hidrogen və oksigenə parçalamırsınız. Siz yalnız molekulun enerjisinin hissələri ilə məşğul olursunuz. Siz yalnız sərbəst enerji dəyişiklikləri kimi tanınan şeylərlə məşğul olursunuz.

Beləliklə, entalpiya dəyişikliklərinə baxmaq sizi çox da uzağa aparmayacaq. Reaksiyanı təsvir etməyəcək, çünki entalpiya dəyişiklikləri bu molekulun parçalanması ilə çox böyük olardı. Və nail olmaq istədiyiniz bu deyil. Kimyəvi transformasiyada biz delta G-yə əhəmiyyət veririk.

İndi düşünmək lazım olan növbəti şey reaksiyanın enerjisi nədir və ferment katalizli reaksiya bu enerjiləri necə manipulyasiya edir? Beləliklə, burada əsas şey Gibbsin pulsuz enerjisi haqqında danışmaq istəyirik. Burada bu qədər çox şey yazmamalıydım, çünki mənə yazı lövhəsi lazımdır.

Yaxşı. Beləliklə, bir reaksiyanı təsvir edərkən, bu reaksiyanın nə qədər uzağa getdiyini və reaksiyanın nə qədər sürətlə getdiyini anlamaq istərdiniz. Beləliklə, bir reaksiyadan keçdiyiniz zaman, substratların və məhsulların sərbəst enerjisi haqqında düşünərək reaksiyanın nə qədər getdiyini təsvir edə bilərik. Beləliklə, bu vəziyyətdə substrat məhsullardan daha yüksək enerjidədir. Beləliklə, bir çevrilmədə kifayət qədər çox məhsul yaratmaq üçün reaksiya ilə uzun bir yol keçəcəksiniz.

Bu, reaksiyanın nə qədər getdiyini təsvir edir. Beləliklə, substratın enerjisi ilə məhsul arasındakı fərq budur. Reaksiyanın nə qədər sürətlə getdiyi bu diaqramın fərqli bir hissəsində təsvir edilmişdir. Bunun nə olduğunu kimsə bilir? Bəli.

PROFESSOR: Bəli, dəqiq. Reaksiya nə qədər sürətlə gedirsə, sözün əsl mənasında dağın nə qədər yüksək olmasıdır ki, transformasiyanı həyata keçirmək üçün onu keçməlisiniz. Və bu hündürlük aktivləşmə enerjisi kimi təsvir edilir. Beləliklə, bu sizə nə qədər sürətli olduğunu və buradakı fərq sizə nə qədər uzaq olduğunu söyləyir. Aktivləşdirmə enerjisi həqiqətən vacib bir parametrdir, çünki katalizləşdirilmiş reaksiyalarla məşğul olanda əslində manipulyasiya edilən şeydir. Beləliklə, aktivləşmə enerjisi - dağ nə qədər yüksəkdirsə, reaksiya bir o qədər yavaş olacaq, çünki bunun keçməsi daha çətin bir transformasiyadır.

Bədənimizdəki reaksiyalar substratın və məhsulun enerji fərqindən asılı olaraq müxtəlif tatlar ola bilər. Beləliklə, orada göstərildiyi kimi, substratın məhsulun substratdan daha az enerji olduğu məhsula getməsi, biz bunu ekzerqonik reaksiya adlandıracağıq, çünki transformasiya zamanı enerji buraxırıq. Beləliklə, S P. Exergonic-dən yüksəkdir.

Fərqli reaksiyamız varsa - və mən bunu burada eskiz edəcəyəm - məhsulun daha yüksək enerji olduğu - və bu reaksiya koordinatıdır - o zaman bu, enderqonik reaksiya olacaq. Hər iki reaksiya ferment katalizli sistemlərdə baş verir. Və biz niyə enerji tələb edənləri belə kataliz edə bildiyinizi izah edəcəyik.

Beləliklə, exergonic enerji buraxır. Və endergonic tələb edir. TAMAM. Mənim burada başqa nə var? Biz həmçinin enerjinin əmələ gəldiyi vəziyyətlərdə, ekzerqon reaksiyalarını katabolik proseslər adlandırırıq. Əgər katabolik və anabolikləri xatırlamaqda çətinlik çəkirsinizsə, mənə qoşulun, çünki hansının hansı olduğunu həmişə unuduram.

Ancaq enerji istehsal edənlər katabolikdir. Enerji tələb edənlər anabolikdir. Maddələr mübadiləsi haqqında düşünəndə isə katabolik reaksiyalar enerjiyə ehtiyacımız olduğu üçün molekulları parçaladığımız zaman olur. Biz ondan nəsə etmək üçün istifadə etməliyik. Anabolik reaksiyalar şeyləri saxlamaq istədiyimiz zamandır. Yağları saxlayın, zülallar qurun, çünki onlar enderqonik olacaqlar. Onların reallaşması üçün enerji tələb olunacaq.

Sadəcə, utanc verici etdiyim bir şeyi unutdum. Unutmayın ki, delta G haqqında danışarkən bu ox ən çox mol başına kilokalori və ya dünyanın başqa bir yerindəsinizsə, mol başına kilojouldur. Lakin bu diaqramlarda vahidlərin olması vacibdir.

Beləliklə, bu, bizə ferment katalizli reaksiyalar haqqında bir az məlumat verir. Bu aktivləşmə enerjisi ilə bağlı nəsə etmək üçün fermentə ehtiyacımız var. Çünki yüksək aktivləşmə enerjimiz olmasaydı və dərs zamanı yemək üçün Snickers barı gətirsəm, sadəcə olaraq alovlanacaqdım, elə deyilmi? Müntəzəm şəraitdə sabit saxlamaq üçün yüksək aktivləşdirmə enerjisinə ehtiyacı var, ancaq bu parçalanmanı tələb etdiyiniz zaman bağları parçalayın.

Yaxşı. Beləliklə, katalizator nə etdi? TAMAM. İndi sizə sadə reaksiya göstərəcəyəm. Fermentlər çox böyük bir quruluşdur. Bir substrata bağlanır, kimya baş verir və bir məhsul buraxır. Ancaq eyni zamanda, termodinamika prinsiplərinə tabe ola bilməzsiniz. Beləliklə, ferment katalizli reaksiyanı nəzərdən keçirərkən düşünməli olduğumuz müəyyən meyarlar var.

Buna görə də, ilk növbədə, termodinamikanın hansı qanunu olsa da, ona tabe olmayın. Onlar delta G dəyişmir. Delta G iki reaktivin xassəsidir. Siz onu katalizatorla dəyişdirməyəcəksiniz. Bu, fərqli bir parametrə daha çox, daha vacib təsir göstərəcək. Fermentlər hansı parametri dəyişir və aşağı düşməyə kömək edir? Orada.

PROFESSOR: Düzdür. Beləliklə, katalizatorlar dəyişir və əslində aktivləşmə enerjisini azaldır. Və bunu necə başa vurduqlarını danışacağıq. Və sonra katalizatorla bağlı son qayda, reaksiyadan sonra onları dəyişmədən bərpa edə bilərsiniz. Kimyasını etdi və sonra katalizatoru istifadə etsəniz, pis bir katalizator olardı.

Beləliklə, ferment katalizləri son yaşıl reagentlərdir. Davamlı dövriyyə çevrilməsi üçün onlardan minlərlə və minlərlə dəfə istifadə edə bilərsiniz. Deməli, siz katalizatoru dəyişməmisiniz. Düşünmək istədiyimiz şeylər necədir - fermentlərin manipulyasiya edə biləcəyi proseslər hansılardır?

Mən yəqin ki, tez bu slaydlar vasitəsilə run lazımdır ki, biz bu varlıqlar haqqında danışdıq. Amma mən onları lövhəyə qoyuram, çünki onlar xüsusilə vacibdir. Beləliklə, katalizləşdirilmiş reaksiyanın aktivləşmə enerjisi katalizlənməmişdən daha aşağıdır. Mən sizi bu suallarla bezdirmək fikrində deyiləm, çünki siz bunu asanlıqla həll edə bilərsiniz. Beləliklə, delta G dəyişən sərbəst enerjidir. Və bunlar enderqonikdir, çünki məhsulların enerjisi daha azdır.

Beləliklə, bu, fermentə - ferment katalizinə aid olmaq istədiyim slayddır. Buna görə də biz həmişə düşünürük ki, vallahi, ferment məhsulun ölçüsünə nisbətən həqiqətən böyükdür. Bunun səbəbi zülal qatlanmış strukturun içindəki bütün enerjinin transformasiyanın aktivləşmə enerjisini azaltmaq üçün çox faydalı olmasıdır.

Deyək ki, bir məhsul hazırlamaq üçün iki substratın bir araya gəlməsini ehtiva edən bir reaksiyam var. Fermentdən uzaq olsam, bu uşaqlar, onların kimya ilə məşğul olmaq üçün bir-birləri ilə toqquşması çox vaxt aparacaq. Fermentlərin bu cür reaksiyaları katalizləmə üsulu, hər iki birləşmə üçün bağlanma yerlərinin olmasıdır.

Əslində, ferment bir mərhələ rolunu oynayır. Bir substrat bağlanır. Digər substrat bağlanır. Onlar ferment üzərində bir-birinə sıx bağlanırlar. Kimya baş verə bilər. Çox molekulları əhatə edən reaksiyalara üstünlük verir. Bəs sizin bir bağınızın olduğu başqa bir vəziyyət - məsələn, amid bağı - proteazlar qırılır? Bunun necə olduğunu düşünmək çətindir - biz bunu necə asanlaşdıra bilərik?

Yaxşı, amidlər atomların bu düzülüşü ilə düz və planar olduqda ən sabitdir. Lakin fermentdə baş verə biləcək şey odur ki, onlar daha az dayanıqlı və sonra daha asan hidroliz etmək üçün bağları bükə bilərlər. Beləliklə, bu fermentin strukturu əsasən substrata yapışır və aktivləşmə enerjisini bir daha azaltmaq üçün kimya etməyə çalışdığınız əlaqəni bükür və ya təhrif edir.

Fermentlərin işləməsinin başqa bir yolu, bu əlaqəni pozduğunuz bir reaksiyadır, yüklü ara məhsullar yarada bilərsiniz. Ferment bu yüklü ara maddələri sabitləşdirmək üçün onları saxlamaq üçün oradadır. Bir daha aktivləşdirmə enerjisini azaltmaq üçün.

Deməli, sualı alanda gülməli olur ki, fermentlər reaksiyaları necə katalizləyir? Bir qayda yoxdur. Siz reaksiyalar haqqında düşünmək və sonra bir fermentin buna kömək edə biləcəyi yollar haqqında düşünmək istəyirsiniz.

Məsələn, kimya etməyə hazır olan iki substratı istiqamətləndirmək. Qırmaq istədiyiniz bir bağda fiziki gərginliyə səbəb olur. Və ya reaksiya koordinatı zamanı yaranan rahatlaşdırıcı elektrik yükləri. Beləliklə, müxtəlif prinsiplərin yükləri və yükləri var və bu, həyata keçirilən həqiqətən vacib bir araşdırmadır.

Beləliklə, nəhayət, düşünürəm ki, mənim bir neçə dəqiqəm var - oh yox, bir neçə dəqiqəm var. Ancaq bunu sizə izah etmək istəyirəm. O, həmçinin bölmələrdə əhatə olunacaq, çünki mən bunu bir az tələsdirəcəyəm, çünki bu sonuncu bit P dəstində bir az xüsusiyyətlərə malikdir. Beləliklə, nəhayət, fermentlər çox vaxt dərmanların hədəfidir. Bəzi dərmanların vacib hədəflər olduğunu düşünməyi xoşlayırıq. Əgər fermenti deaktiv etsək, xəstəliyin əlamətlərini yüngülləşdirə bilərik.

İndi bir insanı müalicə etməyə çalışırsınızsa, içəri girib fermenti qızdıra və ya fermenti denatürasiya edə bilməzsiniz. Beləliklə, kiçik molekullarla fermentləri inhibə edərək xəstəliyi azaltmaq üçün çox iş görürük. Beləliklə, bu slaydlarda mən sizə çevrilmənin kimyasını dəyişdirə biləcək molekulların növlərini təsvir edirəm.

Beləliklə, əgər substrat fermentlə aktiv olan tərəfə bağlanarsa, biz tez-tez bu Pac-Man ifasını edirik-- siz onun yerinə orada bağlanan və əsasən substratın oraya çatmasına mane olan bir molekul hazırlaya bilərsiniz. Bu, aktiv sahə ilə rəqabət aparan sadə geri çevrilən inhibitor adlanır.

Fermentə bağlanan, lakin onunla kimya edən və fermentdə bloklanan başqa inhibitorlar var. Və buna geri dönməz rəqabət inhibitoru deyilir. Siz inhibitoru söndürə bilməzsiniz. Və bunu geri qaytara biləcəyiniz yolda fərqlər var. Çünki, məsələn, burada daha çox substrat əlavə etsəm və bunlar tarazlıqdırsa, istənilən şəkildə reaksiyamı əldə edə bilərəm.

Ancaq burada mümkün qədər çox substrat əlavə edə bilərəm, amma kömək etməyəcək. Bu çevrilməni geri çevirməyəcək. TAMAM? Və burada reaksiyanı bərpa etmək üçün bir sual var. Cavab, həqiqətən, zülal quruluşunu kovalent olaraq dəyişdirdiyiniz üçün yeni bir fermentlə başlamaq lazımdır.

Əhəmiyyətli olan sonuncu inhibitor növü fermentlərin müxtəlif yerlərində bağlananlardır. Və onlara allosterik deyilir. Allo həmişə fərqli deməkdir. Beləliklə, allosterik inhibitor olan bir birləşməniz varsa, o, fermentin başqa üzünə bağlana bilər, lakin aktiv tərəfi dəyişəcək ki, işləməyəcək. Bu allosterik inhibitordur. Və birləşmənin son növü, fermentin başqa bir yerində bağlana bilən, lakin onu daha aktiv edən allosterik aktivatordur.

Beləliklə, bunlar kiçik molekulların işləmə üsuludur. Mən TA-ları bunu bir az daha ətraflı izah etməyə təşviq etmək istərdim, çünki mən bunu tələsdim. Mən də növbəti dərsin əvvəlində bunu təkrar qeyd edəcəyəm. Ancaq nəzərə alın ki, indi hər şeyi əhatə etməliyik, ona görə də problem 1-ci sıraya qoyulur. Əgər hər hansı bir sualınız varsa, bizə müraciət edin. Onları bölmədə əhatə etdi. Mən növbəti dərsdə bunu bir az təkrarlayacağam.

Və nəhayət, bir az oxumaq var. Hazırlamaq istəyirsinizsə, növbəti dəfə ən çox sevdiyim molekullardan biri olan karbohidratlar haqqında danışacağıq. Protein Məlumat Bankı saytında fermentlərin necə işlədiyinə dair inanılmaz video dəsti də var. Və siz bu kiçik paylama materialını yerləşdirilən slaydların versiyasında görəcəksiniz.


Videoya baxın: Öpüşən gənclərə polis mane olmalıdırmı? - sorğu (Yanvar 2023).